CN105237482B - 一种2‑乙基‑4‑氨基‑5‑羟甲基嘧啶的合成方法 - Google Patents

一种2‑乙基‑4‑氨基‑5‑羟甲基嘧啶的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种2‑乙基‑4‑氨基‑5‑羟甲基嘧啶的合成方法。将2‑乙基‑4‑氨基‑5‑嘧啶甲酸乙酯溶解在反应溶媒中、加入路易斯酸为催化剂、加入硼试剂作为还原剂，反应将2‑乙基‑4‑氨基‑5‑嘧啶甲酸乙酯还原成2‑乙基‑4‑氨基‑5‑羟甲基嘧啶。本发明提供的方法成本低、反应条件简单、操作过程简便，适合应用到工业的大规模生产中。

Description

一种2-乙基-4-氨基-5-羟甲基嘧啶的合成方法
技术领域：
本发明属于有机化学领域，具体涉及氟乙基硫胺素中间体2-乙基-4-氨基-5-羟甲基嘧啶的合成方法。
背景技术：
氟乙基硫胺素是广州先至饲料添加剂有限公司开发的新型抗球虫化合物，特别是对其他抗球虫药物耐药的球虫具有显著的抗球虫作用。目前氟乙基硫胺素的合成方法仅有CN102659776A公开的方案：
2-乙基-4-氨基-5-羟甲基嘧啶(其结构是如式Ⅰ所示)是新型抗球虫药氟乙基硫胺素制备的关键中间体,该化合物目前仅有上述合成方案中提到的以2-乙基-4-氨基-5-嘧啶甲酸乙酯为原料，氢化铝锂作为还原剂在低温无水条件下的将酯基还原为醇一种制备方法。这个方法所使用的氢化铝锂是一种价格昂贵的强还原剂，在干燥空气中稳定，易受潮气影响，遇水和醇反生剧烈反应，在反应过程中对反应溶媒要求很高，微量杂质的存在可能会导致氢化铝锂的自动分解而失去还原能力。氢化铝锂的化学性质决定了储存条件和对反应环境要求苛刻、后处理麻烦、使用不方便，在工业上的大量使用将会导致生产成本的大幅度增加。因此，在CN102659776A的还原法基础上寻找更温和安全低成本的还原条件来降低其制备成本以及制备难度将是氟乙基硫胺素的工业化生产必须要解决的问题。
发明内容：
本发明的目的是提供一种温和安全、低成本制备氟乙基硫胺素中间体2-乙基-4-氨基-5-羟甲基嘧啶的合成方法。
本发明的2-乙基-4-氨基-5-羟甲基嘧啶的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
将2-乙基-4-氨基-5-嘧啶甲酸乙酯溶解在反应溶媒中、加入路易斯酸为催化剂、加入硼试剂作为还原剂，反应将2-乙基-4-氨基-5-嘧啶甲酸乙酯还原成2-乙基-4-氨基-5-羟甲基嘧啶；
所述的2-乙基-4-氨基-5-羟甲基嘧啶的结构如式I所示：
所述的硼试剂可选自还原能力较弱的硼氢化物，优选为硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂。
所述的催化剂是路易斯酸，更进一步具体为无机卤化物或其水合物，具有形成配位键的中心体，优选自氯化锌、氯化铝、氯化钴、氯化钙、溴化镁或它们的水合物等。
催化剂路易斯酸的使用量优选为0.01-0.1化学当量。
所述的反应溶媒选自质子溶剂、非质子极性溶剂或偶极非质子溶剂，为反应体系提供足够的分散性，优选为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁醚、二氧六环或二甲基甲酰胺等。
反应可以在有氧或者无氧环境下进行反应，优选为无氧条件。
反应温度对反应进程有一定的影响，温度的升高可以相应缩短反应时间，可以为0-80℃的任一值，在试验方案中可选自室温到反应体系回流的反应温度，优选为室温。
工艺的后处理需要简单的常规萃取、干燥、浓缩、析晶即可得到高纯度的反应产物2-乙基-4-氨基-5-羟甲基嘧啶。
本发明提供的氟乙基硫胺素中间体2-乙基-4-氨基-5-羟甲基嘧啶的合成方法所使用的还原剂价格便宜、反应条件简单、操作过程简便，适合应用到工业的大规模生产中。
具体实施方式：
为了描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。
2-乙基-4-氨基-5-嘧啶甲酸乙酯来源于自备，采用CN102659776A公开的方法制备而得，具体为盐酸丙脒与乙氧甲叉氰乙酸乙酯在甲醇钠作用下反应制备而得。
NaBH4是硼氢化钠；CoCl2是氯化钴；ZnCl2是氯化锌。
硼氢化钠、氯化锌、氯化钴、无水乙醇、乙酸乙酯均为商业采购的工业级试剂。
水取自自来水。
饱和食盐水为自备盐水。
实施例1 2-乙基-4-氨基-5-羟甲基嘧啶的合成方法1
在100mL圆底烧瓶中，依次加入2-乙基-4-氨基-5-嘧啶甲酸乙酯1.952g
(10.0mmol,1.00eq)、无水乙醇20mL，搅拌下加入氯化钴0.013g(0.1mmol，0.01eq)使溶解，然后加入硼氢化钠1.513g(40.0mmol,4.00eq)，室温下搅拌反应8h。薄层监控至反应终点，往反应体系中加入乙酸乙酯和水各30mL,分液漏斗分层，水层用乙酸乙酯洗涤30mL×3。合并有机层，饱和食盐水30mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去部分乙酸乙酯，搅拌下滴加石油醚至大量浅黄色固体析出，静置、抽滤、干燥得2-乙基-4-氨基-5-羟甲基嘧啶1.365g，收率89.1％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)7.94(s,1H),6.54(s,1H),5.36(s,1H),4.31(s,2H),3.41(s,1H),2.56(dd,J1＝7.6,J2＝15.2,2H),1.16(t,J＝7.6,1H).
实施例2 2-乙基-4-氨基-5-羟甲基嘧啶的合成方法2
在100mL圆底烧瓶中，依次加入2-乙基-4-氨基-5-嘧啶甲酸乙酯1.952g
(10.0mmol,1.00eq)、无水乙醇20mL，搅拌下加入氯化锌0.068g(0.5mmol，0.05eq)使溶解，然后加入硼氢化钠1.513g(40.0mmol,4.00eq)，50℃下搅拌反应6.5h。薄层监控至反应终点，反应体系冷却至室温，加入乙酸乙酯和水各30mL,分液漏斗分层，水层用乙酸乙酯洗涤30mL×3。合并有机层，饱和食盐水30mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去部分乙酸乙酯，搅拌下滴加石油醚至大量浅黄色固体析出，静置、抽滤、干燥得2-乙基-4-氨基-5-羟甲基嘧啶1.358g，收率88.7％，TLC检测与2-乙基-4-氨基-5-羟甲基嘧啶标准品具有同样的Rf值。

Claims (4)

1.一种2-乙基-4-氨基-5-羟甲基嘧啶的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
将2-乙基-4-氨基-5-嘧啶甲酸乙酯溶解在反应溶媒中、加入路易斯酸为催化剂、加入硼氢化物作为还原剂，反应将2-乙基-4-氨基-5-嘧啶甲酸乙酯还原成2-乙基-4-氨基-5-羟甲基嘧啶
所述的2-乙基-4-氨基-5-羟甲基嘧啶的结构如式I所示：
所述的路易斯酸为氯化锌、氯化铝、氯化钴、氯化钙、溴化镁或它们的水合物；
所述的硼氢化物为硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂；
所述的反应溶媒为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁醚、二氧六环或二甲基甲酰胺。
2.根据权利要求1所述的2-乙基-4-氨基-5-羟甲基嘧啶的合成方法，其特征在于，所述催化剂路易斯酸的使用量为0.01-0.1化学当量。
3.根据权利要求1所述的2-乙基-4-氨基-5-羟甲基嘧啶的合成方法，其特征在于，所述的反应，其反应温度为0-80℃。
4.根据权利要求3所述的2-乙基-4-氨基-5-羟甲基嘧啶的合成方法，其特征在于，所述的反应温度为室温。
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