DE102005030986B4 - Verwendung rotierender magnetische Nanopartikel - Google Patents

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Abstract

Verwendung magnetischer Nanopartikel, die durch überlagerte magnetische Wechselfelder in rotierende und longitudinale Bewegungen versetzt werden, – zur Transfektion von Zellen, – zur Identifizierung, Zählung und Selektierung von Zellen in Kulturen, – zur gezielten Wirkstofffreisetzung, – zum Pumpen mit nanoskalaren Pumpen und zum Öffnen und Schließen von Nanoventilen, – zum Aufbau von Oberflächenstrukturen und Sensoren.

Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf die Verwendung magnetischer Nanopartikel, die mittels überlagerter magnetischer Wechselfelder in drehende und longitudinale Bewegung gesetzt werden.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Starre Nanokristall-Strukturen wie Beads (z. B. magnetische Nanopartikel aus Eisenoxyd) können in hochdynamische Einheiten transformiert werden, wenn die Drehimpulse der Kristalle permanent geändert werden. Das Phänomen der dauerhaften, reversiblen und kontrollierbaren Bewegung der Kristalle, basiert auf der permanenten Änderung des Drehimpulses (Gerthsen, Physik, S. 47).
  • Besonders effektiv ist es nun, mit von magnetischen Materialkonstanten freien Feldern in die Kristalle zu intervenieren und den Drehimpuls zu ändern.
  • Beispielsweise können Zellen in Suspension oder biologisch wichtige Makromoleküle in Lösung mit magnetischen Nanopartikeln markiert werden. Dies ermöglicht ihre Verarbeitung, Manipulation und Detektion durch Anlegen eines magnetischen Feldes. Dieses Magnetfeld sollte jedoch dynamisch sein und kein traditionelles DC (statisches) Feld. DC-Felder bilden Feldgradienten nahe der Pole der felderzeugenden Spule oder des felderzeugenden Magneten. Dort werden sich die magnetischen Partikel ansammeln. Sie können aber nicht dreidimensional bewegt werden, was die Voraussetzung für die Verarbeitung markierter Objekte wäre. Die dynamischen magnetischen Felder funktionieren nach der ersten Maxwellgleichung:
    Figure 00010001
    wobei der zweite Teil der Summe auf der rechten Seite wegen sehr kleiner Verschiebeströme vernachlässigt werden kann. Dies macht das H-Feld unabhängig von Materialkonstanten, das dem System ermöglicht, in Medien wie Blut, Salzwasser etc. mit nur geringen Verlusten angewendet zu werden.
  • Diese Anwendung betrifft hauptsächlich Materialien, die magnetisch, vorzugsweise ferromagnetisch sind. Der neue wissenschaftliche Aspekt ist, mit speziellen überlagerten magnetischen Wechselfeldern eine Änderung der Einzel-Drehimpulse auf permanente spezifische Weise durch ein interferierendes Magnetfeld zu erreichen. Dies ergibt eine mikroskopische Aktion, die in abgeschlossenen Systemen (Kristallstrukturen wie z. B. magnetische Nanopartikel) eine makroskopische Reaktion verursacht (Drehmoment der magnetischen Nanopartikel), die technisch genutzt werden kann.
  • Bekannte Methoden
  • Systeme zur Isolation von mit magnetischen Nanopartikeln markierten Zellen sind bereits bekannt. Diese benutzen entweder Zellsortierer (siehe z. B. US 5 837 200 A ), die einen relativ geringen Durchsatz aufweisen, oder basieren auf dem Anlegen eines statischen Magnetfeldes, um magnetisch markierte Zellen mittels eines Magneten zurückzuhalten, der ein statisches Magnetfeld erzeugt und der einen Bereich umschließt, in dem es nur nach dem Auswaschen der nicht markierten Zellen und durch Entfernen des Magneten möglich ist, auch die markierten Zellen auszuwaschen (MACS = Magnetically Activated Cell Sorter, kommerziell erhältlich von Miltenyi Biotec).
  • Systeme, die auch auf DC-Gradienten-Feldern für magnetische Wirkstofffreisetzung am Zielort basieren, werden in folgenden Artikeln erwähnt: A. S. Lübbe et al., Cancer Research 56, 4694–4701, October 15, 1996, A. S. Lübbe et al., Cancer Research 56, 4686–4693, October 15, 1996 P. K. Gupta J. Pharm. Sci., 79, 949–962, 1990, M. Zborowski et al., Anal. Chem. 67, 3702–3712, 1995, sowie C. Alexiou et al., Cancer Research 60, 6641–6648, December 1, 2000.
  • Interessante neue Systeme für gezielte Gen-Abgabe mittels sehr starker Permanentmagneten sind kürzlich entwickelt worden (C. Plank et al., Biol. Chem., Vol. 384, 737–747, Mai 2003).
  • Elektromagnetische Mikromotoren sind bekannt für Motor- und Mikroventil-Anwendungen (M. Barbic et al., Applied Physics Letters, Vol. 79 (9), 1399–1401, 2001) Der Aufbau einer Vorrichtung zur Generierung überlagerter magnetischer Wechselfelder ist bereits in der Patentanmeldung WO 95/19217 A1 beschrieben.
  • In WO 2004/006765 A1 wird die Eingabe von einem an magnetischen Partikeln gebundenen therapeutischen Mittel beschrieben und es wird ein magnetisches Feld benutzt, um die magnetische Partikel zu bewegen. Das magnetische Feld ist jedoch ein Statisches. In der Umgebung der statischen Feldlinien versuchen die Partikel in den Bereich des größten Feldgradienten zu gelangen.
  • DE 43 09 333 A1 beschreibt superparamagnetischen Teilchen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben. Es wird die Herstellung von superparamagnetischen Teilchen beschrieben. Diese Partikel werden an Viren, Bakterien, Pilze, Zellen oder an Oberflächenmoleküle gebunden und dann durch permanente Magnetfelder beaufschlagt. Die Hauptanwendung liegt in dem magnetischen Drugtargeting. Wie der zielgerichtete Transport allerdings zielgerichtet geschehen soll ist nicht beschrieben. Mit statischen Feldern können Magnetpartikel zwar beschleunigt werden, doch die Bewegung der magnetischen Partikel wird erst dicht an dem jeweiligen (äußeren) Magnetpol gestoppt werden können. Auch das Halten der mit z. B. mit Pharmaka beladenen Magnet-Teilchen in den kranken Organen kann nur mit dynamischen Wanderfeldern – im Sinne des obigen Patentes geschehen
  • In PubMed PMID 7824956 (Abstract zu: Piazolo, L. et al., Semin Thromb Hemostat, 20(3) 1991, 227–35) wird die Bindung von Latex-Nanopartikel an Leukozyten von Ratten und Menschen beschrieben. Es wird aber nicht die Verwendung von dynamischen Wanderfeldern beschrieben.
  • Kett, W. C. et al., Anal Biochem. 339, 2005 April 206–15, beschreiben das Coaten von relative großen (4 μm) magnetischen Nanopartikeln mit Heparin. Es wird aber nicht die Verwendung von dynamischen Wanderfeldern beschrieben.
  • In PubMed PMID 4005051 (Abstract zu: Rusetskii, A. N. et al., Biull Vsesoiuznogo Kardiol Nauchn Tsentra AMN SSSR, 8(1), 1985, 100–5
    wird die Verwendung von magnetisch platzierten Medikamenten zur Behandlung von Thrombosen, aber nicht die Verwendung von dynamischen Wanderfeldern beschrieben.
  • In PubMed PMID 1655139 (Abstract zu: Ball, E. D. et al., Bone Marrow Transplant 8 (1) 1991, 35–40 wird die Entfernung von kleinen Lungenkrebszellen aus dem Knochenmark mit immunomagnetischen Partikeln und einem Durchflussgerät beschrieben. Hier werden Untergruppen von mit magnetischen Nanopartikeln markierten Zellen aus gemischten Zellösungen in vitro herausgefiltert. Das Ganze wird durch permanente Magnetfelder bewerkstelligt.
  • Payne, A. G., Med. Hypothesis 62, 2004, 718–20, beschreibt, wie mit ferromagnetischen Nanopartikeln Stammzellen hantiert werden können. Dieses Dokument beschreibt aber nicht die Verwendung von dynamischen Wanderfeldern.
  • In US 2002/0086842 A1 wird die Transfektion hauptsächlich durch permanente Magnetfelder bewerkstelligt, die die magnetische Partikel in die Zelle hineinziehen. Diese Felder können elektromagnetisch erzeugt werden.
  • Die elektromagnetischen Felder können auch oszillieren, aber diese Felder werden nicht mit einander superpositioniert und können somit nicht die beaufschlagten Magnetpartikel in gleichförmige Drehung versetzen.
  • Goose, C. et al., Biophys J 82, 2002, 3314–29 beschreiben, dass eine feldbedingte Drehung von magnetischen Nanopartikeln durchgeführt wird. Dies geschieht aber durch kreisförmig angeordnete Spulen (Kompaß-System). In dem obigen Patent wird jedoch eine Drehung von magnetischen Nanopartikeln plus gleichzeitiger longitudinaler Bewegung beschrieben.
  • Strick, T. R. et al. Biophys. J 74, 1998, 2016–28 beschreiben dasselbe wie in der vorgenannten Entgegenhaltung, wobei nur die Rotationsbewegungen mit entsprechenden Feldern erzeugt wurden.
  • Aufgabe der Erfindung
  • Die Erfindung hat die Aufgabe, die Nachteile des Standes der Technik zu vermeiden.
  • Lösung
  • Die Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur biotechnologischen Ausnutzung von magnetischen Nanopartikeln mittels eines Magnetfeldes, dadurch gekennzeichnet, dass die magnetischen Nanopartikel mittels überlagerter magnetischer Wechselfelder, die rotierende und longitudinale Bewegungen der magnetischen Nanopartikel erzeugen, angeregt werden. Diese Verwendungen sind Gegenstand des Anspruchs 1.
  • Bevorzugte Ausgestaltungen sind in den Unteransprüchen angegeben.
  • Beispiele
  • Beispiel 1
  • Diese Beispiele dienen der Erläuterung des allgemeinen Wirkprinzips der Erfindung.
  • Die springende Scheibe
  • In einem nach oben offenen Plastikkasten lagen zwei Scheiben. Eine davon bestand aus Kupfer, die andere aus magnetischem Weicheisen. Über dem offenen Plastikkasten war ein geschichteter magnetischer Rückweg in Form von gegeneinander isolierten Weicheisenblechen angebracht. Unter dem Kasten befand sich ein langgestreckter Feldgenerator, der ein magnetisches Wanderfeld erzeugte (wie in WO 95/19217 A1 beschrieben).
  • In dem magnetischen Wanderfeld blieb die unmagnetische Kupferscheibe unbeeinträchtigt liegen, während die Weicheisenscheibe sich aufrichtete und nach ein paar chaotischen Bewegungen nach oben sprang und unter dem magnetischen Rückweg drehend hängen blieb.
  • Schon beim Aufstehen der Weicheisenscheibe wurden Feldverzerrungen in dem sich bewegenden Luftspaltfeld erreicht, wobei der Luftspalt durch den Plastikkasten gebildet wurde. Es kam zu hohen magnetischen Felddichten in der Scheibe. Das Nach-Oben-Springen der dünnen Scheibe war ein magnetischer Effekt, der zweidimensional ablief.
  • In dem Berührpunkt von Scheibe und Feldrückweg wurde Feldsättigung (Felddichte größer 2 Tesla) erreicht, und dies geschah in einer kleinen Feldgeneratoranlage mit einem großem Luftspalt (20 mm), siehe Bild 4.
  • Die gleichmäßige Drehung der Scheibe geschah durch permanente, mikroskopische Drehimpuls-Änderungen.
  • Die hohe dynamische Felddichte in der Scheibe und höchste Felddichte zwischen Scheibe und Feldrückweg waren niederfrequent und hatten deshalb magnetischen Charakter.
  • Dieser Effekt kann gemäß einer Ausführungsform der Erfindung zum Aufbau von Oberflächenstrukturen ausgenutzt werden. Gemeint sind die Erzeuger (magnetische Partikel) spezieller Oberflächenstrukturen (z. B. durch die Anwendung von Fräs- und Abrolleffekten) im Sinne des Experimentes „Drehende Scheiben”. Die Eigenart der Partikel ist es, sich mit einer konstanten Geschwindigkeit zu drehen. Allerdings kann diese konstante Umdrehungsgeschwindigkeit stufenlos erhöht oder verringert werden. Die Energie für die Drehung wird hierbei – durch die umgebende Materie hindurch – nicht invasiv den Partikeln zugeführt. Dies geschieht durch sich bewegende magnetische Felder, die frei von dielektrischen Materialkonstanten sind. Weiterhin wird dieser Effekt gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung zur gezielten Wirkstofffreisetzung ausgenutzt. Die Drehbewegung – im Sinne des Experimentes „Springende Scheibe”- wird durch die Einwirkung dynamischer magnetischer Felder auf magnetisches Material erreicht.
  • Erzeugung einer Rotationsbewegung von magnetischen Nanopartikeln durch überlagerte magnetische Wechselfelder.
  • Auf einem Objektträger wurden 300 nm große magnetische Nanopartikel (gemischt mit destilliertem Wasser) unter einem hochauflösenden Lichtmikroskop beobachtet, siehe Bild. 3.
  • Der in Bild. 1 und Bild. 2 dargestellte Feldgenerator wurde senkrecht (parallel zum Objektträger) auf dem Mikroskoptisch plaziert.
  • Unter dem Einfluss der magnetischen überlagerten Wechselfelder, konnte man eindeutig das Rotieren der magnetischen Nanopartikel beobachten.
  • Bei höheren Feldstärken ist auch eine zusätzliche Longitudinalbewegung der rotierenden magnetischen Nanopartikel zu registrieren. Die Drehgeschwindigkeit ist durch die Frequenz und die Drehrichtung durch die Überlagerungsfolge der Wechselfelder am Steuergerät (Frequenzumrichter) einstellbar.
  • Der Aufbau der Vorrichtung zur Generierung der überlagerten magnetischen Wechselfelder ist bereits in der Patentanmeldung WO 95/19217 A1 beschrieben.
  • Beispiel 2 (nachgereicht)
  • Transfektion von Zellen
  • Die Erfindung bezieht sich auf die Verwendung überlagerter magnetischer Wechselfelder in Verbindung mit magnetischen Nanopartikeln, vorzugsweise ferromagnetischen Nanopartikeln, zur Transfektion von Zellen in Kulturen, in welchen DNA-beschichtete magnetische Nanopartikel als Transfektionshilfsmittel benutzt werden.
  • Mit den überlagerten Wechselfeldern kann man, wie prinzipiell in Bild. 2 dargestellt, Abrollbewegungen mit Kleinstpartikeln erreichen. Beispielsweise wird durch die Abrollbewegung von DNA-beschichteten magnetischen Nanopartikeln an Zelloberflächen die Transfektionsrate gesteigert, weil (im Gegensatz zur geradlinigen Bewegung durch starke Dauermagnete) eine Abrollbewegung der magnetischen Nanopartikel die Kontaktwahrscheinlichkeit mit den entsprechenden Rezeptoren der Zelloberfläche wesentlich erhöht.
  • Die Ergebnisse zeigen, dass die Transfektion mit DNA-beschichteten magnetischen Nanopartikeln effektiver ist als die herkömmliche Transfektionstechnik. Der Bedarf an effizienten Transfektionstechniken steigt wegen der Nachfrage nach effektiven Gentherapie-Techniken. Die Methode der rotierenden magnetischen Nanopartikel bei der Transfektion ermöglicht die natürliche Einführung (Endozytose) speziell beschichteter Nanopartikel in die Zellen.
  • DNA wurde auf kleinste Nanopartikel (ca. 100 nm Durchmesser) verbracht, mit einer zusätzlichen Lipidschicht abgedeckt und mit der Hilfe von Magnetfeldern (statischen oder auch alternierenden) in die Zelle/Zellkern gezogen. Hier wird die DNA in das Zellerbgut integriert und dann durch Zellteilung an die neue Zellgeneration vererbt. Durch statische Magnetfelder werden die an der Suspensionsflüssigkeits-Oberfläche schwimmenden magnetischen DNA-Träger auf die weiter unterhalb schwebenden Suspensions-Zellen gezogen und dann erst durch dynamische Feldwellen mit magnetischen Charakter beaufschlagt.
  • Das Resultat zeigt, dass bei der dynamischen magnetischen Transfektion (bei 400 Hz) eine 30-prozentig höhere Transfektionsrate erzielt wurde, als bei der Standard-Magnetofection.
    Experiment in 24-well-Platten mit Jurkat-Zellen
    Einsaat 5 × 105 Zellen pro well
    Vorbereitung magnetischer Komplexe mit MetLuc-Plasmid und Zugabe zu den Zellen
    10 μg DNA in 300 μl RPMI
    10 μg S9-2 in 20 μl H2O
    40 μl Mf pro well
    Inkubation 30 min, anschließend Inkubation auf Magnetplatte 30 min,
    danach magnetisch überlagerte Felder für 9 min at 400 Hz
    Referenz- Standard Magnetofection-Protokoll
  • Es wurden drei Versuche pro Ansatz durchgeführt Ergebnisse:
    Referenz 48h (Standardprotokoll) SD 400 Hz SD
    5,91 × 106 1,24 × 106 7,66 × 106 1,25 × 106
    SD = Standardabweichung
  • Das obige Resultat zeigt eine 30-prozentig höhere Transfektionsrate.
  • Beispiel 3 (nachgereicht)
  • Identifizierung, Selektierung und Zählung von Zellen in Kultur
  • Die Erfindung bezieht sich in einer zweien Ausführungsform auf die Verwendung magnetische Nanopartikel zur Identifizierung, Zählung und Selektierung von Zellen in Kulturen, dadurch gekennzeichnet, dass magnetische Nanopartikel, die mit Antikörpern verbunden sind, zur Zellkultur gegeben werden, um nach Kontaktierung mit den Zellen mittels überlagerter magnetischer Wechselfelder angeregt zu werden, rotierende und longitudinale Bewegungen zu erzeugen, um die Menge der mit Antikörpern gebundenen Zellen zu bestimmen oder zu selektieren.
  • Detektion und Erfassung von markierten Zellen und Zell-Subpopulationen können als wichtiger Schritt in der Diagnose verschiedener Krankheiten und pathologischen Stadien für die Detektion und Abschätzung einer Anzahl verschiedener Zellen und Zell-Subpopulationen (Identifikation von magnetisch markierten Zellen unter der großen Zahl von Zellen in einer Blutprobe – z. B. zur Diagnose von Leukämie) angewendet werden. Die Auswahl von Zellen in einer Population von normalen Zellen und die Methode zu ihrer Detektion (kontrollierte Bewegung) ist eine verhältnismäßig preiswerte und schnelle Alternative zu hoch entwickelten und teuren Diagnosegeräten, wie sie in Kliniken angewendet werden.
  • Durch die Verwendung magnetischer Partikel, die mit Antikörpern verbunden sind, die wiederum an den Rezeptoren der Zellen (z. B. Krebszellen) andocken und die Anwendung eines Gerätes, welches dynamisch veränderliche Magnetfelder erzeugen kann, kann der Benutzer leicht die interessanten Zellen detektieren und manipulieren. Damit könnte die Diagnose (im Gegensatz zu bekannten Methoden, wie z. B. Einfärben und/oder Benutzung von Flourochromen) schneller und kostengünstiger werden.
  • Ferner kann die Subpopulation der markierten Zellen einfach isoliert und auch für andere z. B. biochemische Forschung benutzt werden.
  • Als Erzeuger der magnetischen Feldstruktur dient ein spezieller Feldgenerator (Bild 1). Durch Laborversuche wurde gezeigt, daß es möglich ist, die markierten Zellen mit den dynamischen magnetischen Feldern zu bewegen. Dies zeigt, daß das Prinzip der Erfindung wirklich anwendbar ist.
  • Innerhalb der Probe unter dem Mikroskop existiert eine große Zahl unmarkierter Zellen und eine kleinere (abhängig von der Probe auch sehr kleine) Zahl markierter Zellen, markiert mit dem entsprechenden Antikörper und zugehörigen magnetischen Partikeln. Durch die Erzeugung konstanter oder inkonstanter Rotationen der magnetischen Nanopartikel im mathematisch positiven oder negativen Sinn kann eine konstante/inkonstante Rotation der markierten Zellen erreicht werden. Damit können wenige und sogar einzelne markierte Zellen inmitten einer Vielzahl anderer identifiziert werden.
  • Experimentell konnten humane T-Lymphozyten, markiert durch magnetisch geladene Antikörper (Miltenyi beads®, auf dem Markt frei erhältlich), in einem dynamischen magnetischen Feld identifiziert und dadurch gezählt und selektiert werden.
  • Die Neuigkeit hierbei ist die Erzeugung der Bewegung magnetischer Partikel auf der Grundlage der mikroskopischen Drehimpulsänderung. Wegen der Drehimpulserhaltung muss sich der Körper makroskopisch bewegen/drehen.
  • Beispiel 4 (nachgereicht)
  • Verwendung zur gezielten Wirkstofffreisetzung
  • Durch die kombinierte Anwendung des Feldgenerators mit dem konfokalen Zeiss Laser Mikroskop LSM 510 konnte nachgewiesen werden, dass die Fluoreszenzfarbstoffe an die magnetischen Partikel gebunden waren und dass die Kombination Fluoreszenzfarbstoff und Magnetpartikel durch die elektromagnetische Kraftwirkung des Feldes (Felderzeuger ist hierbei der spezielle Feldgenerator) in die Zellen verbracht werden konnten, ohne die Zellmembranen zu schädigen (siehe nachfolgendes Versuchsprotokoll).
  • Mit der Hilfe von Lysosommarkierungsstoffen (Typ.: LYSOTRACKER® GREEN Hersteller: Invitrogen) und den Farbstoffen an den Magnetpartikeln konnte durch Kolokalisierung am Lasermikroskop nachgewiesen werden, dass die Magnetpartikel– Farbstoff- Verbindung innerhalb der Zelle in Lysosom-Organellen eingeschlossen wird.
  • In den Lysosomen wird bei einem stark sauren pH-Wert die Eisenpartikel-Farbproteinbindung von aktiven Lysosom-Enzymen aufgebrochen. Die Proteine werden danach in den Zellkern verbracht.
  • Versuchsprotokoll:
  • Ziel: Nachweis der Verbringung von Magnetpartikeln in das Zellinnere
  • Verwendete Materialien:
  • Zell-Typ:
    • Insulinsekretierende Zellen INS1 (aus der Zelllinie der LUND-Universität in Malmö)
  • Diese Zellen wurden in eine Petrischale verbracht. Konzentration 10.000 Zellen/ml
  • Bead-Typ :
    • Nanomag-CLD-100 nm (Hersteller: micromod-Rosstock) Eisengehalt 10 mg/ml
  • Benutzte Konzentration:
  • Vorverdünnung 100 μl/830 μl damit der Eisengehalt 1,1 mg/ml beträgt 200 μl dieser Beadlösung wurde zusammen mit 2 ml Waschlösung (buffer) in die Petrischale verbracht
  • Die Färbung der Zellmembrane wurde mit ”CellMaskTM Deep Red” von Invitrogen vorgenommen (2 μl/1,5 ml Waschlösung) – Zeit 15 Min.
  • Die Färbung des Zellkernes wurde mit dem Marker ”HOECHST 33458” vorgenommen. (5 μl/1,5 ml Waschlösung) – Zeit 15 Min.
  • Waschlösung (Buffer):
    • 100 mL KRB, 5 mM Glucose, 1 mg/ml ABF, Begasung mit CO2 2 Minuten
  • Magnetische Behandlung:
    • Statische Vormagnetisierung mit Magnetplatte (BIOSCIENCE) Abstand 3 mm – Zeit 5 Min.
    • Dynamische Magnetisierung (Rotation) mit Feldgenerator Frequenz: 7 Hz – Abstand: 3 mm – Dauer 25 Min
  • Bildgebung:
    • Zeiss – konfokales Laser-Mikroskop LSM510 mit zusätzlichem 2 Photonenlaser – Objektiv: × 40 (Wasserlinse)
  • Bild-Dateien:
    • 100 nmNanoPart-tritc--hoechst-noMag-15hourRT-3-2-.lsm HH-SP-hoechst-SR101-DM-2.lsm
  • Beispiel 5 (nachgereicht)
  • Drehfunktion, Pumpfunktion und die Mikroventilfunktion
  • Die Erfindung bezieht sich in einer vierten Ausführungsform auf die Verwendung magnetischer Nanopartikel zum Pumpen mit nanoskalaren Pumpen oder Öffnen und Schließen von Ventilen, dadurch gekennzeichnet, dass magnetische Nanopartikel oder Scheiben mit Passformen, insbesondere Nanoröhrchen oder Zeolithe, verbunden werden, wonach die magnetischen Nanopartikel mittels überlagerter magnetischer Wechselfelder, um eine rotierende und longitudinale Bewegung zu erzeugen, angeregt werden, um einen Pumpeffekt oder das Öffnen und Schließen der Ventile durch die Passformen zu erreichen. Diese Ausführungsform kann auch zum Beispiel bei implantierten nanoskalaren Pumpen und Ventilen, die von extrakorporalen Energiequellen versorgt werden, angewendet werden.
  • Ein weiterer interessanter Ansatz, der von der Technologie der rotierenden magnetischen Nanopartikel profitieren kann, ist die Technik der Nanomaschinen (mit Größen im Nanometerbereich). Der heutige Stand der Technik sind elektromagnetische Mikromotoren (mit Größen im Mikrometerbereich), die Mikrospulen und Mikrospitzen als Statorelemente sowie einzelne permanentmagnetische Einzeldomänenpartikel als Rotor kombinieren.
  • Gemäss der Erfindung wird es bevorzugt, dass die magnetischen Nanopartikel, die eingesetzt werden, ferromagnetisch sind.
  • Das im Artikel „Electromagnetic micromotor for microfluidics applications”, Barbic, M. et al., Applied Physical Letters, Volume 79, 9, 2001, 1399–1401 Beschriebene, d. h. das Pumpen, das ventilartige Sperren und Öffnen mit Mikromotoren (d. h. mit winzigen Spulen in winzigen Motoren) Erreichte, ist in dieser Erfindung mit Hilfe von Drehimpulsänderung magnetischer Nanopartikel in den sich bewegenden Passformen möglich.
  • Beispiel 6 (nachgereicht)
  • Verwendung zum Aufbau von Oberflächenstrukturen und Sensoren
  • Weiterhin bezieht die Erfindung sich auf die Verwendung von magnetischen Nanopartikeln oder beschichteter magnetischer Nanopartikel, die mittels überlagerter magnetischer Wechselfelder in drehende und longitudinale Bewegung gesetzt worden sind, zum Aufbau von Oberflächenstrukturen und Sensoren.
  • Mit der Methode der drehenden magnetischen Nanopartikeln oder speziell beschichteter magnetischer Nanopartikel in Verbindung mit überlagerten magnetischen Wechselfelder, erreicht man durch Drehung mit überlagerter Longitudinalbewegung (Abrolleffekt) das Wachstum und den Aufbau spezieller Oberflächenstrukturen.
  • Bei der Herstellung spezieller Oberflächen (z. B. bei Sensoren) verwendet man speziell beschichtete magnetische Nanopartikel, die sich mit dem zu strukturierenden Material in einem flüssigen Medium befinden. Zur Erreichung einer homogenen Beschichtung ist es notwendig, die diese Beschichtung ausmachenden Beschichtungspartikel geordnet anzulagern. Eine Anlagerungsdrehbewegung verbessert die Findung einer passenden Anlagerungsposition und ermöglicht somit einen homogenen Schichtenaufbau.
  • Die Erfindung bezieht sich außerdem auf die Verwendung von magnetischen Nanopartikeln oder beschichteten magnetischen Nanopartikeln, die mittels überlagerter magnetischer Wechselfelder in drehende und longitudinale Bewegung gesetzt worden sind, zum Aufbau von Sensoren.
  • Spezielle Sensoren (z. B. Biosensoren), vorzugsweise in Halbleitertechnik in Kombination mit magnetischen Nanopartikeln (Hybride Sensoren) erzeugen unter Anwendung der Bewegung von magnetischen Nanopartikeln oder speziell beschichten magnetischen Nanopartikeln in Verbindung mit speziellen Halbleiterstrukturen (z. B. Feldeffekt-Transistoren), auswertbare messtechnische Signale und Informationen.
  • In einem demonstrativen Versuch wird das Verfahren erläutert: Verwendete Versuchsmaterialien:
    magnetische Nanopartikel (Beads) Typ: .SICASTAR-M-plain-800 nm
    Hersteller Micromod/Rostock/50 mg Fe/ml
    Dauermagnetplatte (Super Magnetic Plate – Hersteller OZ Biosciences, USA)
    dynamischer Feldgenerator (wie in WO 95/19217 A1 beschrieben)
  • Im ersten Schritt wird eine wässrige Lösung mit magn.Partikeln hergestellt. Hierzu werden 5 μL konzentrierter mag.Nanopartikel mit 2 mL deionisiertem Wasser gemischt.
  • Durch bekannte kombinatorische Druck- und Ätzverfahren, wurde eine mäanderförmige Struktur in das Substrat (Glasträger) geätzt.
  • Die Tiefe der geätzten Stuktur beträgt 0,8 μm. Damit ist die gleichförmige Tiefe der Struktur an den gleichförmigen Durchmesser der Partikel angepasst.
  • Dieses Substrat wurde auf dem flachen Boden in eine Petrischale befestigt und anschließend die beschriebene Partikel-Lösung hinzugefügt.
  • Vormagnetisierung:
  • Die Probe wurde zunächst 1 Minute über der Magnetplatte von Biosciences im Abstand von 3 mm positioniert (dabei gemessene statische Magnetfeldstärke 35mT). Hierdurch werden die in der wässrigen Lösung schwimmenden magn. Partikel durch das statische Magnetfeld auf den Boden der Petrischale gezogen und dort unregelmäßig angelagert.
  • Im nächsten Schritt werden die am Boden der Petrischale angelagerten Partikel mit den überlagerten magnetischen Feldern des dynamischen Feldgenerators (Einstellungen 5 Hz/400V/Probenabstand 3 mm) in eine gleichmäßige Rollbewegung über die Substratoberfläche versetzt.
  • Die kugelförmigen magnetischen Partikel mit sensorischen Eigenschaften sammeln sich durch die longitudinalen Rollbewegungen nur in den Vertiefungen des Glasträgers. Die überschüssigen magnetischen Partikel sammeln sich durch die longitudinalen Bewegungen außerhalb des Substrates. Durch die abgestimmte Höhe der Vertiefungen mit dem Partikel-Durchmesser ergibt sich somit eine homogene Partikelschicht innerhalb der vorgegebenen Struktur.

Claims (8)

  1. Verwendung magnetischer Nanopartikel, die durch überlagerte magnetische Wechselfelder in rotierende und longitudinale Bewegungen versetzt werden, – zur Transfektion von Zellen, – zur Identifizierung, Zählung und Selektierung von Zellen in Kulturen, – zur gezielten Wirkstofffreisetzung, – zum Pumpen mit nanoskalaren Pumpen und zum Öffnen und Schließen von Nanoventilen, – zum Aufbau von Oberflächenstrukturen und Sensoren.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1 zur gezielten Wirkstofffreisetzung, dadurch gekennzeichnet, dass magnetische Nanopartikel in Kombination mit Passformen, die den Wirkstoff enthalten, in Bewegung gesetzt werden, um über die longitudinale und die Drehbewegung eine gezielte Wirkstofffreisetzung zu erreichen.
  3. Verwendung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Passformen Nanoröhrchen oder poröse Strukturen, insbesondere Zeolithe, eingesetzt werden.
  4. Verwendung gemäß Anspruch 1 zur Transfektion von Zellen in Kulturen, wobei DNA-beschichtete magnetische Nanopartikel in Kontakt mit der Oberfläche der Zellen gebracht werden und die magnetischen Nanopartikel dann in eine Abrollbewegung an der Oberfläche der Zellen versetzt werden.
  5. Verwendung gemäß Anspruch 1 zur Identifizierung, Zählung und Selektierung von Zellen in Kulturen, dadurch gekennzeichnet, dass magnetische Nanopartikel, die mit Antikörpern verbunden sind, zur Zellkultur gegeben werden und nach Kontaktierung mit den Zellen mittels überlagerter magnetischer Wechselfelder in rotierende und longitudinale Bewegungen versetzt werden und die Menge der mit Antikörpern gebundenen Zellen bestimmt oder selektiert wird.
  6. Verwendung gemäß Anspruch 1 zum Pumpen mit nanoskalaren Pumpen oder Öffnen und Schließen von Ventilen, dadurch gekennzeichnet, dass magnetische Nanopartikel mit Passformen, insbesondere Nanoröhrchen oder Zeolithen, verbunden werden, wonach die magnetischen Nanopartikel mittels überlagerter magnetischer Wechselfelder derart in eine rotierende und longitudinale Bewegung versetzt werden, dass die Passformen einen Pumpeffekt oder das Öffnen und Schließen der Ventile erreichen.
  7. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1–6, dadurch gekennzeichnet, dass die Nanopartikel ferromagnetisch sind.
  8. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1–6, dadurch gekennzeichnet, dass die magnetischen Nanopartikel beschichtet sind.
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