CN110097921B

CN110097921B - 基于影像组学的胶质瘤内基因异质性可视化定量方法和系统

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Publication number: CN110097921B
Application number: CN201910465765.5A
Authority: CN
Inventors: 余锦华; 史之峰; 毛颖; 周良辅; 邓寅晖; 童宇宸
Original assignee: Fudan University
Current assignee: Fudan University
Priority date: 2019-05-30
Filing date: 2019-05-30
Publication date: 2023-01-06
Anticipated expiration: 2039-05-30
Also published as: CN110097921A

Abstract

本发明属于医疗和影像组学技术领域，具体为胶质瘤内基因异质性可视化定量方法和系统。本发明方法具体步骤为：采用图像分割网络3D U‑net对胶质瘤磁共振图像的分割；对整体胶质瘤IDH（异柠檬酸脱氢酶）预测建模，即对图像进行高通量特征提取、特征筛选，筛选出对基因表达最敏感、最有效的特征组合；对基于图像块的胶质瘤IDH异质性建模，提取胶质瘤影像的多尺度数据块，基于整体预测模型得到每个数据块的IDH表达强度；最终形成整个肿瘤的IDH分布可视化和定量化表示。本发明能更准确地判断患者的预后及放化疗敏感性，实现异质性图谱导航下的手术切除和靶向治疗，对提高患者的治疗效果，改善生存预后具有重大临床价值。

Description

基于影像组学的胶质瘤内基因异质性可视化定量方法和系统

技术领域

本发明属于医疗和影像组学技术领域，具体涉及胶质瘤内基因异质性可视化定量方法和系统。

背景技术

近年来，随着基因测序技术的发展和普及，越来越多的证据显示脑胶质瘤可能为一种“基因病”。在2010年，脑胶质瘤作为第一个入选美国“国家癌症基因组计划”(TCGA)的癌种得到了全世界的关注，基于转录组的基因分型和基因突变的分子分型得到广泛认可，比较有代表性的是将胶质母细胞瘤分为“Neural”、“Proneural”、“Mesenchymal”和“Classical”四种基因亚型，采用IDH1/2、TERT、1p19q三个基因将较低级别胶质瘤分为5种分子亚型，以及WHO 2016分类中的IDH突变型、野生型和IDH待分类三种亚型。不同的分子分型拥有独特的遗传背景和不同的临床预后，对于手术和放化疗的疗效也各不相同。

随着越来越多的突变基因在胶质瘤当中逐步发现，分子靶向治疗也开始成为研究者寄希望攻克胶质瘤的重要手段。目前针对胶质瘤的分子靶向药物临床试验超过30多项，其中包括针对BRAF、EGFR、mTOR、FGFR等明星基因的靶向药物，然而结果并不令人满意，可以说到目前为止，没有一项分子靶向治疗是被证实能够明显改善患者临床预后的。究其背后原因，众多研究者提出了“肿瘤异质性”这一学说，并且在胶质瘤中得到了广泛验证。

对于胶质瘤异质性的了解局限于术后肿瘤标本的多点采样后测序，随着二代测序技术的应用，对肿瘤样本的多点测序能有效获得染色体变异和倍性分析，从而能更好的了解肿瘤内部异质性。但由于测序对设备、技术要求高，费用昂贵，时间周期长等原因，使得对胶质瘤内部异质性的研究很难有所突破。因此，目前尚没有一种技术能够无创显示和定量脑胶质瘤内基因异质性。近年来，以人工智能为核心、临床大数据为基础的影像组学技术在脑胶质瘤无损基因诊断领域取得巨大进展，其特异性和准确性均接近常规病理检测、基因测序方法，这也使从理论上实现脑胶质瘤内基因异质性的可视化和定量化成为可能。

目前，针对胶质瘤异质性的研究瓶颈在于两方面：研究方法较为复杂，特别是对于在体肿瘤的研究，必须根据MRI导航多点穿刺取样，这样才能精准地获取组织样本，进行更为准确的基因测序，然而多点穿刺耗时较长，最关键存在出血和创伤风险；多为“点对点”的研究而缺少“面对面”的研究。当前的基因异质性全部体现在不同部位的肿瘤组织归属于不同基因亚型这个层面，还没有办法在同一肿瘤上勾画基因异质性图谱，造成所有的研究多为单点位的研究，无法形成区域化甚至整体化的研究成果。

现有的影像组学研究集中在对个体肿瘤整体基因表达、治疗方案、预后的预测及评估，对个体肿瘤内部的差异研究较少。

发明内容

本发明的目的在于提供一种基于影像组学的胶质瘤内基因异质性可视化定量方法和系统，从而绘制基因异质性定量化图谱，为胶质瘤的个体化手术方案制定和可视化引导靶向治疗提供依据。

本发明从海量的影像组学特征中提取出对基因表达敏感、稳定的特征，在基于磁共振影像区域数据块的情况下仍然能得到准确的基因预测，从而以磁共振影像区域数据块为单位获得在像素级的胶质瘤IDH(异柠檬酸脱氢酶)基因表达强度，最终获得胶质瘤内基因异质性可视化和定量化。

本发明提出的基于影像组学的胶质瘤内基因异质性可视化定量方法，具体步骤为：

(一)胶质瘤磁共振图像的分割。采用图像分割网络3D U-net[1]对T1WC(T1驰豫时间加权造影成像)和T2-Flair(T2驰豫时间液体衰减反转恢复序列成像)的胶质瘤磁共振图像进行三维自动分割；

(二)为整体胶质瘤基因(IDH)预测建模，即对图像进行特征筛选，筛选出对基因表达最敏感、最有效的特征组合；具体包括：

(1)对分割得到的肿瘤图像，从每个模态影像计算得到21个灰度特征，15个形状特征，39个纹理特征；

(2)对灰度特征和纹理特征进行三维小波分解，得到8个子带的480个小波特征；

(3)从每个病例的三维T1WC和T2-Flair磁共振图像中获取555*2＝1110个高通量特征；

(4)采用p值筛选、稀疏表示特征筛选策略，获得与胶质瘤高度相关的特征；

(三)为基于图像块的胶质瘤基因(IDH)异质性建模

提取胶质瘤影像的多尺度数据块，采用支持向量机分类器，得到每个数据块的IDH表达强度；最终形成整个肿瘤的IDH分布可视化和定量化表示。

本发明步骤(一)中，所述图像分割网络3D U-net架构中，包括：下采样路径和上采样路径；胶质瘤磁共振图像分割的具体流程为：将下采样路径和上采样路径与相应分辨率等级的特征图串联组合在一起；下采样路径具有三个块和两个卷积层，每个块包括两个连续的卷积层，其滤波器尺寸为3×3×3，最大池化层的步幅为2×2×2；在下采样路径结束时，添加有两个连续卷积层，滤波器尺寸为3×3×3；然后是上采样路径，上采样路径也具有三个块，每个块包含具有2×2×2滤波器尺寸的去卷积层，级联处理，以及具有3×3×3滤波器尺寸的两个连续卷积层；在网络的最后，用完全连接层和softmax函数，以便构成元素分割结构。在3D U-net架构中，在所有卷积层中使用零填充来保持输出比例。此外，激活功能选择整流线性单元(ReLU)。

本发明步骤(二)中，所述对图像进行特征提取和特征筛选，包括：通过T检验p值筛选、稀疏表示逐步筛选出对基因表达最敏感、最有效的特征组合。而后对于整体肿瘤的IDH表达，采用支持向量机对特征筛选后的特征，建立整体基因预测模型。

首先，采用显著性阈值为p＝0.05的T检验，选择具有统计显著性的特征；然后采用稀疏表示的特征筛选方法，选出对于基因总体预测最有效的特征组合。稀疏表示理论认为信号可以通过字典中的基底线性表示，并且表示系数是稀疏的，因此通过有效稀疏编码的算法，能够准确地选择能最优表示标签数据的少数核心特征，去除大量冗余特征。基于稀疏表示的特征选择模型首先利用样本特征(经过T检验筛选出的特征)对样本标签(总体肿瘤IDH突变与否)进行稀疏表示，然后对表示系数的绝对值按从大到小排序，选择排序靠前的系数对应的特征。

选择支持向量机(SVM)作为分类器，选择线性内核作为支持向量机的核函数，框约束c设置为1。基因预测使用留一法交叉验证，即在进行了一个实验后用另一个独立验证集进行验证。

本发明步骤(三)中，在基因预测模型建立的基础上，将输入的数据由整个肿瘤的数据缩小到MRI影像数据块，得到每个数据块的IDH表达强度；最终形成整个肿瘤的IDH分布可视化和定量化表示”的过程，进一步具体描述如下：

在胶质瘤个体肿瘤基因预测准确建模的基础上，对胶质瘤进行体素级定量化异质性分析。首先依次抽取大小固定的图像块，然后提取每个图像块的高通量特征，并根据整体肿瘤基因预测筛选出的敏感、稳定特征建立预测模型。为实现定量化分析，对图像块分类结果做进一步处理，即将分类器的输出量换算为该肿瘤区域某基因突变的概率；至此完成基因预测的定量化。

相应于上述方法，本发明还涉及基于影像组学的胶质瘤内基因异质性可视化定量系统；该胶质瘤内基因异质性可视化定量系统包括如下三个模块：(一)胶质瘤磁共振图像的分割模块，(二)为整体胶质瘤基因(IDH)预测建模模块，(三)为基于图像块的胶质瘤基因(IDH)异质性建模模块；三个模块依次对应于上述胶质瘤内基因异质性可视化定量方法中三个步骤的操作内容。

胶质瘤内基因异质性的可视化和定量化，能更准确地判断患者的预后及放化疗敏感性，实现异质性图谱导航下的手术切除和靶向治疗，对提高患者的治疗效果，改善生存预后具有重大临床价值。

附图说明

图1为图像分割网络结构图。

图2为胶质瘤内基因IDH1异质性影像组学可视化结果。

图3为术中穿刺导航示意图。

具体实施方式

下面以IDH1具体例子，进一步描述本发明的基于影像组学的胶质瘤内基因异质性可视化定量方法。

步骤一，为图像分割。本发明中采用的网络结构如图1所示,将下采样路径和上采样路径与相应分辨率等级的特征图串联组合在一起，下采样路径具有三个块和两个卷积层。每个块包括两个连续的卷积层，其滤波器尺寸为3×3×3，最大池化层的步幅为2×2×2。在下采样路径结束时，添加了两个连续卷积层，滤波器尺寸为3×3×3。然后是上采样路径，它也有三个块。每个块包含具有2×2×2的滤波器尺寸的去卷积层，级联处理和具有3×3×3的滤波器尺寸的两个连续卷积层。在网络的最后，我们实现完全连接的层和softmax函数，以便构成元素分割结构。在3D U-net架构中，我们在所有卷积层中使用零填充来保持输出比例。此外，激活功能被选择为整流线性单元(ReLU)。

步骤二，为整体肿瘤IDH预测建模。在肿瘤分割的基础上，对每个模态的影像提取21个灰度特征，15个形状特征，39个纹理特征；并对灰度特征和纹理特征进行三维小波分解得到8个子带的480个小波特征，最终从每个病例的三维T1WC和T2-Flair磁共振图像中获取555*2＝1110个高通量特征。

灰度特征，共21个，具体为：1)能量，2)直方图的熵，3)峰值，4)最大值，5)平均绝对误差，6)平均，7)中值，8)最小值，9)灰度范围，10)均方根，11)歪斜度，12)标准差，13)直方图均匀度，14)方差，15)高斯拟合的参数a，16)高斯拟合的参数b，17)高斯拟合的参数c，18)直方图均值，19)直方图方差，20)直方图歪斜度，21)直方图峰值。

形状特征，共15个，具体为：1)紧密度1，2)紧密度，3)最长距离，4)不对称度，5)类球度，6)表面积，7)表面积体积比，8)体积，9)面积边界框比，10)最长的椭圆长轴，11)最短的椭圆短轴，12)离心率，13)方向，14)紧致度，15)傅里叶描述子。

纹理特征，共39个，其中：

灰度共生矩阵，有8个，具体为：1)能量，2)对比度，3)相关度，4)同质性，5)方差，6)平均值之和，7)熵，8)不同度；

灰度行程矩阵，有13个，具体为：11)灰度不均匀性，12)长线不均匀性，13)长线百分比，14)低灰度值的线度量，15)高灰度值的线长度，16)短线的低灰度值的线度量，17)短线的高灰度值的线度量，18)长线的低灰度值的线度量，19)长线的高灰度值的线度量，20)灰度值方差，21)长线方差；

灰度区域大小矩阵，有13个，具体为：22)小区块度量，23)大区块度量，24)灰度不均匀性，25)区块不均匀性，26)区块百分比，27)低灰度值的区块度量，28)高灰度值的区块度量，29)小区域的低灰度值的区块度量，30)小区域的高灰度值的区块度量，31)大区域的低灰度值的区块度量，32)大区域的高灰度值的区块度量，33)灰度值方差，34)区块大小方差；

领域灰度矩阵，有5个，具体为：35)粗糙度，36)对比度，37)忙碌度，38)复杂度，39)强度；

小波，共480个，为小波三个方向的8个高频低频分量。

研究多模态影像高通量特征与基因表达的相关性，筛选出对IDH1表达最敏感、稳定的特征。计算出的高通量特征具有高度冗余性，因此特征降维和筛选的效果直接关系到模型的最终性能。本发明采用的特征筛选为：通过T检验p值筛选、稀疏表示逐步筛选出对基因表达最敏感、最有效的特征组合。

1110个高通量特征中，许多特征间是高度相关的冗余特征，若将这些特征直接用于IDH1的预测将会造成分类器的过敏感。本发明中，采用两步特征筛选法进行特征选择。第一步，基于独立样本t检验，选出p<0.05即有统计差异的特征；第二步，采用稀疏表示对第一步筛选出的特征进行进一步筛选。

基于稀疏表示特征选择模型的数学表达为：

其中，l∈R^N表示样本标签集，N为样本个数。

为样本特征集，f^T为f的转置，η为正则化参数。表示系数

中每个元素的绝对值，代表对应特征的重要性。当获得

后，对其绝对值进行降序排序，去除排序靠后系数对应的特征。事实上，稀疏表示特征选择的实质是选择与样本标签相关性高的少数特征，并且当利用OMP(正交匹配追踪Orthogonal Matching Pursuit)算法[2]求解上式时，正交化过程消除了所选特征间的冗余性，因此，最终选择的特征满足最大相关最小冗余特性。

步骤三，基于图像块的IDH异质性模型建立。在个体肿瘤基因表达准确预测的基础上，将建模尺度从整个肿瘤缩小到局部肿瘤。首先依次抽取大小固定的图像块，然后提取每个图像块的高通量特征，并根据整体肿瘤基因预测筛选出的敏感、稳定特征建立预测模型。通过多尺度局部化建模解决局部数据块大小与基因预测精度和可视化分辨率之间的矛盾。

为实现定量化分析，对基于图像块的预测(步骤三建立的分类模型是针对一个病人的整体影像建立的，这里的图像块分类就是把一个病人的影像进行分块，把每个分块作为输入，用的模型还是步骤二的模型)结果做进一步处理，即将分类器的输出量换算为该肿瘤区域某基因突变的概率。以稀疏表示分类器为例，在分类过程中通过计算测试样本与两类训练样本间的相似度来确定测试样本的类别。因此，考虑

和

分别为测试样本y_i与训练集突变型样本(M:mutation)和野生型样本(W:Wild type)间的相似度，则样本y_i突变和野生的概率可以表示为：

其中，

和

分别表示y_i突变和野生的概率，且

至此可完成基因预测的定量化。

图2和图3给出了IDH异质性图谱及其导航下的穿刺示例，通过对11例临床病例的术中导航引导穿刺，异质性模型的准确率为82％。

参考文献

[1]

Abdulkadir A,Lienkamp S S,et al.3D U-Net:learning densevolumetric segmentation from sparse annotation[C]//International conferenceon medical image computing and computer-assisted intervention.Springer,Cham,2016:424-432.

[2]Pati Y C,Rezaiifar R,Krishnaprasad P S.Orthogonal matchingpursuit:Recursive function approximation with applications to waveletdecomposition[C]//Proceedings of 27th Asilomar conference on signals,systemsand computers.IEEE,1993:40-44.。

Claims

1.一种基于影像组学的胶质瘤内基因异质性可视化定量方法，其特征在于，从海量的影像组学特征中提取出对基因表达敏感、稳定的特征，在基于磁共振影像区域数据块的情况下得到准确的基因预测，从而以磁共振影像区域数据块为单位获得在像素级的胶质瘤IDH基因表达强度，最终获得胶质瘤内基因异质性可视化和定量化；具体步骤为：

（一）胶质瘤磁共振图像的分割；采用图像分割网络3D U-net对T1WC和T2-Flair的胶质瘤磁共振图像进行三维自动分割；

（二）为整体胶质瘤IDH预测建模，即对图像进行高通量特征提取、特征筛选，筛选出对基因表达最敏感、最有效的特征组合；具体包括：

（1）对分割得到的肿瘤图像，从每个模态影像计算得到21个灰度特征，15个形状特征，39个纹理特征；

（2）对灰度特征和纹理特征进行三维小波分解，得到8个子带的480个小波特征；

（3）从每个病例的三维T1WC和T2-Flair磁共振图像中获取555*2=1110个高通量特征；

（4）采用p值筛选、稀疏表示特征筛选策略，获得与胶质瘤高度相关的特征；

（三）为基于图像块的胶质瘤IDH异质性建模，

提取胶质瘤影像的多尺度数据块，以数据块为单位送入到第（二）阶段建立的基因预测模型，得到每个数据块的IDH表达强度；最终形成整个肿瘤的IDH分布可视化和定量化表示。

2. 根据权利要求1所述的基于影像组学的胶质瘤内基因异质性可视化定量方法，其特征在于，步骤（一）中，所述图像分割网络3D U-net架构中，包括：下采样路径和上采样路径；胶质瘤磁共振图像分割的具体流程为：将下采样路径和上采样路径与相应分辨率等级的特征图串联组合在一起；下采样路径具有三个块和两个卷积层，每个块包括两个连续的卷积层，其滤波器尺寸为3×3×3，最大池化层的步幅为2×2×2；在下采样路径结束时，添加有两个连续卷积层，滤波器尺寸为3×3×3；然后是上采样路径，上采样路径也具有三个块，每个块包含具有2×2×2滤波器尺寸的去卷积层，级联处理，以及具有3×3×3滤波器尺寸的两个连续卷积层；在网络的最后，用完全连接层和softmax函数，以便构成元素分割结构；在所有卷积层中使用零填充来保持输出比例；激活功能选择整流线性单元ReLU。

3.根据权利要求2所述的基于影像组学的胶质瘤内基因异质性可视化定量方法，其特征在于，步骤（二）中，所述对图像进行特征提取和特征筛选，包括：通过T检验p值筛选、稀疏表示逐步筛选出对基因表达最敏感、最有效的特征组合；而后对于整体肿瘤的IDH表达，采用支持向量机对特征筛选后的特征，建立整体基因预测模型；具体过程为：

首先，采用显著性阈值为p=0.05的T检验，选择具有统计显著性的特征；然后采用稀疏表示的特征筛选方法，选出对于基因总体预测最有效的特征组合；其中，通过有效稀疏编码的算法，准确地选择能最优表示标签数据的少数核心特征，去除大量冗余特征；基于稀疏表示的特征选择模型首先利用样本特征即经过T检验筛选出的特征对样本标签进行稀疏表示，然后对表示系数的绝对值按从大到小排序，选择排序靠前的系数对应的特征；

选择支持向量机作为分类器，选择线性内核作为支持向量机的核函数，框约束c设置为1；IDH整体预测模型采用交叉验证法验证。

4.根据权利要求3所述的基于影像组学的胶质瘤内基因异质性可视化定量方法，其特征在于，步骤（三）中，在IDH整体预测模型建立的基础上，将输入的数据由整个肿瘤的数据缩小到MRI影像数据块，得到每个数据块的IDH表达强度；最终形成整个肿瘤的IDH分布可视化和定量化表示”，具体过程如下：

在胶质瘤个体肿瘤基因预测准确建模的基础上，对胶质瘤进行体素级定量化异质性分析；首先依次抽取大小固定的图像块，然后提取每个图像块的高通量特征，并根据整体肿瘤基因预测筛选出的敏感、稳定特征进行IDH表达强度预测；为实现定量化分析，对图像块分类结果做进一步处理，即将分类器的输出量换算为该肿瘤区域某基因突变的概率；至此完成基因预测的定量化。

5.根据权利要求1所述的基于影像组学的胶质瘤内基因异质性可视化定量方法，其特征在于：

所述的21个灰度特征为：1）能量，2）直方图的熵，3）峰值，4）最大值， 5）平均绝对误差，6）平均，7）中值，8）最小值，9）灰度范围，10）均方根，11）歪斜度，12）标准差，13）直方图均匀度，14）方差，15）高斯拟合的参数a，16）高斯拟合的参数b，17）高斯拟合的参数c，18）直方图均值，19）直方图方差，20）直方图歪斜度，21）直方图峰值；

所说的15个形状特征为：1）紧密度1，2）紧密度，3）最长距离，4）不对称度，5）类球度，6）表面积，7）表面积体积比，8）体积，9）面积边界框比，10）最长的椭圆长轴，11）最短的椭圆短轴，12）离心率，13）方向，14）紧致度，15）傅里叶描述子；

所述的39个纹理特征，其中：

灰度共生矩阵，有8个，具体为：1）能量，2）对比度，3）相关度，4）同质性，5）方差，6）平均值之和，7）熵，8）不同度；

灰度行程矩阵，有11个，具体为：11）灰度不均匀性，12）长线不均匀性，13）长线百分比，14）低灰度值的线度量，15）高灰度值的线长度，16）短线的低灰度值的线度量，17）短线的高灰度值的线度量，18）长线的低灰度值的线度量，19）长线的高灰度值的线度量，20）灰度值方差，21）长线方差；

灰度区域大小矩阵，有13个，具体为：22）小区块度量，23）大区块度量，24）灰度不均匀性，25）区块不均匀性，26）区块百分比，27）低灰度值的区块度量，28）高灰度值的区块度量，29）小区域的低灰度值的区块度量，30）小区域的高灰度值的区块度量，31）大区域的低灰度值的区块度量，32）大区域的高灰度值的区块度量，33）灰度值方差，34）区块大小方差；

领域灰度矩阵，有5个，具体为：35）粗糙度，36）对比度，37）忙碌度，38）复杂度，39）强度。

6.一种对应于权利要求1-5之一所述方法的胶质瘤内基因异质性可视化定量系统，其特征在于，包括如下三个模块：（一）胶质瘤磁共振图像的分割模块，（二）为整体胶质瘤基因IDH预测建模模块，（三）为基于图像块的胶质瘤基因IDH异质性建模模块；三个模块依次对应于胶质瘤内基因异质性可视化定量方法中三个步骤的操作内容。