JP2019530485A - 粒子駆動型、知識ベースかつ予測的がんラジオゲノミクスのためのイメージングシステムおよび方法 - Google Patents

粒子駆動型、知識ベースかつ予測的がんラジオゲノミクスのためのイメージングシステムおよび方法 Download PDF

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Abstract

がん（例えば、低悪性度および／または高悪性度脳がん（例えば神経膠腫、例えば原発性神経膠腫））における腫瘍内および間質内ナノ粒子分布を予測するためのイメージングフィーチャを特定するのに使用することができる、粒子駆動型ラジオゲノミクスシステムおよび方法が本明細書に記載されている。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されているシステムおよび方法は、構造、機能、および／または代謝イメージングから発生した定量的多次元データを抽出し組み合わせる。ある特定の実施形態では、組み合わせた多次元データを、腫瘍内および間質内ナノ粒子分布にリンクさせる。例えば、このリンクされたデータは、定量的機能−代謝マルディモダリティ粒子ベースイメージングフィーチャを決定し、かつ処置効力を予測するのに使用することができる。

Description

関連出願への相互参照
この出願は、２０１６年７月７日に出願された米国出願第６２／３５９，６８４号（この開示は、その全体が参考として本明細書に援用される）の利益を主張する。
本発明は、一般に、医用イメージングのためのおよび画像データを解析するための、システムおよび方法に関する。より詳細には、ある特定の実施形態では、本発明は、構造、機能、および／または代謝画像解析手法を、ナノ粒子ベースの種の使用と組み合わせる技法に関する。
政府支援
本発明は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ（ＮＩＨ）によって付与された助成金番号ＣＡ１９９０８１の下、政府の支援を受けてなされた。政府は、本発明に一定の権利を有する。
ヒトのがんは、強力な患者内および患者間の不均一性を示す。これらの相違は、分子遺伝学、細胞（例えば、腫瘍／微小環境）、全組織、および臓器などの異なる空間スケールで生ずる。その結果、プレシジョンメディシンの考察の多くは、ゲノムおよびプロテオーム技術を使用した分子の特徴付けに焦点を当てる。
ラジオゲノミクス解析単独で、例えば、腫瘍内不均一性を獲得する予後ラジオミクスシグネチャ（ｒａｄｉｏｍｉｃ ｓｉｇｎａｔｕｒｅ）は、特定の腫瘍タイプの基礎をなす遺伝子発現パターンに関連付けられることが、明らかにされてきた。過去１０年にわたり、そのようなツールの使用および役割は、臨床腫瘍学において、主な診断ツールから、個別化医療の状況下でより中心的役割を果たすツールにまで拡がってきた。これらの技術は、疾患の発症および進行をモニタリングし、予後を評価し、療法を手引きし、かつ／または療法による応答および／または効力を予測するために、目的の生物学的／臨床的疑義（複数可）に応じて、個別にまたは組み合わせて使用することができる。
しかし、ラジオゲノミクスにおける現行の技術は、送達／輸送に関してサイズに依存する制限を受ける。例えば、臨床試験で試験をした薬物の効力を評価するための標準治療は、特に非細胞毒性処置により処置された腫瘍の場合、腫瘍サイズの変化が腫瘍生物学における差を不正確に反映し得るという高い認識にも関わらず、腫瘍のサイズに依存したままである。
腫瘍サイズの差を説明するために、拡散イメージング（例えば拡散強調イメージング（ＤＷＩ）、例えば拡散テンソルイメージング（ＤＴＩ））などの技術は、水の拡散、異方性、および細胞充実性の測定を行おうとしてきた。さらに、灌流イメージング（例えば、動的造影増強（ＤＣＥ））などの技術は、漏れ易さ（Ｋｔｒａｎｓ）および微小血管灌流（血漿量、ＶＰ）の測定を行おうとしてきた。これらの技法のそれぞれは、腫瘍拡散、細胞充実性、漏れ易さ、灌流、および不均一性の、独立した特徴付けを行うことができる。しかし、腫瘍は空間的にかつ時間的に不均一であるので、生検ベースの分子アッセイの一部としてのこれらの技法の使用は限定され、腫瘍内と腫瘍全体にわたっての両方で、補完的先進非侵襲性イメージングツールの必要性が強調される。
ゲノムワイド技術の進歩により、組織学的悪性度よりも転帰に対して優れた相関を持つ低悪性度神経膠腫の３つの分子クラスが特定された。これらのクラスの中で、イソクエン酸脱水素酵素（ＩＤＨ）の変異は、精密イメージングおよび療法で特に差し迫った目標である。ＩＤＨ酵素の変異は、世界保健機関（ＷＨＯ）グレードＩＩ／ＩＩＩヒト神経膠腫で最も一般的な遺伝子変化である。ＩＤＨ変異は、がん代謝物Ｒ−２−ヒドロキシグルタレート（２ＨＧ）を生成するように、酵素の新形態活性をもたらす。２ＨＧは、ＩＤＨ変異体神経膠腫中に蓄積され、遺伝子調節および細胞分化に関わる多くの酵素を含む、５０を超えるα−ケトグルタレート依存性酵素のファミリーを競合的に阻害する。
多くの療法は、それらの抗腫瘍活性の一部として、処置誘導型および／または免疫媒介型の反応を引き起こすことができる。さらに、標準治療スキャンは拡散および灌流イメージングを慣例的に含むことができるが、これらの機能データの解析は、専門の神経放射線科医による定性的視覚解析に依拠して継続される。
このように、現行のサイズベースの基準よりも、処置応答および腫瘍進行をより正確に定量するツールが、依然として求められている。
例えば、被験体（例えば脳に移行する転移性疾患にある、例えば低悪性度および／または高悪性度脳がん（例えば、神経膠腫）にある）の組織内での腫瘍内および間質内ナノ粒子分布を予測するためのイメージングフィーチャを特定するのに使用することができる、粒子駆動型ラジオゲノミクスシステムおよび方法が本明細書に記載されている。ナノ粒子は、そこに結合したがん標的化リガンドおよび／または療法薬を有していてもよく、ｉｎ ｖｉｖｏイメージング／追跡のために投与されてもよい。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されているシステムおよび方法は、構造、機能、および／または代謝イメージング技法から発生した定量的多次元データを抽出し組み合わせる。ある特定の実施形態では、組み合わせた多次元データを腫瘍内および間質内ナノ粒子分布にリンクさせる。例えば、このリンクされたデータを使用して、定量的機能−代謝マルチモダリティ粒子ベースイメージングフィーチャを決定し、処置効力を予測することができる。
本明細書に記載されているシステムおよび方法は、下記の技法：（１）（分子駆動型のものに対して）粒子駆動型ラジオミクス；（２）構造イメージングデータセットと機能（および代謝）イメージングデータセットとの融合；（３）テクスチャ解析を超えた構造イメージング技法、および（４）処置効力を決定するための分子療法実験に由来するロバストなイメージングフィーチャの抽出（例えば、阻害剤は粒子プローブに結合されるので）を含む。これらの技法は、伝統的なサイズベースのイメージング方法と比較して、処置応答を測定し腫瘍進行を決定するための、改善された定量能力を提供する。
ラジオミクスを通して抽出することができる例示的な定量的イメージングフィーチャには、テクスチャフィーチャ、機能パラメータ、およびマルチパラメトリックイメージングからのフィーチャのクラスタが含まれる。ラジオゲノミクス解析は、そのようなイメージングフィーチャと分子マーカー（オミクス）との間の関係を定義し（例えば、関連マップ）、したがって診断イメージングと分子診断との間の関連が確立される。
粒子駆動型ラジオゲノミクスは、鍵となる予後イメージングフィーチャを特定し、腫瘍不均一性および処置応答をより良好に理解し、分子駆動型生検を手引きする。したがって、粒子駆動型ラジオゲノミクスは、その他のソース（例えば、人口統計学、病理学、血液バイオマーカー、またはゲノミクス）に対して補完的で互換性のある情報を提供し、従来の個別化された処置選択およびモニタリングが改善される。さらに、本明細書に記載されているシステムおよび方法は、低コストで大きな臨床上の影響を及ぼすことができる。
一態様では、本発明は、被験体の組織内での腫瘍内および／または間質内ナノ粒子分布を決定するためのｉｎ ｖｉｖｏ方法であって、ナノ粒子を含む組成物を被験体に投与するステップ（例えば、「ナノ粒子」は、同じまたは異なるタイプの複数の個々のナノ粒子を意味する）（例えば、ナノ粒子は、２０ｎｍ以下、例えば１５ｎｍ以下、例えば１０ｎｍ以下、例えば１から１０ｎｍの間、例えば３から８ｎｍの間の平均直径を有する）（例えば、ナノ粒子は、デュアルモダリティｃＲＧＤＹ−ＰＥＧ−Ｃ’ドットである）；投与するステップの後に、被験体の複数のｉｎ ｖｉｖｏ画像を得るステップ；計算デバイスのプロセッサにより、複数のｉｎ ｖｉｖｏ画像の少なくとも１つから、１つまたは複数のテクスチャフィーチャを抽出するステップ；プロセッサにより、機能および／または代謝イメージングデータ（例えば、複数のｉｎ ｖｉｖｏ画像の少なくとも１つから）にアクセスするステップ；ならびに抽出された１つまたは複数のテクスチャフィーチャとアクセスされた機能および／または代謝イメージングデータとを使用して、被験体の組織内での腫瘍内および／または間質内ナノ粒子分布を決定するステップを含むｉｎ ｖｉｖｏ方法を対象とする。
別の態様では、本発明は、テクスチャフィーチャを特定して、被験体の組織での処置効力を予測するための方法であって、ナノ粒子を含む組成物を被験体に投与するステップ（例えば、「ナノ粒子」は、同じまたは異なるタイプの複数の個々のナノ粒子を意味する）（例えば、ナノ粒子は、２０ｎｍ以下、例えば１５ｎｍ以下、例えば１０ｎｍ以下、例えば１から１０ｎｍの間、例えば３から８ｎｍの間の平均直径を有する）；投与するステップの後に、被験体の１つまたは複数のｉｎ ｖｉｖｏ画像を得るステップ；計算デバイスのプロセッサにより、複数のｉｎ ｖｉｖｏ画像の少なくとも１つから、１つまたは複数のフィーチャを抽出するステップ；および抽出された１つまたは複数のフィーチャを使用して、処置効力の尺度を決定するステップ（例えば、プロセッサによって）を含む方法を対象とする。
別の態様では、本発明は、神経膠腫不均一性を評価するための方法であって、ナノ粒子を含む組成物を被験体に投与するステップ（例えば、「ナノ粒子」は、同じまたは異なるタイプの複数の個々のナノ粒子を意味する）（例えば、ナノ粒子は、２０ｎｍ以下、例えば１５ｎｍ以下、例えば１０ｎｍ以下、例えば１から１０ｎｍの間、例えば３から８ｎｍの間の平均直径を有する）；投与するステップの後に、被験体の１つまたは複数のｉｎ ｖｉｖｏ画像を得るステップ；計算デバイスのプロセッサにより、複数のｉｎ ｖｉｖｏ画像の少なくとも１つから、１つまたは複数のフィーチャを抽出するステップ；および抽出された１つまたは複数のフィーチャを使用して、神経膠腫不均一性の尺度を決定するステップ（例えば、プロセッサによって）を含む方法を対象とする。
ある特定の実施形態では、組織は、脳に移行する転移性疾患を含む。ある特定の実施形態では、組織は原発性神経膠腫を含む。ある特定の実施形態では、組織は、低悪性度神経膠腫または高悪性度神経膠腫を含む。
ある特定の実施形態では、ナノ粒子は、２０ｎｍ以下の平均直径を有する。
ある特定の実施形態では、放射性同位体（例えば、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）トレーサ）が、ナノ粒子に直接または間接的に結合される。
ある特定の実施形態では、療法薬がナノ粒子に直接または間接的に結合される。
ある特定の実施形態では、複数のｉｎ ｖｉｖｏ画像は、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）画像（複数可）、ｘ線画像（複数可）、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）画像（複数可）、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）画像（複数可）、単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）画像（複数可）、ＰＥＴ−ＣＴ画像（複数可）、および超音波画像（複数可）からなる群より選択されるメンバーを含む。ある特定の実施形態では、複数のｉｎ ｖｉｖｏ画像は、ＰＥＴ画像（複数可）、ｘ線画像（複数可）、ＭＲＩ画像（複数可）、ＣＴ画像（複数可）、ＳＰＥＣＴ画像（複数可）、ＰＥＴ−ＣＴ画像（複数可）、および超音波画像（複数可）の２つまたはそれよりも多くの組み合わせを含む。ある特定の実施形態では、１つまたは複数のテクスチャフィーチャは、Ｇａｂｏｒエッジフィーチャおよび／または視覚的にアクセス可能なＲｅｍｂｒａｎｄｔフィーチャを含む。ある特定の実施形態では、機能および／または代謝イメージングデータは、下記：拡散強調イメージングデータ、拡散テンソルイメージングデータ、および／または動的造影増強Ｔ１灌流イメージングデータの１つまたは複数を含む。ある特定の実施形態では、テクスチャフィーチャは、定量的機能ＭＲテクスチャフィーチャを含む。
ある特定の実施形態では、分子阻害剤が、ナノ粒子に直接または間接的に結合される。
ある特定の実施形態では、１つまたは複数のフィーチャは、機能および／または構造フィーチャである。
ある特定の実施形態では、抽出するステップは、定量的機能磁気共鳴（ＭＲ）テクスチャフィーチャを特定する。
ある特定の実施形態では、分子阻害剤がナノ粒子に結合され、その尺度は、変異特異的阻害剤療法で処置された低悪性度神経膠腫における処置効力の予測である。
ある特定の実施形態では、決定するステップは、ＭＲ拡散および／または灌流機能画像の１つまたは複数のラジオミクス解析からの高次元データを使用して、阻害剤処置効力（例えば脳に移行する転移性疾患での、例えば神経膠腫での、例えば原発性神経膠腫での、例えば高悪性度神経膠腫での、例えば低悪性度神経膠腫での、例えばＩＤＨ変異体神経膠腫での）を予測する。ある特定の実施形態では、決定するステップは、被験体の遺伝子変異および／または疾患履歴に関するデータに加え、抽出された１つまたは複数のフィーチャを使用する。
ある特定の実施形態では、方法はさらに、ＭＲ血管シグネチャを特定することを含む。
ある特定の実施形態では、得るステップは、マルチパラメトリックマップ（例えば、ＰＥＴ／ＣＴ、ＤＣＥ−ＭＲＩ、またはＭＲＩ）を生成することを含む。
ある特定の実施形態では、抽出するステップは、特徴付けのためにマルチレベル全体最小化エネルギー基準（ｍｕｌｔｉ−ｌｅｖｅｌ ｏｖｅｒａｌｌ ｍｉｎｉｍｉｚｉｎｇ ｅｎｅｒｇｙ ｃｒｉｔｅｒｉａ）を決定することを含む。
ある特定の実施形態では、決定するステップは、腫瘍領域内の界面接合（ｉｎｔｅｒｆａｃｅ ｊｕｎｃｔｉｏｎ）の数の計算を使用して対側と比較して、血行動態測定基準を決定することを含む。
ある特定の実施形態では、決定するステップは、ＭＲ血管シグネチャを決定することを含む。
別の態様では、本発明は、ナノ粒子を含むシステムであって：ナノ粒子（例えば、「ナノ粒子」は、同じまたは異なるタイプの複数の個々のナノ粒子を意味する）（例えば、ナノ粒子は、２０ｎｍ以下、例えば１５ｎｍ以下、例えば１０ｎｍ以下、例えば１から１０ｎｍの間、例えば３から８ｎｍの間の平均直径を有する）（例えば、放射性同位体（例えば、ＰＥＴトレーサ）は、ナノ粒子に直接または間接的に結合される）（例えば、療法薬は、ナノ粒子に直接または間接的に結合される）（例えば、ナノ粒子は、デュアルモダリティｃＲＧＤＹ−ＰＥＧ−Ｃ’ドットである）と；１つまたは複数のイメージングデバイス（複数可）（例えば、ＭＲ、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ、ＣＴ、超音波、Ｘ線、および／またはこれらの組み合わせ）と；プロセッサと；命令が記憶された持続型コンピュータ可読媒体とを含むシステムを対象とし、この命令がプロセッサにより実行されたとき、このプロセッサにより：（ｉ）１つまたは複数のテクスチャフィーチャ（例えば、Ｇａｂｏｒエッジフィーチャおよび／または視覚的にアクセス可能なＲｅｍｂｒａｎｄｔフィーチャ）を、１つまたは複数のイメージングデバイス（複数可）を使用して得られた複数のｉｎ ｖｉｖｏ画像の少なくとも１つから抽出させ；（ｉｉ）複数のｉｎ ｖｉｖｏ画像の少なくとも１つからの機能および／または代謝イメージングデータにアクセスさせ（例えば、機能および／または代謝イメージングデータは、下記：拡散強調イメージングデータ、拡散テンソルイメージングデータ、および／または動的造影増強Ｔ１灌流イメージングデータの１つまたは複数を含む）；（ｉｉｉ）被験体の組織（例えば、神経膠腫）内での腫瘍内および／または間質内ナノ粒子分布を、抽出された１つまたは複数のテクスチャフィーチャとアクセスされた機能および／または代謝イメージングデータとを使用して決定させ；かつ（ｉｖ）組織内での腫瘍内および／または間質内ナノ粒子分布の図式表示を表示させる（例えば、１つまたは複数のイメージングデバイスにより獲得された組織の画像、例えば静止またはビデオ画像であって、例えば実時間または準実時間で提示された画像に重ね合わせる）システムを対象とする。
別の態様では、本発明は、ナノ粒子（例えば、「ナノ粒子」は、同じまたは異なるタイプの複数の個々のナノ粒子を意味する）（例えば、ナノ粒子は、２０ｎｍ以下、例えば１５ｎｍ以下、例えば１０ｎｍ以下、例えば１から１０ｎｍの間、例えば３から８ｎｍの間の平均直径を有する）（例えば、放射性同位体（例えば、ＰＥＴトレーサ）は、ナノ粒子に直接または間接的に結合される）（例えば、療法薬は、ナノ粒子に直接または間接的に結合される）（例えば、ナノ粒子は、デュアルモダリティｃＲＧＤＹ−ＰＥＧ−Ｃ’ドットである）と；１つまたは複数のイメージングデバイス（複数可）（例えば、ＭＲ、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ、ＣＴ、超音波、Ｘ線、および／またはこれらの組み合わせ）と；プロセッサと；命令が記憶された持続型コンピュータ可読媒体とを含むシステムであって、この命令がプロセッサにより実行されたとき、このプロセッサにより：（ｉ）１つまたは複数のフィーチャ（例えば、機能および／または構造フィーチャ）を、複数のｉｎ ｖｉｖｏ画像の少なくとも１つから抽出させ（例えば、定量的機能磁気共鳴（ＭＲ）テクスチャフィーチャを特定する）；（ｉｉ）処置効力の尺度を、抽出された１つまたは複数のフィーチャを使用して決定させ（例えば、分子阻害剤は、ナノ粒子に結合され、その尺度は、変異特異的阻害剤療法で処置した低悪性度神経膠腫での処置効力の予測である）（例えば、決定するステップは、ＭＲ拡散および／または灌流機能画像の１つまたは複数のラジオミクス解析からの高次元データを使用して、阻害剤処置効力を予測する（例えば、ＩＤＨ変異体神経膠腫で））（例えば、決定するステップは、被験体の遺伝子変異および／または疾患履歴に関するデータに加え、抽出された１つまたは複数のフィーチャを使用する）；かつ（ｉｉｉ）組織内での腫瘍内および／または間質内ナノ粒子分布の図式表示を表示させる（例えば、１つまたは複数のイメージングデバイスにより獲得された組織の画像、例えば静止またはビデオ画像であって、例えば実時間または準実時間で提示された画像に重ね合わせる）システムを対象とする。
別の態様では、本発明は、ナノ粒子（例えば、「ナノ粒子」は、同じまたは異なるタイプの複数の個々のナノ粒子を意味する）（例えば、ナノ粒子は、２０ｎｍ以下、例えば１５ｎｍ以下、例えば１０ｎｍ以下、例えば１から１０ｎｍの間、例えば３から８ｎｍの間の平均直径を有する）（例えば、放射性同位体（例えば、ＰＥＴトレーサ）は、ナノ粒子に直接または間接的に結合される）（例えば、療法薬は、ナノ粒子に直接または間接的に結合される）（例えば、ナノ粒子は、デュアルモダリティｃＲＧＤＹ−ＰＥＧ−Ｃ’ドットである）と；１つまたは複数のイメージングデバイス（複数可）（例えば、ＭＲ、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ、ＣＴ、超音波、Ｘ線、および／またはこれらの組み合わせ）と；プロセッサと；命令が記憶された持続型コンピュータ可読媒体とを含むシステムであって、この命令がプロセッサにより実行されたとき、このプロセッサにより：（ｉ）１つまたは複数のフィーチャ（例えば、機能および／または構造フィーチャ）を、複数のｉｎ ｖｉｖｏ画像の少なくとも１つから抽出させ（例えば、特徴付けのためにマルチレベル全体最小化エネルギー基準を決定する）；（ｉｉ）抽出された１つまたは複数のフィーチャを使用して、神経膠腫不均一性の尺度を決定させ（例えば、腫瘍領域内の界面接合の数の計算を使用して対側と比較して、血行動態測定基準を決定する）（例えば、ＭＲ血管シグネチャを決定する）；かつ（ｉｉｉ）組織内での腫瘍内および／または間質内ナノ粒子分布の図式表示を表示させる（例えば、１つまたは複数のイメージングデバイスにより獲得された組織の画像、例えば静止またはビデオ画像であって、例えば実時間または準実時間で提示された画像に重ね合わせる）システムを対象とする。
本発明の一態様（例えば、方法）に関わる実施形態の要素は、本発明のその他の態様（例えば、システム）に関わる実施形態に適用することができ、その逆も同様である。
定義
本開示をより容易に理解するために、最初に、ある特定の用語を以下に定義する。以下の用語および他の用語に関するさらなる定義は、本明細書の全体を通して示される。
この出願において、「または（ｏｒ）」の使用は、他に記載されていなければ、「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」を意味する。この出願において使用される場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」およびこの用語の変形、例えば、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、他の添加物、成分、整数またはステップを除外することを意図するものではない。この出願において使用する場合、用語「約（ａｂｏｕｔ）」および「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」は、同等のものとして使用される。この出願で使用される任意の数値は、約／およその有無にかかわらず、当業者に認識される任意の通常の変動を包含することを意味する。ある特定の実施形態では、用語「およそ」または「約」は、他に記載されていなければ、または他にこの文脈から明白でなければ（このような数が可能な値の１００％を超える場合を除いて）、記載された基準値のいずれかの方向に（基準値を超えるかまたは基準値より少ない）２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、またはそれより少ない範囲内にある値の範囲を指す。
「投与」：用語「投与」は、被験体に物質を導入することを指す。一般に、例えば、非経口（例えば、静脈内）、経口、局所、皮下、腹腔内、動脈内、吸入、膣、直腸、鼻、脳脊髄液への導入、または身体区分への点滴注入を含む任意の投与経路を利用してもよい。ある特定の実施形態では、投与は経口である。さらにまたはあるいは、ある特定の実施形態では、投与は非経口である。ある特定の実施形態では、投与は静脈内である。
「抗体」：本明細書で使用する場合、用語「抗体」は、特定の標的抗原に特異的結合を付与するのに十分な正準免疫グロブリン配列エレメントを含むポリペプチドを指す。天然に生じたインタクト抗体は、互いに会合して「Ｙ型」構造と一般に称されるものとなる２つの同一の重鎖ポリペプチド（それぞれ約５０ｋＤ）と２つの同一の軽鎖ポリペプチド（それぞれ約２５ｋＤ）からなるおよそ１５０ｋＤの四量体の作用物質である。それぞれの重鎖は、少なくとも４つのドメイン（それぞれ約１１０アミノ酸長）−アミノ末端可変（ＶＨ）ドメイン（Ｙ構造の先端に位置する）、それに続き、３つの定常ドメイン：ＣＨ１、ＣＨ２、およびカルボキシ末端ＣＨ３（Ｙの幹の基部に位置する）から構成される。「スイッチ」として公知の短領域は、重鎖可変領域および定常領域を接続する。「ヒンジ」は、抗体の残りの部分にＣＨ２およびＣＨ３ドメインを接続する。このヒンジ領域の２つのジスルフィド結合は、インタクト抗体の２つの重鎖ポリペプチドを互いに接続させる。各軽鎖は、別の「スイッチ」によって互いから分離した２つのドメイン−アミノ末端可変（ＶＬ）ドメイン、それに続き、カルボキシ末端定常（ＣＬ）ドメインから構成される。インタクト抗体四量体は、重鎖および軽鎖が単一のジスルフィド結合によって互いに連結し、２つの他のジスルフィド結合は重鎖ヒンジ領域を互いに接続させ、その結果、二量体が互いに接続され、四量体が形成される。天然に生じた抗体はまた、典型的には、ＣＨ２ドメインでグリコシル化される。天然抗体における各ドメインは、圧縮逆平行ベータバレル（ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ ａｎｔｉｐａｒａｌｌｅｌ ｂｅｔａ ｂａｒｒｅｌ）において互いに対して束ねられた２つのベータシート（例えば、３、４、または５本鎖シート）から形成された「免疫グロブリンフォールド」によって特徴付けられた構造を有する。各可変ドメインは、「相補性決定領域」として公知の３つの超可変ループ（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３）および４つのいくらかインバリアントな「フレームワーク」領域（ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、およびＦＲ４）を含有する。天然抗体がフォールドすると、ＦＲ領域は、ドメインに構造フレームワークをもたらすベータシートを形成し、重鎖および軽鎖の両方に由来するＣＤＲループ領域は、Ｙ構造の先端に位置する単一の超可変抗原結合部分を生じるように、三次元空間に一緒に集められる。天然に存在する抗体のＦｃ領域は、補体系のエレメントに、また、例えば、細胞傷害性を媒介するエフェクター細胞を含むエフェクター細胞における受容体に結合する。Ｆｃ受容体に対するＦｃ領域の親和性および／または他の結合特質は、グリコシル化または他の修飾によりモジュレートすることができる。ある特定の実施形態では、本発明に従って産生および／または利用される抗体は、グリコシル化のように修飾または操作されたＦｃドメインを含む、グリコシル化されたＦｃドメインを含む。本発明の目的として、ある特定の実施形態では、天然抗体に見出されるような十分な免疫グロブリンドメイン配列を含む、任意のポリペプチドまたはポリペプチドの複合体は、このようなポリペプチドが天然に産生される（例えば、抗原に反応する生物によって生成される）か、または組換え工学、化学合成、または他の人工の系もしくは方法論によって産生されるかにかかわらず、「抗体」を指すことができるおよび／または「抗体」として使用することができる。ある特定の実施形態では、抗体はポリクローナルであり、ある特定の実施形態では、抗体はモノクローナルである。ある特定の実施形態では、抗体は、マウス、ウサギ、霊長類、またはヒト抗体の特徴である定常領域配列を有する。ある特定の実施形態では、抗体配列エレメントは、当技術分野で公知の通り、ヒト化、霊長類化、キメラなどである。さらに、用語「抗体」は、本明細書で使用する場合、適当な実施形態では（別段記載されていないかまたは文脈から明らかでなければ）、代替の提示において抗体の構造的および機能的特色を利用するための当技術分野で公知のまたは開発された構築物またはフォーマットのいずれかを指すことができる。例えば、実施形態では、本発明に従って利用される抗体は、これらに限定されないが、インタクトＩｇＧ、ＩｇＥおよびＩｇＭ、二重特異的抗体または多重特異的抗体（例えば、Ｚｙｂｏｄｉｅｓ（登録商標）など）、単鎖Ｆｖ、ポリペプチド−Ｆｃ融合体、Ｆａｂ、カメロイド抗体、マスク抗体（例えば、Ｐｒｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標））、小モジュラー免疫医薬（Ｓｍａｌｌ Ｍｏｄｕｌａｒ ＩｍｍｕｎｏＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（「ＳＭＩＰｓ（商標）」）、単鎖またはタンデムダイアボディ（ＴａｎｄＡｂ（登録商標））、ＶＨＨ、Ａｎｔｉｃａｌｉｎｓ（登録商標）、Ｎａｎｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、ミニボディ、ＢｉＴＥ（登録商標）、アンキリン反復タンパク質またはＤＡＲＰＩＮｓ（登録商標）、Ａｖｉｍｅｒｓ（登録商標）、ＤＡＲＴ、ＴＣＲ様抗体、Ａｄｎｅｃｔｉｎｓ（登録商標）、Ａｆｆｉｌｉｎｓ（登録商標）、Ｔｒａｎｓ−ｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、Ａｆｆｉｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、ＴｒｉｍｅｒＸ（登録商標）、ＭｉｃｒｏＰｒｏｔｅｉｎｓ、Ｆｙｎｏｍｅｒｓ（登録商標）、Ｃｅｎｔｙｒｉｎｓ（登録商標）およびＫＡＬＢＩＴＯＲ（登録商標）から選択されるフォーマットで存在する。ある特定の実施形態では、抗体は、天然に産生された場合に有する共有結合による修飾（例えば、グリカンの結合）を欠如する場合がある。ある特定の実施形態では、抗体は、共有結合による修飾（例えば、グリカン、ペイロード［例えば、検出可能部分、治療部分、触媒部分など］または他のペンダント基［例えば、ポリエチレングリコールなど］の結合）を含有する場合がある。
「抗体断片」：本明細書で使用する場合、「抗体断片」は、インタクト抗体の一部、例えば、抗体の抗原結合領域または可変領域などを含む。抗体断片の例として、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｖ断片；トリアボディ；テトラボディ：線状抗体；単鎖抗体分子；および抗体断片から形成された多重特異的抗体が挙げられる。例えば、抗体断片は、重鎖および軽鎖の可変領域からなる、単離された断片、「Ｆｖ」断片、軽鎖および重鎖可変領域がペプチドリンカーによって接続している組換え単鎖ポリペプチド分子（「ＳｃＦｖタンパク質」）、ならびに超可変領域を模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位を含む。多くの実施形態では、抗体断片は、親抗体が結合するのと同じ抗原に結合する断片の親抗体の十分な配列を含有し、ある特定の実施形態では、断片は、親抗体のものに匹敵する親和性で抗原に結合し、および／または抗原への結合に対して親抗体と競合する。抗体の抗原結合性断片の例として、これらに限定されないが、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、ｓｃＦｖ断片、Ｆｖ断片、ｄｓＦｖダイアボディ、ｄＡｂ断片、Ｆｄ’断片、Ｆｄ断片、および単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）領域が挙げられる。抗体の抗原結合性断片は、任意の手段で生成されてよい。例えば、抗体の抗原結合性断片は、インタクト抗体の断片化によって酵素分解によりまたは化学的に生成されてよく、および／または部分抗体の配列をコードする遺伝子から組換えにより生成されてよい。あるいはまたはさらに、抗体の抗原結合性断片は、合成により、全体または部分的に生成されてよい。抗体の抗原結合性断片は、任意選択で、単鎖抗体断片を含む。あるいはまたはさらに、抗体の抗原結合性断片は、例えば、ジスルフィド連結によって、一緒に連結する複数の鎖を含んでもよい。抗体の抗原結合性断片は、任意選択で、多分子複合体を含んでもよい。機能的な単一ドメイン抗体断片は、約５ｋＤａから約２５ｋＤａ、例えば、約１０ｋＤａから約２０ｋＤａの範囲、例えば、約１５ｋＤａであり；機能的な単鎖断片は、約１０ｋＤａから約５０ｋＤａ、例えば、約２０ｋＤａから約４５ｋＤａ、例えば、約２５ｋＤａから約３０ｋＤａであり；および機能的なｆａｂ断片は、約４０ｋＤａから約８０ｋＤａ、例えば、約５０ｋＤａから約７０ｋＤａ、例えば、約６０ｋＤａである。
「会合した」：本明細書で使用する場合、用語「会合した」は、典型的には、実体が、関連する条件下、例えば、生理的条件下で、物理的に近接して存在するように十分に安定した構造を形成するように、直接的または間接的に（例えば、連結剤としての役割を果たす１つまたは複数のさらなる実体を介して）、互いに物理的に近接する２つまたはそれより多い実体を指す。一部の実施形態では、会合した部分は、互いに共有結合により連結される。一部の実施形態では、会合した実体は、非共有結合により連結される。一部の実施形態では、会合した実体は、特異的な非共有結合による相互作用によって（すなわち、例えば、ストレプトアビジン／アビジンの相互作用、抗体／抗原の相互作用などのような、使用状況において存在する相互作用パートナーと他の実体との間を識別する相互作用するリガンド間の相互作用によって）、互いに連結される。あるいはまたはさらに、十分な数のより弱い非共有結合による相互作用によって、部分が会合したままでいるために十分な安定性を提供することができる。例示的な非共有結合による相互作用として、これらに限定されないが、静電相互作用、水素結合、親和性、金属配位、物理的吸着、ホスト−ゲスト相互作用、疎水性相互作用、パイスタッキング相互作用、ファンデルワールス力相互作用、磁気相互作用、静電相互作用、双極−双極相互作用などが挙げられる。
「薬剤」：「薬剤」という用語は、任意の化学的分類の化合物または実体を指し、例えばポリペプチド、核酸、糖、脂質、小分子、金属、またはこれらの組み合わせが含まれる。文脈から明らかにされるように、一部の実施形態では、薬剤は、細胞もしくは生物、または画分、抽出物、あるいはこれらの成分とすることができ、あるいはこれらを含むことができる。一部の実施形態では、薬剤は、天然で見出されかつ／または天然から得られるという点で、天然生成物でありまたはそれを含む。一部の実施形態では、薬剤は、人の手の動作で設計され、操作され、かつ／または生成されるという点で、かつ／または天然では見出されないという点で、人工の１つまたは複数の実体でありまたはそのような実体を含む。一部の実施形態では、薬剤は、単離されたまたは純粋な形態で利用されてもよく；一部の実施形態では、薬剤は、粗製形態で利用されてもよい。一部の実施形態では、潜在的な薬剤は、例えばそれらの内部の活性剤を特定しまたは特徴付けるようにスクリーニングされていてもよい、集合物またはライブラリとして提供される。利用され得る薬剤の一部の特定の実施形態には、小分子、抗体、抗体断片、アプタマー、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ＤＮＡ／ＲＮＡハイブリッド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、ペプチド、ペプチド模倣体、ペプチド核酸、小分子などが含まれる。一部の実施形態では、薬剤は、ポリマーでありまたはポリマーを含む。一部の実施形態では、薬剤は、少なくとも１つのポリマー部分を含有する。一部の実施形態では、薬剤は、療法薬、診断薬、および／または薬物を含む。
「生体適合性」：用語「生体適合性」は、本明細書で使用する場合、ｉｎ ｖｉｖｏで実質的に有害な応答を誘発しない材料を説明することを意図する。ある特定の実施形態では、材料が細胞に対して毒性でない場合、「生体適合性」である。ある特定の実施形態では、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの材料の細胞への添加により２０％より低いか２０％に等しい細胞死しかもたらされない、および／またはｉｎ ｖｉｖｏでの材料の投与により炎症もしくは他のこのような有害作用が誘導されない場合に、材料は「生体適合性」である。ある特定の実施形態では、材料は生分解性である。
「生分解性」：本明細書で使用する場合、「生分解性の」材料は、細胞に導入された場合、細胞機構（例えば、酵素分解）によりまたは加水分解により、細胞に有意な毒性作用を与えることなく、細胞が再利用または処理することができる成分へと分解される材料である。ある特定の実施形態では、生分解性材料の分解により生じた成分は、ｉｎ ｖｉｖｏで炎症および／または他の有害作用を誘導しない。ある特定の実施形態では、生分解性材料は、酵素により分解される。あるいはまたはさらに、ある特定の実施形態では、生分解性材料は、加水分解により分解される。ある特定の実施形態では、生分解性ポリマー材料は、それらの成分ポリマーへと分解される。ある特定の実施形態では、生分解性材料（例えば、生分解性ポリマー材料を含む）の分解は、エステル結合の加水分解を含む。ある特定の実施形態では、材料（例えば、生分解性ポリマー材料を含む）の分解は、ウレタン連結の切断を含む。
「がん」：本明細書で使用する場合、用語「がん」は、悪性新生物または腫瘍を指す（Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ、２５版；Ｈｅｎｓｌｙ編；Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ： Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、１９９０年）。例示的ながんには、これらに限定されないが、脳がん（例えば、髄膜腫、膠芽腫、神経膠腫（例えば、星状細胞腫、乏突起膠腫）、髄芽腫）、前立腺がん、メラノーマ、乳がん、婦人科系悪性疾患、結腸直腸がんが含まれる。
「キャリア」：本明細書で使用する場合、「キャリア」は、化合物が一緒に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。このような薬学的キャリアは、石油、動物、野菜または合成起源のものを含む、水および油など、例えば、落花生油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などの滅菌液でありうる。水または水溶液 食塩液ならびにブドウ糖およびグリセロールの水溶液が、キャリア、特に注射溶液として好ましく用いられる。適切な薬学的キャリアは、Ｅ． Ｗ． Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載されている。
「検出器」：本明細書で使用する場合、用語「検出器」には、これらに限定されないが、ＣＣＤカメラ、光電子増倍管、フォトダイオード、およびアバランシェフォトダイオード含む、電磁放射線の任意の検出器が含まれる。
「ｉｎ ｖｉｔｒｏ」：本明細書で使用する場合、用語「ｉｎ ｖｉｔｒｏ」は、多細胞生物中ではなく、人工環境で、例えば試験管または反応容器内で、細胞培養物中などで生ずる事象を指す。
「ｉｎ ｖｉｖｏ」：本明細書で使用する場合、用語「ｉｎ ｖｉｖｏ」は、ヒトおよびヒト以外の動物など、多細胞生物内で生ずる事象を指す。細胞ベースの系においては、この用語は、生細胞中で生ずる（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏ系とは対照的に）事象を指すのに使用され得る。
「イメージング剤」：本明細書で使用する場合、用語「イメージング剤」は、それが接合されている作用物質（例えば、多糖ナノ粒子）の検出を容易にする任意の要素、分子、官能基、化合物、その断片または部分を指す。イメージング剤の例として、これらに限定されないが、種々のリガンド、放射性核種（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、１８Ｆ、１９Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、１３５Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、６４Ｃｕ、１８７Ｒｅ、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、９９ｍＴｃ、１７７Ｌｕ、８９Ｚｒなど）蛍光色素（特定の例示的蛍光色素について、以下を参照のこと）、化学発光剤（例えば、アクリジニウム（ａｃｒｉｄｉｎｕｍ）エステル、安定ジオキセタンなど）、生物発光剤、スペクトル分解無機蛍光半導体ナノクリスタル（すなわち、量子ドット）、金属ナノ粒子（例えば、金、銀、銅、白金など）ナノクラスター、常磁性金属イオン、酵素（酵素の特定の例として、以下を参照のこと）、比色標識（例えば、色素、コロイド金などのような）、ビオチン、ジオキシゲニン、ハプテン、および抗血清またはモノクローナル抗体が利用可能なタンパク質が挙げられる。
「画像」：本明細書で使用する場合、用語「画像」は、視覚表示、または視覚表示について解釈され得る任意のデータ表現を意味することが理解される。例えば、３次元画像は、３つの空間次元が変化する所与の量の値のデータセットを含み得る。３次元画像（例えば、３次元データ表示）は、２次元で表示され得る（例えば、２次元スクリーン上または２次元プリントアウト上）。ある特定の実施形態では、「画像」という用語は、例えば、２次元で（例えば、２次元スクリーン上または２次元プリントアウト上）表示される多次元画像（例えば、多次元（例えば、４次元）データ表現）を指してもよい。「画像」という用語は、例えば、光学画像、ｘ線画像、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）、磁気共鳴（ＭＲ）、単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、および／または超音波により発生した画像、ならびにこれらの任意の組み合わせを指してもよい。
「ナノ粒子」：本明細書で使用する場合、用語「ナノ粒子」は、１０００ナノメートル（ｎｍ）未満の直径を有する粒子を指す。一部の実施形態では、ナノ粒子は、米国科学財団（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）によって定義されるように、３００ｎｍ未満の直径を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子は、米国国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）によって定義されるように、１００ｎｍ未満の直径を有する。一部の実施形態では、ナノ粒子は、典型的に、空間または区画（例えば、腔を規定するための）を囲み、封入する両親媒性の実体から構成されるミセル膜によってバルク溶液から分離された封入区画を含むミセルである。一部の実施形態では、ミセル膜は、少なくとも１種のポリマー、例えば、生体適合性および／または生分解性ポリマーなどから構成される。
「ペプチド」または「ポリペプチド」：用語「ペプチド」または「ポリペプチド」は、ペプチド結合によって互いに連結した少なくとも２つ（例えば、少なくとも３つ）のアミノ酸のストリングを指す。ある特定の実施形態では、ポリペプチドは、天然に存在するアミノ酸を含み、あるいはまたはさらに、ある特定の実施形態では、ポリペプチドは、１つもしくは複数の非天然アミノ酸（すなわち、天然には存在しないが、ポリペプチド鎖に組み込まれうる化合物：例えば、機能的イオンチャネルにうまく組み込まれた非天然アミノ酸の構造を提示するｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｃｏ．ｃａｌｔｅｃｈ．ｅｄｕ／〜ｄａｄｇｒｐ／Ｕｎｎａｔｓｔｒｕｃｔ．ｇｉｆを参照のこと）を含み、かつ／または当技術分野で公知であるアミノ酸類似体を代替として用いてもよい。ある特定の実施形態では、タンパク質中の１つまたは複数のアミノ酸は、例えば、炭水化物（ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ）基、リン酸基、ファルネシル基、イソファルネシル基、脂肪酸基、コンジュゲーションのためのリンカー、官能基化、または他の修飾などのような化学実体の付加によって修飾されてもよい。
「タンパク質」：本明細書で使用する場合、用語「タンパク質」は、ポリペプチド（即ち、ペプチド結合によって互いに連結された少なくとも３〜５つのアミノ酸のストリング）を指す。タンパク質は、アミノ酸以外の部分を含んでいてもよく（例えば、糖タンパク質、プロテオグリカンなどであってもよい）、かつ／または他の点でプロセシングされもしくは修飾されていてもよい。ある特定の実施形態では、「タンパク質」は、細胞により生成されたかつ／または細胞内で活性の、完全ポリペプチドとすることができ（シグナル配列を持つまたは持たない）；ある特定の実施形態では、「タンパク質」は、細胞により生成されたかつ／または細胞内で活性の、ポリペプチドなどの特徴的部分でありまたは特徴的部分を含む。ある特定の実施形態では、タンパク質は、１つよりも多いポリペプチド鎖を含む。例えば、ポリペプチド鎖は、１つまたは複数のジスルフィド結合によって連結されてもよく、あるいはその他の手段によって関連付けられてもよい。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されているタンパク質またはポリペプチドは、Ｌアミノ酸、Ｄアミノ酸、もしくはその両方を含有していてもよく、かつ／または当技術分野で公知の様々なアミノ酸修飾もしくは類似体のいずれかを含有していてもよい。有用な修飾には、例えば、末端アセチル化、アミド化、メチル化などが含まれる。ある特定の実施形態では、タンパク質またはポリペプチドは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、合成アミノ酸、および／またはこれらの組み合わせを含んでいてもよい。ある特定の実施形態では、タンパク質は、抗体、抗体ポリペプチド、抗体断片、それらの生物学的に活性なタンパク質、および／またはそれらの特徴的部分であり、あるいはこれらを含む。
「医薬組成物」：本明細書で使用する場合、用語「医薬組成物」は、１種または複数種の薬学的に許容されるキャリアと一緒に製剤化される活性剤を指す。ある特定の実施形態では、活性剤は、適切な集団に投与された場合に所定の治療効果を実現する統計的に有意な確率を示す治療レジメンで投与するのに適する単位投与量で存在する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、以下の：経口投与、例えば、ドレンチ（水性もしくは非水性の液剤または懸濁剤）、錠剤、例えば、頬側、舌下、および全身吸収を目標としたもの、ボーラス、粉剤・散剤（ｐｏｗｄｅｒ）、顆粒剤、舌に適用するためのペースト剤；非経口投与、例えば、滅菌溶液または懸濁液としての、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射、または持続放出製剤；局所適用、例えば、皮膚、肺、または口腔に適用されるクリーム剤、軟膏剤、もしくは制御放出パッチ剤もしくは噴霧剤；膣内または直腸内に、例えば、ペッサリー、クリーム剤、またはフォーム剤として；舌下に；眼に；経皮的に；または経鼻的に、肺に、ならびに他の粘膜表面に適応されるものを含む、固体形態または液体形態で投与するために、具体的に製剤化されてもよい。
「放射標識」：本明細書で使用する場合、「放射標識」は、少なくとも１つの元素の放射活性同位体を含む部分を指す。適切な放射標識の例として、これらに限定されないが、本明細書に記載されているものが挙げられる。ある特定の実施形態では、放射標識は、ポジトロン放射断層撮影（ＰＥＴ）で使用されるものである。ある特定の実施形態では、放射標識は、単一光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）で使用されるものである。ある特定の実施形態では、放射性同位体は、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、６４Ｃｕ、６７Ｇａ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１５３Ｓｍ、１７７Ｌｕ、６７Ｃｕ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１４９Ｐｍ、９０Ｙ、２１３Ｂｉ、１０３Ｐｄ、１０９Ｐｄ、１５９Ｇｄ、１４０Ｌａ、１９８Ａｕ、１９９Ａｕ、１６９Ｙｂ、１７５Ｙｂ、１６５Ｄｙ、１６６Ｄｙ、６７Ｃｕ、１０５Ｒｈ、１１１Ａｇ、８９Ｚｒ、２２５Ａｃ、および１９２Ｉｒを含む。
「センサ」：本明細書で使用する場合、用語「センサ」は、他に文脈から明らかにされない限り、これらに限定されないが、ＣＣＤカメラ、光電子増倍管、フォトダイオード、およびアバランシェフォトダイオードを含む、電磁放射線の任意のセンサを含む。
「被験体」：本明細書で使用する場合、用語「被験体」は、ヒトおよび哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ブタ、ネコ、イヌ、およびウマ）を含む。多くの実施形態では、被験体は、哺乳動物、特に霊長類、とりわけヒトである。ある特定の実施形態では、被験体は、例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、雌ウシ、ブタなどの家畜；例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、シチメンチョウなどの家禽；ならびにイヌおよびネコなどの飼育動物、特にペットである。ある特定の実施形態では（特に、研究関連では）、被験体の哺乳動物は、例えば、げっ歯類（例えば、マウス、ラット、ハムスター）、ウサギ、霊長類、または交雑ブタなどのブタなどである。
「実質的に」：本明細書で使用する場合、用語「実質的に」は、目的の特徴または特性の全体的またはほぼ全体的な程度または度合いを示す量的状態を指す。生物学の技術分野における当業者であれば、生物学および化学の現象は、たとえあったとしても極めて稀に、完了する、および／または完全性に進む、または、絶対的結果を実現するか、もしくは回避することを理解する。したがって、用語「実質的に」は、多くの生物学および化学の現象において本来の完全性の潜在的欠如を捕捉するために本明細書で使用される。
「療法剤」：本明細書で使用する場合、文言「療法剤」は、被験体に投与したときに、療法上の効果を有しかつ／または所望の生物学的および／または薬理学的効果を誘発する、任意の薬剤を指す。
「治療有効量」：本明細書で使用する場合、「治療有効量」は、量であって、それが投与される場合に所望の効果を生じる量を指す。ある特定の実施形態では、この用語は、疾患、障害、および／または状態に罹患しているかまたはそれを受け易い集団に、疾患、障害、および／または状態を処置するための治療投薬レジメンに従って投与した場合に、十分である量を指す。ある特定の実施形態では、治療有効量は、疾患、障害、および／もしくは状態の１つまたは複数の症状の発生率および／もしくは重症度を低減する、ならびに／またはその発症を遅延させる量である。当業者は、用語「治療有効量」が、実際は、特定の個体で実現される処置の成功を要求しないことを理解する。むしろ、治療有効量は、このような処置を必要とする患者に投与された場合に、相当数の被験体に特定の所望の薬理学的応答をもたらす量であってよい。ある特定の実施形態では、治療有効量への言及は、１つまたは複数の特定の組織（例えば、疾患、障害または状態に罹患する組織）または体液（例えば、血液、唾液、血清、汗、涙、尿など）で測定される量への言及であってよい。当業者は、ある特定の実施形態では、治療有効量の特定の薬剤または療法が、単回用量で製剤化され、および／または投与されてもよいことを認識する。ある特定の実施形態では、治療上有効な薬剤は、複数の用量、例えば、投薬レジメンの一部として製剤化され、および／または投与されてもよい。
「処置」：本明細書で使用する場合、用語「処置」（「処置する」または「処置すること」も同様）は、特定の疾患、障害、および／または状態の１つまたは複数の症状、特色、および／または原因を、部分的にまたは完全に、緩和し、回復させ、軽減し（ｒｅｌｉｖｅ）、阻害し、発症を遅延させ、重症度を低減し、および／または発生率を低減する物質の任意の投与を指す。このような処置は、関連する疾患、障害および／もしくは状態の徴候を示さない被験体の、ならびに／または疾患、障害、および／もしくは状態の初期の徴候しか示さない被験体の処置であってもよい。あるいはまたはさらに、このような処置は、関連する疾患、障害および／または状態の１つまたは複数の確立された徴候を示す被験体の処置であってもよい。ある特定の実施形態では、処置は、関連する疾患、障害、および／または状態に罹患していると診断された被験体の処置であってもよい。ある特定の実施形態では、処置は、関連する疾患、障害、および／または状態の発生のリスクの増加と統計的に相関する１つまたは複数の感受性因子を有することが公知である被験体の処置であってもよい。ある特定の実施形態では、処置は、小分子送達、放射線療法、免疫療法、固有の治療特性（例えば、フェロトーシス）、および腫瘍微小環境の粒子駆動型調節を含むがこれらに限定されない療法薬の送達を含む。ある特定の実施形態では、療法剤は、本明細書に記載されているような粒子に結合される。
図面は、本明細書では限定ではなく、例示の目的で提供する。
本開示の前述の内容、他の対象、態様、特色、および利点は、添付の図面と共に以下の記載を参照してより明らかとなり、より理解される。
図１は、半自動信頼度ベースセグメント化が、対応する信頼度スコアを有する３つの異なる神経膠腫をもたらすことを示す（赤＝より高い、および青＝より低い信頼度）。３０の神経膠腫での実験は、０．８±０．１のセグメント化精度（１＝最良のセグメント化）をもたらした。
図２は、テクスチャ、Ｇａｂｏｒエッジ（４つの異なる配向で）、およびＧａｂｏｒフィーチャ上のテクスチャ（神経膠腫でのテクスチャ画像が発生するように局所パッチ上で計算された）を含む、例示的な画像を示す。平均、尖度、および歪度は、Ｈａｒａｌｉｃｋテクスチャ（エネルギー、エントロピー、相関、均一性、コントラスト）およびＧａｂｏｒエッジ（０°、４５°、９０°、１３５°）上のＨａｒａｌｉｃｋテクスチャなどのフィーチャをまとめた。
図３は、例示的な実施形態による、分光測定データを解析するための方法およびシステムで使用される例示のネットワーク環境のブロック図である。
図４は、本発明の例示的な実施形態で使用される、例示の計算デバイスおよび例示のモバイル計算デバイスの、ブロック図である。
図５は、生理学的な定量的測定基準のための、マルチモーダルマルチパラメトリックマップ（例えば、ＰＥＴ／ＣＴ、ＤＣＥ−ＭＲＩ、ＭＲＩ）を示す。
図６Ａは、脳血流（ＣＢＦ）マップＰ１を示す。図６Ｂは、ＣＢＦマップＰ１に対応する血管シグネチャを示す。
図７Ａは、脳血流マップＰ２を示す。図７Ｂは、ＣＢＦマップＰ２に対応する血管シグネチャを示す。
図８は、ナノテクノロジーを使用する術前および術中イメージング技法から、臨床光学イメージング、ナノイメージングデータベースを使用する光音響断層撮影、ならびにインフォマティクスおよびロボティクスシステムへの、パラダイムシフトを示す。
図９は、本発明の例示的な実施形態による、被験体の組織（例えば、脳に移行する転移性疾患、例えば原発性神経膠腫、例えば低悪性度神経膠腫、例えば高悪性度神経膠腫）における腫瘍内および／または間質内ナノ粒子分布を決定するためのｉｎ ｖｉｖｏ方法を示すフローチャートである。
図１０は、本発明の例示的な実施形態による、被験体の組織（例えば、脳に移行する転移性疾患、例えば原発性神経膠腫、例えば高悪性度神経膠腫、例えば低悪性度神経膠腫）における処置効力が予測されるように、テクスチャフィーチャ（例えば、定量的機能ＭＲテクスチャフィーチャ）を特定するための方法を示す、フローチャートである。
図１１は、本発明の例示的な実施形態による、神経膠腫不均一性を評価するための方法を示す、フローチャートである。
図１２は、本発明の例示的な実施形態による、ナノ粒子、１つまたは複数のイメージングデバイス（複数可）、およびプロセッサを含むシステムの、概略図である。
組成物が特定の成分を有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、もしくは含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されているか、または方法が特定のステップを有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、もしくは含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されている本明細書の全体を通して、さらに、記載された成分から本質的になるか、または記載された成分からなる本発明の組成物が存在し、記載された処理ステップから本質的になるか、または記載された処理ステップからなる本発明による方法が存在することが企図される。
ステップの順序またはある特定の動作を実施する順序は、本発明が実施可能である限り重要ではないことが理解されるべきである。さらに、２つもしくはそれより多いステップまたは動作は、同時に行われてもよい。
例えば、背景の項目における任意の刊行物についての本明細書での言及は、この刊行物が、本明細書で提示された特許請求の範囲のいずれかに関して、先行技術としての役割を果たすことを認めるものではない。背景の項目は、明確化の目的のために提示され、任意の請求項に関して、先行技術についての記載を意味するものではない。
がん（例えば、脳に移行する転移性疾患、例えば低悪性度および／または高悪性度脳がん（例えば、神経膠腫））における腫瘍内および間質内ナノ粒子分布を予測するためのイメージングフィーチャを特定するのに使用することができる、粒子駆動型ラジオゲノミクスシステムおよび方法が本明細書に記載されている。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されているシステムおよび方法は、構造、機能、および／または代謝イメージングから発生した定量的多次元データを抽出し組み合せる。ある特定の実施形態では、組み合せた多次元データは、腫瘍内および間質内ナノ粒子分布にリンクされる。例えば、このリンクさせたデータを使用して、定量的機能−代謝マルチモダリティ粒子ベースイメージングフィーチャを決定し、処置効力を予測することができる。
本明細書に記載されているシステムおよび方法は、下記の技法：（１）（分子駆動型のものに対して）粒子駆動型ラジオミクス；（２）構造イメージングデータセットと機能（および代謝）イメージングデータセットとの融合；（３）テクスチャ解析を超えた構造イメージング技法、および（４）処置効力を決定するための、分子療法実験に由来するロバストなイメージングフィーチャの抽出（例えば、阻害剤は粒子プローブに結合されるので）を含む。これらの技法は、伝統的なサイズベースのイメージング方法と比較して、処置応答を測定し腫瘍進行を決定するための改善された定量能力を提供する。
ラジオゲノミクスは、例えば生検の使用なしに、疾患のゲノミクスを特定するイメージングバイオマーカーを特定するのに使用することができる。例えば、統計的に有意な相関は、疾患のゲノミクスと、ＭＲＩ、ＣＴ、ＰＥＴ、および／またはＳＰＥＣＴイメージングフィーチャとの間で決定することができる。ラジオミクスを通して抽出することができる例示的な定量的イメージングフィーチャには、テクスチャフィーチャ、機能パラメータ、およびマルチパラメトリックイメージングからのフィーチャのクラスタが含まれる。ラジオゲノミクス解析は、そのようなイメージングフィーチャと分子マーカー（オミクス）との間の関係−または関連マップ−を定め、したがって診断イメージング（例えば、センチネルリンパ節マッピング、切除縁マッピング、リバースノードマッピング（ｒｅｖｅｒｓｅ ｎｏｄａｌ ｍａｐｐｉｎｇ）、機能的術中イメージング）と分子診断との間の関連が確立される。
粒子駆動型ラジオゲノミクスは、鍵となる予後イメージングフィーチャを特定し、腫瘍不均一性および処置応答をより良く理解し、分子駆動型生検を手引きする。したがって粒子駆動型ラジオゲノミクスは、その他のソース（例えば、人口統計学、病理学、血液バイオマーカー、またはゲノミクス）に対して補完的で互換性ある情報を提供し、個別化された処置選択およびモニタリングを改善する。本明細書に記載されているシステムおよび方法は、イメージングが臨床上の実施に際して世界的規模で低コストで慣例的に使用されるので、大きな臨床上の影響を及ぼすことができる。
実施形態は、例えば、疾患の領域を特定し特徴付けるよう、内科医、外科医、もしくはその他の医療従事者、または研究者を助けるのに使用することができる。ラジオミクスは、多数の自動的に抽出されたデータ−特徴付けアルゴリズムを使用して、イメージングデータを、情報を獲得可能な（ｍｉｎｅａｂｌｅ）高次元フィーチャ空間に変換する。これらのイメージングフィーチャは、腫瘍の別個の表現型の差を獲得し、予後検出力（ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｐｏｗｅｒ）を有していてもよく、したがって異なる疾患全体を通して臨床上の有意性を有する。ラジオミクスは、ＣＴ、ＰＥＴ、またはＭＲＩを使用して得られた臨床画像から、高スループットで、大量（例えば、４００を超える）の拡張定量的イメージングフィーチャ（例えば、構造、機能、代謝）の高スループット抽出および解析を可能にし、腫瘍表現型の包括的定量が行われる。とりわけ、これらのデータは、標準治療画像から抽出することができ、非常に大きい潜在的な被験体プールが得られる。
ラジオミクスデータは、画像フィーチャを表現型または遺伝子−タンパク質シグネチャに関係させる記述的および予測的モデルを構築するのに使用することができる、情報を獲得可能な形態にある。ラジオミクスの中心となる仮説は、生物学的または医学的データを含むことができるこれらのモデルが、価値ある診断、予後、または予測情報を提供できることである。
ラジオミクスは、別個のプロセス、例えば：（ａ）画像獲得および再構築、（ｂ）画像セグメント化およびレンダリング、（ｃ）フィーチャ抽出およびフィーチャ性格付け（ｆｅａｔｕｒｅ ｑｕａｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、ならびに（ｄ）データベースおよびデータシェアリングであって最終的に（ｅ）アドホックインフォマティクス解析に分割することができる。個々の容積の複雑さをロバストに反映させるフィーチャを発生させることができる。インフォマティクスデータベースは、画像フィーチャ、画像アノテーション、ならびに医療および遺伝データを組み込むことができる。統計手法を、データ解析に最適に適用することができる。
ｉｎ ｖｉｖｏ定量的予後および予測イメージングバイオマーカー、例えばラジオミクス解析により提供されたものは、正しい時間で正しい処置のために正しい患者を選択するのを助けることができる。
粒子駆動型ラジオゲノミクスは、がん細胞への標的化送達を改善することに加え、より均一な腫瘍内分布をもたらすことができる。そのような解析は、小分子薬物およびその他の薬剤を腫瘍に送達するために、特定のプラットフォーム技術が有効なビヒクルとして働くことができるのか否かを確立するのに極めて重要であり、この送達は、血液腫瘍関門を横断する対流とその後に続く腫瘍内拡散を介して主に生ずると考えられるものである。ある特定の実施形態では、方法は、疾患、特に早期疾患の局在化、疾患または疾患関連状態の重症度、疾患の病期分類の検出、特徴付け、および／または決定、ならびに外科処置などの様々な療法介入のモニタリングおよび手引き、ならびに細胞ベースの療法を含めた薬物療法および送達のモニタリングおよび／または開発で、使用することができる。
遺伝子変異および疾患履歴に加え、特定のイメージングフィーチャは、コンビナトリアルストラテジの一部としてナノ粒子薬物コンジュゲート（ＮＤＣ）を組み込んでもよい適切な処置アームに、患者をより良く階層化するのに使用することができる。ＮＤＣに関する詳細は、例えば、参照によりその内容全体が本明細書に組み込まれるＢｒａｄｂｕｒｙらの米国公開第２０１５／０３４３０９１（Ａ１）号に記載されている。ある特定の実施形態におけるＮＤＣは、共有結合された薬物分子／部分を持つ、無毒性のマルチモダリティの臨床的に証明されたシリカ系ナノ粒子プラットフォームを含む。サイズ、分子組成および化学（例えば、薬物放出の様式）の組み合わせは、その他のナノ療法生成物で見られる有益な特性を、狭い治療指数、用量限定毒性、および制限された臨床上の有用性を含めた伝統的な製剤を妨げる鍵となる障害物を克服する目的で、活用することができる。ＮＤＣは、イメージング能力、および腎臓を通して効率的に除去される標的化リガンドも実証する。さらにコンジュゲートは、がん検出、予防、および／または処置のために療法剤を組み込む。
悪性脳腫瘍の不均一性および有効な送達に対する多区画障壁を考えると、ラジオミクス解析により提供されたものなどのそのような定量的予測イメージングバイオマーカーの使用は、粒子ベースの補助療法のために正しい時間で正しい患者を選択するのに必須である。
本明細書に記載されているシステムおよび方法に適用可能な様々な実施形態の詳細は、例えば、参照によりその内容全体が本明細書に組み込まれるＢｒａｄｂｕｒｙらによるＰＣＴ／ＵＳ１４／３０４０１（ＷＯ２０１４／１４５６０６）、ＢｒａｄｂｕｒｙらによるＰＣＴ／ＵＳ１６／２６４３４（「Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ Ｉｍｍｕｎｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ」、２０１６年４月７日出願）、ＢｒａｄｂｕｒｙらによるＰＣＴ／ＵＳ１４／７３０５３（ＷＯ２０１５／１０３４２０）、ＢｒａｄｂｕｒｙらによるＰＣＴ／ＵＳ１５／６５８１６（ＷＯ２０１６／１００３４０）、ＢｒａｄｂｕｒｙらによるＰＣＴ／ＵＳ１６／３４３５１（「Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｕｓｉｎｇ Ｕｌｔｒａｓｍａｌｌ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｔｏ Ｉｎｄｕｃｅ Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ｏｆ Ｎｕｔｒｉｅｎｔ−Ｄｅｐｒｉｖｅｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌｓ ｖｉａ Ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ」、２０１６年５月２６日出願）、ＢｒａｄｂｕｒｙらによるＵＳ６２／２６７，６７６（「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ Ｃｙｃｌｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ， ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｓａｍｅ ｆｏｒ Ｖｉｓｕａｌ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎｅｒｖｅ Ｔｉｓｓｕｅ Ｄｕｒｉｎｇ Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ」、２０１５年１２月１５日出願）、ＢｒａｄｂｕｒｙらによるＵＳ６２／３３０，０２９（「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ， Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ Ｍａｌｉｇｎａｎｔ Ｂｒａｉｎ Ｔｕｍｏｒｓ」、２０１６年４月２９日出願）、およびＢｒａｄｂｕｒｙらのＵＳ６２／３４９，５３８（「Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｌｙｍｐｈ Ｎｏｄｅ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ａｎｄ／ｏｒ Ｎｅｒｖｅ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ， ｅ．ｇ．， ｆｏｒ Ｉｎｔｒａｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｖｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎ」、２０１６年６月１３日出願）にも提示される。
例えば、ある特定の実施形態では、超小型（例えば、２０ｎｍ未満の直径を有し、例えば５ｎｍから１０ｎｍの直径範囲を有する）を、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国公開第２０１４／０２４８２１０（Ａ１）号に記載されるように、ヒトで試験をした。この例では、５名の患者に有害事象はなく、薬剤は、研究期間を通して十分に耐容性を示した。注射後時間および対応する平均臓器吸収用量に対する、組織のグラム当たりの注射用量のパーセンテージ（％ＩＤ／ｇ）として表される、薬物動態挙動は、その他の一般に使用される診断放射性トレーサに関して見出されたものと同等であった。この代表的な患者の連続ＰＥＴイメージングは、主な臓器および組織からの推定血液プール活性の進行性の損失を示し、注射後（ｐ．ｉ．）７２時間まで認識できる活性は見られなかった。これらの特許における全身クリアランス半減期は、１３〜２１時間に及ぶと推定した。興味深いことに、多くの疎水性分子、タンパク質、およびより大きい粒子プラットフォーム（１０ｎｍよりも大きい）とは対照的に、肝臓、膵臓、または骨髄において顕著な局在化はなかった。患者を、ヨウ化カリウム（ＫＩ）で予備処置して甲状腺組織取込みを遮断したが、ほかの組織よりも高い平均吸収甲状腺用量が、この患者で得られた。粒子は、また主に腎臓によって排泄され、腎臓および膀胱壁は共に（甲状腺および腫瘍の後）、７２時間ｐ．ｉ．により最高％ＩＤ／ｇ値の１つを実証し；腎臓で排泄される放射性医薬品でしばしばそうであるように、膀胱壁は、その他の主な臓器および組織よりも高い平均吸収用量を受容した。これらの知見は、肝胆道ではなく腎臓排泄が、身体からのクリアランスの支配的経路であるという事実を強調する。
今日まで、高悪性度神経膠腫における腫瘍内分布を予測するのに使用され得る鍵となるイメージングフィーチャを特定する、公知の粒子駆動型ラジオゲノミクスイニシアチブは、公開されてこなかった。そのような評価は、より大きいサイズの粒子（例えば、直径が２０ｎｍよりも大きい）よりも腫瘍間質内で改善された拡散特性を示すことが予測される、Ｃ’ドットなどの超小型（例えば、１０ｎｍに至らない）粒子に特に重要である。
ある特定の実施形態では、ナノ粒子は、シリカ、ポリマー（例えば、乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ））、生物製剤（例えば、タンパク質キャリア）、および／または金属（例えば、金、鉄）を含む。ある特定の実施形態では、ナノ粒子は、本明細書にその全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｂｒａｄｂｕｒｙらによる米国特許出願公開第２０１３／００３９８４８Ａ１号（付録Ｂ参照）に記載されている「Ｃドット」または「Ｃ’ドット」である。
ある特定の実施形態では、ナノ粒子は球形である。ある特定の実施形態では、ナノ粒子は球形ではない。ある特定の実施形態では、ナノ粒子は、金属／半金属／非金属、金属／半金属／非金属酸化物、金属／半金属／非金属硫化物、金属／半金属／非金属カーバイド、金属／半金属／非金属窒化物、リポソーム、半導体、および／またはこれらの組合せからなる群から選択される材料であるか、または含む。ある特定の実施形態では、金属は、金、銀、銅、および／またはこれらの組合せからなる群から選択される。
ナノ粒子は、金属／半金属／非金属酸化物、例えば、シリカ（ＳｉＯ２）、チタニア（ＴｉＯ２）、アルミナ（Ａｌ２Ｏ３）、ジルコニア（ＺｒＯ２）、ゲルマニア（ＧｅＯ２）、五酸化タンタル（Ｔａ２Ｏ５）、ＮｂＯ２など、および／または非酸化物、例えば、金属／半金属／非金属ホウ化物、カーバイド、硫化物および窒化物、例えば、チタンおよびその組合せ（Ｔｉ、ＴｉＢ２、ＴｉＣ、ＴｉＮなど）を含む場合がある。
一部の実施形態では、シリカ系ナノ粒子プラットフォームは、超小型ナノ粒子または「Ｃドット」であって、ある範囲のモジュラー機能性を備えた１０ｎｍに満たない範囲まで制御可能な直径を有する蛍光有機シリカコアシェル粒子であるものを含む。Ｃドットは、参照によりその内容全体が本明細書に組み込まれる米国特許第８２９８６７７（Ｂ２）号「Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ｓｉｌｉｃａ−ｂａｓｅｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ」、米国公開第２０１３／００３９８４８（Ａ１）号「Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ｓｉｌｉｃａ−ｂａｓｅｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ」、および米国公開第ＵＳ２０１４／０２４８２１０（Ａ１）号「Ｍｕｌｔｉｍｏｄａｌ ｓｉｌｉｃａ−ｂａｓｅｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ」により記載されている。コアのシリカマトリクスには、その別個の光学特性を提供する、Ｃｙ５．５などの近赤外色素分子が組み込まれている。コアの周りを、シリカの層またはシェルが取り囲んでいる。シリカ表面は、水性および生物学的に関連ある条件で安定性が増強されるよう、シリル−ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）基で共有結合により修飾される。これらの粒子をｉｎ ｖｉｖｏで評価したが、それらのサイズおよび不活性表面に大きく起因して、優れたクリアランス特性が示される。Ｃドットに組み込まれた追加の機能性の中には、化学的感知非光学（ＰＥＴ）画像コントラスト、およびｉｎ ｖｉｔｒｏ／ｉｎ ｖｉｖｏ標的化能力であって、それらを、外科適用のためにリンパ節を視覚化するのに使用することが可能であるもの、およびがんにおけるメラノーマ検出がある。
Ｃドットは、それらの物理的特性ならびに実証されたヒトｉｎ ｖｉｖｏでの特徴に起因した薬物送達に独自のプラットフォームを提供する。これらの粒子は、超小型であり、腫瘍微小環境でのＥＰＲ効果から利益を得る一方、所望のクリアランスおよび薬物動態特性を保持する。このために、ある特定の実施形態では、薬物構築物は、Ｃドット（またはその他のナノ粒子）に共有結合される。薬物送達のためにＣドットベースのナノ粒子系は、良好な生物安定性を提供し、尚早な薬物放出を最小限に抑え、生物活性化合物の制御放出を示す。ある特定の実施形態では、ペプチド系リンカーを、ＮＤＣおよび本明細書に記載されているその他の適用で使用する。リソソームのプロテアーゼによる酵素が触媒する加水分解に依拠する高度に予測可能な放出動態を有するこれらのリンカーは、抗体およびポリマーと関連して、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏの両方で安定である。例えば、カテプシンＢは、リソソームで高発現するプロテアーゼであり、巨大分子からの薬物の放出を容易にするために利用することができる。巨大分子の骨格と薬物分子の間に、短い、プロテアーゼ感受性のペプチドを組み込むことによって、酵素の存在下で、薬物の制御放出を得ることができる。
ナノ粒子は、１種または複数種のポリマー、例えば、これらに限定されないが、ポリエステル（例えば、ポリ乳酸、乳酸−グリコール酸共重合体、ポリカプロラクトン、ポリバレロラクトン、ポリ（１，３−ジオキサン−２−オン））；ポリ酸無水物（例えば、ポリ（セバシン酸無水物））；ポリエーテル（例えば、ポリエチレングリコール）；ポリウレタン；ポリメタクリレート；ポリアクリレート；ポリシアノアクリレート；ＰＥＧとポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）のコポリマーを含む、２１ＣＦＲ１７７．２６００のもと米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によってヒトにおける使用が承認された１種または複数種のポリマーを含んでもよい。
ナノ粒子は、１種または複数種の分解性ポリマー、例えば、ある特定のポリエステル、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン、ポリホスホエステル、ある特定のポリヒドロキシ酸、ポリプロピルフメレート、ポリカプロラクトン、ポリアミド、ポリ（アミノ酸）、ポリアセタール、ポリエーテル、生分解性ポリシアノアクリレート、生分解性ポリウレタンおよび多糖を含んでもよい。例えば、使用されてもよい具体的な生分解性ポリマーとして、これらに限定されないが、ポリリシン、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧ）、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）（ＰＬＣ）、およびポリ（グリコリド−コ−カプロラクトン）（ＰＧＣ）が挙げられる。別の例示的分解性ポリマーは、本出願に従って使用するのに適切な場合がある、ポリ（ベータ−アミノエステル）である。
ナノ粒子の表面化学、コーティングの均一性（コーティングが存在する場合）、表面電荷、組成、濃度、投与頻度、形状、および／またはサイズを、所望の治療効果が生じるように調整することができる。
ある特定の実施形態では、ナノ粒子は、１種または複数種の官能基を有するか、または有するよう修飾することができる。このような官能基（ナノ粒子内またはナノ粒子の表面上の）は、任意の作用物質（例えば、検出可能な実体、標的化実体、治療用実体、またはＰＥＧ）と会合するために使用することができる。表面官能基を導入または修飾することによって表面の電荷を変化させることに加えて、異なる官能基の導入は、リンカー（例えば、これらに限定されないが、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ＰＬＧＡなどのような（切断可能なまたは（生）分解性）ポリマー）、標的化／ホーミング剤、および／またはこれらの組合せのコンジュゲーションを可能にする。
ある特定の実施形態では、ナノ粒子は、治療剤、例えば、薬物部分（例えば、化学療法剤）および／または治療用放射性同位体を含む。本明細書で使用する場合、「治療剤」は、被験体に投与した場合に、治療効果を有し、かつ／または所望の生物学的および／もしくは薬理学的効果を誘発する任意の薬剤を指す。
例えば、本明細書に記載されているナノ粒子は、参照によりその内容全てが本明細書に組み込まれるＢｒａｄｂｕｒｙらによるＰＣＴ／ＵＳ１７／３００５６（「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ， Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ Ｍａｌｉｇｎａｎｔ Ｂｒａｉｎ Ｔｕｍｏｒｓ」２０１６年４月２８日出願）に記載されるように、例えばがん（例えば、神経膠腫、例えば高悪性度神経膠腫）を処置するための、腫瘍組織（例えば、脳腫瘍組織）の増強された浸透および腫瘍間質内での拡散を実証する。さらに、そのようなナノ粒子を使用して、腫瘍関連マクロファージ、ミクログリア、および／または腫瘍微小環境におけるその他の細胞を標的とする方法が記載されている。
さらに、そのようなナノ粒子コンジュゲートを特徴とする診断、療法、およびセラノスティクス（診断および療法）プラットフォームは、腫瘍および周囲の微小環境の両方で標的を処置することに関して記載され、それによってがん処置の効力が高まる。本明細書に記載されているナノ粒子を、化学療法、放射線療法、免疫療法などを含むその他の従来の療法と共に使用することも、考えられる。
多重標的化キナーゼ阻害剤と、単一標的化キナーゼ阻害剤の組み合わせとは、療法上の耐性を克服するために開発されてきた。重要なのは、小分子阻害剤（ＳＭＩ）、化学療法剤、放射線療法標識、および／または免疫療法を運ぶように設計された粒子ベースのプローブを含めた標的化薬剤のマルチモダリティの組み合わせは、悪性脳腫瘍の処置効力を高めることができかつ／または処置計画を改善することができる。分子イメージング標識と連結させると、これらのビヒクルは、薬物送達、蓄積、および保持のモニタリングを可能にし、即ち最適な療法指標をもたらし得る。
さらに、ナノ粒子に結合された（または内部もしくは表面に組み込まれた、またはその他の方法で関連付けられた）放射性標識および／または蛍光マーカーの使用は、粒子取込みの定量評価および処置応答のモニタリングを提供する。様々な実施形態では、制御された薬理学的特性を備えた薬物送達系が開発されるように、標的化リガンドを組み込むためのモジュラリンカーが記載される。記載されるプラットフォームは、ナノ粒子の浸透および蓄積を標的とする影響を決定し、それによって、ある範囲の追跡可能なＳＭＩの例えば原発性および転移性脳腫瘍（例えば、神経膠腫（例えば、高悪性度神経膠腫、例えば低悪性度神経膠腫））に対する改善された送達のために適合可能なプラットフォームが確立される。
ある特定の実施形態では、ナノ粒子は、１つまたは複数の標的化リガンド（または部分）（例えば、そこに結合された）例えば、これらに限定されないが、小分子（例えば、フォレート、色素など）、アプタマー（例えば、Ａ１０、ＡＳ１４１１）、多糖、小生体分子（例えば、葉酸、ガラクトース、ビスホスホネート、ビオチン）、オリゴヌクレオチド、および／またはタンパク質（例えば、（ポリ）ペプチド（例えばαＭＳＨ、ＲＧＤ、オクトレオチド、ＡＰペプチド、表皮成長因子、クロロトキシン、トランスフェリンなど）、抗体、抗体断片、タンパク質など）を含む。ある特定の実施形態では、ナノ粒子は、１種または複数の造影／イメージング剤（例えば、蛍光色素、（キレート化）放射性同位体（ＳＰＥＣＴ、ＰＥＴ）、ＭＲ−活性剤、ＣＴ剤）および／または療法剤（例えば、小分子薬物、療法用（ポリ）ペプチド、療法用抗体（キレート化）放射性同位体など）を含む。
ある特定の実施形態では、ナノ粒子は、例えば目的のがん組織／細胞を標的とするために、１つまたは複数の標的化リガンドを含む（例えばそれらに結合された）。
ナノ粒子に結合されたリガンドの数は、約１から約２０、約２から約１５、約３から約１０、約１から約１０、または約１から約６に及んでもよい。ナノ粒子に結合されたリガンドの少数は、腎クリアランスカットオフサイズ範囲に一致する、本発明のナノ粒子の流体力学的直径を維持するのを助ける。Ｈｉｌｄｅｒｂｒａｎｄら、Ｎｅａｒ−ｉｎｆｒａｒｅｄ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ： ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ ｉｎ ｖｉｖｏ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｍａｇｉｎｇ、Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ．、１４巻：７１〜９頁、２０１０年。
ある特定の実施形態では、療法剤は、ナノ粒子に結合されてもよい。療法剤には、抗生剤、抗微生物剤、抗増殖剤、抗新生物剤（ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ）、抗酸化剤、内皮細胞成長因子、トロンビン阻害剤、免疫抑制剤、抗血小板凝集剤、コラーゲン合成阻害剤、療法用抗体、一酸化窒素供与体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、創傷治癒剤、療法用遺伝子送達構築物、細胞外マトリクス成分、血管拡張剤、血栓溶解剤、代謝拮抗剤、成長因子アゴニスト、抗有糸分裂剤、スタチン、ステロイド、ステロイド系および非ステロイド系抗炎症剤、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、フリーラジカルスカベンジャー、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ミクロＲＮＡ、および抗がん化学療法剤が含まれる。本実施形態により包含された療法剤は、放射性核種、例えば９０Ｙ、１３１Ｉ、および１７７Ｌｕも含む。療法剤は、放射性フッ素１８Ｆに結合することによって標識されるように、放射性標識されてもよい。
使用することができる例示的な療法剤および／または薬物には、ＲＴＫ阻害剤、例えばダサチニブおよびゲフィニチブが含まれ、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、あるいはヒトもしくはマウス起源（例えば、高悪性度神経膠腫の遺伝子操作されたマウスモデル、ヒト患者脳腫瘍外植からのニューロスフィア）の原発性腫瘍細胞および／または非神経起源の腫瘍細胞株によって発現したＥＧＦＲｍｔ＋のいずれかを標的とすることができる。ダサチニブおよびゲフィチニブ類似体は、活性結合部位を画定する基礎をなす化学構造を乱すことなく、いくつかのリンカーと共有結合できるように合成することができる。
処置され得るがんには、例えば、任意のがんが含まれる。ある特定の実施形態では、がんが、神経膠腫などの脳がんである。ある特定の実施形態では、がんが前立腺がん、メラノーマ、乳がん、婦人科系悪性疾患、または結腸直腸がんである。
ある特定の実施形態では、医学的または生物学的イメージングのために本発明のナノ粒子に造影剤を結合してもよい。ある特定の実施形態に包含されるイメージング技法には、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）、単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）、光学的生物発光イメージング、光学的蛍光イメージング、およびこれらの組み合わせを含めてもよい。ある特定の実施形態では、造影剤は、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ、ＣＴ、ＭＲＩ、および光学イメージングに関する技術分野で公知の任意分子、物質、または化合物とすることができる。造影剤は、放射性核種、放射性金属、陽電子放射体、ベータ放射体、ガンマ放射体、アルファ放射体、常磁性金属イオン、および超常磁性金属イオンであってもよい。造影剤には、これらに限定されないが、ヨウ素、フッ素、Ｃｕ、Ｚｒ、Ｌｕ、Ａｔ、Ｙｔ、Ｇａ、Ｉｎ、Ｔｃ、Ｇｄ、Ｄｙ、Ｆｅ、Ｍｎ、Ｂａ、およびＢａＳＯ４が含まれる。本実施形態のナノ粒子に結合する造影剤として使用され得る放射性核種には、これらに限定されないが、８９Ｚｒ、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、８６Ｙ、１２４Ｉ、および１７７Ｌｕが含まれる。あるいは造影剤は、リンカーまたはキレートに結合することによって、ナノ粒子に間接的にコンジュゲートされてもよい。キレートは、放射性核種に結合するよう適合されてもよい。本発明のナノ粒子に結合することができるキレートには、これらに限定されないが、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、デスフェリオキサミン（ＤＦＯ）、およびトリエチレンテトラミン（ＴＥＴＡ）が含まれ得る。
ある特定の実施形態では、ナノプローブは、キレート剤、例えば１，４，８，１１−テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン−４，１１−ジイル）二酢酸（ＣＢ−ＴＥ２Ａ）；デスフェロキサミン（ＤＦＯ）；ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）；１，４，７，１０−テトラアザシクロテトラデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ）；エチレンジアミン四酢酸（ｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）（ＥＤＴＡ）；エチレングリコールビス（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）；１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン−１，４，８，１１−四酢酸（ＴＥＴＡ）；エチレンビス−（２−４ヒドロキシ−フェニルグリシン）（ＥＨＰＧ）；５−Ｃｌ−ＥＨＰＧ；５Ｂｒ−ＥＨＰＧ；５−Ｍｅ−ＥＨＰＧ；５ｔ−Ｂｕ−ＥＨＰＧ；５−ｓｅｃ−Ｂｕ−ＥＨＰＧ；ベンゾジエチレントリアミン五酢酸（ベンゾ−ＤＴＰＡ）；ジベンゾ−ＤＴＰＡ；フェニル−ＤＴＰＡ、ジフェニル−ＤＴＰＡ；ベンジル−ＤＴＰＡ；ジベンジルＤＴＰＡ；ビス−２（ヒドロキシベンジル）−エチレン−ジアミン二酢酸（ＨＢＥＤ）およびその誘導体；Ａｃ−ＤＯＴＡ；ベンゾ−ＤＯＴＡ；ジベンゾ−ＤＯＴＡ；１，４，７−トリアザシクロノナンＮ，Ｎ’，Ｎ”−三酢酸（ＮＯＴＡ）；ベンゾ−ＮＯＴＡ；ベンゾ−ＴＥＴＡ、ベンゾ−ＤＯＴＭＡ（ＤＯＴＭＡは、１，４，７，１０−テトラアザシクロテトラデカン−１，４，７，１０−テトラ（メチル四酢酸）、ベンゾ−ＴＥＴＭＡ（ＴＥＴＭＡは、１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン−１，４，８，１１−（メチル四酢酸）；１，３−プロピレンジアミノ四酢酸（ＰＤＴＡ）の誘導体；トリエチレンテトラアミン六酢酸（ＴＴＨＡ）；１，５，１０−Ｎ，Ｎ’，Ｎ”−トリス（２，３−ジヒドロキシベンゾイル）−トリカテコレート（ＬＩＣＡＭ）の誘導体；および１，３，５−Ｎ，Ｎ’，Ｎ”−トリス（２，３−ジヒドロキシベンゾイル）アミノメチルベンゼン（ＭＥＣＡＭ）、またはその他の金属キレート剤が含まれる。
ある特定の実施形態では、ナノコンジュゲートは、１つよりも多いキレート剤を含む。
ある特定の実施形態では、放射性同位体−キレート剤の対が８９Ｚｒ−ＤＦＯである。ある特定の実施形態では、放射性同位体−キレート剤の対が１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡである。ある特定の実施形態では、放射性同位体−キレート剤の対が２２５Ａｃ−ＤＯＴＡである。
一部の実施形態では、超小型粒子をＰＥＴ標識および／または光学プローブと会合させてもよい。ナノ粒子をｉｎ ｖｉｖｏで観察して（例えば、ＰＥＴにより）、標的部位における薬物の蓄積を評価してもよい。例えば、ＰＥＴ標識を有するナノ粒子（例えば、薬物物質を含まない）を最初に投与してもよい。次いで、ナノ粒子のｉｎ ｖｉｖｏでのＰＥＴ画像を解析することによって、腫瘍における薬物（例えば、ナノ粒子とコンジュゲートした）の濃度および蓄積率を推定し得る。個別化医療を提供するために（例えば、患者の体重よりも腫瘍サイズ）、得られた推定に基づいて、用量を決定してもよい。一部の実施形態では、放射標識薬は、ｉｎ ｖｉｖｏでトレースしてもよい。高濃度の化学療法剤は、それが標的化されない場合、潜在的に危険である。一部の実施形態では、光学プローブ（例えば、フルオロフォア）を有するナノ粒子を、腫瘍の術中イメージング（例えば、組織／腫瘍の表面が曝露される場所）および／または生検のために使用してもよい。
ある特定の実施形態では、プローブ種は、ナノ粒子を含む。ある特定の実施形態では、ナノ粒子は、シリカ構造と色素に富むコアとを有する。ある特定の実施形態では、色素に富むコアは、蛍光レポーターを含む。ある特定の実施形態では、蛍光レポーターは、近赤外または遠赤色の色素である。ある特定の実施形態では、蛍光レポーターは、フルオロフォア、蛍光色素、色素、顔料、蛍光遷移金属、および蛍光タンパク質からなる群より選択される。ある特定の実施形態では、蛍光レポーターは、Ｃｙ５、Ｃｙ５．５、Ｃｙ２、ＦＩＴＣ、ＴＲＩＴＣ、Ｃｙ７、ＦＡＭ、Ｃｙ３、Ｃｙ３．５、Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄ、ＲＯＸ、ＨＥＸ、ＪＡ１３３、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ４８８、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ５４６、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ６３３、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ５５５、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ６４７、ＤＡＰＩ、ＴＭＲ、Ｒ６Ｇ、ＧＦＰ、強化型ＧＦＰ、ＣＦＰ、ＥＣＦＰ、ＹＦＰ、Ｃｉｔｒｉｎｅ、Ｖｅｎｕｓ、ＹＰｅｔ、ＣｙＰｅｔ、ＡＭＣＡ、スペクトラムグリーン、スペクトラムオレンジ、スペクトラムアクア、リサミン、およびユーロピウムからなる群より選択される。ある特定の実施形態では、イメージングは、通常の照明設定で行われる。ある特定の実施形態では、イメージングは、いくらかのレベルからゼロレベルまでの周囲照明設定で行われる。
本明細書のイメージング方法は、いくつかの異なる蛍光プローブ種、例えば（１）標的接触後（例えば、結合または相互作用）に活性化されるようになるプローブ（Ｗｅｉｓｓｌｅｄｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．、１７巻：３７５〜３７８頁、１９９９年；Ｂｒｅｍｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．、７巻 ：７４３〜７４８頁、２００１年； Ｃａｍｐｏら、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ． Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ． ８３巻：９５８〜９６５頁、２００７年）；（２）波長シフトビーコン（Ｔｙａｇｉら、Ｎａｔ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、１８巻：１１９１〜１１９６頁、２０００年）；（３）マルチカラー（例えば、蛍光）プローブ（Ｔｙａｇｉら、Ｎａｔ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、１６巻：４９〜５３頁、１９９８年）；（４）標的に対して高い結合親和性を有する、例えば非特異的プローブが身体から除去される間に標的領域内にとどまるプローブ（Ａｃｈｉｌｅｆｕら、Ｉｎｖｅｓｔ． Ｒａｄｉｏｌ．、３５巻：４７９〜４８５頁、２０００年；Ｂｅｃｋｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ． １９巻：３２７〜３３１頁、２００１年；Ｂｕｊａｉら、Ｊ． Ｂｉｏｍｅｄ． Ｏｐｔ． ６巻：１２２〜１３３頁、２００１年；Ｂａｌｌｏｕら、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． Ｐｒｏｇ． １３巻：６４９〜６５８頁、１９９７年；およびＮｅｒｉら、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ １５巻；１２７１〜１２７５頁、１９９７年）；（５）多価イメージングプローブを含む量子ドットまたはナノ粒子ベースのイメージングプローブ、およびアミンＴ２ ＭＰ ＥｖｉＴａｇｓ（登録商標）（Ｅｖｉｄｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）またはＱｄｏｔ（登録商標）ナノ結晶（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標））などの蛍光量子ドット；（６）非特異的イメージングプローブ、例えばインドシアニングリーン、ＡｎｇｉｏＳｅｎｓｅ（登録商標）（ＶｉｓＥｎ Ｍｅｄｉｃａｌ）；（７）標識細胞（例えば、ＶｉＶｏＴａｇ（商標）６８０、ナノ粒子、もしくは量子ドットなどの外因性フルオロフォアを使用して標識された細胞、または緑もしくは赤色蛍光タンパク質などの蛍光もしくはルミネセンスタンパク質を発現するように遺伝子操作された細胞など；および／または（８）Ｘ線、ＭＲ、超音波、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ造影剤、例えばガドリニウム、金属酸化物ナノ粒子、Ｘ線造影剤であってヨウ素ベースのイメージング剤を含むもの、または９９ｍ−Ｔｃ、１１１−Ｉｎ、６４−Ｃｕ、６７−Ｇａ、１８６−Ｒｅ、１８８−Ｒｅ、１５３−Ｓｍ、１７７−Ｌｕ、および６７−Ｃｕを含むがこれらに限定されない銅、ガリウム、インジウム、テクネチウム、イットリウム、およびルテニウムなどの金属の放射性同位体形態と共に、使用することができる（または、実施形態におけるように、タンデムな生物発光レポーター／蛍光プローブ、その蛍光種を使用する）。上記参照された文書の関連あるテキストは、参照により本明細書に組み込まれる。適切なイメージングプローブの別の群は、ランタニド金属−リガンドプローブである。蛍光ランタニド金属は、ユーロピウムおよびテルビウムを含む。ランタニドの蛍光特性は、Ｌａｃｋｏｗｉｃｚ、１９９９年、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ、２版、Ｋｌｕｗａｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに記載されており、これは参照により本明細書に組み込まれる関連あるテキストである。この実施形態の方法では、イメージングプローブは、イメージングプローブを注射することによってまたは局所もしくはその他の局所投与経路、例えば「噴霧」によって、全身にまたは局所的に投与することができる。さらに、本発明の実施形態で使用されるイメージングプローブは、光線力学療法を誘発することが可能な分子とコンジュゲートさせることができる。これらには、これらに限定されないが、フォトフリン、ルトリン、アントリン、アミノレブリン酸、ヒペリシン、ベンゾポルフィリン誘導体、および選択ポルフィリンが含まれる。ある特定の実施形態では、２種またはそれよりも多くのプローブ種が、図において区別され、例えば異なる色（例えば緑および赤、例えば緑および青）で表示されて、２つのリンパ液排出経路および／または節を別々に表示する。ある特定の実施形態では、２つまたはそれよりも多くのプローブ種の表示は、グラフィカルディスプレイに重ね合わされ、または重なる部分は異なる（例えば、第３の）色（例えば、黄色）で表示される。例えば、端部を排出しかつ腫瘍部位に至るリンパ排出経路では、この経路は第１および第２のプローブ種（それぞれ、ディスプレイ上の第１および第２の色に対応する）を共に含有していてもよく、ディスプレイ上の重なり領域には、第１および第２の色とは異なる新しい色が割り当てられる。色は、リンパ浮腫を回避するために関連ある節を除去すべきではないことを示し得る。
一般に、本発明の要素の実施に使用される蛍光量子ドットは、半導体材料のいくつかの原子を含有するナノ結晶であり（カドミウムおよびセレン、硫化物、またはテルル；硫化亜鉛、インジウム−アンチモン、セレン化亜鉛、ヒ化ガリウム、およびシリカ、またはオルモシル（ｏｒｍｏｓｉｌ）を含有するものであるが、これらに限定されない）、これらは硫化亜鉛で被覆されて蛍光剤の特性を改善していた。
特に、蛍光プローブ種は、イメージングプローブの好ましいタイプである。蛍光プローブ種は、バイオマーカー、分子構造または生体分子、例えば細胞表面受容体または抗原、細胞内の酵素、または特定の核酸、例えばＤＮＡであってプローブがハイブリダイズするものを標的とする、蛍光プローブである。蛍光イメージングプローブが標的とすることができる生体分子には、例えば、抗体、タンパク質、糖タンパク質、細胞受容体、神経伝達物質、インテグリン、成長因子、サイトカイン、リンホカイン、レクチン、セレクチン、毒素、炭水化物、内部移行受容体、酵素、プロテアーゼ、ウイルス、微生物、および細菌が含まれる。
ある特定の実施形態では、プローブ種は、赤色および近赤外スペクトルで、例えば５５０〜１３００または４００〜１３００ｎｍ、または約４４０から約１１００ｎｍ、約５５０から約８００ｎｍ、または約６００から約９００ｎｍの範囲で励起および放出波長を有する。電磁スペクトルのこの部分の使用は、組織浸透を最大限にし、ヘモグロビン（＜６５０ｎｍ）および水（＞１２００ｎｍ）などの生理的に豊富な吸収体による吸収を最小限に抑える。可視および紫外光スペクトルなどのその他のスペクトルで励起および放出波長を持つプローブ種を、本発明の実施形態の方法で用いることもできる。特に、ある特定のカルボシアニンまたはポリメチン蛍光色素または色素などのフルオロフォアを使用して、光学イメージング剤を構築することができる、例えば、Ｃａｐｕｔｏらの米国特許第６，７４７，１５９号（２００４年）；Ｃａｐｕｔｏらの米国特許第６，４４８，００８号（２００２年）；Ｄｅｌｌａ Ｃｉａｎａらの米国特許第６，１３６，６１２号（２０００年）；Ｓｏｕｔｈｗｉｃｋらの米国特許第４，９８１，９７７号（１９９１年）；Ｗａｇｇｏｎｅｒらの同第５，２６８，４８６号（１９９３年）；Ｗａｇｇｏｎｅｒの米国特許第５，５６９，５８７号（１９９６年）；Ｗａｇｇｏｎｅｒらの同第５，５６９，７６６号（１９９６年）；Ｗａｇｇｏｎｅｒらの米国特許第５，４８６，６１６号（１９９６年）；Ｗａｇｇｏｎｅｒの米国特許第５，６２７，０２７号（１９９７年）；Ｂｒｕｓｈらの米国特許第５，８０８，０４４号（１９９８年）；Ｒｅｄｄｉｎｇｔｏｎらの米国特許第５，８７７，３１０号（１９９９年）；Ｓｈｅｎらの米国特許第６，００２，００３号（１９９９年）；Ｌｅｕｎｇらの米国特許第６，００４，５３６号（１９９９年）；Ｗａｇｇｏｎｅｒらの米国特許第６，００８，３７３号（１９９９年）；Ｍｉｎｄｅｎらの米国特許第６，０４３，０２５号（２０００年）；Ｍｉｎｄｅｎらの米国特許第６，１２７，１３４号（２０００年）；Ｗａｇｇｏｎｅｒらの米国特許第６，１３０，０９４号（２０００年）；Ｗａｇｇｏｎｅｒらの米国特許第６，１３３，４４５号（２０００年）；Ｌｉｃｈａらの米国特許第７，４４５，７６７号（２００８年）；Ｌｉｃｈａらの米国特許第６，５３４，０４１号（２００３年）；Ｍｉｗａらの米国特許第７，５４７，７２１号（２００９年）；Ｍｉｗａらの米国特許第７，４８８，４６８号（２００９年）；Ｋａｗａｋａｍｉらの米国特許第７，４７３，４１５号（２００３年）；同様にＷＯ ９６／１７６２８、ＥＰ ０ ７９６ １１１ Ｂ１、ＥＰ １ １８１ ９４０ Ｂ１、ＥＰ ０ ９８８ ０６０ Ｂ１、ＷＯ ９８／４７５３８、ＷＯ ００／１６８１０、ＥＰ １ １１３ ８２２ Ｂ１、ＷＯ ０１／４３７８１、ＥＰ １ ２３７ ５８３ Ａ１、ＷＯ ０３／０７４０９１、ＥＰ １ ４８０ ６８３ Ｂ１、ＷＯ ０６／０７２５８０、ＥＰ １ ８３３ ５１３ Ａ１、ＥＰ １ ６７９ ０８２ Ａ１、ＷＯ ９７／４０１０４、ＷＯ ９９／５１７０２、ＷＯ ０１／２１６２４、およびＥＰ １ ０６５ ２５０ Ａ１；およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４１巻、９１８５〜８８頁（２０００年）。
プローブ種の例示的な蛍光色素には、例えば、下記が含まれる：Ｃｙ５．５、Ｃｙ５、Ｃｙ７．５、およびＣｙ７（ＧＥ（登録商標）Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）；ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ６６０、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ６８０、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ７９０、およびＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ７５０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）；ＶｉｖｏＴａｇ（商標）６８０、ＶｉｖｏＴａｇ（商標）−Ｓ６８０、ＶｉｖｏＴａｇ（商標）−Ｓ７５０（ＶＩＳＥＮ Ｍｅｄｉｃａｌ）；Ｄｙ６７７、Ｄｙ６８２、Ｄｙ７５２、およびＤｙ７８０（Ｄｙｏｍｉｃｓ（登録商標））；ＤｙＬｉｇｈｔ（登録商標）５４７、および／またはＤｙＬｉｇｈｔ（登録商標）６４７（Ｐｉｅｒｃｅ）；ＨｉＬｙｔｅ Ｆｌｕｏｒ（商標）６４７、ＨｉＬｙｔｅ Ｆｌｕｏｒ（商標）６８０、およびＨｉＬｙｔｅ Ｆｌｕｏｒ（商標）７５０（ＡｎａＳｐｅｃ（登録商標））；ＩＲＤｙｅ（登録商標）８００ＣＷ、ＩＲＤｙｅ（登録商標）８００ＲＳ、およびＩＲＤｙｅ（登録商標）７００ＤＸ（Ｌｉ−Ｃｏｒ（登録商標））；ＡＤＳ７８０ＷＳ、ＡＤＳ８３０ＷＳ、およびＡＤＳ８３２ＷＳ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｙｅ Ｓｏｕｒｃｅ）；ＸｅｎｏＬｉｇｈｔ ＣＦ（商標）６８０、ＸｅｎｏＬｉｇｈｔ ＣＦ（商標）７５０、ＸｅｎｏＬｉｇｈｔ ＣＦ（商標）７７０、およびＸｅｎｏＬｉｇｈｔ ＤｉＲ（Ｃａｌｉｐｅｒ（登録商標）Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）；およびＫｏｄａｋ（登録商標）Ｘ−ＳＩＧＨＴ（登録商標）６５０、Ｋｏｄａｋ（登録商標）Ｘ−ＳＩＧＨＴ ６９１、Ｋｏｄａｋ（登録商標）Ｘ−ＳＩＧＨＴ ７５１（Ｃａｒｅｓｔｒｅａｍ（登録商標）Ｈｅａｌｔｈ）。
本発明のナノ粒子をイメージングし、検出し、記録し、または測定するための適切な手段は、例えば、フローサイトメータ、レーザ走査サイトメータ、蛍光マイクロプレートリーダ、蛍光顕微鏡、共焦点顕微鏡、明視野顕微鏡、ハイコンテント走査システム、および同様のデバイスを含んでもよい。１つよりも多いイメージング技法を、同時にまたは連続的に使用して、本発明のナノ粒子を検出してもよい。一実施形態では、光学イメージングを高感度の高スループットスクリーニングツールとして使用し、同じ被験体における複数の時点を獲得し、腫瘍マーカーレベルの半定量的評価を可能にする。このことは、ＰＥＴにより得られた比較的低下した時間分解能を相殺するが、ＰＥＴは、容積測定データを獲得するための適切な浸透深度（ｄｅｐｔｈ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ）を達成するのに、また、疾患の進行または改善を評価すると共に患者を適切な処置プロトコルに階層化する手段として、受容体および／またはその他の細胞マーカーレベルの変化を検出し、定量し、モニタリングするのに必要である。
本明細書に記載されているシステムおよび方法は、これらに限定されないが、様々なスコープ（顕微鏡、内視鏡）、カテーテル、および光学イメージング機器、例えば断層撮影表示のためのコンピュータベースのハードウェアを含むデバイスの使用など、その他のイメージング手法と共に使用することができる。
ある特定の実施形態では、システムおよび方法は、疾患、特に早期疾患の局在化、疾患または疾患関連状態の重症度、疾患の病期分類の検出、特徴付け、および／または決定、ならびに外科処置などの様々な療法介入のモニタリングおよび手引き、ならびに細胞ベースの療法を含めた薬物療法および送達のモニタリングおよび／または開発で、使用することができる。ある特定の実施形態では、方法は、疾患または疾患状態の予後で使用することもできる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されているシステムおよび方法は、高悪性度神経膠腫における腫瘍内分布を予測する、定量的機能−代謝マルチモダリティ粒子ベースイメージングフィーチャを決定する能力を提供する。提供されたシステムおよび方法は、粒子駆動型療法に適切な、患者のより良好な階層化を可能にし、がんの不均一性のより良い理解を助ける。いかなる理論にも拘束されることを望まないが、構造、機能ＭＲＩ（例えば、灌流、透過性、拡散）、および代謝（ＰＥＴ）画像を組み合せるラジオミクス解析は、改善された、より高い次元（例えば、３Ｄまたは４Ｄ）のデータセットをもたらして、テクスチャ解析のみに由来するものよりも、高悪性度神経膠腫における粒子分布のより良好な予測をすることができる。
本明細書に記載されているシステムおよび方法は、ＩＤＨ変異体神経膠腫に限定するものではなく、公知のまたは未知の遺伝子変異を持つ様々な腫瘍に適用することができる。例えば、本明細書に記載されているシステムおよび方法は、脳に移行する任意の転移性疾患（例えば、神経膠腫、例えば原発性神経膠腫、例えば低悪性度神経膠腫、例えば高悪性度神経膠腫）を対象とすることができる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されているシステムおよび方法は、超小型シリカナノ粒子（例えば、２０ｎｍ以下、例えば１５ｎｍ以下、例えば１０ｎｍ以下の直径を有するナノ粒子）を使用する検出および処置のために、原発性および転移性疾患のトランスジェニックおよび従来の腫瘍モデルを調査することを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されているシステムおよび方法は、腫瘍微小環境の粒子駆動型調節を含む。
（構造的実施例１：粒子駆動型ラジオゲノミクスは、高悪性度神経膠腫における腫瘍内および間質内ナノ粒子分布を予測する、定量的機能−代謝マルチモダリティ粒子ベースイメージングフィーチャを決定する）
本発明の構造的実施例は、粒子駆動型プローブと、テクスチャ解析ならびに機能および代謝イメージングとの組み合わせを提供する。様々なプローブを使用することができる。好ましい実施形態では、プローブは、ナノ粒子（例えば、２０ｎｍ以下、１０ｎｍ以下の直径を有するナノ粒子、例えばＣ’ドット）を含む。
粒子駆動型イメージング研究に登録された患者のＭＲＩおよび／またはＰＥＴ−ＣＴスキャンを検査することができる。投与された粒子を有する被験体の画像に由来するフィーチャを粒子組織分布にリンクさせて、併用処置パラダイムの一部として粒子療法薬から利益を得ることができる患者コホートを予測することができる（構造的実施例２に記載されるように）。
Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒでの粒子イメージング試験（ｎ＝１０）および変異体ＩＤＨ阻害剤試験（ｎ＝１８）に登録された患者のＭＲＩおよびＰＥＴイメージングスキャンを検査することができる。例えば、半自動化され監督された画像テクスチャフィーチャ抽出などの計算ツールを使用することができる。これらのフィーチャを機能および／または代謝イメージングツールと組み合せて、腫瘍生理学、代謝、および組成を分類し、また臨床移行されたデュアルモダリティｃＲＧＤＹ−ＰＥＧ−Ｃ’ドットの全身注射の後に周囲脳腫瘍実質の特性（例えば、浮腫の存在／程度）を組み込む。
構造画像に基づく試料自動セグメント化の結果を図１に例示し、代表的な画像ベースのフィーチャを図２に示す。図１は、半自動信頼度ベースセグメント化が、対応する信頼度スコア（赤＝より高い、および青＝より低い信頼度）を持つ３つの異なる神経膠腫をもたらすことを示す。３０の神経膠腫における実験は、０．８±０．１（１＝最良のセグメント化）のセグメント化精度をもたらした。図２は、テクスチャ、Ｇａｂｏｒエッジ（４つの異なる配向で）、およびＧａｂｏｒフィーチャ上のテクスチャであって、神経膠腫におけるテクスチャ画像を発生させるように局所パッチで計算されたものを含む、例示的な画像を示す。平均、尖度、および歪度は、Ｈａｒａｌｉｃｋテクスチャ（エネルギー、エントロピー、相関、均一性、コントラスト）およびＧａｂｏｒエッジ（０°、４５°、９０°、１３５°）上のＨａｒａｌｉｃｋテクスチャなどのフィーチャをまとめた。
全ての機能画像および構造画像のアラインメントは、アフィンおよび変形可能な画像のレジストレーション法を使用して行うことができる（例えば、３ＤＳｌｉｃｅｒで記載される（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｌｉｃｅｒ．ｏｒｇ／））。
機能データは、これらに限定されないが、拡散強調イメージング（ＤＷＩ）、拡散テンソルイメージング（ＤＴＩ）、動的造影増強（ＤＣＥ）Ｔ１灌流イメージングを含むことができる。ある特定の実施形態では、カスタムソフトウェアツール（例えば、Ｃ＋＋およびＭＡＴＬＡＢで書かれたもの）を使用して、自動的にセグメント化し、次いで２５６よりも多くの画像ベーステクスチャ、Ｇａｂｏｒエッジフィーチャ、および視覚的にアクセス可能なＲｅｍｂｒａｎｄｔ（ＶＡＳＡＲＩ）フィーチャを抽出する。
ある特定の実施形態では、提供されたイメージングフィーチャにより、イメージングフィーチャと組み合せた分子シグネチャのフィンガープリントの導出が可能になる。
（構造的実施例２：粒子駆動型ラジオゲノミクスは、変異特異的阻害剤で処置した低悪性度神経膠腫の処置効力を予測することができる定量的機能ＭＲテクスチャフィーチャを特定する）
ある特定の実施形態では、例えば、構造的実施例１に記載されるように、粒子駆動型ラジオゲノミクスは、被験体に投与された粒子プローブに由来する、ロバストなイメージングフィーチャ（例えば、変異体ＩＤＨ阻害剤試験に登録された患者のＭＲＩおよびＰＥＴ−ＣＴスキャンから（ｎ＝１８低悪性度神経膠腫患者））を抽出する。
さらに、小分子阻害剤研究から抽出されたイメージングフィーチャを使用して、将来の粒子駆動型療法試験を知らせることができる。例えば、プローブ（例えば、分子阻害剤（例えば、ＩＤＨ））が、被験体に投与されたナノ粒子に結合されたとき、粒子プローブの処置効力を、個別に被験体に関して決定することができる。ある特定の実施形態では、プローブは、低悪性度神経膠腫患者における療法薬（例えば、分子阻害剤）を含む。ある特定の実施形態では、プローブは、療法薬のベースラインとして使用される。ある特定の実施形態では、粒子プローブは、ＲＧＤベースの粒子（例えば、ｃＲＧＤＹ−ＰＥＧ−Ｃ’ドット）を含む。ある特定の実施形態では、粒子プローブは、ナノ粒子薬物コンジュゲートを含む。
処置効力を予測する機能的および／または構造的イメージングフィーチャは、阻害剤療法の後に評価することもでき、無憎悪生存および全生存などの患者の転帰に相関させることができる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されているシステムおよび方法は、変異特異的阻害剤療法で処置した低悪性度神経膠腫における処置効力を予測することができる、定量的機能磁気共鳴（ＭＲ）テクスチャフィーチャを特定する。いかなる理論にも拘束されることを望まないが、ＭＲ拡散および灌流機能的画像のラジオミクス解析は、高次元データ（例えば、３Ｄまたは４Ｄデータ）を提供することにより、構造的画像のみに比べ、例えばＩＤＨ変異体神経膠腫において、阻害剤処置効力をより良好に予測する。
遺伝子変異および疾患履歴に加え、特定の画像フィーチャを使用して、コンビナトリアルストラテジの一部としてナノ粒子薬物コンジュゲート（ＮＤＣ）を組み込んでもよい適切な処置アームに患者をより良く階層化することができる。
（構造的実施例３：ＭＲ血管シグネチャ）
機能的放射線診断技術およびゲノミクスから収集された、マルチモーダル、マルチパラメトリック、定量的イメージングデータセットは、イメージングトレーサプローブと併せてまたは併せずに（例えば、超小型ナノ粒子）、導出された知識ベースとインターフェースをとって、診断および／またはセラノスティクス精度ならびに臨床決定支持システムの予測検出力を改善することができる。本明細書で提供される、定量的イメージングフィーチャの高スループット抽出とデータ標準化およびキュレーションは、組み合わせた読出しのための情報を獲得可能なデータに変換することができる。これらの多次元サブ体積データセットは、モデル化され、アドバンストアナリティクス（ａｄｖａｎｃｅｄ ａｎａｌｙｔｉｃｓ）および視覚化のためのパターン認識ツールが埋め込まれる。
腫瘍血管系は、非常に複雑で無秩序に組織化され；腫瘍領域での不均一性およびその侵襲性の評価（例えば、過剰／正常以下／低）は、がん療法で最高の臨床的有意性のものであると見なされる。ｉｎ−ｖｉｖｏ ＭＲイメージングバイオマーカーは、予後、標的療法応答のモニタリング、および個別化医療における将来の概略において重要な役割を果たすことができる。このために、本明細書では、神経膠腫不均一性および侵襲性が評価されるよう、パターン認識（例えば、ＭＲ血管系シグネチャ）のシステムおよび方法が提供される。
医用画像後処理方法における進歩は、しばしば、画像空間の読出しにおいて画像のセグメント化および閾値技法を伴う。ＭＲ血管系シグネチャアルゴリズムの開発は、任意の不均一性領域におけるクラス内オブジェクトが、ファジー境界として表されるという仮定に基づく。境界間で差別化するために、クラス内分散および領域均一性のヒストグラム解析に基づく画像形態学特性を公式化して、特徴付けのためにマルチレベル全体最小化エネルギー基準を決定した。さらに、腫瘍領域内の界面接合の数に関する標準計算は、対側と比較して、正確な血行動態測定基準を提供することができる。開示されたシステムおよび方法の優位性および堅牢性は、発生した脳血流マップ上で定性的にならびに定量的に観察することができ、カスタム開発ソフトウェアをより速く用いる。提供されたシステムおよび方法は、腫瘍内の非強化状態においてさえ壊死領域の描写を容易にし、かつ血管新生ホットスポットを検出し、それと共に腫瘍を分類するのも助ける。
腫瘍サイズが進行するにつれ、血管化が相応に増大する。腫瘍および増殖の不均一性の程度を考えると、ＭＲ血管系シグネチャ法などの提供されたシステムおよび方法は、侵襲性の規模を示し、重症度の評価において代理画像バイオマーカーとして働いてもよく、侵襲性の程度を特定してもよい。このことは、腫瘍の生物学的状態を反映する分子相関を検出するのをさらに助け、これにより、次いで、標的療法を方向付けることができ、かつ区別されたプロファイルを提供して個別化ケアを強化し得ると考えられる。
図５は、生理学的な定量的測定基準のためのマルチモーダルマルチパラメトリックマップ（例えば、ＰＥＴ／ＣＴ、ＤＣＥ−ＭＲＩ、ＭＲＩ）を示す。
図６Ａは、脳血流（ＣＢＦ）マップＰ１を示す。
図６Ｂは、ＣＢＦマップＰ１に対応する血管シグネチャを示す。
図７Ａは、脳血流マップＰ２を示す。
図７Ｂは、ＣＢＦマップＰ２に対応する血管シグネチャを示す。
（構造的実施例４：臨床イメージング読出しと高次元データの解析との一体化）
トレーサ動態は、分子および／または細胞レベルで基礎的生物学プロセスに対処するための、また、未対処の臨床課題に対して実時間外科的画像案内標的介入、診断、および療法に関するｉｎ ｖｉｖｏ評価法を改善するための、ｉｎ ｖｉｖｏイメージングストラテジおよび計算集約的手法の探求を容易にする。
粒子駆動型トレーサ動態の様々な因子（例えば、遺伝子ベースのマルチモーダルプローブの、サイズ、特徴付け、構造、組成、濃度、用量、取込み、結合、取込み、送達特性、細胞内部移行、代謝プロファイル、表現型、活性可能および／または阻害性プロファイル）はまた、画像コントラストメカニズムと、測定可能なシグナル（複数可）の増強された強度プロファイル（例えば、信号対雑音比（ＳＮＲ）、コントラスト対雑音比（ＣＮＲ））に関するシグナルおよび画像処理技法と、生理的定量精度の開発において、パラダイムシフトを活発にした（図８）。
臨床イメージング読出しと獲得とを一体化することにより、高次元データの複雑な解析は、アプリケーションベースのイメージングパイプラインの発生および臨床ワークフローの最適化を通して、分類および／またはクラスタ化される。分類および／またはクラスタ化は、組織の特徴付けの変更、がん代謝物、分子事象、および／または細胞プロファイルの変更（例えば、エピジェネティクス、腫瘍形成の阻害および／または開始）をベースにすることができる。処理ユニット（複数可）および／またはモジュール（複数可）を通して、複数の（例えば数百の）イメージングフィーチャ（限定されないが、テクスチャ特性を含む）およびパラメータ値が導出され、相関される。
知識ベースのイメージングデータベースライブラリが、機能情報を事前の知識とリンクさせるために開発される。また、データ標準化およびキュレーション中に、Ｍｏｄｅｌｅｒユニット集積が、分子シグネチャ（例えば、低酸素症、血管新生、トランスクリプトーム、血管指数、血管系）を特定する。その後、パターン認識ツール（例えば、臨床状態および／または測定基準に基づくイメージングフィーチャを含むマトリクス）は、脳腫瘍患者の術前および術中イメージングフィーチャ（例えば、フィーチャは、疑われ、標的とされ、かつ／またはスクリーニングされる）の計算階層化のために発生させることができる。
図３は、本明細書に記載されている、試料の粒子に対応する分光測定データの分析のための方法およびシステムで使用される、例示的なネットワーク環境３００を示す。概要において、ここで図３を参照すると、例示的なクラウドコンピューティング環境３００のブロック図が、図示され説明される。クラウドコンピューティング環境３００は、１つまたは複数のリソースプロバイダ３０２ａ、３０２ｂ、３０２ｃ（まとめて、３０２）を含んでいてもよい。各リソースプロバイダ３０２は、コンピューティングリソースを含んでいてもよい。一部の実装では、コンピューティングリソースは、データを処理するのに使用される任意のハードウェアおよび／またはソフトウェアを含んでいてもよい。例えば、コンピューティングリソースは、アルゴリズム、コンピュータプログラム、および／またはコンピュータアプリケーションを実行することが可能なハードウェアおよび／またはソフトウェアを含んでいてもよい。一部の実装では、例示的なコンピューティングリソースが、記憶および検索能力を持つアプリケーションサーバおよび／またはデータベースを含んでいてもよい。各リソースプロバイダ３０２は、クラウドコンピューティング環境３００内の任意のその他のリソースプロバイダ３０２に接続されてもよい。一部の実装では、リソースプロバイダ３０２は、コンピュータネットワーク３０８上に接続されてもよい。各リソースプロバイダ３０２は、１つまたは複数の計算デバイス３０４ａ、３０４ｂ、３０４ｃ（まとめて、３０４）に、コンピュータネットワーク３０８を介して接続されてもよい。
クラウドコンピューティング環境３００は、リソースマネージャ３０６を含んでいてもよい。リソースマネージャ３０６は、リソースプロバイダ３０２および計算デバイス３０４に、コンピュータネットワーク３０８を介して接続されてもよい。一部の実装では、リソースマネージャ３０６は、１つまたは複数のリソースプロバイダ３０２によって１つまたは複数の計算デバイス３０４に、コンピューティングリソースを提供することを容易にしてもよい。リソースマネージャ３０６は、特定の計算デバイス３０４からコンピューティングリソースに対するリクエストを受信してもよい。リソースマネージャ３０６は、計算デバイス３０４によってリクエストされたコンピューティングリソースを提供することが可能な１つまたは複数のリソースプロバイダ３０２を特定してもよい。リソースマネージャ３０６は、コンピューティングリソースが提供されるように、リソースプロバイダ３０２を選択してもよい。リソースマネージャ３０６は、リソースプロバイダ３０２と特定の計算デバイス３０４との間の接続を容易にしてもよい。一部の実装では、リソースマネージャ３０６は、特定のリソースプロバイダ３０２と特定の計算デバイス３０４との間の接続を確立してもよい。一部の実装では、リソースマネージャ３０６は、リクエストされたコンピューティングリソースを有する特定のリソースプロバイダ３０２に、特定の計算デバイス３０４をリダイレクトしてもよい。
図４は、本開示で記載される方法およびシステムで使用することができる、計算デバイス４００およびモバイル計算デバイス４５０の一例を示す。計算デバイス４００は、ラップトップ、デスクトップ、ワークステーション、パーソナルデジタルアシスタント、サーバ、ブレードサーバ、メインフレーム、およびその他の適切なコンピュータなど、様々な形のデジタルコンピュータを表すことが意図される。モバイル計算デバイス４５０は、パーソナルデジタルアシスタント、携帯電話、スマートフォン、およびその他類似の計算デバイスなど、様々な形のモバイルデバイスを表すことが意図される。ここに示される構成要素、それらの接続および関係、ならびにそれらの機能は、単なる例を意味し、限定を意味するものではない。
計算デバイス４００は、プロセッサ４０２、メモリ４０４、記憶デバイス４０６、メモリ４０４および複数の高速拡張ポート４１０に接続する高速インターフェース４０８、低速拡張ポート４１４および記憶デバイス４０６に接続する低速インターフェース４１２を含む。プロセッサ４０２、メモリ４０４、記憶デバイス４０６、高速インターフェース４０８、高速拡張ポート４１０、および低速インターフェース４１２のそれぞれは、様々なバスを使用して相互接続され、共通マザーボード上に載置されてもよく、またはその他の手法で適宜接続されてもよい。プロセッサ４０２は、メモリ４０４または記憶デバイス４０６に記憶された、高速インターフェース４０８に連結されたディスプレイ４１６などの外部入力／出力デバイス上にＧＵＩに関する図式情報を表示する命令を含め、計算デバイス４００内で実行するために命令を処理することができる。他の実装では、複数のプロセッサおよび／または複数のバスを、複数のメモリおよび複数種類のメモリと共に、適宜使用してもよい。また、複数の計算デバイスを接続してもよく、各デバイスは、（例えば、サーババンク、ブレードサーバのグループ、またはマルチプロセッサシステムとして）必要な演算の部分を提供するものである。
メモリ４０４は、計算デバイス４００内で情報を記憶する。一部の実装では、メモリ４０４は、１つまたは複数の揮発性メモリユニットである。一部の実装では、メモリ４０４は、１つまたは複数の不揮発性メモリユニットである。メモリ４０４は、磁気または光ディスクなど、別の形のコンピュータ可読媒体であってもよい。
記憶デバイス４０６は、計算デバイス４００に、大容量記憶を提供することが可能である。一部の実装では、記憶デバイス４０６は、フロッピー（登録商標）ディスクデバイス、ハードディスクデバイス、光ディスクデバイス、またはテープデバイスなどのコンピュータ可読媒体、フラッシュメモリもしくは他の同様のソリッドステートメモリデバイス、または記憶領域ネットワークもしくはその他の構成にあるデバイスを含むデバイスのアレイであってもよくまたはそれらを含んでいてもよい。命令は、情報担体に記憶させることができる。命令は、１つまたは複数の処理デバイス（例えば、プロセッサ４０２）によって実行されるとき、上述のものなどの１つまたは複数の方法を実行する。命令は、コンピュータ可読媒体または機械可読媒体（例えば、メモリ４０４、記憶デバイス４０６、またはプロセッサ４０２上のメモリ）など、１つまたは複数の記憶デバイスに記憶させることもできる。
高速インターフェース４０８は、計算デバイス４００のために帯域幅集約的演算を管理し、一方、低速インターフェース４１２は、より低い帯域幅集約的演算を管理する。そのような機能の割り当ては、単なる例示である。一部の実装では、高速インターフェース４０８がメモリ４０４、ディスプレイ４１６に連結され（例えば、グラフィックプロセッサまたはアクセラレータを介して）、高速拡張ポート４１０に連結され、様々な拡張カード（図示せず）を受け入れてもよい。実装では、低速インターフェース４１２が、記憶デバイス４０６および低速拡張ポート４１４に連結される。様々な通信ポート（例えば、ＵＳＢ、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）、Ｅｔｈｅｒｎｅｔ（登録商標）、無線Ｅｔｈｅｒｎｅｔ（登録商標））を含んでいてもよい低速拡張ポート４１４は、キーボード、ポインティングデバイス、スキャナ、またはネットワーキングデバイス、例えばスイッチまたはルータなど、１つまたは複数の入力／出力デバイスに、例えばネットワークアダプタを介して連結されてもよい。
計算デバイス４００は、図に示されるように、いくつかの異なる形で実装されてもよい。例えば、標準サーバ４２０として、またはそのようなサーバのグループで複数回実装されてもよい。さらに、ラップトップコンピュータ４２２などのパーソナルコンピュータで実装されてもよい。ラックサーバシステム４２４の一部として実装されてもよい。あるいは、計算デバイス４００からの構成要素を、モバイル計算デバイス４５０など、モバイルデバイス（図示せず）のその他の構成要素と組み合わせてもよい。そのようなデバイスのそれぞれは、計算デバイス４００およびモバイル計算デバイス４５０の１つまたは複数を含んでいてもよく、全システムは、互いに通信する複数の計算デバイスで構成されてもよい。
モバイル計算デバイス４５０は、数ある構成要素の中で、プロセッサ４５２、メモリ４６４、入力／出力デバイス、例えばディスプレイ４５４、通信インターフェース４６６、およびトランシーバ４６８を含む。モバイル計算デバイス４５０には、追加の記憶を提供するよう、マイクロドライブまたはその他のデバイスなどの記憶デバイスを設けてもよい。プロセッサ４５２、メモリ４６４、ディスプレイ４５４、通信インターフェース４６６、およびトランシーバ４６８のそれぞれは、様々なバスを使用して相互接続され、これらの構成要素のいくつかは、共通マザーボード上に載置されてもよく、またはその他の手法で適宜接続されてもよい。
プロセッサ４５２は、メモリ４６４に記憶された命令も含め、モバイル計算デバイス４５０内で命令を実行することができる。プロセッサ４５２は、別個の複数のアナログプロセッサおよびデジタルプロセッサを含む、チップのチップセットとして実装されてもよい。プロセッサ４５２は、例えば、ユーザインターフェースの制御、モバイル計算デバイス４５０により実行されるアプリケーション、およびモバイル計算デバイス４５０による無線通信など、モバイル計算デバイス４５０のその他の構成要素の協調を提供してもよい。
プロセッサ４５２は、制御インターフェース４５８およびディスプレイ４５４に連結されたディスプレイインターフェース４５６を介して、ユーザと通信してもよい。ディスプレイ４５４は、例えば、ＴＦＴ（薄膜トランジスタ液晶ディスプレイ）ディスプレイ、またはＯＬＥＤ（有機発光ダイオード）ディスプレイ、またはその他の適切なディスプレイ技術であってもよい。ディスプレイインターフェース４５６は、図式情報およびその他の情報がユーザに提供されるように、ディスプレイ４５４を駆動させるための適切な回路を含んでいてもよい。制御インターフェース４５８は、ユーザからコマンドを受信し、それらを変換して、プロセッサ４５２に提供してもよい。さらに、外部インターフェース４６２は、プロセッサ４５２と通信を行ってもよく、その結果、モバイル計算デバイス４５０とその他のデバイスとの近領域通信（ｎｅａｒ ａｒｅａ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ）が可能になる。外部インターフェース４６２は、例えば、一部の実装では有線通信を行ってもよく、またはその他の実装では無線通信を行ってもよく、複数のインターフェースを使用してもよい。
メモリ４６４は、モバイル計算デバイス４５０内に情報を記憶する。メモリ４６４は、コンピュータ可読媒体（複数可）、揮発性メモリユニット（複数可）、または不揮発性メモリユニット（複数可）の１つまたは複数として実装することができる。拡張メモリ４７４を設け、モバイル計算デバイス４５０に、例えばＳＩＭＭ（シングル・インライン・メモリ・モジュール）カードインターフェースを含んでいてもよい拡張インターフェース４７２を介して接続してもよい。拡張メモリ４７４は、モバイル計算デバイス４５０用に余分な記憶スペースを提供してもよく、またはモバイル計算デバイス４５０に関するアプリケーションもしくはその他の情報を記憶してもよい。特に、拡張メモリ４７４は、上述のプロセスを実行するまたは補う命令を含んでいてもよく、セキュリティ情報も含んでいてもよい。したがって例えば、拡張メモリ４７４は、モバイル計算デバイス４５０用のセキュリティモジュールとして提供されてもよく、モバイル計算デバイス４５０の安全な使用を可能にする命令でプログラムされてもよい。さらに安全なアプリケーションは、ハッキングできない手法でＳＩＭＭカード上に特定情報を置くなど、追加の情報と共に、ＳＩＭＭカードを介して提供してもよい。
メモリは、例えば、以下に論じるフラッシュメモリおよび／またはＮＶＲＡＭメモリ（不揮発性ランダムアクセスメモリ）を含んでいてもよい。一部の実装では、命令が情報担体に記憶され、１つまたは複数の処理デバイス（例えば、プロセッサ４５２）により実行されるとき、上述のような１つまたは複数の方法が行われる。命令は、１つまたは複数のコンピュータまたは機械可読媒体（例えば、メモリ４６４、拡張メモリ４７４、またはプロセッサ４５２上のメモリ）など、１つまたは複数の記憶デバイスにより記憶することもできる。一部の実装では、命令は、例えばトランシーバ４６８または外部インターフェース４６２を介して伝播シグナルで受信することができる。
モバイル計算デバイス４５０は、必要な場合にはデジタルシグナル処理回路を含んでいてもよい、通信インターフェース４６６を通して無線で通信してもよい。通信インターフェース４６６は、とりわけＧＳＭ（登録商標）ボイスコール（モバイル通信用グローバルシステム）、ＳＭＳ（ショートメッセージサービス）、ＥＭＳ（拡張メッセージングサービス）、またはＭＭＳメッセージング（マルチメディアメッセージングサービス）、ＣＤＭＡ（符号分割多元接続）、ＴＤＭＡ（時間分割多元接続）、ＰＤＣ（パーソナルデジタルセルラ）、ＷＣＤＭＡ（登録商標）（広帯域符号分割多元接続）、ＣＤＭＡ２０００、またはＧＰＲＳ（汎用パケット無線サービス）など、様々なモードまたはプロトコルの下で通信を提供してもよい。そのような通信は、例えば、無線周波数を使用するトランシーバ４６８を通して行ってもよい。さらに、短距離通信、例えばＢｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）、Ｗｉ−Ｆｉ（商標）、またはその他のそのようなトランシーバ（図示せず）を使用するような短距離通信を行ってもよい。さらに、ＧＰＳ（全地球測位システム）レシーバモジュール４７０は、追加のナビゲーションおよび位置付け関連の無線データを、モバイル計算デバイス４５０上で実行するアプリケーションによって、適宜使用され得るモバイル計算デバイス４５０に提供してもよい。
モバイル計算デバイス４５０は、ユーザから発話情報を受信し、それを使用可能なデジタル情報に変換し得るオーディオコーデック４６０を使用して音により通信してもよい。オーディオコーデック４６０は同様に、例えばモバイル計算デバイス４５０のハンドセットで、スピーカなどを通して、ユーザ向けに可聴音を発生させてもよい。そのような音は、音声電話からの音を含んでいてもよく、記録された音（例えば、ボイスメッセージ、音楽ファイルなど）を含んでいてもよく、モバイル計算デバイス４５０上で動作するアプリケーションによって発生した音を含んでいてもよい。
モバイル計算デバイス４５０は、図に示されるように、いくつかの異なる形で実装されてもよい。例えば、携帯電話４８０として実装され得る。スマートフォン４８２、パーソナルデジタルアシスタント、またはその他類似のモバイルデバイスの一部として実装されてもよい。
本明細書に記載されているシステムおよび技法の様々な実装は、デジタル電子回路、集積回路、特別に設計されたＡＳＩＣ（特定用途向け集積回路）、コンピュータハードウェア、ファームウェア、ソフトウェア、および／またはこれらの組み合わせで実現することができる。これら様々な実装は、記憶システム、少なくとも１つの入力デバイス、および少なくとも１つの出力デバイスから、データおよび命令を受信するように、かつそれらのデバイスにデータおよび命令を送信するように連結された、特別なまたは一般的な目的であってもよい少なくとも１つのプログラマブルプロセッサを含むプログラマブルシステム上で実行可能なおよび／または解釈可能な１つまたは複数のコンピュータプログラムにおける実装を含むことができる。
これらのコンピュータプログラム（プログラム、ソフトウェア、ソフトウェアアプリケーション、またはコードとしても公知である）は、プログラマブルプロセッサ用の機械語命令を含み、高レベル手続きおよび／またはオブジェクト指向プログラミング言語で、かつ／またはアセンブリ／機械言語で実装することができる。本明細書で使用する場合、機械可読媒体およびコンピュータ可読媒体という用語は、機械可読信号として機械語命令を受信する機械可読媒体を含む、プログラマブルプロセッサに機械語命令および／またはデータを提供するのに使用される、任意のコンピュータプログラム製品、装置および／またはデバイス（例えば、磁気ディスク、光ディスク、メモリ、プログラマブル論理デバイス（ＰＬＤ））を指す。機械可読信号という用語は、機械語命令および／またはデータをプログラマブルプロセッサに提供するのに使用される任意の信号を指す。
ユーザとの対話を得るために、本明細書に記載されているシステムおよび技法は、ユーザに情報を表示するためのディスプレイデバイス（例えば、ＣＲＴ（陰極線管）またはＬＣＤ（液晶ディスプレイ）モニタ）と、ユーザが用いることによってコンピュータに入力を提供することができるキーボードおよびポインティングデバイス（例えば、マウスまたはトラックボール）とを有するコンピュータ上で実装することができる。その他の種類のデバイスを使用しても同様に、ユーザとの対話を得ることができ；例えば、ユーザに提供されるフィードバックは、任意の形の感覚フィードバック（例えば、視覚フィードバック、聴覚フィードバック、または触覚フィードバック）にすることができ；ユーザからの入力は、音響、発語、または触覚入力を含む任意の形で受信することができる。
本明細書に記載されているシステムおよび技法は、バックエンドコンポーネント（例えば、データサーバとして）を含む、またはミドルウェアコンポーネント（例えば、アプリケーションサーバ）を含む、またはフロントエンドコンポーネント（例えば、ユーザが、本明細書に記載されているシステムおよび技法の実装と対話することができるグラフィカルユーザインターフェースまたはウェブブラウザを有するクライアントコンピュータ）を含む、またはそのようなバックエンド、ミドルウェア、またはフロントエンドコンポーネントの任意の組み合わせを含む、計算システムで実装することができる。システムのコンポーネントは、任意の形または媒体のデジタルデータ通信（例えば、通信ネットワーク）によって相互接続することができる。通信ネットワークの例には、ローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）、広域ネットワーク（ＷＡＮ）、およびインターネットが含まれる。
計算システムは、クライアントおよびサーバを含むことができる。クライアントおよびサーバは、一般に互いに離れており、典型的には通信ネットワークを介して相互作用する。クライアントとサーバとの関係は、それぞれのコンピュータで実行されかつ互いにクライアント・サーバ関係を有する、コンピュータプログラムにより生ずる。
計算システムは、クライアントおよびサーバを含むことができる。クライアントおよびサーバは、一般に互いに離れており、典型的には通信ネットワークを介して相互作用する。クライアントとサーバとの関係は、それぞれのコンピュータで実行されかつ互いにクライアント・サーバ関係を有する、コンピュータプログラムにより生ずる。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
被験体の組織内での腫瘍内および／または間質内ナノ粒子分布を決定するためのｉｎ ｖｉｖｏ方法であって、
ナノ粒子を含む組成物を前記被験体に投与するステップ、
前記投与するステップの後に、前記被験体の複数のｉｎ ｖｉｖｏ画像を得るステップ、
計算デバイスのプロセッサにより、前記複数のｉｎ ｖｉｖｏ画像の少なくとも１つから、１つまたは複数のテクスチャフィーチャを抽出するステップ、
前記プロセッサにより、機能および／または代謝イメージングデータにアクセスするステップ、ならびに
前記抽出された１つまたは複数のテクスチャフィーチャと、前記アクセスされた機能および／または代謝イメージングデータとを使用して、前記被験体の前記組織内での腫瘍内および／または間質内ナノ粒子分布を決定するステップ
を含む、ｉｎ ｖｉｖｏ方法。
（項目２）
テクスチャフィーチャを特定して、被験体の組織内の処置効力を予測するための方法であって、
ナノ粒子を含む組成物を前記被験体に投与するステップ、
前記投与するステップの後に、前記被験体の１つまたは複数のｉｎ ｖｉｖｏ画像を得るステップ、
計算デバイスのプロセッサにより、前記複数のｉｎ ｖｉｖｏ画像の少なくとも１つから、１つまたは複数のフィーチャを抽出するステップ、および
前記抽出された１つまたは複数のフィーチャを使用して、処置効力の尺度を決定するステップ
を含む、方法。
（項目３）
神経膠腫不均一性を評価するための方法であって、
ナノ粒子を含む組成物を被験体に投与するステップ、
前記投与するステップの後に、前記被験体の１つまたは複数のｉｎ ｖｉｖｏ画像を得るステップ、
計算デバイスのプロセッサにより、前記複数のｉｎ ｖｉｖｏ画像の少なくとも１つから、１つまたは複数のフィーチャを抽出するステップ、および
前記抽出された１つまたは複数のフィーチャを使用して、神経膠腫不均一性の尺度を決定するステップ
を含む、方法。
（項目４）
前記組織が、脳に移行する転移性疾患を含む、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
前記組織が、原発性神経膠腫を含む、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
前記組織が、低悪性度神経膠腫または高悪性度神経膠腫を含む、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
前記ナノ粒子が、２０ｎｍ以下の平均直径を有する、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
放射性同位体が、前記ナノ粒子に直接または間接的に結合される、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
療法薬が、前記ナノ粒子に直接または間接的に結合される、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
前記複数のｉｎ ｖｉｖｏ画像が、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）画像（複数可）、ｘ線画像（複数可）、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）画像（複数可）、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）画像（複数可）、単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）画像（複数可）、ＰＥＴ−ＣＴ画像（複数可）、および超音波画像（複数可）からなる群より選択されるメンバーを含む、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記複数のｉｎ ｖｉｖｏ画像が、ＰＥＴ画像（複数可）、ｘ線画像（複数可）、ＭＲＩ画像（複数可）、ＣＴ画像（複数可）、ＳＰＥＣＴ画像（複数可）、ＰＥＴ−ＣＴ画像（複数可）、および超音波画像（複数可）の２種またはそれよりも多くの組み合わせを含む、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記１つまたは複数のテクスチャフィーチャが、Ｇａｂｏｒエッジフィーチャおよび／または視覚的にアクセス可能なＲｅｍｂｒａｎｄｔフィーチャを含む、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記機能および／または代謝イメージングデータが、下記：拡散強調イメージングデータ、拡散テンソルイメージングデータ、および／または動的造影増強Ｔ１灌流イメージングデータの１つまたは複数を含む、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
前記テクスチャフィーチャが、定量的機能ＭＲテクスチャフィーチャを含む、項目２から１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
分子阻害剤が、前記ナノ粒子に直接または間接的に結合される、項目２から１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
前記１つまたは複数のフィーチャが、機能および／または構造フィーチャである、項目２から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
前記抽出するステップが、定量的機能磁気共鳴（ＭＲ）テクスチャフィーチャを特定する、項目２から１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
分子阻害剤が前記ナノ粒子に結合され、前記尺度が、変異特異的阻害剤療法で処置された低悪性度神経膠腫での処置効力の予測である、項目２から１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記決定するステップが、ＭＲ拡散および／または灌流機能画像の１つまたは複数のラジオミクス解析からの高次元データを使用して、阻害剤処置効力を予測する、項目２から１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
前記決定するステップが、前記被験体の遺伝子変異および／または疾患履歴に関するデータに加え、前記抽出された１つまたは複数のフィーチャを使用する、項目２から１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
ＭＲ血管シグネチャを特定することをさらに含む、項目３から２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
前記得るステップが、マルチパラメトリックマップを生成することを含む、項目３から２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
前記抽出するステップが、特徴付けに関するマルチレベル全体最小化エネルギー基準を決定することを含む、項目３から２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記決定するステップが、腫瘍領域内の界面接合の数の計算を使用して対側と比較して、血行動態測定基準を決定することを含む、項目３から２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
前記決定するステップが、ＭＲ血管シグネチャを決定することを含む、項目３から２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
ナノ粒子（例えば、「ナノ粒子」は、同じまたは異なるタイプの複数の個々のナノ粒子を意味する）（例えば、前記ナノ粒子は、２０ｎｍ以下、例えば１５ｎｍ以下、例えば１０ｎｍ以下、例えば１から１０ｎｍの間、例えば３から８ｎｍの間の平均直径を有する）（例えば、放射性同位体（例えば、ＰＥＴトレーサ）は、前記ナノ粒子に直接または間接的に結合される）（例えば、療法薬は、前記ナノ粒子に直接または間接的に結合される）（例えば、前記ナノ粒子は、デュアルモダリティｃＲＧＤＹ−ＰＥＧ−Ｃ’ドットである）と、
１つまたは複数のイメージングデバイス（複数可）（例えば、ＭＲ、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ、ＣＴ、超音波、Ｘ線、および／またはこれらの組み合わせ）と、
プロセッサと、
命令が記憶された持続型コンピュータ可読媒体と
を含むシステムであって、前記命令が前記プロセッサにより実行されたとき、前記プロセッサに、
（ｉ） １つまたは複数のテクスチャフィーチャ（例えば、Ｇａｂｏｒエッジフィーチャおよび／または視覚的にアクセス可能なＲｅｍｂｒａｎｄｔフィーチャ）を、前記１つまたは複数のイメージングデバイス（複数可）を使用して得られた複数のｉｎ ｖｉｖｏ画像の少なくとも１つから抽出させ、
（ｉｉ） 前記複数のｉｎ ｖｉｖｏ画像の少なくとも１つからの機能および／または代謝イメージングデータにアクセスさせ（例えば、前記機能および／または代謝イメージングデータは、下記：拡散強調イメージングデータ、拡散テンソルイメージングデータ、および／または動的造影増強Ｔ１灌流イメージングデータの１つまたは複数を含む）、
（ｉｉｉ） 被験体の組織（例えば、神経膠腫）内での腫瘍内および／または間質内ナノ粒子分布を、前記抽出された１つまたは複数のテクスチャフィーチャと前記アクセスされた機能および／または代謝イメージングデータとを使用して決定させ、かつ
（ｉｖ） 前記組織内での腫瘍内および／または間質内ナノ粒子分布の図式表示を表示させる（例えば、前記１つまたは複数のイメージングデバイスにより獲得された組織の画像、例えば静止またはビデオ画像であって、例えば実時間または準実時間で提示された画像に重ね合わせる）
システム。
（項目２７）
ナノ粒子（例えば、「ナノ粒子」は、同じまたは異なるタイプの複数の個々のナノ粒子を意味する）（例えば、前記ナノ粒子は、２０ｎｍ以下、例えば１５ｎｍ以下、例えば１０ｎｍ以下、例えば１から１０ｎｍの間、例えば３から８ｎｍの間の平均直径を有する）（例えば、放射性同位体（例えば、ＰＥＴトレーサ）は、前記ナノ粒子に直接または間接的に結合される）（例えば、療法薬は、前記ナノ粒子に直接または間接的に結合される）（例えば、前記ナノ粒子は、デュアルモダリティｃＲＧＤＹ−ＰＥＧ−Ｃ’ドットである）と、
１つまたは複数のイメージングデバイス（複数可）（例えば、ＭＲ、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ、ＣＴ、超音波、Ｘ線、および／またはこれらの組み合わせ）と、
プロセッサと、
命令が記憶された持続型コンピュータ可読媒体と
を含むシステムであって、前記命令が前記プロセッサにより実行されたとき、前記プロセッサにより
（ｉ） １つまたは複数のフィーチャ（例えば、機能および／または構造フィーチャ）を、複数のｉｎ ｖｉｖｏ画像の少なくとも１つから抽出させ（例えば、定量的機能磁気共鳴（ＭＲ）テクスチャフィーチャを特定する）、
（ｉｉ） 処置効力の尺度を、前記抽出された１つまたは複数のフィーチャを使用して決定させ（例えば、分子阻害剤は、前記ナノ粒子に結合され、前記尺度は、変異特異的阻害剤療法で処置した低悪性度神経膠腫での処置効力の予測である）（例えば、決定するステップは、ＭＲ拡散および／または灌流機能画像の１つまたは複数のラジオミクス解析からの高次元データを使用して、阻害剤処置効力を予測する（例えば、ＩＤＨ変異体神経膠腫で））（例えば、前記決定するステップは、被験体の遺伝子変異および／または疾患履歴に関するデータに加え、前記抽出された１つまたは複数のフィーチャを使用する）、かつ（ｉｉｉ） 組織内での腫瘍内および／または間質内ナノ粒子分布の図式表示を表示させる（例えば、前記１つまたは複数のイメージングデバイスにより獲得された前記組織の画像、例えば静止またはビデオ画像であって、例えば実時間または準実時間で提示された画像に重ね合わせる）
システム。
（項目２８）
ナノ粒子（例えば、「ナノ粒子」は、同じまたは異なるタイプの複数の個々のナノ粒子を意味する）（例えば、前記ナノ粒子は、２０ｎｍ以下、例えば１５ｎｍ以下、例えば１０ｎｍ以下、例えば１から１０ｎｍの間、例えば３から８ｎｍの間の平均直径を有する）（例えば、放射性同位体（例えば、ＰＥＴトレーサ）は、前記ナノ粒子に直接または間接的に結合される）（例えば、療法薬は、前記ナノ粒子に直接または間接的に結合される）（例えば、前記ナノ粒子は、デュアルモダリティｃＲＧＤＹ−ＰＥＧ−Ｃ’ドットである）と、
１つまたは複数のイメージングデバイス（複数可）（例えば、ＭＲ、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ、ＣＴ、超音波、Ｘ線、および／またはこれらの組み合わせ）と、
プロセッサと、
命令が記憶された持続型コンピュータ可読媒体と
を含むシステムであって、前記命令が前記プロセッサにより実行されたとき、前記プロセッサに
（ｉ） １つまたは複数のフィーチャ（例えば、機能および／または構造フィーチャ）を、複数のｉｎ ｖｉｖｏ画像の少なくとも１つから抽出させ（例えば、特徴付けのためにマルチレベル全体最小化エネルギー基準を決定する）、
（ｉｉ） 前記抽出された１つまたは複数のフィーチャを使用して、神経膠腫不均一性の尺度を決定させ（例えば、腫瘍領域内の界面接合の数の計算を使用して対側と比較して、血行動態測定基準を決定する）（例えば、ＭＲ血管シグネチャを決定する）、かつ
（ｉｉｉ） 組織内での腫瘍内および／または間質内ナノ粒子分布の図式表示を表示させる（例えば、前記１つまたは複数のイメージングデバイスにより獲得された組織の画像、例えば静止またはビデオ画像であって、例えば実時間または準実時間で提示された画像に重ね合わせる）
システム。

Claims (28)

  1. 被験体の組織内での腫瘍内および／または間質内ナノ粒子分布を決定するためのｉｎ ｖｉｖｏ方法であって、
    ナノ粒子を含む組成物を前記被験体に投与するステップ、
    前記投与するステップの後に、前記被験体の複数のｉｎ ｖｉｖｏ画像を得るステップ、
    計算デバイスのプロセッサにより、前記複数のｉｎ ｖｉｖｏ画像の少なくとも１つから、１つまたは複数のテクスチャフィーチャを抽出するステップ、
    前記プロセッサにより、機能および／または代謝イメージングデータにアクセスするステップ、ならびに
    前記抽出された１つまたは複数のテクスチャフィーチャと、前記アクセスされた機能および／または代謝イメージングデータとを使用して、前記被験体の前記組織内での腫瘍内および／または間質内ナノ粒子分布を決定するステップ
    を含む、ｉｎ ｖｉｖｏ方法。
  2. テクスチャフィーチャを特定して、被験体の組織内の処置効力を予測するための方法であって、
    ナノ粒子を含む組成物を前記被験体に投与するステップ、
    前記投与するステップの後に、前記被験体の１つまたは複数のｉｎ ｖｉｖｏ画像を得るステップ、
    計算デバイスのプロセッサにより、前記複数のｉｎ ｖｉｖｏ画像の少なくとも１つから、１つまたは複数のフィーチャを抽出するステップ、および
    前記抽出された１つまたは複数のフィーチャを使用して、処置効力の尺度を決定するステップ
    を含む、方法。
  3. 神経膠腫不均一性を評価するための方法であって、
    ナノ粒子を含む組成物を被験体に投与するステップ、
    前記投与するステップの後に、前記被験体の１つまたは複数のｉｎ ｖｉｖｏ画像を得るステップ、
    計算デバイスのプロセッサにより、前記複数のｉｎ ｖｉｖｏ画像の少なくとも１つから、１つまたは複数のフィーチャを抽出するステップ、および
    前記抽出された１つまたは複数のフィーチャを使用して、神経膠腫不均一性の尺度を決定するステップ
    を含む、方法。
  4. 前記組織が、脳に移行する転移性疾患を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記組織が、原発性神経膠腫を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記組織が、低悪性度神経膠腫または高悪性度神経膠腫を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記ナノ粒子が、２０ｎｍ以下の平均直径を有する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
  8. 放射性同位体が、前記ナノ粒子に直接または間接的に結合される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
  9. 療法薬が、前記ナノ粒子に直接または間接的に結合される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記複数のｉｎ ｖｉｖｏ画像が、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）画像（複数可）、ｘ線画像（複数可）、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）画像（複数可）、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）画像（複数可）、単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）画像（複数可）、ＰＥＴ−ＣＴ画像（複数可）、および超音波画像（複数可）からなる群より選択されるメンバーを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記複数のｉｎ ｖｉｖｏ画像が、ＰＥＴ画像（複数可）、ｘ線画像（複数可）、ＭＲＩ画像（複数可）、ＣＴ画像（複数可）、ＳＰＥＣＴ画像（複数可）、ＰＥＴ−ＣＴ画像（複数可）、および超音波画像（複数可）の２種またはそれよりも多くの組み合わせを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記１つまたは複数のテクスチャフィーチャが、Ｇａｂｏｒエッジフィーチャおよび／または視覚的にアクセス可能なＲｅｍｂｒａｎｄｔフィーチャを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記機能および／または代謝イメージングデータが、下記：拡散強調イメージングデータ、拡散テンソルイメージングデータ、および／または動的造影増強Ｔ１灌流イメージングデータの１つまたは複数を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記テクスチャフィーチャが、定量的機能ＭＲテクスチャフィーチャを含む、請求項２から１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 分子阻害剤が、前記ナノ粒子に直接または間接的に結合される、請求項２から１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記１つまたは複数のフィーチャが、機能および／または構造フィーチャである、請求項２から１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記抽出するステップが、定量的機能磁気共鳴（ＭＲ）テクスチャフィーチャを特定する、請求項２から１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 分子阻害剤が前記ナノ粒子に結合され、前記尺度が、変異特異的阻害剤療法で処置された低悪性度神経膠腫での処置効力の予測である、請求項２から１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記決定するステップが、ＭＲ拡散および／または灌流機能画像の１つまたは複数のラジオミクス解析からの高次元データを使用して、阻害剤処置効力を予測する、請求項２から１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記決定するステップが、前記被験体の遺伝子変異および／または疾患履歴に関するデータに加え、前記抽出された１つまたは複数のフィーチャを使用する、請求項２から１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. ＭＲ血管シグネチャを特定することをさらに含む、請求項３から２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記得るステップが、マルチパラメトリックマップを生成することを含む、請求項３から２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記抽出するステップが、特徴付けに関するマルチレベル全体最小化エネルギー基準を決定することを含む、請求項３から２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記決定するステップが、腫瘍領域内の界面接合の数の計算を使用して対側と比較して、血行動態測定基準を決定することを含む、請求項３から２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記決定するステップが、ＭＲ血管シグネチャを決定することを含む、請求項３から２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. ナノ粒子（例えば、「ナノ粒子」は、同じまたは異なるタイプの複数の個々のナノ粒子を意味する）（例えば、前記ナノ粒子は、２０ｎｍ以下、例えば１５ｎｍ以下、例えば１０ｎｍ以下、例えば１から１０ｎｍの間、例えば３から８ｎｍの間の平均直径を有する）（例えば、放射性同位体（例えば、ＰＥＴトレーサ）は、前記ナノ粒子に直接または間接的に結合される）（例えば、療法薬は、前記ナノ粒子に直接または間接的に結合される）（例えば、前記ナノ粒子は、デュアルモダリティｃＲＧＤＹ−ＰＥＧ−Ｃ’ドットである）と、
    １つまたは複数のイメージングデバイス（複数可）（例えば、ＭＲ、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ、ＣＴ、超音波、Ｘ線、および／またはこれらの組み合わせ）と、
    プロセッサと、
    命令が記憶された持続型コンピュータ可読媒体と
    を含むシステムであって、前記命令が前記プロセッサにより実行されたとき、前記プロセッサに、
    （ｉ） １つまたは複数のテクスチャフィーチャ（例えば、Ｇａｂｏｒエッジフィーチャおよび／または視覚的にアクセス可能なＲｅｍｂｒａｎｄｔフィーチャ）を、前記１つまたは複数のイメージングデバイス（複数可）を使用して得られた複数のｉｎ ｖｉｖｏ画像の少なくとも１つから抽出させ、
    （ｉｉ） 前記複数のｉｎ ｖｉｖｏ画像の少なくとも１つからの機能および／または代謝イメージングデータにアクセスさせ（例えば、前記機能および／または代謝イメージングデータは、下記：拡散強調イメージングデータ、拡散テンソルイメージングデータ、および／または動的造影増強Ｔ１灌流イメージングデータの１つまたは複数を含む）、
    （ｉｉｉ） 被験体の組織（例えば、神経膠腫）内での腫瘍内および／または間質内ナノ粒子分布を、前記抽出された１つまたは複数のテクスチャフィーチャと前記アクセスされた機能および／または代謝イメージングデータとを使用して決定させ、かつ
    （ｉｖ） 前記組織内での腫瘍内および／または間質内ナノ粒子分布の図式表示を表示させる（例えば、前記１つまたは複数のイメージングデバイスにより獲得された組織の画像、例えば静止またはビデオ画像であって、例えば実時間または準実時間で提示された画像に重ね合わせる）
    システム。
  27. ナノ粒子（例えば、「ナノ粒子」は、同じまたは異なるタイプの複数の個々のナノ粒子を意味する）（例えば、前記ナノ粒子は、２０ｎｍ以下、例えば１５ｎｍ以下、例えば１０ｎｍ以下、例えば１から１０ｎｍの間、例えば３から８ｎｍの間の平均直径を有する）（例えば、放射性同位体（例えば、ＰＥＴトレーサ）は、前記ナノ粒子に直接または間接的に結合される）（例えば、療法薬は、前記ナノ粒子に直接または間接的に結合される）（例えば、前記ナノ粒子は、デュアルモダリティｃＲＧＤＹ−ＰＥＧ−Ｃ’ドットである）と、
    １つまたは複数のイメージングデバイス（複数可）（例えば、ＭＲ、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ、ＣＴ、超音波、Ｘ線、および／またはこれらの組み合わせ）と、
    プロセッサと、
    命令が記憶された持続型コンピュータ可読媒体と
    を含むシステムであって、前記命令が前記プロセッサにより実行されたとき、前記プロセッサにより
    （ｉ） １つまたは複数のフィーチャ（例えば、機能および／または構造フィーチャ）を、複数のｉｎ ｖｉｖｏ画像の少なくとも１つから抽出させ（例えば、定量的機能磁気共鳴（ＭＲ）テクスチャフィーチャを特定する）、
    （ｉｉ） 処置効力の尺度を、前記抽出された１つまたは複数のフィーチャを使用して決定させ（例えば、分子阻害剤は、前記ナノ粒子に結合され、前記尺度は、変異特異的阻害剤療法で処置した低悪性度神経膠腫での処置効力の予測である）（例えば、決定するステップは、ＭＲ拡散および／または灌流機能画像の１つまたは複数のラジオミクス解析からの高次元データを使用して、阻害剤処置効力を予測する（例えば、ＩＤＨ変異体神経膠腫で））（例えば、前記決定するステップは、被験体の遺伝子変異および／または疾患履歴に関するデータに加え、前記抽出された１つまたは複数のフィーチャを使用する）、かつ
    （ｉｉｉ） 組織内での腫瘍内および／または間質内ナノ粒子分布の図式表示を表示させる（例えば、前記１つまたは複数のイメージングデバイスにより獲得された前記組織の画像、例えば静止またはビデオ画像であって、例えば実時間または準実時間で提示された画像に重ね合わせる）
    システム。
  28. ナノ粒子（例えば、「ナノ粒子」は、同じまたは異なるタイプの複数の個々のナノ粒子を意味する）（例えば、前記ナノ粒子は、２０ｎｍ以下、例えば１５ｎｍ以下、例えば１０ｎｍ以下、例えば１から１０ｎｍの間、例えば３から８ｎｍの間の平均直径を有する）（例えば、放射性同位体（例えば、ＰＥＴトレーサ）は、前記ナノ粒子に直接または間接的に結合される）（例えば、療法薬は、前記ナノ粒子に直接または間接的に結合される）（例えば、前記ナノ粒子は、デュアルモダリティｃＲＧＤＹ−ＰＥＧ−Ｃ’ドットである）と、
    １つまたは複数のイメージングデバイス（複数可）（例えば、ＭＲ、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ、ＣＴ、超音波、Ｘ線、および／またはこれらの組み合わせ）と、
    プロセッサと、
    命令が記憶された持続型コンピュータ可読媒体と
    を含むシステムであって、前記命令が前記プロセッサにより実行されたとき、前記プロセッサに
    （ｉ） １つまたは複数のフィーチャ（例えば、機能および／または構造フィーチャ）を、複数のｉｎ ｖｉｖｏ画像の少なくとも１つから抽出させ（例えば、特徴付けのためにマルチレベル全体最小化エネルギー基準を決定する）、
    （ｉｉ） 前記抽出された１つまたは複数のフィーチャを使用して、神経膠腫不均一性の尺度を決定させ（例えば、腫瘍領域内の界面接合の数の計算を使用して対側と比較して、血行動態測定基準を決定する）（例えば、ＭＲ血管シグネチャを決定する）、かつ
    （ｉｉｉ） 組織内での腫瘍内および／または間質内ナノ粒子分布の図式表示を表示させる（例えば、前記１つまたは複数のイメージングデバイスにより獲得された組織の画像、例えば静止またはビデオ画像であって、例えば実時間または準実時間で提示された画像に重ね合わせる）
    システム。
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