CN105377108A - 宽视场拉曼成像设备及相关方法 - Google Patents

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Abstract

本文中呈现了允许在手术室中实时、准确地检测残余肿瘤的设备和方法。本文中所描述的基于拉曼的宽视场成像设备和方法允许在宽视场内进行靶向肿瘤的R-MR纳米粒子的实时成像。

Description

宽视场拉曼成像设备及相关方法
相关申请案的交叉引用
本申请案主张2013年2月20日提交的美国临时申请案第61/767,241号及2013年6月13日提交的美国临时申请案第61/834,854号的权益，两案的内容都以全文引用的方式并入本文中。
背景技术
已经开发出多种手术技术用于物理移除癌组织或其它患病组织。这些方法的目标是在最少损害附近健康组织的情况下，移除癌组织/患病组织。外科医生将切除通过目视检查看来呈现异常的组织。
手术切除是大部分癌症类型的护理标准。然而，完全切除因外科医生准确地鉴别肿瘤边缘和较小的浸润性肿瘤种植的能力而受到阻碍。手术后残余肿瘤的量与肿瘤复发的可能性以及转移性疾病的发生相关。为了确定所有肿瘤都被移除，外科医生通常实行“广泛切除术”来获得无肿瘤边缘。由于需要牺牲相邻的重要结构或器官，这可能带来问题或是不可能实现的。举例来说，肢体切除术或摘除术，即，移除相邻器官，可能是必要的。或者，外科医生可以留下相邻结构，不过可能会因体内残留的肿瘤组织而增加复发的风险。
尽管在医学成像系统(例如MRI)方面取得的进步可帮助外科医生在手术之前定位异常组织，但外科医生在手术期间经由目视检查在浸润性生长的癌症边缘处或在转移扩散情况下鉴别异常组织的能力有限。可以在手术期间分析组织以帮助确定异常组织的边界，但在手术期间由病理学家进行组织活检和分析相当耗时，并且在单次手术期间可能仅限于一个或两个区域。
仍需要在实时手术程序期间准确地检测并目测鉴别残余肿瘤的成像设备和方法。这将允许从重要器官或组织(其中重要的伤害可能源自于健康组织的损害或移除)内、周围和/或邻近的位置更精确地移除癌组织和/或患病组织。这也将减少被移除的健康组织的量，并且降低复发的风险。
发明内容
在一些方面，本文中呈现了允许在手术室中实时、准确地检测残余肿瘤的设备和方法。本文中所描述的基于拉曼(Raman)的宽视场成像设备和方法允许对手术床中(例如，在30×30cm的视场内)靶向肿瘤的纳米粒子进行实时成像。所述宽视场成像设备特别适用于使例如R-MR纳米粒子等纳米粒子所发出的拉曼信号成像，如自然·医学(NatureMedicine),第18卷,第829、834页,2012年(以全文引用的方式并入本文中)中所描述。
现有的拉曼扫描仪是无法采集图像的笔式点扫描仪，或是构建用于体外样品或小动物的成像显微镜。相比之下，本文中描述了一种能够使整个手术床近实时地成像的宽视场拉曼扫描仪。
在一个方面，本发明涉及一种宽视场拉曼成像设备，其包含：至少一个用于产生激发光的光源；用于将所述激发光导引到靶组织上和/或其中的光学器件；用于检测在通过所述激发光照射之后从所述靶组织发出的拉曼散射光子的检测器，所述拉曼散射光子指示在所述靶组织中和/或其上存在拉曼报告子；及被配置用于处理对应于从所述靶组织检测到的拉曼散射光子的数据并产生描绘对应于所述靶组织的宽视场的图像的处理器，所述图像在视觉上指示在所述宽视场内所述拉曼报告子的位置和/或强度。
在一些实施例中，所述至少一个光源、所述检测器和所述处理器被配置用于产生在视觉上指示在所述宽视场内所述拉曼报告子的位置和/或强度的一系列实质上实时的图像。在一些实施例中，所述处理器被配置成通过在给定的较短时间间隔(例如500毫秒或低于500毫秒，例如50毫秒或低于50毫秒)内获得一或多个单色图像来产生所述实时系列图像的每个图像，每个单色图像是在对应于所述拉曼报告子的特征光谱峰的波长下获得；并且被配置成使用所述一或多个单色图像在所述给定的较短时间间隔期间产生指示在所述宽视场内所述拉曼报告子的位置和/或强度的所述实时系列中的图像。
在一些实施例中，所述宽视场的面积是至少100cm2(例如至少300、500、1000或1200cm2)。在一些实施例中，所述至少一个光源包含可调谐激光源。在一些实施例中，所述光学器件包含可调谐激光线滤波器(LLF)和/或可调谐陷波滤波器(NF)(例如，所述滤波器包含串联式厚体积布拉格光栅(tandemthickvolumeBragggrating))。在一些实施例中，所述检测器是空间分辨率不超过约10mm2(例如0.1mm2到3mm2，例如约1mm2)的高光谱成像仪。在一些实施例中，所述检测器包含经配置以允许在宽视场内对所述拉曼报告子进行x-y成像的光学路径，不管所述拉曼报告子相对于所述检测器的深度(z)如何。
在一些实施例中，所述设备另外包括用于观测图像的视觉显示器。在一些实施例中，所述处理器被配置用于产生一系列实质上实时的图像并将所述图像传输到个人图像显示器(例如由外科医生所佩戴)上进行显示，由此使所述系列图像可以在透明显示器上、透明显示器中或通过透明显示器显示，所述透明显示器将所显示的系列图像在所述宽视场的相应视野内叠加。在一些实施例中，所述处理器被配置用于追踪所述个人图像显示器的位置，并且相应地(例如，当患者上或附近附着的标记物出现在所述个人图像显示器的视场内时，通过追踪其位置)针对所述显示器的移动(例如，所述显示器的佩戴者的移动)补偿所述系列图像。
在一些实施例中，所述设备另外包含视觉显示器，其中所述视觉显示器是可相对于手术床中患者的靶组织安置的可调节的平板式屏幕，其中用于将激发光导引到靶组织上和/或其中的光学器件是安置在所述平板式屏幕面向手术床的一侧上，并且所述图像是显示在所述平板式屏幕背对所述手术床的一侧上，由此可由外科医生观测。
在一些实施例中，所述用于产生激发光的光源包含一或多个激光器，并且其中用于将激发光导引到靶组织上和/或其中的光学器件被配置用于在对应于所述靶组织的宽视场内均匀地分散所述激发光。
在一些实施例中，所述设备另外包括本文中所描述的切除/消融机构，例如仅在检测到一或多个拉曼报告子的位置处启动的切除/消融机构。
在另一方面，本发明涉及一种用于在手术程序期间对患者的靶组织进行宽视场拉曼成像的方法，所述方法包含：向所述患者投与第一拉曼报告子(例如经静脉内、表面、动脉内、瘤内、结节内、经由淋巴管等)；用激发光照射所述靶组织；检测在通过所述激发光照射之后从所述靶组织发出的拉曼散射光子，所述拉曼散射光子指示在所述靶组织中和/或其上存在第一拉曼报告子；通过计算装置的处理器获得描绘对应于所述靶组织的宽视场的图像，所述图像在视觉上指示在所述宽视场内第一拉曼报告子的位置和/或强度；及显示所述图像。
在一些实施例中，在所述照射和检测步骤之前，第一拉曼报告子积聚在所述靶组织的癌肿部分、患病部分和/或在其它方面异常的部分内和/或其上。在一些实施例中，所述方法包含通过所述计算装置的处理器获得在视觉上指示所述宽视场内第一拉曼报告子的位置和/或强度的一系列实质上实时的图像，并实时显示所述系列图像。在一些实施例中，所述方法包含对于所述实时系列图像中的每个图像，通过所述计算装置的处理器在给定的较短时间间隔(例如500毫秒或低于500毫秒，例如50毫秒或低于50毫秒)内获得一或多个单色图像，每个单色图像是在对应于所述拉曼报告子的特征光谱峰的波长下获得；以及使用所述一或多个单色图像在所述给定的较短时间间隔期间产生指示在所述宽视场内的拉曼报告子的位置和/或强度的所述实时系列中的图像。在一些实施例中，所述方法包含以每秒至少10帧(例如每秒20到25帧)的帧率显示所述实时系列图像。
在一些实施例中，所述第一拉曼报告子包含拉曼-MRI(R-MR)纳米粒子。在一些实施例中，所述第一拉曼报告子包含SERRS纳米粒子。
在一些实施例中，所述方法包含向所述患者投与拉曼特征标志不同于第一拉曼报告子的第二拉曼报告子，其中所检测的拉曼散射光子指示在所述靶组织中和/或其上存在第一拉曼报告子和第二拉曼报告子，并且其中所述图像以一定方式在视觉上指示在所述宽视场内第一拉曼报告子和第二拉曼报告子的位置和/或强度，所述方式使得所述第一拉曼报告子可与所述第二拉曼报告子相区别。
在一些实施例中，所述宽视场的面积是至少100cm2(例如至少300、500、1000或1200cm2)。在一些实施例中，所述方法包含将所述图像显示在视觉显示器上，其中视觉显示器是可相对于手术床中患者的靶组织安置的可调节的平板式屏幕，其中所述图像是显示在所述平板式屏幕背对手术床的一侧上，由此外科医生可在手术程序期间对其进行观测。
在一些实施例中，所述方法包含通过所述计算装置的处理器产生一系列实质上实时的图像，并将所述图像显示于个人图像显示器(例如由对患者实行手术的外科医生所佩戴)上，由此所述系列图像显示在透明显示器上、透明显示器中或通过透明显示器，所述透明显示器使所显示的系列图像在所述宽视场的相应视野内叠加。在一些实施例中，所述方法包含通过所述计算装置的处理器追踪所述个人图像显示器的位置，并相应地(例如，在患者上或附近附着的标记物出现在所述个人图像显示器的视野内时，通过追踪其位置)针对所述显示器的移动(例如所述显示器的佩戴者的移动)补偿所述系列图像。关于示例性个人图像显示器的详情描述于2013年2月21日公开的美国专利申请公开案第US2013/0044042号中。
在一些实施例中，所述方法另外包括使用本文中所描述的切除/消融设备、系统和/或方法切除、消融和/或破坏患病组织。
在一些方面，本文中呈现的系统和方法提供通过检测一或多个拉曼报告子，例如拉曼纳米粒子(例如表面增强拉曼光谱(SERS)和/或表面增强(共振)拉曼光谱(SERRS)纳米粒子)和/或产生可鉴别的特征性拉曼信号(例如拉曼光谱)的固有物质所触发的自动激光消融和/或组织切除。这些系统和方法可以在最少损害相邻健康组织的情况下，精确地移除癌组织或其它患病组织。
在一些实施例中，本文提供了一种具有切除/消融机构的系统，所述切除/消融机构仅在检测到一或多个拉曼报告子的位置处启动。举例来说，消融激光器或切除机构仅在拉曼光谱仪识别出指示在一定位置处存在拉曼报告子的拉曼信号时在所述位置处启动，其中所述拉曼报告子与待切除/消融的组织(例如癌组织、患病组织、感染的组织或其它方面异常的组织)相关。如果未检测到与一或多个拉曼报告子相关的特定拉曼信号，那么消融/切除机构不被启动。以此方式，可以实现患病组织的极其精确的破坏和/或移除，同时限制对附近健康组织的损害。举例来说，可以实现500、400、300、200、100或50微米或更佳的精确度。
在某些实施例中，拉曼报告子是拉曼纳米粒子(例如SERS和/或SERRS纳米粒子)，或拉曼纳米粒子的一种组分。在一些实施例中，将拉曼纳米粒子投与(例如通过注射或表面投与)患者/个体并且使其积聚在癌组织、癌前组织或其它患病组织(例如坏死组织、感染的组织、发炎的组织等)中和/或其周围。可以用于所揭示的系统和方法中的拉曼纳米粒子包括例如基歇尔(Kircher)等人于《自然·医学》，2012年4月15日；18(5):829-34中所描述的那些，所述文献的内容以全文引用的方式并入本文中。这些是基于表面增强拉曼散射(SERS)。可以使用其它纳米粒子，只要其产生足够检测并且可区别的拉曼信号(例如拉曼光谱)即可。
在一些实施例中，拉曼报告子是存在于患病组织自身内、其上或附近的分子或物质(“固有物质”)，所述分子或物质是使用固有拉曼光谱(例如在照射组织之后检测到的拉曼光谱)鉴别或靶向的。在一些实施例中，如果检测到的拉曼信号与已知指示拉曼报告子的预定拉曼信号令人满意地匹配，那么选择组织和/或将其切除/消融。
在某些实施例中，所述系统包括大小和形状可以根据应用定制的手持式仪器。举例来说，所述系统可以包括适合于切除/破坏组织的激光器(例如，CO2或Nd:YAG激光器)。或者或另外，所述系统可以包括位于手持式仪器顶端处的经电动机驱动、控制的切除机构，例如小的旋转刀片。或者或另外，所述系统可以包括电烙机构、冷冻消融机构和/或射频消融机构。在一些实施例中，消融机构是经机器人/远端控制的消融机构(例如位于手持式仪器的顶端处)。所述系统还可以包括连接到收集袋用于移除破坏/消融/切除的组织以及位于靶组织内的纳米粒子的真空抽吸机构。所述系统还可以包括激发激光器以及用于测定与检测到的从组织发出的光子相关的拉曼光谱的相关光学器件。可以包括冲洗机构以在所述程序期间保持光学器件清洁。手持式仪器可以经由例如光纤电缆和抽吸管连接到所述系统的其它部件。手持式仪器可以连接到容纳机械装置、光学器件、电子装置、激发激光器、消融激光器、切除仪器电动机、射频或冷冻消融发生器、抽吸电动机、冲洗机构、拉曼光谱分析光学器件和/或CCD芯片的箱子的部件。
使用所揭示的系统的外科医生可以通过半自动化方式快速并且高精确度地破坏或移除癌组织(或其它方面异常的组织)。举例来说，手持式仪器可以在组织中“盲目地”或“半盲目地”靠近疾病/癌症部位的区域内安置并移动，因为所述系统仅破坏癌组织，而对相邻健康组织没有损害或具有极小损害。所述系统可以例如在开放性手术程序、办公室(非手术)程序、创伤性程序、无创或微创程序、内窥镜检查程序、机器人辅助的程序或外部应用(例如皮肤癌症移除)期间使用。
可以通过所述仪器进行组织的自动或半自动X-Y(二维)或X-Y-Z(三维)扫描。举例来说，检测+消融/切除仪器可以安置成使得来自所述仪器的激发光被导向组织的一系列X-Y或X-Y-Z位置。在每个位置处，检测光，并且所述系统的处理器确定是否在所述位置处检测到拉曼报告子。如果检测到，那么就在所述位置处启动切除/消融机构，由此仅移除或破坏所述位置处的组织。接着关闭切除/消融机构，随后将所述仪器移动到第二位置，此时将激发光导引到第二位置并检测来自第二位置的光，并且只有当在第二位置处检测到拉曼报告子时才启动切除/消融机构，诸如此类。
对于涉及皮肤癌症移除或其它异常局部组织移除的应用，拉曼报告子是SERS纳米粒子(或其组分)，其可以在操作手持式仪器之前表面施加或注射。局部施加可以包括穿透肽，用以促进SERS纳米粒子吸收到皮肤中。在一些实施例中，拉曼报告子是在皮肤癌症或其它异常组织内、其上或其附近的固有物质。
在一个方面，本发明涵盖一种系统，其包含：用于将激发光导引到靶组织上或其中的激发光源；可操作地连接到所述激发光源的仪器(例如手持式仪器)，所述仪器包含：用于将所述激发光导引到靶组织上或其中的光学器件；用于检测从所述靶组织发出的拉曼散射光子的检测器，所述拉曼散射光子是由所述激发光照射产生；切除器/消融器机构；经配置用于处理对应于从所述靶组织检测到的拉曼散射光子的数据的处理器(例如拉曼光谱仪和相关计算机处理器和/或软件)；及可操作地连接到所述处理器并可操作地连接到所述切除器/消融器机构的切除器/消融器控制器。
在某些实施例中，激发光源是激光器。在某些实施例中，激发光的波长是约500nm到约10μm。在一些实施例中，激发光的波长是约785nm。在某些实施例中，激发光是近红外光(例如，需要更深穿透，例如多达约1cm穿透的情形)。在某些实施例中，激发是紫外光(例如，需要较浅穿透，例如仅达1mm、达2mm或达3mm穿透的情形)。在某些实施例中，所述仪器是内窥镜检查仪器。
在某些实施例中，切除器/消融器机构包含激光器。在某些实施例中，切除器/消融器机构的激光器是CO2激光器。在某些实施例中，切除器/消融器机构是机械切除器(例如旋转刀片、振动刀或敲击刀(percussingknife))。在一些实施例中，切除器/消融器机构是电烙机构、冷冻消融机构和/或射频消融机构。在某些实施例中，切除器/消融器控制器被配置成仅在从给定位置检测到的拉曼散射光子(例如检测到的拉曼信号或光谱)指示存在拉曼报告子(例如SERS纳米粒子、SERRS纳米粒子或固有物质)时启动切除器/消融器机构以切除、消融和/或破坏所述给定位置处的组织。在某些实施例中，所述系统另外包含可操作地连接到所述仪器的抽吸真空。
在另一方面，本发明涵盖一种切除、消融和/或破坏患病组织的方法，所述方法包含以下步骤：相对于个体(例如人类或动物)的靶组织的第一位置(例如(x,y,z)或(x,y)位置)安置仪器，所述仪器包含：用于将激发光导引到所述靶组织上或其中给定位置处的光学器件，用于检测从所述靶组织的给定位置处发出的拉曼散射光子的检测器，及切除器/消融器机构；检测从所述靶组织的第一位置发出的拉曼散射光子；分析所检测到的从第一位置发出的拉曼散射光子以确定所检测到的光子是否指示在所述第一位置处存在拉曼报告子(例如SERS纳米粒子、SERRS纳米粒子或固有物质)；及仅在确定所分析的来自第一位置的光子指示在所述第一位置处存在拉曼报告子时，启动切除器/消融器机构(例如经由切除器/消融器控制器)以在所述第一位置切除靶组织。
在某些实施例中，所述方法另外包含：关闭切除器/消融器机构，随后相对于所述靶组织的第二位置安置所述仪器(例如，其中所述靶组织的第二位置邻近于第一位置)；检测从所述靶组织的第二位置发出的拉曼散射光子；分析所检测到的从所述第二位置发出的拉曼散射光子以确定所检测到的光子是否指示在所述第二位置处存在拉曼报告子(例如SERS纳米粒子、SERRS纳米粒子和/或固有物质)；及仅在确定所分析的来自所述第二位置的光子指示在所述第二位置处存在拉曼报告子时，启动切除器/消融器机构以在所述第二位置处切除、消融和/或破坏靶组织。
在某些实施例中，所述方法另外包含在实施所述仪器之前，向个体投与纳米粒子(例如SERS纳米粒子或SERRS纳米粒子)(例如使纳米粒子积聚在疾病相关区域中)。在某些实施例中，所述方法另外包含在实施所述仪器之前，对所述个体进行扫描以确定不存在来自健康组织(例如正常组织，例如非癌性组织)的纳米粒子。
在某些实施例中，所述仪器可操作地连接到激发光源。在某些实施例中，激发光源是激光器。在某些实施例中，激发光的波长是约500nm到约10μm。在一些实施例中，激发光的波长是约785nm。在某些实施例中，激发光是近红外光(例如，需要更深穿透，例如多达约1cm穿透的情形)。在某些实施例中，激发是紫外光(例如，需要较浅穿透，例如仅达1mm、达2mm或达3mm穿透的情形)。在某些实施例中，所述仪器是内窥镜检查装置。在某些实施例中，切除器/消融器机构包含激光器。在某些实施例中，切除器/消融器机构的激光器是CO2激光器。在某些实施例中，切除器/消融器机构是机械切除器(例如旋转刀片、振动刀或敲击刀)。在一些实施例中，切除器/消融器机构是电烙机构、冷冻消融机构和/或射频消融机构。
在某些实施例中，分析步骤包含使用计算机处理器(例如拉曼光谱仪和相关计算机处理器和/或软件)处理对应于所检测到的拉曼散射光子的数据。在某些实施例中，所述方法另外包含移除切除的组织。在某些实施例中，所述方法是一种体内方法。
在本文中所描述的任一方面中，所述仪器可以是手持式仪器、固定仪器和/或机器人辅助的仪器。在一些实施例中，所述装置是内窥镜检查仪器。
在本文中所描述的任一方面中，所述系统可以进一步包括用于使靶细胞或组织成像的其它光学器件、硬件、电子装置和/或软件。
附图说明
以下各图仅出于说明的目的呈现，并不打算作为限制。
图1a显示了根据说明性实施例，结合本文中所描述的宽视场拉曼扫描仪/成像设备使用的拉曼-MRI(R-MR)纳米粒子。
图1b是R-MR纳米粒子的计算机呈现的图像和电子显微镜检图像。
图1c是R-MR纳米粒子对比等摩尔量的第一代纳米粒子的示例性拉曼光谱和强度比较。
图1d显示了用雷尼绍(Renishaw)InVia拉曼显微镜成像的悬浮于384孔盘体模中的R-MR纳米粒子。
图2显示R-MR纳米粒子与先前的第一代纳米粒子的拉曼信号强度的比较。
图3显示R-MR纳米粒子的拉曼信号与其它成像模式之间的检测灵敏度的比较。R-MR纳米粒子的检测阈值是1.8×10-15飞摩尔浓度[fM]，并因此，其灵敏度比例如正电子发射断层扫描(PET)或荧光成像等其它超灵敏成像方法高至少3个数量级。
图4显示了用于提供其它附图中呈现的概念验证数据的雷尼绍InVia拉曼显微镜。
图5显示了根据说明性实施例，如何才能使用R-MR纳米粒子在侧腹中植入去分化脂肪肉瘤的小鼠中检测肿瘤边缘处的微观浸润。
图6显示根据说明性实施例，在经过职业验证的外科医生使用肉眼(不知道拉曼图像)切除块状肿瘤之后，如何才能使用R-MR纳米粒子在与图5相同的小鼠中检测肿瘤边缘处的微观浸润。在被切除的肿瘤周围的切除床中存在拉曼信号的残余边缘。组织学评估确定在拉曼信号位置中存在肿瘤。
图7显示根据说明性实施例，如何才能使用R-MR纳米粒子在带有脂肪肉瘤的小鼠中检测微观区域性卫星转移。
图8显示根据说明性实施例，如何才能使用R-MR纳米粒子检测亚毫米大小的发育异常的(癌变前)息肉和腺癌。实验是在APCmin小鼠中进行，其为模拟人类“腺上皮增生结肠息肉病”综合症(一种导致多种发育异常的息肉和腺癌同时产生的遗传病症)的小鼠模型。应注意，拉曼成像揭露了APCmin小鼠结肠和小肠(在纳米粒子注射之后24小时切除)内摄取R-MR纳米粒子的多个小病灶(大小要小于1mm)。随后用组织学分析处理这些病灶，由此证实其表示发育异常的息肉或腺癌。
图9显示根据说明性实施例-组织学分析证实，如何才能使用R-MR纳米粒子检测亚毫米大小的发育异常的(癌变前)息肉和腺癌。显示了来自图X中的小鼠的一段结肠。获得穿过拉曼正向区域的两个组织学截面并用苏木精-伊红(H&E)染色。截面1证明病变表示腺癌，截面2证明病变表示发育异常的息肉。由此证实，R-MR纳米粒子不仅能够检测极小的结肠癌症，而且还能够检测其癌变前形式，即，发育异常的息肉，其最终将发展成侵袭性腺癌。因此，R-MR可以用作早期结肠癌检测的新方法。
图10显示根据说明性实施例，如何才能使用R-MR纳米粒子检测前列腺癌。实验是在现有技术水平的遗传性自发(Hi-Myc)前列腺癌小鼠模型中进行。小鼠在小鼠的前列腺中表达人类c-Myc。上面一行：图像显示了注射R-MR-纳米粒子的对照动物(相同小鼠品系，但无Myc突变)：在这一正常前列腺中未见到拉曼信号。下面一行：来自注射了相同量的R-MR-纳米粒子的带有前列腺癌的小鼠(hi-Myc)的图像，其前列腺由于肿瘤而出现明显变形(照片)。拉曼图像显示了R-MR-纳米粒子在肿瘤区域内积聚。
图11显示根据说明性实施例，如何才能使用R-MR纳米粒子检测前列腺癌转基因小鼠模型(Hi-Myc)中的切除床中的微观残余肿瘤。在带有肿瘤的Hi-Myc小鼠中进行前列腺切除术，随后用拉曼成像法扫描切除床。免疫组织化学相关性显示，具有拉曼信号的小病灶对应于不能通过其它方式观测并且会被“遗漏”的残余微观前列腺癌。应注意，组织学肿瘤标记物与纳米粒子的存在之间存在优良相关性(“拉曼纳米粒子染色”＝针对聚乙二醇化二氧化硅纳米粒子表面的抗体)。
图12显示根据说明性实施例，如何才能使用R-MR纳米粒子在现有技术水平的遗传性MMTV-PyMT乳癌小鼠模型中检测乳癌。具有这一遗传突变的小鼠自发地在不同乳腺中产生多个乳癌并且近似地模拟人类乳癌病变。应注意，来自R-MR-纳米粒子的拉曼信号准确地描绘出同一小鼠中的多个3-6mm大小的乳癌的范围，包括较小的亚毫米肿瘤扩展。上面一行：乳癌沿MMTV-PyMT小鼠的上部和中间乳腺发展。下面一行：乳癌在MMTV-PyMT小鼠的下部乳腺内发展。
图13显示根据说明性实施例，如何才能使用R-MR纳米粒子检测皮肤中的微观肿瘤浸润。这一实验是在原位4T1乳癌小鼠模型中进行。4T1乳癌细胞系经转染以表达mCherry荧光。左侧的照片显示了在揭开上覆皮肤之后的块状肿瘤。在覆盖肿瘤的皮肤内，观察到一小块变厚的区域，并且中心区域变色(虚线白框中的箭头)。随后对这一区域进行R-MR成像(中间图像)，其显示了描画所述区域的轮廓的拉曼信号(红色)。拉曼信号近似地匹配从皮肤发射的mCherry荧光(右侧图像)，证明在这一位置存在乳癌细胞。
图14显示根据说明性实施例，如何才能使用R-MR纳米粒子检测胰脏癌。
图15显示从图14切除的胰脏的离体高(1微米)分辨率拉曼成像。
图16显示根据说明性实施例，如何才能使用R-MR纳米粒子在遗传性自发RCAS/tv-a神经胶母细胞瘤模型中检测脑癌。
图17显示根据说明性实施例，如何用R-MR纳米粒子检测单一脑肿瘤细胞。
图18是展示根据说明性实施例，单点行扫描方法与高光谱扫描/成像之间的差异的示意图。
图19是显示在说明性实施例中可以使用的宽视场高光谱成像相机(或其中可以使用的部件)的示意图。
图20显示由加拿大魁北克省蒙特利尔(MontrealQCCanada)的飞通公司(Photonetc.)开发的宽视场高光谱相机采集的地质材料图像。
图21是展示传统拉曼光谱测定法的优点和问题的示意图。
图22显示根据说明性实施例，将高光谱成像技术应用于拉曼光谱测定法的可行性。
图23显示了概念验证数据，其显示可以用原型拉曼扫描仪检测来自R-MR纳米粒子的拉曼信号。
图24A显示了用于手术室中的拉曼宽视场扫描仪的构造实施例。外科医生可以在构建于扫描仪中的LCD屏幕(或其它屏幕)上观测拉曼图像，并且可以使用拉曼信息作为实时指导进行免提操作。观测屏可以显示叠加有R-MR纳米粒子位置的图形指示的视频。所述屏幕可以显示手术床的实时(或近实时)视图。举例来说，所述屏幕可以实时显示患者以及对患者手术的外科医生的手的实时视图，由此帮助引导外科医生移除肿瘤的所有部分(或打算移除的其它异常物质)。用于在宽视场手术床内导引和/或分配一或多个激光束的光学器件可以耦接到屏幕(例如屏幕背面)。处理器(未图示)被用于处理供显示的图像和/或数据。在手术期间可以调节视图的分辨率。举例来说，一旦移除了肿瘤组织(或其它异常组织)的较大部分，就可以调节变焦以放大观测手术部位，例如以进行肿瘤组织(或其它异常组织)的R-MR纳米粒子增强的显微手术切除。
图24B是宽视场拉曼成像设备的示意图，其包括至少一个用于产生激发光的光源、用于将激发光导引到靶组织上和/或其中的光学器件、用于检测在通过激发光照射之后从靶组织发出的拉曼散射光子的检测器，以及经配置用于处理对应于从靶组织检测到的拉曼散射光子的数据并产生描绘对应于所述靶组织的宽视场的图像的处理器。所检测到的拉曼散射光子指示在靶组织中和/或其上存在拉曼报告子，并且由所述处理器产生的图像在视觉上指示在宽视场内拉曼报告子的位置和/或强度。所述设备可以另外包括用于在手术期间向外科医生显示图像(例如，一系列实时的此类图像)的显示器。
图25是本发明的示例性方法的步骤的示意性说明。
图26是本发明的示例性系统的示意性说明。
图27是本发明的示例性系统的示意性说明。
图28是根据本发明的用于控制拉曼扫描仪的系统的示意性说明。
本文中所提到的所有出版物、专利申请案、专利以及其它参考文献都以全文引用的方式并入本文中。如果有矛盾，则将以本说明书(包括定义)为准。此外，材料、方法以及实例仅仅是说明性的并且不打算作为限制。除非另外定义，否则本文中所使用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域的一般技术人员通常所理解相同的含义。尽管可以在本发明的实践或测试中使用与本文中所述的那些方法和材料类似或等效的方法和材料，但以下描述适合的方法和材料。
本发明的其它特征和优势将从以下具体实施方式以及权利要求书显而易知。
具体实施方式
拉曼光谱测定法是允许通过评估光子在与特定原子键相互作用之后的波长偏移来对物质进行非破坏性分析的一种新兴技术。尽管已显示组织固有(非放大)的拉曼特征标志能够区别恶性组织与良性组织，但此类光谱的典型采集时间是每一光谱至少10秒；这些时间根本无法为手术工作流程提供足够的速度。
表面增强拉曼散射(SERS)表示一种使拉曼信号放大多个数量级的方式。已描述允许在手术前和手术中进行脑肿瘤成像的拉曼(SERS)-MRI纳米粒子(基歇尔等人,自然·医学,18:829-835(2012))，这是首次报导用拉曼纳米粒子使疾病成像。最近，如本文中所描述，已开发出新一代拉曼-MRI纳米粒子，此处称为“R-MR”纳米粒子，其特征为：1)大大地改善了拉曼信号放大，此信号放大是关于最初公开的SERS-MRI纳米粒子所报导的信号放大的超过50倍(图2)，从而使检测阈值仅为1.8×10-15摩尔浓度(1.8飞摩尔浓度，fM)；及2)在R-MR纳米粒子核心中使用了FDA批准的超顺磁氧化铁(Feraheme)。这不仅消除了有关许多先前拉曼纳米粒子中使用钆(Gd3+)的毒性的可能问题，而且还增加了MRI检测的灵敏度。在许多实施例中，R-MR纳米粒子是由惰性材料(FDA批准的核心，金壳和二氧化硅涂层)形成，并且包括包埋在二氧化硅涂层内的拉曼活性报告子。金壳经由所谓的局部表面等离子共振效应使此类报告子的信号大幅放大。R-MR所展现的药物动力学特性根本上不同于常规荧光染料或当前临床上使用的MRI对比剂(例如)。荧光染料和临床MRI试剂在静脉内注射之后迅速地(在数分钟内)从肿瘤中洗出。因此，肿瘤对比只是暂时的。相比之下，R-MR不会从肿瘤中洗出，而是稳定地保持在肿瘤细胞内，滞留时间通常为至少7天。不希望受任何特定理论束缚，提出R-MR的这一特性可以至少部分归因于所谓的“增强渗透和滞留(EPR)”效应，这是一种在所有肿瘤类型中都观察到的现象。此EPR效应意味着，具有某一大小和表面电荷的粒子因渗漏的血管结构而进入肿瘤并主要经由肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞的吞噬作用而被保留下来。直到近期，因为截留的粒子的浓度较低，使得纳米粒子不能观测EPR效应，由此需要极灵敏的检测方法。
在一些实施例中，本文中所描述的设备和方法涵盖认识到开发一种宽视场扫描仪将为包括SERS、SERRS、SERS-MRI、R-MR及其它纳米粒子在内的各种类型的拉曼纳米粒子提供多种新的并且可贵的用途。在一些实施例中，提供了一种允许在整个手术床内对纳米粒子进行实时成像的宽视场扫描仪。
先前的拉曼成像系统包括所谓的拉曼显微镜(例如InVia，伊利诺伊州霍夫曼伊斯塔特的雷尼绍(Renishaw,HoffmanEstates,IL))，其只能在体外对样品或至多小鼠大小的小动物进行成像。其为大型台式仪器，无法被用于手术室并且需要大约15分钟的成像时间来对1cm2的较小视场进行成像。手持式拉曼光谱仪(例如特拉华州纽瓦克的B&W泰克有限公司(B&WTek,Inc.Newark,DE))是可商购的，不过这些不能采集图像，而只能从空间中的一个点采集个别拉曼光谱。本发明了解到，这两种系统都不适合于在手术室中进行快速宽视场成像。
可以使具有由若干窄峰组成的独特拉曼光谱的纳米粒子成像，而不采集完整拉曼光谱；采集波峰处的波长足以。只需要采集3-5个波长(而非完整光谱采集的>1000个波长)。使用此类纳米粒子以及在用户指定的波长下产生一系列单色图像的高光谱检测技术可以在整个视场内获得即时图像。高光谱系统可以在1mm2的空间分辨率下即时检测高达1.5m2的视场的光谱。由于上述纳米粒子具有含若干极窄峰的独特拉曼光谱，故不必采集完整拉曼光谱，而是仅采集波峰处的波长就足够了。也可以提供一种光学路径来采集与物体距检测器的距离无关的“焦点对准(infocus)”的图像，这对于在手术室中成像很重要，例如考虑到不均匀的手术床、患者移动等。本发明的实例描述了开发一种具有40×30cm的视场(足以用于基本上所有手术中的场景)和针对手术室优化的外观尺寸的专用拉曼成像系统。
结合如本文中所描述的某些纳米粒子，在一些实施例中，此系统能够进行超灵敏并且超特异性的实时图像引导的癌症检测和切除。
本文中所描述的宽视场拉曼成像设备提供了多个特殊优点，包括速度、宽视场、特异性、深度无关性及多路复用能力。使用高光谱采集技术允许实质上即时地(即，在数毫秒内)获得光谱，并且允许同时采集多个光谱，与引起极长图像采集时间的光栅扫描或行扫描方法形成对比。所述设备是基于拉曼光谱测定法并且因此检测特异性拉曼“指纹”，与当前可用的基于荧光的宽视场成像系统形成对比，这些系统可能受非特异性背景以及自身荧光影响而产生“假阳性”(例如健康组织与癌组织混淆)。所述设备使用了一种光学路径设计来采集与物体距检测器的距离无关的“焦点对准”的图像。这一特征为预期在手术室中将碰到的不均匀视场成像提供了特殊优势。所述设备和方法还能够区分特定类别的拉曼纳米粒子，即，拉曼报告子不同的拉曼纳米粒子。这允许同时对许多(10个或大于10个)纳米粒子(例如，靶向不同癌症表位的共注射的纳米粒子，或经由不同途径[例如静脉内、动脉内、瘤内、结节内、淋巴管内等]注射的纳米粒子)进行成像。这一特征允许同时进行多重参数的成像，与通常只能确定区分至多3种不同荧光染料的荧光成像形成对比。
提供的设备和方法的特征能够在不到一秒内进行较大视场(例如高达1.5m2)的成像，并且还能够同时对多个粒子进行成像，即使是在不均匀视场上。在一些实施例中，在宽视场内获得一系列实时(或近实时)的基于拉曼的图像。
提供的宽视场拉曼扫描仪结合如本文中所描述的纳米粒子报告子，并且特别是结合R-MR纳米粒子的使用提供了多个优点，包括例如超高灵敏度、减少的(或消除的)自身荧光、改善的速度(较短采集时间)、改善的多功能性、光稳定性、独特的药物动力学、惰性及可缩放能力。
在一些实施例中，在本文中所描述的设备、系统和/或方法中使用了R-MR纳米粒子。R-MR纳米粒子报告子的拉曼检测阈值是1.8fM(1.8×10-15M)，这是一种极高的灵敏度。这种灵敏度接近如PCR等体外检测分析。这一灵敏度允许界定肿瘤轮廓，无需靶向部分，利用了所有肿瘤都展现的所谓“增强渗透和滞留(EPR)”效应。相比之下，荧光成像的灵敏度只是10-9-10-12M，明显不如本文中所描述的R-MR纳米粒子灵敏，并且不能对纳米粒子EPR效应成像。
此外，自身荧光是基于荧光的所有成像方法都共有的。自身荧光会使成像系统将健康组织错误地鉴别成癌组织。相比之下，拉曼光谱测定法是基于一种根本上不同于荧光的原理，而且没有观察到与自身荧光相关的问题。
关于图像采集速度，经由SERRS效应实现的较高拉曼信号放大允许超短的采集时间，如本文中所描述。由于在所有肿瘤类型中都观察到EPR效应，故R-MR在多种不同的肿瘤类型中都起作用，甚至无需任何相关的靶向部分。相比之下，经靶向纳米粒子必须针对每个靶(肿瘤)单独地设计并获得FDA批准。
R-MR不需要在其表面上具有靶向部分(例如抗体、亲和抗体、肽等)。非靶向实施例允许更容易并且更廉价地进行制造。相较于有机荧光染料，R-MR不会发生光漂白。许多成像技术的问题是光漂白妨碍了在涉及或需要长期激光曝露(例如，如在冗长的手术程序期间所预期的)的情形下进行的成像。使用不会发生光漂白的拉曼报告子(例如R-MR纳米粒子)具有额外优点，即，其可以用于此类涉及或需要长期激光曝露的情形。
R-MR的对比剂动力学(在肿瘤细胞内稳定滞留)允许例如仅使用单次注射进行重复地手术前和手术中MRI和拉曼扫描。替代性成像技术，例如利用荧光染料和临床MRI试剂的那些技术，迅速地从组织洗出，因此通常需要反复的排出。另外，此类技术因渗漏到切除床中而通常引起假阳性对比的问题。提供的拉曼技术的实施例避免了这些鉴别问题。
R-MR是基于RDA批准的核心。金和二氧化硅都是惰性材料，并且已经显示由这些材料制成的纳米粒子在细胞培养物、小鼠及若干临床试验中是无毒的。此外，R-MR的便捷并且快速的合成允许其大规模制造。
在一些实施例中，本文中所描述的设备和方法是结合本文中所描述的基于拉曼的消融和切除系统使用的。
概念验证数据：
体外和体内概念验证数据都证实了R-MR描绘多种不同肿瘤类型的轮廓的能力。这包括了描绘块状肿瘤、切除床中被外科医生“遗漏”的残余肿瘤、卫星转移以及甚至是个别肿瘤细胞的轮廓。(参见附图)。这些图中所示的拉曼图像是用雷尼绍InVia拉曼显微镜采集，所述显微镜允许采集至多约3×3cm2的面积，无法使比小鼠大的动物成像，并且需要的成像时间是15到60分钟/图像。这些数据证实了R-MR纳米粒子方法的可行性，同时其还说明了需要本文中所描述的高速宽视场拉曼成像设备将这种方法落实到人类。
拉曼光谱测定法
拉曼光谱测定法提供关于分子的振动状态的信息。许多分子具有能够以多种振动状态存在的原子键。此类分子能够吸收匹配其允许的两种振动状态之间的跃迁的入射辐射，并且随后发射辐射。这些振动跃迁展现的特征能量允许对存在于化合物中的键进行定义和表征。因此，有关振动跃迁分析允许通过光谱法鉴别分子。
最常见的情况是，吸收的辐射以相同波长再辐射，这一过程称为瑞利(Rayleigh)散射或弹性散射。在一些情况下，再辐射的辐射可以含有略高于或略低于吸收的辐射的能量(取决于分子可允许的振动状态以及初始和最终振动状态)。能量差异被可允许的振动状态之间的跃迁消耗，并且这些振动跃迁对于特定化学键展现特征值，由此解释了振动光谱测定法(例如拉曼光谱测定法)的特异性。
入射辐射与再辐射的辐射之间的能量差异结果体现为入射辐射与再辐射的辐射之间的波长偏移，并且差异程度称为拉曼位移(RS)，以波数(长度的倒数)为单位测量。如果入射光实质上是单色的(单波长)，类似于使用一种激光源时的情形，那么可以更容易地区分频率不同的散射光与瑞利散射光。
拉曼光谱测定法可以利用高效的固态激光器、高效的激光阻挡滤波器(laserrejectionfilter)及硅CCD检测器。总体而言，用于照射样品的光的波长和带宽并不重要，只要系统的其它光学元件在与光源相同的光谱范围内操作即可。
总体而言，样品应当用单色光(例如实质上单色的光)照射。适合光源包括各种激光器和多色光源-单色器组合。应认识到，照射光的带宽、波长分辨元件的分辨率及检测器的光谱范围将决定如何能较好地观察、检测光谱特征，或将其与其它光谱特征相区分。这些元件(例如光源、滤波器、光栅或通过波长区分拉曼散射光所使用的其它机构)的特性组合限定了拉曼信号检测系统的光谱分辨率。了解这些元件的关系使所属领域技术人员能够以易于计算的方式选择适当部件。系统光谱分辨率的限制(例如有关照射光的带宽、光栅线密度、狭缝宽度、干涉仪步进及其它因素的限制)可以限制分辨、检测或区分光谱特征的能力。拉曼散射信号的分离和形状可以用于确定所述系统关于任何拉曼光谱特征的光谱分辨率的可接受的限值。
通常，可以选择相关物质(例如本文中所描述的拉曼纳米粒子或固有物质)所特有并且展现可接受的信噪比的拉曼峰。可以评估所述物质(例如拉曼纳米粒子或固有物质)的多个特征性拉曼位移值，也可以评估可能包括多个拉曼峰的拉曼光谱区域的形状。
拉曼纳米粒子
在一些实施例中，本发明的方法包括使用拉曼纳米粒子，例如表面增强拉曼散射(SERS)纳米粒子或表面增强(共振)拉曼散射(SERRS)纳米粒子。SERS和SERRS是指由接近某些金属表面的某些分子所展现的拉曼散射的增加(参见美国专利第5,567,628号；麦克雷(McNay)等人,应用光谱学(AppliedSpectroscopy)65:825-837(2011))。SERS效应可以通过与共振拉曼效应组合来增强。可以通过选择与被照射分子的主要吸收带共振的激发光频率来增加SERS效应。简单地说，当使分子紧密接近(但未必接触)某些金属表面时，可以观察到拉曼光散射强度的显著增加。金属表面可以因微小的金属粒子而变粗糙或涂有微小的金属粒子。强度增加可以是约数百万倍或更高倍数。
可以使用拉曼光谱测定法检测的纳米粒子可以用于本文中所描述的方法和装置中。拉曼纳米粒子和SERS纳米粒子以及其制造方法是已知的并且描述于以下中：例如美国公开案第2012/0179029号；基歇尔等人,自然·医学18:829-834(2012)；伊吉特(Yigit)等人,美国核医学与分子影像杂志(Am.J.Nucl.Med.Mol.Imaging)2:232-241(2012)；张(Zhang)等人,Small.7:3261-9(2011)；张等人,当代药物生物技术(Curr.Pharm.Biotechno.)11:654-661(2010)。
在一些实施例中，将拉曼纳米粒子(例如SERS纳米粒子)投与患有或怀疑患有癌症的个体。在不受理论束缚情况下，相信此类纳米粒子通过增强渗透和滞留(EPR)效应而靶向癌细胞和/或积聚在癌细胞内、癌细胞表面上或癌细胞附近，如例如基歇尔等人,自然·医学,18:829-834(2012)；及艾迪夏娜(Adiseshaiah)等人,威立跨学科评论：纳米医学与纳米生物技术(WileyInterdiscip.Rev.Nanomed.Nanobiotechnol.)2:99-112(2010)中所描述。因此，拉曼纳米粒子的检测指示此类细胞和/或组织是癌性的。
在一些实施例中，将拉曼报告子检测与一或多种另外的模式组合用于鉴别待切除或消融的组织。举例来说，拉曼报告子检测可以与例如视频成像、MRI、NMR、PET、SPECT、CT、X射线、超声波、光声检测和/或荧光检测组合。此外，拉曼纳米粒子可以被设计成通过报告子检测与一或多种其它模式的组合来对其进行检测，例如视频成像、MRI、NMR、PET、SPECT、CT、X射线、超声波、光声检测和/或荧光检测。此类纳米粒子描述于例如基歇尔等人,自然·医学,18:829-834(2012)；PCT/US13/57636及PCT/US13/76475中。
根据本发明使用的纳米粒子在理论上可以具有任何形状(规则或不规则)或设计。在一些实施例中，纳米粒子可以是或包含球形。或者或另外，纳米粒子可以是或包含星状、棒状、立方形、长方体、锥形、角锥形、圆柱形、棱柱形、管状、环状、四面体、六边形、八边形、笼形或任何不规律形状。在一些实施例中，纳米粒子具有对应于其衬底形状的形状；在一些实施例中，纳米粒子具有不同于其衬底形状的形状。在纳米粒子和衬底具有不同形状的一些实施例中，施加到衬底上的一或多个层的厚度在纳米粒子内的不同位置处不同。
在一些实施例中，纳米粒子的最大尺寸或至少一个尺寸可以是约或小于10μm、5μm、1μm、800nm、500nm、400nm、300nm、200nm、180nm、150nm、120nm、110nm、100nm、90nm、80nm、70nm、60nm、50nm、40nm、30nm、20nm、10nm、5nm、2nm或甚至1nm。在一些实施例中，纳米粒子的最大尺寸或至少一个尺寸可以超过10μm、5μm、1μm、800nm、500nm、400nm、300nm、200nm、180nm、150nm、120nm、110nm、100nm、90nm、80nm、70nm、60nm、50nm、40nm、30nm、20nm、10nm、5nm、2nm或甚至1nm。在一些实施例中，纳米粒子的最大尺寸或至少一个尺寸可以在约1μm到约5nm或约200nm到约5nm的范围内。在一些实施例中，纳米粒子的最大尺寸或至少一个尺寸可以在约300nm到约50nm范围内。在一些实施例中，纳米粒子的最大尺寸或至少一个尺寸可以在约130nm到约90nm范围内。在一些实施例中，纳米粒子的最大尺寸或至少一个尺寸可以在上述任何两个值的范围内。在一些实施例中，纳米粒子的尺寸为直径，其中直径可以在如上文所提及的范围内。在一些实施例中，纳米粒子的尺寸可以由X、Y和Z轴中的长度、宽度或高度表示，其中每一尺寸可以在如上文所提及的范围内。
所属领域技术人员应了解，具体大小和/或形状可以特别合需要或用于不同情况中。举例来说，用于体内应用的纳米粒子的大小通常在约0.5nm到约200nm范围内；用于体外应用的纳米粒子的大小可以在约10nm到约1000nm范围内。
在一些实施例中，调整纳米粒子的大小和表面电荷以向相关部位提供某些应用。在许多实施例中，相关部位是肿瘤。在一些实施例中，纳米粒子被设计和构造成经由肿瘤渗漏的血管结构进入肿瘤。在一些实施例中，纳米粒子被设计和构造成经由肿瘤(相关)细胞的吞噬作用(称为“增强渗透和滞留(EPR)”效应)进入和/或保留于肿瘤中。在某些实施例中，纳米粒子不会从肿瘤中洗出，而是稳定地保持在肿瘤内(例如滞留时间为至少7天)。
在各种实施例中，本文中所描述的纳米粒子可以包含衬底、多个层(包括一或多个缩合层；在一些实施例中至少两个缩合层)及一或多种掺杂剂实体(在一些实施例中至少两种掺杂剂实体)。在一些实施例中，纳米粒子对通过多种模式进行的成像敏感。
在某些实施例中，衬底包含用于T2MRI的氧化铁和/或用于光声学、CT和X射线的金衬底。在某些实施例中，多个层是或包含二氧化硅。在某些实施例中，与衬底最接近的层包含表面增强共振拉曼散射(SE(R)RS)-活性剂。在某些实施例中，此类纳米粒子另外包含掺杂有NIR荧光剂的外层。在某些实施例中，两个层之间存在缓冲层。在某些实施例中，所提供的纳米粒子可以与例如MRI、PET、SPECT、CT、X射线或US试剂等其它试剂一起使用。
衬底
根据本发明，纳米粒子具有至少一个衬底，例如取决于将利用纳米粒子的应用，所述衬底可以是或包含一或多种材料。示例性衬底材料包括(但不限于)金属、非金属和半金属，或其氧化物(即，金属氧化物、非金属氧化物或半金属氧化物)(例如氧化铁)、脂质体、上转换材料、半导体及其组合。下文所述的层中所用的任何材料都可以用作衬底的材料。在一些实施例中，一个层可以是纳米粒子的衬底。在一些实施例中，可以通过在衬底或层内联合诱导表面声子增强的试剂/分子来实现光声和/或光热增强。
在一些实施例中，衬底可以是或含有能够产生局部表面等离子共振(LSPR)的任何金属或任何其它材料。在许多实施例中，金属是SE(R)RS活性金属。此类金属可以是能够维持(局部)表面等离子共振的任何(金属)物质。在一些实施例中，SE(R)RS活性金属为或包含Au、Ag、Cu、Na、K、Cr、Al或Li。衬底还可以含有金属合金。在一些实施例中，衬底是或含有Au、Ag或其组合。在某些实施例中，衬底可以提供可检测的光声信号。
衬底可以为任何形状或设计，并且可以含有一或多个结构元件。在一些实施例中，其纳米级或至少一个结构元件为球形。在一些实施例中，衬底或其至少一个结构元件为非球形。在一些实施例中，衬底具有选自由以下组成的群组的结构元件：球形、棒形、星形、壳形、椭圆形、三角形、立方体、笼形、角锥形及其任何组合。举例来说，衬底可以由上覆至少一个壳层的星形物组成或可以包含所述星形物。再举一个实例，衬底可以由两个或两个以上同心壳层组成或可以包含两个或两个以上同心壳层。在一些特定实施例中，衬底可以由被卫星结构包围的中心结构组成或包含被卫星结构包围的中心结构。
在一些实施例中，衬底包含在适合于等离子杂化效应的距离内彼此分离的至少两个结构元件。距离可以是平均距离。在某些实施例中，两个分离的结构元件之间的距离小于100nm、50nm、30nm、20nm、15nm、10nm、8nm、5nm或3nm，或1nm。在某些实施例中，两个分离的结构元件之间的距离在约100nm到约50nm，约50nm到约30nm，约30nm到约1nm或以上任何两个值的范围内。在某些实施例中，个别结构元件彼此分离或经一个层填充。
在一些实施例中，衬底是星形的。如本文中所使用，术语“星形”是指这样一种主体部分，多个伸出部分从所述主体部分延伸出来。在一些实施例中，星形为正星形。如本文所使用的术语“正星形”包含这样一种主体部分，多个伸出部分从所述主体部分径向延伸出来。在一些实施例中，正星形具有至少一个对称性入口。在一些实施例中，正星形为实质上对称的。在一些实施例中，正星形中的伸出部分具有大致相等的长度。在一些实施例中，伸出部分具有大致相等的宽度。在一些实施例中，伸出部分具有实质上一致的结构。在一些实施例中，正星形具有实质上呈球形的主体部分。在一些实施例中，正星形具有实质上呈矩形或正方形的主体部分。在一些实施例中，伸出部分实质上覆盖主体表面。在一些实施例中，伸出部分被配置在主体表面上以获得较高极化率，例如以使得可以产生密集的局部表面等离子。预期当粒子含有径向伸出的尖峰时，协同电子振荡变得聚集在狭窄区域(即，顶端)中，导致在极小区域中积聚大量电荷。因此，一定数目的尖峰在不含任何电荷的几何形状内引起电磁增强。另一方面，具有过量尖峰或不对称特征的衬底具有较小的极化率并且无法承受较大的表面等离子共振，因为其遇到由于电子碰撞的显著增加而引起的较强减振作用，使得电子的协同变弱并且短暂。
在一些实施例中，衬底或其各个组分的最大尺寸或至少一个尺寸可以是约或小于5μm、1μm、800nm、500nm、400nm、300nm、200nm、100nm、90nm、80nm、70nm、60nm、50nm、40nm、30nm、20nm、15nm、10nm、5nm、2nm、1nm或0.5nm。在一些实施例中，衬底或其各个组分的最大尺寸或至少一个尺寸可以大于5μm、1μm、800nm、500nm、400nm、300nm、200nm、100nm、90nm、80nm、70nm、60nm、50nm、40nm、30nm、20nm、15nm、10nm、5nm、2nm、1nm或0.5nm。在一些实施例中，衬底或其各个组分的最大尺寸或至少一个尺寸可以在约500nm到约5nm或约150nm到约5nm范围内。在一些实施例中，衬底或其各个组分的最大尺寸或至少一个尺寸可以在约100nm到约90nm、约90nm到约80nm、约80nm到约70nm、约70nm到约60nm、约60nm到约50nm、约50nm到约40nm、约40nm到约30nm、约30nm到约20nm、约20nm到约10nm、约10nm到约5nm的范围内。在一些实施例中，衬底或其各个组分的最大尺寸或至少一个尺寸可以在上述任何两个值的范围内。
具有所需大小的衬底可以通过此项技术中众所周知的多种技术生长为金属胶体。举例来说，已经描述使用多种还原剂化学或光化学还原溶液中的金属离子。同样，衬底的合成可以在限定体积中进行，例如在囊泡内部进行。衬底也可以经由在溶液中放电来制备。衬底还可以通过用高强度脉冲激光器照射金属来制备。
层
本发明提供的纳米粒子可以包括多个层。在一些实施例中，一或多个内层可以构造纳米粒子的衬底。
在一些实施例中，一个层实质上覆盖衬底的至少一个表面(或本身实质上覆盖衬底的至少一个表面的另一个层的至少一个表面，或另一个层的至少一个表面)。在一些此类实施例中，一个层实质上包封衬底。
在一些实施例中，相邻层彼此直接物理接触；在一些实施例中，相邻层彼此分隔开，由此界定层间空间；在一些实施例中，此类层间空间是空的；在一些实施例中，此类层间含有液体等。
层可以具有任何大小和形状。在一些实施例中，层可以是多孔的。在一些实施例中，层为细条或薄垫的形状。在一些实施例中，一或多个层实质上或部分覆盖衬底或另一层的表面。
在一些实施例中，层被布置作为壳层。在一些实施例中，至少两个壳层可以从至少一个衬底部分延伸，从至少一个衬底同轴地延伸，或从至少一个衬底不对称延伸。壳层可以具有相同厚度，但也可以具有不同厚度。
多个层各自可以分别含有一或多种材料。层(例如壳层)可以是或包含(但不限于)同一种材料(例如由(但不限于)以下组成：金属/半金属/非金属氧化物、硫化物、碳化物、氮化物的群组中的化合物/材料)，层可以由至少两种不同材料(例如金属/半金属/非金属氧化物、硫化物、碳化物、氮化物、聚合物及其组合的群组中的材料)组成，层可以由相同或不同材料的任何组合组成(例如由(但不限于)以下组成：金属/半金属/非金属氧化物、硫化物、碳化物、氮化物、((生物)可降解)聚合物、(多)肽、核酸(DNA)及其组合的群组中的化合物/材料)，其中至少一种材料是多孔的。
在一些实施例中，层是通过使前驱物反应来合成并且所得层是缩合层。在一些实施例中，本文中所描述的纳米粒子包含至少一个缩合层和至少另一层，其可以是缩合层或任何其它层。
根据本发明的各种实施例，层可以是或包含金属(例如金、银等)；半金属或非金属；以及金属/半金属/非金属氧化物，包括二氧化硅(SiO2)、二氧化钛(TiO2)、氧化铝(Al2O3)、氧化锆(ZrO2)、氧化锗(GeO2)、五氧化二钽(Ta2O5)、NbO2等；以及非氧化物，包括金属/半金属/非金属硼化物、碳化物、硫化物和氮化物，例如钛和其组合(Ti、TiB2、TiC、TiN等)。
或者或另外，层的材料可以是聚合物，包括PEG和PLGA/PEG，及聚合物螯合剂(例如聚DOTA、树枝状聚合物主链、聚DTPA或单独树枝状聚合物)、(多壁)碳纳米管、石墨烯、硅酮、肽、核酸及其组合。
在一些实施例中，层为或包含电介质。举例来说，二氧化硅可以充当电介质。
在一些实施例中，纳米粒子中的每一个层都可以为或含有相同材料。举个特别的例子，纳米粒子中的多层都是二氧化硅层。
在一些实施例中，层为或包括二氧化硅。举例来说，二氧化硅层可以由二氧化硅前驱物合成，所述二氧化硅前驱物包括(但不限于)烷基烷氧基硅烷；聚硅酸乙酯；原硅酸四乙酯(TEOS)；原硅酸四甲酯(TMOS)；部分水解的TEOS；部分水解的TMOS；或其任何组合。
在一些实施例中，本发明提供了允许控制层厚度的技术。举例来说，在一些实施例中，通过选择前驱物溶液中的溶剂组成和/或含量来控制缩合层的厚度。举例来说，在一些实施例中，如果利用包含水的溶剂组合物，那么含水量可以控制层厚度。举例来说，在一些实施例中，可以采用众所周知的史托伯法(method)制备根据本发明的一或多个二氧化硅层。通常，合成涉及使用一或多种前驱物于水和醇中的溶液。如本文所使用，含水量是指水的体积比前驱物溶液的总体积的比率。
在一些实施例中，利用含水溶剂进行的缩合反应得到不同层厚度和不同含水量。在一些实施例中，用于合成的含水量为约1.0体积％、约2.0体积％、约3.0体积％、约4.0体积％、约4.5体积％、约5.0体积％、约5.5体积％、约6.0体积％、约6.5体积％、约7.0体积％、约7.5体积％、约8.0体积％、约8.5体积％、约9.0体积％、约9.5体积％或约10.0体积％。在一些实施例中，用于合成的含水量在上述任何两个值的范围内。
在一些实施例中，层为或包括一或多种聚合物，特别是美国食品和药品管理局(FDA)根据21C.F.R.§177.2600已批准用于人类的聚合物，包括(但不限于)聚酯(例如聚乳酸、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚己内酯、聚戊内酯、聚(1,3-二噁烷-2-酮))；聚酸酐(例如聚(癸二酸酐))；聚醚(例如聚乙二醇)；聚氨基甲酸酯；聚甲基丙烯酸酯；聚丙烯酸酯；聚氰基丙烯酸酯；PEG与聚(氧化乙烯)(PEO)的共聚物。
在一些实施例中，层为或包括至少一种可降解材料。此类可降解材料可以是水解可降解的、生物可降解的、热可降解的、酶促可降解的和/或光解可降解的聚电解质。在一些实施例中，降解能够释放一或多种掺杂剂实体(例如用于递送的试剂)以及本文中所描述的粒子。
此项技术中已知的可降解聚合物包括例如某些聚酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚磷腈、聚磷酸酯、某些聚羟酸、聚反丁烯二酸丙酯、聚己内酯、聚酰胺、聚(氨基酸)、聚缩醛、聚醚、生物可降解的聚氰基丙烯酸酯、生物可降解的聚氨基甲酸酯以及多糖。举例来说，可以使用的特定生物可降解聚合物包括(但不限于)聚赖氨酸、聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚(己内酯)(PCL)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLG)、聚(丙交酯-共-己内酯)(PLC)以及聚(乙交酯-共-己内酯)(PGC)。另一示例性可降解聚合物为聚(β-氨基酯)，其适合于根据本申请案使用。
一般来说，本文所述的粒子内的任何层都可以具有独立地并且在任何范围内的厚度。在一些实施例中，一些或全部层具有相同厚度或在相同范围内。
衬底上的层的平均厚度可以在各种范围中。在一些实施例中，平均厚度为约或小于5μm、1μm、800nm、500nm、400nm、300nm、200nm、100nm、90nm、80nm、70nm、60nm、50nm、40nm、30nm、20nm、15nm、10nm、5nm、1nm、0.5nm或0.1nm。在一些实施例中，平均厚度为约或大于5μm、1μm、800nm、500nm、400nm、300nm、200nm、100nm、90nm、80nm、70nm、60nm、50nm、40nm、30nm、20nm、15nm、10nm、5nm、1nm、0.5nm或0.1nm。在一些实施例中，平均厚度在约0.1nm到约5μm、约0.5nm到约200nm、约5nm到约50nm或约10到约30nm的范围内。在一些实施例中，平均厚度在上述任何两个值的范围内。
在一些实施例中，层可以具有或经改性以具有一或多个官能团。此类官能团(在层的表面内或表面上)可以用于与任何试剂(例如可检测实体、靶向实体或PEG)结合。如果在层内结合(例如掺杂)，那么此类结合的试剂可以为掺杂剂实体。举例来说，靶向实体和/或PEG可以在包含可降解聚合物的一或多个层内结合。当可降解聚合物降解时，可以暴露出掺杂剂实体。
在一些实施例中，最外层的表面可以用试剂改性以添加和/或改性外层上的官能团(例如，可以使用化合物，如(但不限于)巯基硅烷醇、氨基硅烷醇，分别向二氧化硅、二氧化钛等中引入巯基或氨基；或可以使用儿茶酚-胺向二氧化钛等中引入阳离子胺官能团等；用过氧化氢氧化新引入的巯基产生阴离子磺酸根官能团可以进一步以化学方式改变所引入的基团)。除通过引入或改性表面官能团来改变表面电荷之外，引入不同官能团允许结合连接剂(例如(可裂解或(生物)可降解)聚合物，例如(但不限于)聚乙二醇、聚丙二醇、PLGA等)、靶向/复位试剂(例如(但不限于)小分子(例如叶酸酯、染料等)、(多)肽(例如RGD、表皮生长因子、氯毒素等)、抗体、蛋白质等)、对比剂/成像剂(例如荧光染料、(螯合的)放射性同位素(SPECT、PET)、MR活性剂、CT试剂)、治疗剂(例如小分子药物、治疗性(多)肽、治疗性抗体、(螯合的)放射性同位素等)或其组合。
掺杂剂实体
根据本发明的许多实施例，掺杂剂实体可以结合于一或多个纳米粒子层内。在一些实施例中，掺杂剂实体直接或间接附接到层。在一些实施例中，掺杂剂实体分布于层内；在一些实施例中，掺杂剂实体离散地定位于层内。
一般来说，掺杂剂实体可以独立地包封于距纳米粒子的衬底任何可能的距离内。示例性距离包括5μm、1μm、800nm、500nm、400nm、300nm、200nm、100nm、90nm、80nm、70nm、60nm、50nm、40nm、30nm、20nm、15nm、10nm、5nm、1nm、0.5nm或0.1nm。
在一些实施例中，掺杂剂实体位于距衬底或相邻层的表面预定距离内。在各种实施例中，此类距离可以是约或低于1nm、2nm、3nm、4nm、5nm、6nm、7nm、8nm、9nm、10nm、15nm、20nm、30nm、40nm、50nm、100nm、200nm、300nm、400nm或500nm。在一些实施例中，掺杂剂实体与衬底表面之间的距离在2nm到5nm、5nm到10nm或10nm到15nm范围内。在一些实施例中，掺杂剂实体可以与衬底或相邻层的表面直接接触。
在一些实施例中，在衬底合成之后，可以使用表面底涂剂。示例性表面底涂剂包括(但不限于)官能化二氧化硅试剂，例如MPTMS和APTMS，或聚合物(例如聚乙二醇-(PEG)-硫醇)。
在一些实施例中，掺杂剂实体对纳米粒子的一或多种组分具有足够的亲和力以允许封端剂置换和/或允许纳米粒子中或其上掺杂剂实体的高密度和/或紧密的表面局部负载。封端剂可以是能与衬底可置换地结合的实体。不希望受任何特定理论束缚，此处应注意，在一些实施例中，封端剂可以在衬底合成中发挥重要作用。在一些实施例中，封端剂控制衬底的大小和几何形状。在一些实施例中，封端剂是在合成之后作为合成的衬底上所吸附的单层存在。在一些实施例中，封端剂被强力地吸附到衬底的表面上。在一些实施例中，封端剂提供稳定性和/或防止衬底聚集。示例性封端剂包括(但不限于)有机试剂，例如柠檬酸酯、柠檬酸、抗坏血酸、抗坏血酸酯、棕榈酰基抗坏血酸酯、四(羟基甲基)氯化磷鎓盐及氨基酸。在一些此类实例中，一些或全部封端剂最终通过表面底涂剂从衬底移除。与封端剂被表面底涂剂置换的传统表面底涂法不同，在本发明的一些实施例中，封端剂本身能够用于进行衬底包封。
在各种实施例中，一或多个层中可以掺杂有一或多种实体/试剂(例如可检测实体、靶向实体或PEG)。一般来说，任何相关实体都可以用作根据本发明的掺杂剂实体。单一掺杂剂实体(或层/衬底)可以对以多种模式进行的成像敏感。
在一些实施例中，掺杂剂实体为可检测实体，包括(但不限于)SE(R)RS活性剂、荧光染料(例如近红外(金属增强的荧光剂、2-光子荧光剂)、MRI试剂、光声活性染料、上转换材料、正电子发射断层扫描(PET)示踪剂、单光子发射断层扫描(SPECT)示踪剂、计算机断层扫描(CT)试剂、X射线试剂、超声波(US)试剂以及其组合。
在一些实施例中，层可以掺杂有化合物/材料，例如(但不限于)SER(R)S活性染料、(近红外)荧光染料、发光化合物、光声活性染料、上转换材料(例如由来自稀土金属和/或过渡金属的群组的材料组成)、(激光)泵送材料(例如由(但不限于)来自基于稀土金属和/或过渡金属的化合物的群组的材料组成)、“慢光”诱导材料(例如基于镨的化合物)、MRI活性材料(例如由(但不限于)以下组成：稀土金属和/或过渡金属，例如钆、锰、铁(其氧化物))。在一些实施例中，至少一个层掺杂有例如SERRS活性染料并且至少另一层掺杂有例如近红外荧光染料。在某些实施例中，一些层不含掺杂剂，但用作两个含有掺杂剂的壳层之间的间隔物和/或分隔物。层可以另外掺杂治疗剂，所述治疗剂由以下(但不限于)组成：基于(放射性标记的)小分子、基于螯合剂、基于肽、基于蛋白质、基于抗体、基于RNA、基于DNA、基于适体的化合物/材料，及其组合。
SE(R)RS活性剂
在一些实施例中，掺杂剂实体为或包含染料，例如共振染料。掺杂剂实体可以是或包含可用于拉曼光谱测定法的试剂(例如SE(R)RS活性剂)。示例性掺杂剂实体包括(但不限于)此项技术中描述的那些试剂，例如美国专利第5,306,403号、第6,002,471号及6,174,677中所述，其内容以引用的方式并入。
在一些具体实施例中，掺杂剂实体为SE(R)RS活性剂和/或光声活性剂。在一些具体实施例中，位于衬底附近的高密度SE(R)RS活性剂有助于通过本文中所描述的粒子实现前所未有的拉曼灵敏度。SE(R)RS活性剂一般受益于金属表面附近的信号强度增强。根据本发明，所属领域的技术人员将能够考虑例如衬底材料、衬底配置、层材料等因素来选择SE(R)RS活性剂以实现化学增强和/或电磁增强。此类SE(R)RS活性剂可以具有从金属到分子或从分子到金属的电荷转移作用。
SE(R)RS活性剂是指在适当照射时能够产生SERS或SE(R)RS光谱的分子。SE(R)RS活性剂的非限制性实例包括酞菁，例如甲基酞菁、亚硝酰基酞菁、磺酰基酞菁和氨基酞菁；萘酞菁；基于硫族元素的染料；甲亚胺；花青；方酸；以及黄嘌呤，例如甲基衍生物、硝基衍生物、磺基(sulphano)衍生物和氨基衍生物。可以任何常规方式取代这些物质中的每一者，产生大量有用的标记。应注意，SE(R)RS活性剂的选择会受到例如分子的共振频率、样品中存在的其它分子的共振频率等因素影响。
通常，SE(R)RS信号检测涉及使用来自激光器的入射光。确切频率的选择将取决于SE(R)RS活性剂和金属表面。对于例如银和金等贵金属表面来说，可见光谱或近红外光谱中的频率大体上趋向产生更好的表面增强作用。然而，可以设想可使用例如在紫外线范围内的其它频率的情形。适当光源的选择以及必要时使用适当的频率和功率进行调谐刚好在所属领域的普通技术人员的能力范围内，尤其参考可用的SE(R)RS文献。
拉曼增强一般与结合于(例如吸附于)金属表面上的SE(R)RS活性剂的密度成比例。吸附于根据本发明的衬底表面上的极高密度的SE(R)RS活性剂可以促成本文揭示的粒子的优良灵敏度。
荧光剂
在一些实施例中，掺杂剂实体为或包含荧光染料/试剂(例如近红外(NIR)荧光染料)。举例来说，可根据本发明使用的荧光染料/试剂包括(但不限于)聚甲炔、花青、(萘)酞菁、卟啉、部花青、芮(苝)(双酰亚胺)、方酸、花青素、藻青蛋白、氟硼荧、轮烷、若丹明(rhodamine)、某些有机金属络合物。
在一些实施例中，荧光染料/试剂借助于其中所述的合成方法而与衬底具有预定距离。在一些实施例中，纳米粒子掺杂有近红外(NIR)荧光染料和其它试剂。
MRI试剂
在一些实施例中，掺杂剂实体为或包含MRI试剂。在一些实施例中，与层结合的MRI试剂的量或数目可以是约1到10,000,000种MRI试剂或约5000到500,000种MRI试剂。参看美国专利申请公开案第20120179029号，其内容以引用的方式并入。
MRI试剂的一些实施例可以为Gd(其盐)、氧化铁、顺磁性化学交换饱和转移(CEST)试剂、19F活性材料、锰、黑色素，或缩短或延长T1或T2的物质，以及其组合。在某些实施例中，GdMRI试剂可以是例如DOTA-Gd、DTPA-Gd、在聚合物螯合剂内的Gd，以及通过负电荷固定于层上的Gd等化合物。在某些实施例中，在具有或不具有葡聚糖或其它稳定层的情况下，氧化铁MRI试剂可以为例如小顺磁性氧化铁(SPIO)或超小SPIO等化合物。在某些实施例中，顺磁性CESTMRI试剂可以是例如镧系络合物等化合物。
在一些实施例中，MRI试剂可以通过例如顺丁烯二酰亚胺键等键、NHS酯、点击化学(clickchemistry)或另一共价或非共价方法或其组合连接至层。在一些实施例中，MRI试剂还可以在不添加任何外源试剂的情况下装载，即，仅有层和MRI试剂。
作为MRI试剂的替代或除MRI试剂以外，一或多种其它试剂可以与粒子结合。示例性诊断剂可以与粒子结合并且使用适当检测系统检测，所述诊断剂包括：PET(例如18F、64Cu、11C、13N、15O等)、SPECT(例如99Tc、67Ga、192Ir等)、荧光染料(例如阿莱克萨(Alexa)647、阿莱克萨488等)、放射性核素(例如发射α粒子的放射性核素(例如At-211、Bi-212、Bi-213、Ra-223以及Ac-225)、发射β粒子的放射性核素(例如Cu-67、Y-90、Ag-111、I-131、Pm-149、Sm-153、Ho-166、Lu-177、Re-186以及Re-188))等。在某些实施例中，放射性核素的使用可以用于通过切伦科夫(Cerenkov)辐射诱导信号。
除了可检测实体之外或作为其替代，本文所述的粒子可以使用掺杂剂实体制备，所述掺杂剂实体为打算投与或递送的试剂。在一些实施例中，在投与粒子之后，此类试剂与粒子保持结合；在一些实施例中，此类试剂在投与之后从粒子释放或以其它方式离解。
多种掺杂剂实体中的任一种都可以根据本发明使用。举例来说，掺杂剂实体可以为或包含任何治疗剂(例如抗生素、NSAID、血管生成抑制剂、神经保护剂)、细胞毒素剂、诊断剂(例如对比剂；放射性核素；以及荧光部分、发光部分及磁性部分)、靶向试剂、预防性试剂(例如疫苗)和/或营养剂(例如维生素、矿物质等)，或适合于引入生物组织中的其它物质，包括医药赋形剂和用于化妆品的物质等。示例性掺杂剂实体可以包括(但不限于)治疗剂和/或成像剂。
靶向试剂
在一些实施例中，本文中所描述的拉曼纳米粒子包括一或多种靶向试剂以促进和/或增加纳米粒子对患病组织的靶向性。靶向试剂包括例如各种特定的配体，例如抗体、单克隆抗体和其片段、叶酸、甘露糖、半乳糖以及其它单糖、二糖和低聚糖，及RGD肽。靶向试剂的其它实例包括(但不限于)核酸(例如RNA和DNA)、多肽(例如受体配体、信号肽、抗生物素蛋白、蛋白质A及抗原结合蛋白)、多糖、生物素、疏水性基团、亲水性基团、药物以及结合到受体的任何有机分子。
在一些实施例中，靶向试剂是一种抗原结合蛋白(例如抗体或其结合部分)。抗体可以使用已知方法产生，以允许抗原或免疫原(例如肿瘤、组织或病原体特异性抗原)特异性靶向各种生物靶(例如病原体或肿瘤细胞)。此类抗体包括(但不限于)多克隆抗体；单克隆抗体或其抗原结合片段；经修饰的抗体，例如嵌合抗体、重构抗体、人类化抗体或其片段(例如Fv、Fab'、Fab、F(ab')2)；或生物合成抗体，例如单链抗体、单结构域抗体(DAB)、Fv或单链Fv(scFv)。制备和使用多克隆抗体和单克隆抗体的方法是此项技术中众所周知的，例如见于哈洛(Harlow)等人,抗体使用实验室手册：简明方案I(UsingAntibodies:ALaboratoryManual:PortableProtocolI.),冷泉港实验室(ColdSpringHarborLaboratory)(1998年12月1日)。用于制备经修饰的抗体和抗体片段(例如嵌合抗体、重构抗体、人类化抗体，或其片段，例如Fab'、Fab、F(ab')2片段)；或生物合成抗体(例如单链抗体、单结构域抗体(DAB)、Fv、单链Fv(scFv)等))的方法是此项技术中已知的并且可以见于例如左拉(Zola),单克隆抗体：单克隆抗体和工程改造的抗体衍生物的制备和使用(MonoclonalAntibodies:PreparationandUseofMonoclonalAntibodiesandEngineeredAntibodyDerivatives),斯普林格出版社(SpringerVerlag)(2000年12月15日；第1版)。
在一些实施例中，靶向试剂是一种核酸(例如RNA或DNA)。在一些实例中，核酸靶向试剂被设计成通过碱基配对与特定核酸(例如染色体DNA、mRNA或核糖体RNA)杂交。在其它情况下，核酸结合配体或生物靶。举例来说，核酸可以结合HIV的逆转录酶、Rev或Tat蛋白质(图尔克(Tuerk)等人,基因(Gene)137:33-9(1993))；人神经生长因子(宾克雷(Binkley)等人,核酸研究(Nuc.AcidsRes.)23:3198-205(1995))；或血管内皮生长因子(杰林克(Jellinek)等人,生物化学(Biochem.)83:10450-10456(1994))。结合配体的核酸可以通过已知方法鉴别，例如SELEX程序(参见例如美国专利第5,475,096号、第5,270,163号和第5,475,096号；及WO97/38134、WO98/33941和WO99/07724)。靶向试剂也可以是结合到特定序列的适体。
靶向试剂可以识别预先选择的生物靶(例如病原体或肿瘤细胞)上的多种已知表位。在一些实施例中，靶向试剂使纳米粒子靶向由致癌基因表达的因子。这些可以包括(但不限于)酪氨酸激酶(膜结合和细胞质形式)，例如Src家族的成员；丝氨酸/苏氨酸激酶，例如Mos；生长因子和受体，例如血小板源性生长因子(PDDG)、小GTP酶(G蛋白)，包括ras家族、细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶(cdk)，myc家族成员，包括c-myc、N-myc和L-myc，及bcl-2家族成员。
其它试剂
根据本发明，粒子可以包括一或多种用于在投与/植入之后递送的试剂。此类试剂可以是或包含小分子、大分子(即，高分子)或其任何组合。另外或或者，试剂可以是包括例如液体、液体溶液、凝胶、水凝胶、固体粒子(例如微米粒子、纳米粒子)或其组合等多种形式的调配物。
在代表性非限制性实施例中，试剂可以选自氨基酸、疫苗、抗病毒剂、核酸(例如siRNA、RNAi和微RNA试剂)、基因递送载体、白细胞介素抑制剂、免疫调节剂、神经营养因子、神经保护剂、抗肿瘤剂、化学治疗剂、多糖、抗凝血剂、抗生素、止痛剂、麻醉剂、抗组织胺、消炎剂、维生素和/或其任何组合。在一些实施例中，试剂可以选自可以为天然存在的、合成的或重组产生的适合蛋白质、肽和其片段。
在一些实施例中，试剂为或包含生物制剂。生物制剂的实例包括(但不限于)单克隆抗体、单链抗体、适体、酶、生长因子、激素、融合蛋白、细胞因子、治疗性酶、重组疫苗、血液因子以及抗凝血剂。适合根据本发明使用的示例性生物制剂论述于S.阿加沃尔(S.Aggarwal),自然生物技术(NatureBiotechnology),28:11,2010中，其内容以引用的方式并入本文中。
在一些实施例中，根据本申请案的组合物和方法特别适用于递送一或多种治疗剂。
在一些实施例中，治疗剂是具有医药活性的小分子和/或有机化合物。在一些实施例中，治疗剂为临床上使用的药物。在一些实施例中，治疗剂为或包含抗癌剂、抗生素、抗病毒剂、麻醉剂、抗凝剂、酶抑制剂、类固醇试剂、消炎剂、抗肿瘤剂、抗原、疫苗、抗体、解充血剂、抗高血压剂、镇静剂、节育剂、促孕剂、抗胆碱能剂、止痛剂、抗抑郁剂、抗精神病剂、β-肾上腺素能阻滞剂、利尿剂、心血管活性剂、血管活性剂、抗青光眼剂、神经保护剂、血管生成抑制剂等。
示例性抗癌剂包括(但不限于)细胞因子、趋化因子、生长因子、光增敏剂、毒素、抗癌抗生素、化学治疗性化合物、放射性核素、血管生成抑制剂、信号传导调节剂、抗代谢物、抗癌疫苗、抗癌寡肽、有丝分裂抑制蛋白、抗有丝分裂寡肽、抗癌抗体、抗癌剂、抗生素、免疫治疗剂、高温或高温疗法、细菌、辐射疗法以及此类试剂的组合。在一些实例中，抗癌剂为顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、吉西他滨(gemcitabine)、伊立替康(irinotecan)、抗EGFR抗体、抗VEGF抗体以及其任何组合。
根据本申请案使用的治疗剂可以为或包含可用于对抗炎症和/或感染的试剂。治疗剂可以为抗生素。示例性抗生素包括(但不限于)β-内酰胺抗生素、大环内酯、单环β-内酰胺类(monobactams)、利福霉素(rifamycin)、四环素、氯氨苯醇、克林达霉素(clindamycin)、林可霉素(lincomycin)、夫西地酸(fusidicacid)、新生霉素(novobiocin)、磷霉素(fosfomycin)、夫西地酸钠、卷曲霉素(capreomycin)、多粘菌素(colistimethate)、短杆菌肽(gramicidin)、米诺环素(minocycline)、多西环素(doxycycline)、杆菌肽(bacitracin)、红霉素(erythromycin)、萘啶酸(nalidixicacid)、万古霉素(vancomycin)以及甲氧苄氨嘧啶(trimethoprim)。举例来说，β-内酰胺抗生素可以为安比西林(ampicillin)、阿洛西林(aziocillin)、氨曲南(aztreonam)、卡本西林(carbenicillin)、头孢哌酮(cefoperazone)、头孢曲松(ceftriaxone)、头孢噻啶(cephaloridine)、先锋霉素(cephalothin)、氯唑西林(cloxacillin)、拉氧头孢(moxalactam)、青霉素G、哌拉西林(piperacillin)、替卡西林(ticarcillin)以及其任何组合。其它抗微生物剂(例如铜)也可以根据本发明使用。举例来说，抗病毒剂、抗原生动物剂、抗寄生虫剂等可能有用。另外或或者，治疗剂可以是消炎剂。
治疗剂可以为医药活性剂的混合物。举例来说，局部麻醉剂可以与如类固醇等消炎剂组合递送。局部麻醉剂也可以与例如肾上腺素等血管活性剂一起投与。再举一个例子，抗生素可以与通常由细菌产生的酶抑制剂组合以使抗生素(例如青霉素和克拉维酸(clavulanicacid))失活。
在一些实施例中，治疗剂可以包括如此项技术中已知的治疗性基因。在一些实施例中，治疗剂是非病毒载体。典型的非病毒基因递送载体包含DNA(例如，在细菌中产生的质粒DNA)或RNA。在某些实施例中，借助于递送媒剂，根据本发明使用非病毒载体。递送媒剂可以基于脂质(例如脂质体)，其与细胞膜融合，从而将核酸释放到细胞的细胞质中。或者或另外，肽或聚合物可以用于与核酸形成复合物(例如呈粒子形式)，所述核酸在试图到达靶目标时可以凝集并保护治疗活性。
系统和仪器
本发明的系统包括用于检测细胞和/或组织的拉曼光谱的检测器和相关部件。在一些实施例中，此类系统包括激发源(例如光源)、用于将此类激发源导引到样品(例如细胞和/或组织)的光学器件及用于检测此类样品的拉曼光谱的检测器。
用于产生激发光的光源可以包括一或多种激光器，并且用于将激发光导引到靶组织上和/或其中的光学器件被配置用于在对应于所述靶组织的宽视场内均匀地分散激发光。举例来说，可以使用近红外(NIR)激光器，例如785nm二极管，300mW，和/或1064nmNd:YAG激光器。
在一些实施例中，高光谱宽视场成像装置是与CCD检测器和滤波器一起使用。举例来说，整个宽视场的单色图像是在多种波长(例如一组有限的2到10个波长)中的每一种下获得，每个波长对应于拉曼报告子的特征光谱峰。激光器可以是可调谐激光源。光学器件可以包括可调谐激光线滤波器(LLF)和/或可调谐陷波滤波器(NF)，其中所述滤波器是串联式厚体积布拉格光栅。所述多个单色图像可以通过检测器分析以对宽视场内的拉曼报告子进行图形鉴别。显示R-MR纳米粒子报告子(指示肿瘤或其它异常组织)的位置的图像可以例如叠加在宽视场的相应视频图像上，使外科医生能够观测此类组织并将其移除，同时对周围健康组织造成有限的损害。
所述系统可以允许对约5×5cm、10×10cm、20×20cm的宽视场进行扫描/成像。在一些实施例中，视场是约25cm2、50cm2、75cm2、100cm2、150cm2、200cm2、300cm2、400cm2、500cm2或更大面积。R-MR纳米粒子的个别图像可以例如在数秒内，或不到一秒内采集，由此可以查看一系列实时或近实时图像(例如每秒10个图像或超过10个图像，例如每秒20个或超过20个图像)。
在一些实施例中，本发明的系统包括用于检测细胞和/或组织的拉曼光谱的检测器和相关部件，及用于治疗(例如消融和/或切除)检测到拉曼光谱的细胞和/或组织的器具。在一些实施例中，此类系统包括激发源(例如光源)、用于将此类激发源导引到样品(例如细胞和/或组织)上的光学器件、用于检测此类样品的拉曼光谱的检测器，及用于治疗(例如消融和/或切除)检测到拉曼光谱的细胞和/或组织的器具。
在一些实施例中，本发明的系统包括大小和长度可以根据特定应用定制的手持式仪器。系统可以包括切除器/消融机构(例如机械切除器(例如旋转刀片、振动刀或敲击刀)、电烙机构、冷冻消融机构和/或射频消融机构)。系统可以任选地包括连接到收集袋的真空抽吸机构，用于将切除的组织从切除部位移除。位于所述手持式装置内的机动切除机构邻近和/或附近的可以是激发激光器路径和用于测量发射的拉曼光谱的光学器件。在所述装置内可以任选地包括冲洗机构以帮助清洁光学器件。手持式装置可以用电缆(例如光纤电缆)和导管(例如抽吸管)连接到位于手术部位附近的箱子，所述箱子容纳有机械装置、光学器件和电子装置(例如激发激光器、拉曼光谱分析光学器件、CCD芯片，以及任选使用的用于驱动切除仪器的电动机、抽吸电动机和冲洗机构)。
图26中示意性说明一种示例性系统。如图26中所示，本发明的系统2600包括手持式仪器/外壳2601，其具有末端2612。仪器2601可以包括用于将激发光导引到靶样品2630(例如细胞或组织)上的光学器件。在这一示例性系统中，激发光源2602是拉曼激光器，其例如具有785nm波长。激发光沿电缆2610从激发光源2602传输通过装置2601并且通过末端2612导引到靶组织2630。在一些实施例中，激发光在到达靶2630之前通过一或多个滤波器2611。滤波器可以或可以不被包含在手持式仪器2601内。在替代性实施例中，激发光不是被手持式仪器2601导引到组织2630上，而是经由远离仪器2601的光学器件导引到组织2630上。
系统2600还包括用于检测来自靶2630的信号的检测器。此类信号沿电缆2620到达信号分析仪2603。在这一示例性系统中，信号分析仪2603是拉曼分析仪。在确定检测到适当信号之后，信号分析仪2603将正相信号转继到消融控制器2604。消融控制器2604经由电缆2605可操作地连接到仪器2601，其终止于接近仪器2601的末端2612的消融装置。在接收到来自消融控制器2604的正相信号之后，消融装置使靶2630处或其附近的细胞和/或组织消融。在一些实施例中，消融控制器2604包括机械消融控制器，其经由导管2606可操作地连接到接近仪器2601的末端2612的抽吸真空机构。
在替代性实施例中，系统2600包括位于手持式装置2601的顶端2612处的电动机驱动并且控制的切除机构(例如旋转刀片)，以便在检测到拉曼信号后，由拉曼分析仪2603触发切除机构的启动。
在一些实施例中，本发明的系统包括大小和长度可以根据特定应用定制的手持式仪器。系统可以包括适合于消融/破坏组织的激光器(例如CO2或Nd:YAG激光器)。系统可以任选地包括连接到收集袋的真空抽吸机构，用于移除在经靶向的组织内的破坏的组织(以及任选地本文中所描述的纳米粒子)。位于手持式装置内的消融激光器路径附近的可以是激发激光器路径和用于测量发射的拉曼光谱的光学器件。任选地在所述装置内可以包括冲洗机构以帮助清洁光学器件。手持式装置可以用电缆(例如光纤电缆)和导管(例如抽吸管)连接到位于手术部位附近的箱子，所述箱子容纳有机械装置、光学器件和电子装置(例如激发激光器、消融激光器、拉曼光谱分析光学器件、CCD芯片，以及任选使用的用于驱动切除仪器的电动机、抽吸电动机和冲洗机构)。
图27示意性说明两种例示性系统。如图27中所示，本发明的系统2700包括手持式仪器2701，其具有末端2714。仪器2701包括用于将激发光导引到靶样品2715的外壳2702。在这一示例性系统中，激发光源2704是拉曼激光器，其例如具有785nm波长。激发光沿电缆2707从激发光源2704传输通过仪器2701并且通过末端2714导引到靶2715。在一些实施例中，激发光在到达靶2715之前通过一或多个滤波器2710和2712。滤波器可以或可以不被包含在手持式仪器2701内。在替代性实施例中，激发光不是被手持式仪器2701导引到组织2715上，而是经由远离仪器2701的光学器件导引到组织2715上。
系统2700还包括用于检测来自靶2715的信号的检测器。此类信号行进通过电缆2708到达信号分析仪2705。在这一示例性系统中，信号分析仪2705是拉曼分析仪。信号分析仪2705可操作地连接到消融激光器2706。在这一示例性系统中，消融激光器2706是CO2激光器。在确定检测到适当信号之后，信号分析仪2705将正相信号转继到消融激光器2706。消融激光器2706经由电缆2709可操作地连接到装置2701，所述装置将消融激光通过外壳2703导引到靶2715。在一些实施例中，消融激光在到达靶2715之前通过滤波器2711和2713。
图27还示出了示例性系统2750，其装置2751的配置不同于系统2700。如图27中所示，装置2751包括用于导引来自激发光源的激发光并将拉曼信号导引到信号分析仪(如关于系统2700所描述)的外壳2752。装置2751还包括用于将消融激光导引到靶2758的外壳2753，如关于系统2700所描述。装置2751包括滤波器2754和偏光器2756，其沿激发光使用的同一路径或在所述路径附近将消融激光导引到靶2758。
上述仪器2601、2701、2750除为手持式外，可以是内窥镜检查仪器，其被设计用于插入患者体内，例如胃肠道、呼吸道、耳、尿道、女性生殖系统、腹部或骨盆腔、关节内部(关节镜)、胸部器官或羊膜中。
在一些实施例中，上述系统2600和2700另外包括用于检测拉曼纳米粒子和/或用于以其它方式检测待消融或切除的组织的一或多种另外的模式。举例来说，所述系统另外包括MRI、NMR、PET、SPECT、CT、X射线、超声波、光声和/或荧光检测模式。
本文中所描述的本发明的系统可以具有大小较小的部件(例如微机械部件)，由此使所述系统可以用于显微手术程序。
本文中所描述的本发明的系统可以是机器人辅助的或机器人引导的。举例来说，仪器2601、2701、2750可以作为自动或半自动安置和/或移动所述仪器的机器人系统的一部分。已知手术系统的其它部件可以结合本发明的系统使用。
在一些实施例中，本文中所描述的系统另外包括拉曼光栅扫描装置。举例来说，可以使用拉曼光栅扫描装置扫描(例如系统地扫描)具有特定尺寸(例如靶组织的表面积)的视场。图28示出了使用拉曼扫描装置的示例性系统，其可以用于本文中所描述的任何实施例中。如图28中所示，控制器可操作地连接到电动机，其操纵各平台(例如X-Y平台、X-Y-Z平台或XYZ/旋转平台)的位置。
激发源
一般来说，用于产生从靶细胞和/或组织散射的拉曼光子的激发光是使用激光器提供的。可用于产生拉曼散射的特定波长可以由待激发的靶决定。在一些实施例中，激发光是在可见光到近红外范围内(例如约400nm到约1400nm)。举例来说，在一些实施例中，可以使用244nm、325nm、442nm、488nm、514nm、532nm、633nm、785nm或830nm的激发光。
激发光的特定波长可以基于待激发的特定物质选择。在一些实施例中，激发拉曼纳米粒子(例如SERS纳米粒子)以产生拉曼散射光子。可以使用特定拉曼纳米粒子的组合物来选择适当波长。在一些实施例中，使用了基歇尔等人,自然·医学,18:829-834(2012)；伊吉特等人,美国核医学与分子影像杂志,2:232-241(2012)；张等人,Small.7:3261-9(2011)；或张等人,当代药物生物技术,11:654-661(2010)中描述的SERS纳米粒子，并且使用785nm的激发光。
在一些实施例中，激发待破坏的组织固有的非增强型或固有的增强型(SERS)拉曼光谱。在此类实施例中，激发光的特定波长的选择可以由患病组织的特定特性决定。
检测器
可以收集来自经照射的样品的拉曼散射光子并将其传输到一或多个检测器。检测器可以是或可以包括电荷耦合装置(CCD)图像传感器，例如时间门控的增强型CCD相机(例如ICCD相机)。或者或另外，检测器可以包括有源像素传感器(CMOS)、电子倍增CCD(EMCCD)、帧转移CCD等。
在一些实施例中，将用于获得拉曼图像的电磁辐射以“可映射”或“可定址”的方式传输到检测器，由此可以通过检测器进行区别从不同的组织评估区域传输的辐射(例如光)。通过检测器检测的光可以是组织通过夹在组织表面与检测器之间的空气传输、反射、发射或散射的光。或者，可以通过例如连到检测器的一或多个光纤传输光。在一些实施例中，可以在靶细胞和/或组织与检测器之间插入一或多个另外的光学元件。如果使用光学元件促进从表面到检测器的传输，那么其它光学元件可以与在此类光纤任一端上或在此类光纤中间的光纤光学地耦合。适合光学元件的实例包括一或多个透镜、射束分离器、衍射光栅、偏振滤波器、带通滤波器或选择用于传输或改变有待通过检测器评估的光的其它光学元件。一或多个适当光学元件可以与检测器耦合。
举例来说，适合滤波器可以是截止滤波器、法布里佩洛特角度调谐滤波器(FabryPerotangletunedfilter)、声光可调谐滤波器、液晶可调谐滤波器、立奥滤波器(Lyotfilter)、伊凡型分割单元液晶可调谐滤波器(Evanssplitelementliquidcrystaltunablefilter)、索力克型液晶可调谐滤波器(Solcliquidcrystaltunablefilter)或液晶法布里佩洛特可调谐滤波器。适合干涉仪包括不依赖偏振的成像干涉仪、迈克尔逊干涉仪(Michelsoninterferometer)、塞格纳克干涉仪(Sagnacinterferometer)、特维曼-格林干涉仪(Twynam-Greeninterferometer)、马赫-曾德尔干涉仪(Mach-Zehnderinterferometer)及可调谐法布里佩洛特干涉仪。
细胞/组织
本文中所描述的方法、系统和装置可以用于鉴别和/或清楚地观测多种细胞和/或组织，例如患病细胞和/或组织。在一些实施例中，本文中所描述的方法鉴别过度增生、增生性、化生性、发育异常及肿瘤发生前的组织。
“过度增生性组织”意思指赘生性细胞生长或增殖，不管是恶性还是良性的，包括所有转化的细胞和组织及所有癌细胞和组织。过度增生性组织包括(但不限于)癌变前病变、异常细胞生长、良性肿瘤、恶性肿瘤及癌症。过度增生性组织的另外的非限制性实例包括位于脑、前列腺、结肠、腹部、骨骼、乳房、消化系统、肝、胰脏、腹膜、内分泌腺(肾上腺、副甲状腺、垂体、睾丸、卵巢、胸腺、甲状腺)、眼睛、头部和颈部、神经(中枢神经和周围神经)、淋巴系统、盆腔、皮肤、软组织、脾、胸、泌尿生殖道中的赘瘤，不管是良性还是恶性的。
如本文中所使用，术语“肿瘤”或“肿瘤组织”是指由过度细胞分裂产生的异常组织块。肿瘤或肿瘤组织包含“肿瘤细胞”，其为具有异常生长特性并且不具有有用的身体功能的赘生性细胞。肿瘤、肿瘤组织和肿瘤细胞可以是良性或恶性的。肿瘤或肿瘤组织还可以包含“肿瘤相关性非肿瘤细胞”，例如形成血管以供应肿瘤或肿瘤组织的血管细胞。非肿瘤细胞可以经肿瘤细胞诱导以复制和发育，例如，经诱导以在肿瘤或肿瘤组织内或周围经历血管生成。
如本文中所使用，术语“恶性疾病”是指非良性肿瘤或癌症。如本文中所使用，术语“癌症”意思指包括以失调或不受控制的细胞生长为特征的恶性疾病在内的一类过度增生性疾病。癌症的实例包括(但不限于)癌瘤、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤及白血病或淋巴性恶性疾病。此类癌症的更多特定实例提供于下并且包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)；肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌；肺腺癌及肺鳞状癌)；腹膜癌；肝细胞癌；胃(gastric)癌或胃(stomach)癌，包括胃肠癌；胰脏癌；神经胶母细胞瘤；子宫颈癌；卵巢癌；肝癌；膀胱癌；肝细胞瘤；乳癌；结肠癌；直肠癌；结肠直肠癌；子宫内膜癌；子宫癌；唾液腺癌；肾脏(kidney)癌或肾(renal)癌；前列腺癌；外阴癌；甲状腺癌；肝癌；肛门癌；阴茎癌；以及头颈癌。术语“癌症”包括原发性恶性细胞或肿瘤(例如细胞未迁移到个体体内除原始恶性疾病或肿瘤部位外的部位的那些)和继发性恶性细胞或肿瘤(例如由转移，即恶性细胞或肿瘤细胞迁移到不同于原始肿瘤部位的继发性部位引起的那些)。
除肿瘤和/或恶性组织以外，本文中所描述的设备和方法还可以用于鉴别癌变前组织。本文中所描述的设备和方法可以另外用于鉴别增生组织。增生是控制性细胞增殖的一种形式，涉及组织或器官中细胞数目的增加，但结构或功能无显著变化。增生性病症包括(但不限于)血管滤泡性纵隔淋巴结增生、伴嗜酸性粒细胞增多性血管淋巴样增生、非典型性黑素细胞增生、基底细胞增生、良性巨大淋巴结增生、齿骨质增生、先天性肾上腺增生、先天性皮脂腺增生、囊性增生、乳房囊性增生、牙列性增生、导管增生、子宫内膜增生、纤维肌性增生、局灶性上皮增生、牙龈增生、发炎性纤维增生、发炎性乳头状增生、血管内乳头状内皮增生、前列腺结节性增生、结节性再生性增生、假上皮瘤性增生、老年皮脂腺增生及疣状增生。
本文中所描述的设备和方法还可以用于鉴别化生性组织。化生是一种类型的成体细胞或完全分化的细胞被另一类型的成体细胞取代的一种控制性细胞生长形式。化生性病症包括(但不限于)原因不明性骨髓细胞化生、顶浆分泌腺化生、非典型性化生、自体实质化生、结缔组织化生、上皮化生、肠化生、化生性贫血、化生性骨化、化生性息肉、骨髓化生、原发性骨髓化生、继发性骨髓化生、鳞状化生、羊膜鳞状化生及有症状的骨髓化生。
本文中所描述的设备和方法还可以用于鉴别发育异常的组织。发育异常可以是癌症的一种预兆并且主要见于上皮中。发育异常是非赘生性细胞生长的一种混乱形式，涉及个体细胞均一性和细胞结构定向的丧失。发育异常的细胞可以具有异常大并且较深染色的核，并展现多形性。发育异常可以出现在例如慢性刺激或炎症的区域。发育异常病症包括(但不限于)无汗性外胚层发育异常、前颜面发育异常、窒息性胸廓发育异常、心房-手指发育异常、支气管与肺发育异常、大脑发育异常、子宫颈发育异常、软骨外胚层发育异常、锁骨颅骨发育异常、先天性外胚层发育异常、颅骨骨干发育异常、颅腕跖骨发育异常、颅骨干骺端发育异常、牙质发育异常、骨干发育异常、外胚层发育异常、牙釉质发育异常、脑-眼发育异常、偏侧骨骺发育异常、多发性骨骺发育异常、点状骨骺发育异常、上皮发育异常、面-指-生殖器发育异常、家族性颌骨纤维异常增殖、家族性白色皱襞性发育异常、纤维肌发育异常、骨纤维发育异常、旺盛骨性发育异常、遗传性肾-视网膜发育异常、有汗性外胚层发育异常、少汗性外胚层发育异常、淋巴细胞减少性胸腺发育异常、乳腺发育异常、下颌面发育异常、干骨后端发育异常、蒙迪尼氏发育异常(Mondinidysplasia)、单骨纤维性骨发育异常、粘膜上皮发育异常、多发生骨骺发育异常、眼耳脊椎发育异常、眼齿指发育异常、眼-脊柱发育异常、牙体发育异常、眼下颌骨发育异常、尖周牙骨质发育异常、多骨性纤维发育异常、假性软骨发育不全性脊椎骨骺发育异常、视网膜发育异常、中隔-眼发育异常、脊椎骨骺发育异常及脑室径向发育异常。
可以通过本文中所描述的设备和方法鉴别的另外的肿瘤发生前组织包括(但不限于)良性异常增殖性病症(例如良性肿瘤、纤维囊肿性病况、组织肥大、肠息肉、结肠息肉及食道发育异常)、粘膜白斑病、角化病、鲍文氏病(Bowen'sdisease)、农夫皮肤(Farmer'sSkin)、日光性唇炎及日光性角化病。
本文中所描述的设备、方法和系统还可以用于鉴别感染的细胞和/或组织。在一些实施例中，本文中所描述的设备和方法鉴别感染病毒、细菌、真菌、原虫和/或蠕虫的组织。
在一些实施例中，感染的组织是感染以下一或多种：免疫缺陷病毒(例如人类免疫缺陷病毒(HIV)，例如HIV-1、HIV-2)、肝炎病毒(例如B型肝炎病毒(HBV)、C型肝炎病毒(HCV)、A型肝炎病毒、非A型和非B型肝炎病毒)、疱疹病毒(例如I型单纯疱疹病毒(HSV-1)、HSV-2、水痘-带状疱疹病毒、爱泼斯坦-巴尔二氏病毒(EpsteinBarrvirus)、人类巨细胞病毒、人类疱疹病毒6(HHV-6)、HHV-7、HHV-8)、痘病毒(例如痘疮、牛痘、猴痘、传染性软疣病毒)、流感病毒、人类乳头瘤病毒、腺病毒、鼻病毒、冠状病毒、呼吸道合胞病毒、狂犬病病毒、科沙奇病毒(coxsackievirus)、人类T细胞白血病病毒(I型、II型和III型)、副流感病毒、副黏病毒、脊髓灰质炎病毒、轮状病毒、鼻病毒、风疹病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、腺病毒、黄热病病毒、诺沃克病毒(Norwalkvirus)、西尼罗河病毒(WestNilevirus)、登革热病毒(Denguevirus)、重度急性呼吸综合症冠状病毒(SARS-CoV)、本扬病毒(bunyavirus)、埃博拉病毒(Ebolavirus)、马堡病毒(Marburgvirus)、东方马脑炎病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、日本脑炎病毒、圣路易斯脑炎病毒(St.Louisencephalitisvirus)、胡宁病毒(Juninvirus)、拉沙病毒(Lassavirus)及淋巴球性脉络丛脑膜炎病毒。
在一些实施例中，感染的组织是感染来自以下属和种类的一或多种细菌：衣原体属(例如肺炎衣原体(Chlamydiapneumoniae)、鹦鹉热衣原体(Chlamydiapsittaci)、砂眼衣原体(Chlamydiatrachomatis))、军团菌属(例如嗜肺性退伍军人杆菌(Legionellapneumophila))、李斯特菌属(例如单核细胞增生李斯特菌(Listeriamonocytogenes)、立克次体属(例如澳大利亚立克次体(R.australis)、立克立克次体(R.rickettsii)、螨立克次体(R.akari)、康氏立克次体(R.conorii)、西伯利亚立克次体(R.sibirica)、日本立克次体(R.japonica)、非洲立克次体(R.africae)、斑疹伤寒立克次体(R.typhi)、普氏立克次体(R.prowazekii))、不动杆菌属(例如鲍氏不动杆菌(Actinobacterbaumannii))、博德特氏菌属(Bordetella)(例如百日咳博德特氏菌(Bordetellapertussis))、芽孢杆菌属(例如炭疽芽孢杆菌(Bacillusanthracis)、蜡样芽孢杆菌(Bacilluscereus))、拟杆菌属(例如脆弱拟杆菌(Bacteroidesfragilis))、巴通氏菌属(Bartonella)(例如韩瑟勒巴通氏菌(Bartonellahenselae))、疏螺旋体属(例如伯氏疏螺旋体(Borreliaburgdorferi))、布鲁氏菌属(例如流产布鲁氏菌(Brucellaabortus)、犬布鲁氏菌(Brucellacanis)、羊布鲁氏菌(Brucellamelitensis)、猪布鲁氏菌(Brucellasuis))、弯曲杆菌属(例如空肠弯曲杆菌(Campylobacterjejuni))、梭菌属(例如肉毒梭菌(Clostridiumbotulinum)、艰难梭菌(Clostridiumdifficile)、产气荚膜梭菌(Clostridiumperfringens)、破伤风梭菌(Clostridiumtetani))、棒状杆菌属(例如白喉棒状杆菌(Corynebacteriumdiphtheriae)、无枝菌酸棒状杆菌(Corynebacteriumamycolatum))、肠球菌属(例如粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、屎肠球菌(Enterococcusfaecium))、埃希氏菌属(例如大肠杆菌(Escherichiacoli))、弗朗西斯氏菌属(Francisella)(例如土拉弗朗西斯菌(Francisellatularensis))、嗜血杆菌属(例如流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae))、螺旋杆菌属(例如幽门螺旋杆菌(Helicobacterpylori))、克雷伯氏菌属(例如肺炎克雷伯氏杆菌(Klebsiellapneumoniae))、钩端螺旋体属(Leptospira)(例如(钩端螺旋体(Leptospirainterrogans))、分枝杆菌属(例如鸟型分枝杆菌(Mycobacteriumleprae)、结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis))、支原体属(Mycoplasma)(例如肺炎支原体(Mycoplasmapneumoniae))、奈瑟氏菌属(Neisseria)(例如淋病奈瑟氏菌(Neisseriagonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏菌(Neisseriameningitidis))、假单胞菌属(例如绿脓杆菌(Pseudomonasaeruginosa))、沙门氏菌属(Salmonella)(例如伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphi)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphimurium)、肠道沙门氏菌(Salmonellaenterica))、志贺氏菌属(Shigella)(例如痢疾志贺氏菌(Shigelladysenteriae)、索氏志贺氏菌(Shigellasonnei))、葡萄球菌属(例如金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcussaprophyticus))、链球菌属(例如无乳链球菌(Streptococcusagalactiae)、肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes))、密螺旋体属(Treponoma)(例如苍白密螺旋体(Treponomapallidum))、弧菌属(例如霍乱弧菌(Vibriocholerae)、创伤弧菌(Vibriovulnificus))及耶尔森氏菌属(Yersinia)(例如鼠疫耶尔森氏菌(Yersiniapestis))。
在一些实施例中，感染的组织是感染一或多种原虫，例如以下一或多种：微小隐孢子虫(Cryptosporidiumparvum)、内阿米巴属(Entamoeba)(例如溶组织内阿米巴(Entamoebahistolytica))、贾第鞭毛虫(Giardia)(例如蓝氏贾第鞭毛虫(Giardialambila))、利什曼原虫(Leishmania)(例如杜氏利什曼原虫((Leishmaniadonovani))、疟原虫属(Plasmodiumspp.)(例如恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)、间日疟原虫(Plasmodiumvivax)、蛋形疟原虫(Plasmodiumovale)、三日疟原虫(Plasmodiummalariae))、弓形虫属(Toxoplasma)(例如刚地弓形虫(Toxoplasmagondii))、毛滴虫属(Trichomonas)(例如阴道毛滴虫(Trichomonasvaginalis))及锥虫属(Trypanosoma)(例如布氏锥虫(Trypanosomabrucei)、克氏锥虫(Trypanosomacruzi))。
在一些实施例中，感染的组织是感染一或多种真菌病原体，例如曲霉属(Aspergillus)、念珠菌属(Candida)(例如白色念珠菌(Candidaalbicans))、孢子菌属(Coccidiodes)(例如粗球孢子菌(Coccidiodesimmitis))、隐球菌属(Cryptococcus)(例如新型隐球菌(Cryptococcusneoformans))、组织孢浆菌属(例如荚膜组织孢浆菌(Histoplasmacapsulatum))及肺囊虫属(Pneumocystis)(例如肺炎肺囊虫(Pneumocystiscarinii))。
在一些实施例中，感染的组织是感染一或多种蠕虫，例如似蚓蛔线虫(Ascarislumbricoides)、钩虫(Ancylostoma)、华支睾吸虫(Clonorchissinensis)、麦地那丝虫(Dracunculamedinensis)、蛲虫(Enterobiusvermicularis)、丝虫(Filaria)、蟠尾丝虫(Onchocercavolvulus)、罗阿丝虫(Loaloa)、裂体吸虫(Schistosoma)、类圆线虫(Strongyloides)、鞭虫(Trichuristrichura)及旋毛虫(Trichinellaspiralis)。
计算机/软件
实施例可以包括执行控制一或多个仪器/装置的操作和/或处理由系统获得的数据的软件的计算机。软件可以包括机器可读媒体上记录的一或多个模块，所述媒体例如磁盘、磁带、CD-ROM和半导体存储器。机器可读媒体可以存在于计算机内或可以通过通信链路连接到计算机(例如通过互联网链路存取)。然而，在替代性实施例中，可以用硬接线逻辑形式的计算机指令代替软件，或可以用固件(即，记录在例如PROM、EPROMS、EEPROM等装置上的计算机指令)代替软件。如本文所使用，术语机器可读指令意图涵盖软件、硬接线逻辑、固件、目标代码等。
计算机可以例如是通用计算机。计算机可以是例如嵌入式计算机、个人计算机(例如膝上型计算机或台式计算机)，或另一种类型的计算机，其能够运行软件、发布适合控制命令和/或实时记录信息。计算机可以包括用于向系统/装置的操作人员报告信息(例如在手术期间向外科医生显示视场)的显示器、键盘，和/或其它I/O装置，例如使操作人员能够输入信息和命令的鼠标和/或用于提供印出的打印机。在某些实施例中，键盘键入的一些命令使得使用者能够执行某些数据处理任务。
辅助成像系统
本文中所描述的在手术或非手术程序中使用的基于拉曼的系统、方法和装置可以结合在所述程序之前、期间或之后实施的其它成像系统一起使用。举例来说，基于拉曼的系统、方法和装置可以结合视频、显微镜、x射线、计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)、超声波(US)、温度记录图、荧光成像、扩散光学断层扫描(DiffuseOpticalTomography，DOT)、正电子发射断层扫描(PET)、PET/CT、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)和/或SPECT/CT系统使用。
在一些实施例中，使用辅助成像系统使靶组织(例如患病组织)成像，并且可以使用所述图像将本文中所描述的拉曼消融系统引导到靶组织。在一些实施例中，辅助成像系统包括用于共同记录检测到拉曼信号的图像的硬件和/或软件。举例来说，摄像机可以结合本文中所描述的拉曼系统使用，由此摄像机提供用以鉴别不操作消融或切除装置的位置(不管在此位置处存在拉曼报告子与否)的图像。此外，其它检测模式，例如MRI、NMR、PET、SPECT、CT、X射线、超声波、光声检测和/或荧光检测，都可以结合本文中所描述的拉曼系统使用以鉴别待切除/消融的组织。
等效物
应了解，尽管本发明已经结合其详细说明进行了描述，但是前述说明是打算说明而非限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求书的范围限定。其它方面、优势和修改在所附权利要求书的范围内。

Claims (50)

1.一种宽视场拉曼成像设备，其包含：
至少一个用于产生激发光的光源；
用于将所述激发光导引到靶组织上和/或其中的光学器件；
用于检测在通过所述激发光照射之后从所述靶组织发出的拉曼散射光子的检测器，所述拉曼散射光子指示所述靶组织中和/或其上存在拉曼报告子；及
被配置用于处理对应于从所述靶组织检测到的所述拉曼散射光子的数据并产生描绘对应于所述靶组织的宽视场的图像的处理器，所述图像在视觉上指示在所述宽视场内所述拉曼报告子的位置和/或强度。
2.根据权利要求1所述的设备，其中所述至少一个光源、所述检测器和所述处理器被配置用于产生在视觉上指示在所述宽视场内所述拉曼报告子的位置和/或强度的一系列实质上实时的图像。
3.根据权利要求2所述的设备，其中所述处理器被配置成通过在给定的较短时间间隔(例如500毫秒或低于500毫秒，例如50毫秒或低于50毫秒)内获得一或多个单色图像来产生所述实时系列图像的每个图像，每个单色图像是在对应于所述拉曼报告子的特征光谱峰的波长下获得；并且被配置成使用所述一或多个单色图像在所述给定的较短时间间隔期间产生指示在所述宽视场内所述拉曼报告子的位置和/或强度的所述实时系列中的图像。
4.根据前述权利要求中任一权利要求所述的设备，其中所述宽视场的面积是至少100cm2(例如至少300、500、1000或1200cm2)。
5.根据前述权利要求中任一权利要求所述的设备，其中所述至少一个光源包含可调谐激光源。
6.根据前述权利要求中任一权利要求所述的设备，其中所述光学器件包含可调谐激光线滤波器LLF和/或可调谐陷波滤波器NF(例如，所述滤波器包含串联式厚体积布拉格光栅)。
7.根据前述权利要求中任一权利要求所述的设备，其中所述检测器是空间分辨率不超过约10mm2(例如0.1mm2到3mm2，例如约1mm2)的高光谱成像仪。
8.根据前述权利要求中任一权利要求所述的设备，其中所述检测器包含经配置以允许在所述宽视场内对所述拉曼报告子进行x-y成像的光学路径，不管所述拉曼报告子相对于所述检测器的深度(z)如何。
9.根据前述权利要求中任一权利要求所述的设备，其进一步包含用于观测所述图像的视觉显示器。
10.根据前述权利要求中任一权利要求所述的设备，其中所述处理器被配置用于产生一系列实质上实时的图像并将所述图像传输到个人图像显示器(例如由外科医生所佩戴)上进行显示，由此使所述系列图像可以在透明显示器上、透明显示器中或通过透明显示器显示，所述透明显示器将所述所显示的系列图像在所述宽视场的相应视野内叠加。
11.根据权利要求10所述的设备，其中所述处理器被配置用于追踪所述个人图像显示器的位置，并且相应地(例如，当患者上或附近附着的标记物出现在所述个人图像显示器的视场内时，通过追踪其位置)针对所述显示器的移动(例如，所述显示器的佩戴者的移动)补偿所述系列图像。
12.根据前述权利要求中任一权利要求所述的设备，其进一步包含视觉显示器，其中所述视觉显示器是可相对于手术床中患者的靶组织安置的可调节的平板式屏幕，其中用于将所述激发光导引到所述靶组织上和/或其中的所述光学器件是安置在所述平板式屏幕面向所述手术床的一侧上，并且所述图像是显示在所述平板式屏幕背对所述手术床的一侧上，由此可由外科医生观测。
13.根据前述权利要求中任一权利要求所述的设备，其中所述用于产生激发光的光源包含一或多个激光器，并且其中用于将所述激发光导引到所述靶组织上和/或其中的所述光学器件被配置用于在对应于所述靶组织的所述宽视场内均匀地分散所述激发光。
14.一种用于在手术程序期间对患者的靶组织进行宽视场拉曼成像的方法，所述方法包含：
向所述患者投与第一拉曼报告子(例如经静脉内、外敷、动脉内、瘤内、结节内、经由淋巴管等)；
用激发光照射所述靶组织；
检测在通过所述激发光照射之后从所述靶组织发出的拉曼散射光子，所述拉曼散射光子指示在所述靶组织中和/或其上存在所述第一拉曼报告子；
通过计算装置的处理器获得描绘对应于所述靶组织的宽视场的图像，所述图像在视觉上指示在所述宽视场内所述第一拉曼报告子的位置和/或强度；及
显示所述图像。
15.根据权利要求14所述的方法，其中在所述照射和检测步骤之前，所述第一拉曼报告子积聚在所述靶组织的癌肿部分、患病部分和/或在其它方面异常的部分内和/或其上。
16.根据权利要求14或15所述的方法，其包含通过所述计算装置的处理器获得在视觉上指示在所述宽视场内所述第一拉曼报告子的位置和/或强度的一系列实质上实时的图像，并实时显示所述系列图像。
17.根据权利要求16所述的方法，其包含对于所述实时系列图像的每个图像，通过所述计算装置的处理器在给定的较短时间间隔(例如500毫秒或低于500毫秒，例如50毫秒或低于50毫秒)内获得一或多个单色图像，每个单色图像是在对应于所述拉曼报告子的特征光谱峰的波长下获得；以及使用所述一或多个单色图像在所述给定的较短时间间隔期间产生指示在所述宽视场内所述拉曼报告子的位置和/或强度的所述实时系列中的图像。
18.根据权利要求16或17所述的方法，其包含以每秒至少10帧(例如每秒20到25帧)的帧率显示所述实时系列图像。
19.根据权利要求14到18中任一权利要求所述的方法，其中所述第一拉曼报告子包含拉曼-MRI(R-MR)纳米粒子。
20.根据权利要求14到18中任一权利要求所述的方法，其中所述第一拉曼报告子包含SERRS纳米粒子。
21.根据权利要求14到20中任一权利要求所述的方法，其包含向所述患者投与拉曼特征标志不同于所述第一拉曼报告子的第二拉曼报告子，其中所述检测的拉曼散射光子指示在所述靶组织中和/或其上存在所述第一拉曼报告子和所述第二拉曼报告子，并且其中所述图像以一定方式在视觉上指示在所述宽视场内所述第一拉曼报告子和所述第二拉曼报告子的位置和/或强度，所述方式使得所述第一拉曼报告子可与所述第二拉曼报告子相区别。
22.根据权利要求14到21中任一权利要求所述的方法，其中所述宽视场的面积是至少100cm2(例如至少300、500、1000或1200cm2)。
23.根据权利要求14到22中任一权利要求所述的方法，其包含将所述图像显示在视觉显示器上，其中所述视觉显示器是可相对于手术床中患者的靶组织安置的可调节的平板式屏幕，其中所述图像是显示在所述平板式屏幕背对所述手术床的一侧上，由此外科医生可在手术程序期间对其进行观测。
24.根据权利要求14到23中任一权利要求所述的方法，其包含通过所述计算装置的处理器产生一系列实质上实时的图像并将所述图像显示于个人图像显示器(例如由对所述患者进行手术的外科医生所佩戴)上，由此使所述系列图像在透明显示器上、透明显示器中或通过透明显示器显示，所述透明显示器将所述所显示的系列图像在所述宽视场的相应视野内叠加。
25.根据权利要求24所述的方法，其包含通过所述计算装置的处理器追踪所述个人图像显示器的位置，并相应地(例如，在所述患者上或附近附着的标记物出现在所述个人图像显示器的视场内时，通过追踪其位置)针对所述显示器的移动(例如所述显示器的佩戴者的移动)补偿所述系列图像。
26.一种系统，其包含：
用于将激发光导引到靶组织上或其中的激发光源；
可操作地连接到所述激发光源的仪器(例如手持式仪器)，所述仪器包含：
用于将所述激发光导引到所述靶组织上或其中的光学器件；
用于检测从所述靶组织发出的拉曼散射光子的检测器，所述拉曼散射光子是由所述激发光照射产生(例如检测拉曼信号)；及
切除器/消融器机构；
被配置用于处理对应于从所述靶组织检测到的所述拉曼散射光子(例如所述拉曼信号)的数据的处理器(例如拉曼光谱仪和相关计算机处理器和/或软件)；及
可操作地连接到所述处理器并且可操作地连接到所述切除器/消融器机构的切除器/消融器控制器。
27.根据权利要求26所述的系统，其中所述激发光源是激光器。
28.根据权利要求26或27所述的系统，其中所述激发光的波长是约500nm到约10μm。
29.根据前述权利要求中任一权利要求所述的系统，其中所述仪器是内窥镜检查仪器。
30.根据前述权利要求中任一权利要求所述的系统，其中所述仪器包含用于成像的光学器件。
31.根据前述权利要求中任一权利要求所述的系统，其中所述切除器/消融器机构包含激光器。
32.根据权利要求31所述的系统，其中所述切除器/消融器机构的所述激光器是CO2激光器。
33.根据前述权利要求中任一权利要求所述的系统，其中所述切除器/消融器机构是机械切除器、电烙机构、冷冻消融机构和/或射频消融机构。
34.根据前述权利要求中任一权利要求所述的系统，其中所述切除器/消融器控制器被配置成仅在从给定位置检测到的拉曼散射光子指示存在拉曼报告子(例如SERS纳米粒子、SERRS纳米粒子或固有物质)时启动所述切除器/消融器机构以切除、消融和/或破坏所述给定位置处的组织。
35.根据前述权利要求中任一权利要求所述的系统，其进一步包含可操作地连接到所述仪器的抽吸真空。
36.一种切除、消融和/或破坏患病组织的方法，所述方法包含：
相对于个体(例如人类或动物)的靶组织的第一位置(例如(x,y,z)或(x,y)位置)安置仪器，所述仪器包含：
用于将激发光导引到所述靶组织上或其中给定位置处的光学器件；
用于检测从所述靶组织的所述给定位置处发出的拉曼散射光子(例如检测拉曼信号)的检测器；及
切除器/消融器机构；
检测从所述靶组织的第一位置发出的所述拉曼散射光子(例如检测所述拉曼信号)；
分析所述所检测到的从所述第一位置发出的拉曼散射光子(例如分析所述拉曼信号)以确定所述所检测到的光子是否指示在所述第一位置处存在拉曼报告子(例如SERS纳米粒子、SERRS纳米粒子或固有物质)；及
仅在确定所述所分析的来自所述第一位置的光子指示在所述第一位置处存在所述拉曼报告子时，启动所述切除器/消融器机构(例如经由切除器/消融器控制器)以在所述第一位置切除所述靶组织。
37.根据权利要求36所述的方法，其进一步包含：
关闭所述切除器/消融器机构，随后在相对于所述靶组织的第二位置再安置所述仪器(例如，其中所述靶组织的所述第二位置邻近于所述第一位置)；
检测从所述靶组织的所述第二位置发出的所述拉曼散射光子；
分析所述所检测到的从所述第二位置发出的拉曼散射光子以确定所述所检测到的光子是否指示所述第二位置处存在拉曼报告子(例如SERS纳米粒子、SERRS纳米粒子或固有物质)；及
仅在确定所述所分析的来自所述第二位置的光子指示在所述第二位置处存在所述拉曼报告子时，启动所述切除器/消融器机构以在所述第二位置切除、消融和/或破坏所述靶组织。
38.根据权利要求36或37所述的方法，其进一步包含在实施所述仪器之前，向所述个体投与纳米粒子(例如SERS纳米粒子)(例如使所述纳米粒子积聚在疾病相关区域中)。
39.根据权利要求36到38中任一权利要求所述的方法，其进一步包含在实施所述仪器之前，对所述个体进行扫描以确定不存在来自健康组织(例如正常、非癌性组织)的纳米粒子。
40.根据权利要求36到39中任一权利要求所述的方法，其中所述仪器可操作地连接到激发光源。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述激发光源是激光器。
42.根据权利要求36到41中任一权利要求所述的方法，其中所述激发光的波长是约500nm到约10μm。
43.根据权利要求36到42中任一权利要求所述的方法，其中所述仪器是内窥镜检查装置。
44.根据权利要求36到43中任一权利要求所述的方法，其中所述仪器包含用于成像的光学器件。
45.根据权利要求36到44中任一权利要求所述的方法，其中所述切除器/消融器机构包含激光器。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述切除器/消融器机构的所述激光器是CO2激光器。
47.根据权利要求36到46中任一权利要求所述的方法，其中所述切除器/消融器机构是机械切除器、电烙机构、冷冻消融机构和/或射频消融机构。
48.根据权利要求36到47中任一权利要求所述的方法，其中所述分析步骤包含使用计算机处理器(例如拉曼光谱仪和相关计算机处理器和/或软件)以处理对应于所述所检测到的拉曼散射光子的数据。
49.根据权利要求36到48中任一权利要求所述的方法，其进一步包含移除切除的组织。
50.根据权利要求36到49中任一权利要求所述的方法，其中所述方法是体内方法。
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