CN105294571A - 一种依鲁替尼中间体及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及依鲁替尼技术领域，具体涉及一种依鲁替尼中间体的制备方法及用途，所述中间体具有下列式A结构：其中虚线表示该位置羰氧之间为双键或为单键；或具有下列式(V)结构：

Description

一种依鲁替尼中间体及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及依鲁替尼技术领域，尤其涉及依鲁替尼中间体及其制备方法技术领域。
背景技术
依鲁替尼具有下列结构，化学名称为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，
依鲁替尼(Ibrutinib)是一种口服的名为布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的首创新药，该药通过与靶蛋白Btk活性位点半胱氨酸残基(Cys-481)选择性地共价结合，不可逆性地抑制BTK，从而有效地阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)，是首个获FDA突破疗法认定并获批的药物。
具有下列式为结构的化合物为合成依鲁替尼的中间体，
如可以按照美国专利US7514444中公开的方法由式VI化合物制备得到依鲁替尼，用方程式表示如下：
目前式VI化合物的合成方法较为局限，主要为国专利US7514444中公开的两种方法，分别用反应方程式表述如下：
方法一：
方法二：
因此有必要开发新的方法，以满足工业化生产的需求。
发明内容
为了提供一种新的制备式VI化合物的方法，本发明采用如下技术方案：
一种具有下列式A结构的化合物：
其中虚线表示该位置羰氧之间为双键或为单键。
具体的式A化合物选自具有如下结构的化合物：
其中式III化合物可由下列的式I化合物与式II化合物进行亲核加成反应制备得到：
其中M为Li，MgX或ZnX，其中X为溴或氯，优选为溴。
其中所述式II化合物与所述式I化合物的摩尔用量比为(1～2.5)：1；
优选的式II化合物具有下列结构：
当M为MgX或ZnX时，所述式II化合物由Mg或Zn与式2化合物在引发剂作用下制备得到，所述的引发剂为二溴乙烷或I；所述式II化合物也可通过2化合物和相应的有机金属交换得到，所述有机金属优选为异丙基氯化镁或i-PrMgCl·LiCl。
当M为Li时，所述式II化合物可由二苯醚在烷基锂作用下制备得到，所述的烷基锂选自1～6个碳的烷基锂。
其中二苯醚与所述烷基锂的摩尔用量比为1：(1.0～5.0)。
所述的式IV化合物由式III化合物经氧化反应制备得到，该氧化反应所用氧化剂可选自CrO3、KMnO4、TEMPO(2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧自由基)、TMPO(2,2,6,6-四甲基哌啶)/[O]、DMP(戴斯-马丁试剂)、IBX(2-碘酰基苯甲酸)、二甲基亚砜/三乙胺/草酰氯(斯文氧化反应)、活性MnO2或MnO2；
其中[O]可以是NCS(N-氯代琥珀酰亚胺)、NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)、NIS(N-碘代琥珀酰亚胺)、IBX、二溴海因、双氧水、NaClO或Ca(ClO)2。
氧化剂优选为TEMPO/NBS、TEMPO/NaClO。
本发明提供了一种具有下列式V结构的化合物，
所述式V化合物由IV化合物在水合肼作用下制备得到；
所述式IV化合物与水合肼的摩尔用量比为1：(1.0～5.0)
优选的水合肼为水溶液形式；
所述水合肼水溶液的浓度为10～95％；
更优选浓度为85％；
进一步的，还包括加入二异丙基乙胺的步骤。
进一步的，所述的式V化合物在氨作用下制备得到式VI化合物，
所述氨优选形式为氨水、氨/有机溶剂，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲苯或其中任意两种或两种以上有机溶剂的混合形式；
所述氨/有机溶剂可按下述方法制备得到，将有机溶剂直接通入氨气中；
所述氨/有机溶剂优选为氨/甲苯。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1：式III化合物的制备
将镁丝(1.28g，53.5mmol)及搅拌子加到250ml的反应瓶中，置换氮气。向反应瓶中注入4-溴二苯醚(1.10g，4.42mmol)，无水四氢呋喃15ml，氮气流下加入一颗碘，引发反应后滴加4-溴二苯醚10.00g/35ml无水THF溶液，控温40～45℃。滴毕，升温回流1h，自然冷却备用。将化合物4,6-二氯-5-嘧啶甲醛(7.1g，40.5mmol)及45ml无水THF加到250ml反应瓶中，置换氮气，降温至-78℃将制备好的格氏试剂滴加到4,6-二氯-5-嘧啶甲醛/THF中，并控温-80-75℃。滴毕保温30min后，自然升温到20～25℃，搅拌30min。滴加50ml的水淬灭反应，加入100mlDCM，并应用浓盐酸调节pH＝5～6，分层，水层用100mlDCM萃取，合并有机相，依次用100ml饱和NaHCO3、100ml饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，除溶剂，得产品13.38g，收率为95.2％。
HNMR:δ8.78(1H,s)；7.36(2H,t)；7.26(2H,d)；7.12(1H,t)；7.02(3H,m)；6.54(1H,d)；3.12(1H,d)
LC-MS(+ESI):347.0039
实施例2：式III化合物的制备
将镁丝(1.28g，53.5mmol)及搅拌子加到250ml的反应瓶中，置换氮气，加入二溴乙烷引发反应，向反应瓶中注入4-溴二苯醚(11.1g，44.6mmol)/无水四氢呋喃50ml，控温40～45℃。滴毕，升温回流1h，自然冷却备用。将化合物及45ml无水THF加到250ml反应瓶中，置换氮气，降温至-78℃格氏试剂滴加到4,6-二氯-5-嘧啶甲醛(7.1g，40.5mmol)中，并控温-80-75℃。滴毕保温30min后，自然升温到20～25℃，搅拌30min。滴加50ml的水淬灭反应，加入100mlDCM，并应用浓盐酸调节pH＝5～6，分层，水层用100mlDCM萃取，合并有机相，依次用100ml饱和NaHCO3、100ml饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥，除溶剂，得产品12.69g，收率为90.3％。
实施例3：式III化合物的制备
在氮气保护下向二苯醚/四氢呋喃溶液(8.5g,50mmol)/50ml中滴加正丁基锂正己烷溶液(32ml，50mmol,1.6M)保持温度在-75℃以下，反应继续搅拌2小时，然后加入4,6-二氯-5-嘧啶甲醛(8.8g，50mmol)，保持该反应在-75℃继续反应5小时，反应完毕后加入水和四氢呋喃混合液淬灭，反应混合液用二氯甲烷萃取，柱层析纯化得到产品14.35g，收率为82.7％。
实施例4：式III化合物的制备
在氮气保护下，-70℃，向4-溴苯基苯基醚/四氢呋喃溶液(10g,40.2mmol)/50ml中滴加i-PrMgCl-LiCl(41mL,1.1MinTHF,45.1mmol)，加毕，将反应混合物保持在-70℃以下搅拌4小时，然后加入4,6-二氯-5-嘧啶甲醛(7.04g，40mmol)，保持在-70℃以下继续搅拌5小时，反应完毕后加入保护氯化铵水溶液50ml，反应混合液用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷萃取液浓缩后进行柱层析纯化得到产品11.88g，收率85.6％。
实施例5：式IV化合物的制备
将NaHCO3(0.49g，4.62mmol)，5ml去离子水及磁子加入反应瓶中搅拌溶清，加入10ml二氯甲烷、化合物III(1.00g，2.9mmol)及TEMPO(0.0226g，0.15mmol)，加入NBS(1.03g，5.79mmol)，控温小于25℃，加毕，搅拌1小时反应结束，分层，有机层柱分离得产品0.879g，收率为87.9％。
HNMR:δ8.89(1H,s)；7.78(2H,d)；7.42(2H,t)；7.26(1H,t)；7.12(2H,d)；7.03(2H,d).
LC-MS(+ESI):345.0193.
实施例6：式IV化合物的制备
反应瓶中加入10ml二氯甲烷、化合物III(1.00g，2.9mmol)，搅拌溶清，分批加入TEMPO(0.47g，3.0mmol)并控温小于25℃，加毕，搅拌保温3小时反应结束，水洗，分层，除溶剂柱分离得产品0.72g，收率为72.0％。
实施例7：式IV化合物的制备
式III化合物(1.5g，4.3mmol)与乙腈50ml，KMnO4(4.2g，27mmol)混合后在0-105℃搅拌7小时，反应完毕后，过滤，浓缩，柱层析得到产品，收率为80.5％。
实施例8：式IV化合物的制备
式IV化合物(1.5g，4.3mmol)与无水丙酮50ml，CrO3(1.51g，15.1mmol)混合后在0-105℃搅拌7小时，反应完毕后加入异丙醇5ml，继续搅拌1小时，向该反应混合液中加入5％碳酸氢钠水溶液50ml搅拌5分钟，用二氯甲烷萃取，浓缩有机相，柱层析得到产品，收率为76.2％。
实施例9：式IV化合物的制备
将KBr(0.863g，0.725mmol)，5ml去离子水及磁子加入反应瓶中搅拌溶清，加入10ml二氯甲烷、化合物III(1.00g，2.9mmol)及TEMPO(0.0226g，0.15mmol)，加入NaClO(4g，5.8mmol)，控温小于25℃，加毕，搅拌1小时反应结束，分层，有机层柱分离得产品0.964g，收率为96.4％。
实施例10：式V化合物的制备
化合物IV(9.50g，27.5mmol)、DIPEA(7.11g，55.1mmol)及180mlTHF加入反应瓶中，氮气保护下降温至0～5℃，滴加1.70g85％水合肼，控温小于5℃，滴毕自然升温至20～25℃搅拌4h，反应结束，柱分离产品得8.2g，收率为92.7％。
HNMR:δ11.8(1H,s)；8.8(1H,s)；7.7(2H,d)；7.4(2H,t)；7.2(1H,t)；7.1(5H,m)
LC-MS(+ESI):323.0698
实施例11：式V化合物的制备
化合物IV(9.50g，27.5mmol)、DIPEA(7.11g，55.1mmol)及180mlTHF加入反应瓶中，氮气保护下降温至0～5℃，加入水合肼(1.5g，30mmol)，控温小于5℃，滴毕自然升温至20～25℃搅拌4h，反应结束，柱分离产品得7.32g，收率为82.7％。
实施例12：式V化合物的制备
化合物IV(9.50g，27.5mmol)及180mlTHF加入反应瓶中，氮气保护下降温至0～5℃，滴加1.70g浓度为85％水合肼，控温小于5℃，滴毕自然升温至20～25℃搅拌4h，反应结束，柱分离产品得6.99g，收率为78.9％。
实施例13：式V化合物的制备
化合物IV(9.50g，27.5mmol)、DIPEA(7.11g，55.1mmol)及180mlTHF加入反应瓶中，氮气保护下降温至0～5℃，加入浓度为40％水合肼5g，控温小于5℃，滴毕自然升温至20～25℃搅拌4h，反应结束，柱分离产品得7.46g，收率为84.3％。
实施例14：式VI化合物的制备
化合物V(1.00g，3.1mmol)及10ml浓度为10％氨甲醇溶液加入反应瓶中升温至回流，搅拌12h，反应结束，柱分离得产品0.89g，收率为89.2％。
HNMR:δ13.5(1H,s)；8.2(1H,s)；7.6(2H,t)；7.4(2H,t)；7.2(1H,t)；7.1(4H,m)
LC-MS(+ESI):304.0938
尽管已经结合了具体实施方式对本发明进行了充分的描述，应当注意的是对于本领域技术人员来说其各种变化和修改是显而易见的。这样的变化和修改将可以理解为包括在由所附权利要求所定义的本发明的范围内。

Claims (10)

1.一种具有下列式A结构的化合物：
其中虚线表示该位置羰氧之间为双键或为单键。
2.根据权利要求1所述的化合物，选自
3.一种具有如下式III结构化合物的制备方法，由下列的式I化合物与式II化合物进行亲核加成反应制备得到：
其中M为Li，MgX或ZnX，其中X为溴或氯。
4.一种具有如下式IV结构化合物的制备方法，由下式III化合物经氧化反应制备得到。
5.根据权利要求4所述的制备方法，所述氧化剂选自CrO3、KMnO4、TEMPO、TMPO/[O]、DMP、IBX、二甲基亚砜/三乙胺/草酰氯、活性MnO2或MnO2；
其中[O]可以是NCS、NBS、NIS、IBX、二溴海因、双氧水、NaClO或Ca(ClO)2。
6.一种具有下列式V结构的化合物，
7.一种式V结构化合物的制备方法，由IV化合物在水合肼作用下制备得到，
8.根据权利要求7所述的制备方法，进一步地包括加入二异丙基乙胺的步骤。
9.一种式V结构化合物的用途，用于制备具有下列式VI结构的化合物，
10.根据权利要求9所述的用途，所述的式V化合物在氨作用下制备得到式VI化合物。
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