CN115385929A - 一种二氢青蒿素类衍生物、制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种二氢青蒿素类衍生物、制备方法及应用，所述二氢青蒿素类衍生物的分子式为：C22H28ClNO6；分子量为：437.16。本发明化合物能显著抑制裸鼠的肿瘤生长，且无明显毒副作用；本发明化合物的制备方法具有原料来源丰富，反应条件温和，反应过程操作简单，所用试剂便宜易得的优点。

Description

一种二氢青蒿素类衍生物、制备方法及应用
技术领域
本发明生物医药技术领域，具体涉一种二氢青蒿素类衍生物、制备方法及应用。
背景技术
癌症是一种恶性肿瘤，它已成为人类健康的第二大杀手，若不及时采取治疗措施将会威胁到生命。目前，癌症是仅次于心血管疾病的第二大死亡原因，并且患癌人数逐年增长，根据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)数据统计，2021年全国恶性肿瘤新发病例457万例，死亡人数300万例，足以证明，癌症严重危害着人类健康，针对癌症提供新的治疗措施和发现新药已经刻不容缓。
目前，市面上针对癌症的治疗药物成千上万，化学治疗药物占多数，例如铂类药物、烷化剂，但是成本较高、疗效不明显且副作用大。因此从天然产物中来提取抗癌成分已经成为一个热门领域。对天然产物进行精妙的优化得到创新药物，成功利用优势片断修饰天然产物的策略开发了成药性显著提高及抗肿瘤机制新颖的活性化合物。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明旨在提供一种二氢青蒿素类衍生物、制备方法及应用，本发明的化合物表现出较强抗肿瘤细胞增殖活性，能够应用于抗肿瘤药物以及含有它的药物组合物的制备。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种二氢青蒿素类衍生物，其特征在于，所述二氢青蒿素类衍生物结构式如下：
Figure BDA0003850099510000021
简称：D2；分子式为：C22H28ClNO6；分子量为：437.16。
本发明还提供一种制备二氢青蒿素类衍生物的方法，所述方法包括以下步骤：
S1将1mmol二氢青蒿素加入到5mL甲苯溶液中，搅拌分批次缓慢加入2mmol 4-氯苯基异氰酸酯，加毕，冰浴下，加入3mmol三乙胺，然后在90℃下反应，使用薄层色谱法和10％硫酸乙醇溶液检测反应进度；
S2当二氢青蒿素原料还有剩余时，可适当补加4-氯苯基异氰酸酯，直到二氢青蒿素完全反应完；
S3反应完成后，减压旋出溶剂，再加入冰水，使用二氯甲烷进行萃取3次，每次10mL，有机层使用饱和食盐水洗涤和无水硫酸钠干燥，抽滤。使用硅胶柱层析进行分离，石油醚：乙酸乙酯(5:1-3:1)为洗脱剂，得化合物D2。
本发明再提供一种将制备获得的二氢青蒿素类衍生物在抗肿瘤药物中的应用。
本发明再提供一种制备获得的二氢青蒿素类衍生物在制备抗肿瘤细胞增殖、抗肿瘤压药物中的应用。
以本发明制备获得的二氢青蒿素类衍生物为活性成分，同时含有一种或多种药学上可接受的载体物质和/或辅剂制成药物学上的任何药物制剂。
本发明有益效果在于：
提供了一种新的化合物—二氢青蒿素类化合物，可显著抑制A549,Bel-7402,HCT-116,SW620等4种肿瘤细胞的增殖，其IC50值为0.31-9.9μM。其中对HCT 116细胞的增殖抑制最强，IC50＝0.31μM,较二氢青蒿素相比提高约16倍，对正常细胞毒的选择性系数为164；异种移植小鼠研究结果表明，本发明化合物能显著抑制裸鼠的肿瘤生长，且无明显毒副作用；本发明化合物的制备方法具有原料来源丰富，反应条件温和，反应过程操作简单，所用试剂便宜易得的优点。
附图说明
图1为本发明二氢青蒿素衍生物D2不同梯度浓度对不同细胞系的生长抑制率
图2为本发明二氢青蒿素衍生物D2治疗组效果图。
具体实施方式
以下将对本发明作进一步的描述，需要说明的是，以下实施例以本技术方案为前提，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围并不限于本实施例。
实施例
本发明的二氢青蒿素类衍生物的制备方法如下：
S1将1mmol二氢青蒿素加入到5mL甲苯溶液中，搅拌分批次缓慢加入2mmol 4-氯苯基异氰酸酯，加毕，冰浴下，加入3mmol三乙胺，然后在90℃下反应，使用薄层色谱法和10％硫酸乙醇溶液检测反应进度；
S2当二氢青蒿素原料还有剩余时，可适当补加4-氯苯基异氰酸酯，直到二氢青蒿素完全反应完；
S3反应完成后，减压旋出溶剂，再加入冰水，使用二氯甲烷进行萃取3次，每次10mL，有机层使用饱和食盐水洗涤和无水硫酸钠干燥，抽滤。使用硅胶柱层析进行分离，石油醚：乙酸乙酯(5:1-3:1)为洗脱剂，得化合物D2。
所述二氢青蒿素类衍生物的结构式如下：
Figure BDA0003850099510000041
D2核磁共振数据如下:white solid；yield:65％；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝8.8Hz,3H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H),5.79(d,J＝9.8Hz,1H),5.54(s,1H),2.65(s,1H),2.46–2.33(m,1H),2.05(d,J＝13.2Hz,1H),1.90(s,1H),1.87–1.75(m,2H),1.74(s,1H),1.64(s,1H),1.46(d,J＝9.5Hz,2H),1.38(s,3H),1.29(d,J＝6.9Hz,2H),1.03–0.99(m,3H),0.97(d,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ153.97,138.69,129.33,127.19(2C),123.27(2C),105.36,100.75,89.43,80.92,51.41,43.43,37.40,36.90,34.70,33.07,25.29,25.09,24.48,19.99,14.42.
通过以下实施例进一步验证本发明的具备较佳的医用用途。
试验例1
将4种处于对数生长期的肿瘤细胞以3500cells/well均匀铺在96孔板上，培养12h。在加药前弃去上清液，每种化合物以多个连续浓度处理每种细胞，继续培养48h。DMSO的含量不超过0.1％。向每个孔中加入20μL MTT溶液，将96孔板在培养箱中在孵育约4h。孵育结束后，除去培养基，并向每个孔中加入200μL DMSO。将板在室温下剧烈振荡10min，使其紫色固体完全溶解。使用酶标仪(ELx800，BioTek，Highland Park，Winooski，VT，USA)测定波长为492nm时的光密度(OD)。其中抑制率(％)＝(1-给药孔OD值/对照孔OD值)×100％，得到浓度抑制率(图1)，IC50值通过绘制浓度与抑制率曲线计算得到，IC50值见表1。
表1目标化合物药理活性数据
Figure BDA0003850099510000061
试验例2
采用异种移植的方法检测二氢青蒿素衍生物D2的体内抗肿瘤活性。
实验材料：无胸腺裸鼠(中国，北京)。
实验方法：从北京获得雄性无胸腺BALB/C裸鼠(体重22-24g)，并在没有特定病原体的条件下饲养。将悬浮于100μL生理盐水中的HCT116细胞(5×106)注射到小鼠的右后方。随后，将小鼠随机分为5组，每组5只。当每组的肿瘤体积增加到40-100mm3时，将给药组以1％DMSO/1％Tween/5％乙醇/93％盐水作为媒介物注入腹腔。阴性对照组用相同的媒介物治疗。每隔两天以腹膜内注射的频率进行治疗，总共连续20天，每次测量体重和肿瘤体积。在第21天，处死小鼠，摘下肿瘤并称重。使用游标卡尺确定肿瘤大小，并使用标准公式计算肿瘤体积(mm3)：肿瘤体积＝(L×W2)/2，(L为长度，W为宽度)。肿瘤抑制率(％)＝(1-治疗组平均肿瘤重量/对照组平均肿瘤重量)×100％。
实验结果：5-氟尿嘧啶，衍生物D2低剂量治疗组和衍生物D2高剂量治疗组对小鼠肿瘤生长的抑制率分别为62.58％，69.28％和78.69％，且与阴性对照组比具有显著性差异(图2)。另外，在相同剂量下，二氢青蒿素衍生物D2的体内抗肿瘤活性明显优于阳性对照5-氟尿嘧啶，而低剂量治疗组的治疗效果与5-氟尿嘧啶相比无明显差异。另外，衍生物D2治疗组小鼠体重无明显变化。这些结果表明二氢青蒿素衍生物D2具有显著的抗肿瘤活性，并且毒性显着降低。结论：试验例1-2的结果充分说明，二氢青蒿素衍生物D2具有显著的抗肿瘤活性。
试验例3
药物组合物
每片含100mg活性成分的1000片片剂配方：
化合物D2 100g
羟丙基纤维素 2g
小麦淀粉 10g
乳糖 100g
硬质酸镁 3g
滑石 3g。
所用剂量应适应与疾病的性质和严重程度，给药途径以及患者的年龄和体重。日剂量在0.1mg-1.0g之间变化，而且可以一次或数次给药。
对于本领域的技术人员来说，可以根据以上的技术方案和构思，给出各种相应的改变和变形，而所有的这些改变和变形，都应该包括在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种二氢青蒿素类衍生物，其特征在于，所述二氢青蒿素类衍生物结构式如下：
Figure FDA0003850099500000011
简称：D2；分子式为：C22H28ClNO6；分子量为：437.16。
2.一种制备如权利要求1所述的二氢青蒿素类衍生物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
S1将1mmol二氢青蒿素加入到5mL甲苯溶液中，搅拌分批次缓慢加入2mmol 4-氯苯基异氰酸酯，加毕，冰浴下，加入3mmol三乙胺，然后在90℃下反应，使用薄层色谱法和10％硫酸乙醇溶液检测反应进度；
S2当二氢青蒿素原料还有剩余时，可适当补加4-氯苯基异氰酸酯，直到二氢青蒿素完全反应完；
S3反应完成后，减压旋出溶剂，再加入冰水，使用二氯甲烷进行萃取3次，每次10mL，有机层使用饱和食盐水洗涤和无水硫酸钠干燥，抽滤。使用硅胶柱层析进行分离，石油醚：乙酸乙酯(5:1-3:1)为洗脱剂，得化合物D2。
3.一种将权利要求2制备获得的二氢青蒿素类衍生物在抗肿瘤药物中的应用。
4.一种将权利要求2制备获得的二氢青蒿素类衍生物在制备抗肿瘤细胞增殖、抗肿瘤压药物中的应用。
5.以权利要求2制备获得的二氢青蒿素类衍生物为活性成分，同时含有一种或多种药学上可接受的载体物质和/或辅剂制成药物学上的任何药物制剂。
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Non-Patent Citations (1)

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田启建等: "湘西主要特色药用植物栽培与利用", 西南交通大学出版社, pages: 202 - 203 *

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