CN105193777A - 类胡萝卜素和多酚的协同组合 - Google Patents

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Abstract

本发明提供治疗组合物，其包括一种或多种多酚和两种或多种选自由叶黄素、番茄红素和β-胡萝卜素组成的组的类胡萝卜素。本发明也提供抑制或者降低哺乳动物受试者中产生超氧化物离子、NO、TNF-α和/或PGE2的方法，该方法包括对所述的受试者给予前述治疗组合物。

Description

类胡萝卜素和多酚的协同组合
本申请是中国发明专利申请(申请日：2010年1月19日；申请号：201080012356.7(国际申请号：PCT/IL2010/000045)；发明名称：类胡萝卜素和多酚的协同组合)的分案申请。
发明领域
本发明涉及一种包括多酚和类胡萝卜素的协同组合的组合物。更具体地，本发明提供包括前述化合物的协同组合的组合物，其可尤其用于抑制各种炎症介质的产生。
发明背景
炎症过程，其形成非特异性免疫系统的重要部分，以一系列复杂的化学和细胞变化为特征，该变化对面临微生物剂或者其他可能有害环境因素的宿主防御是必要的。然而在很多情况下，炎症可能被不恰当地触发，和/或保持在对宿主有害的程度。在此情况下，可能有需要抑制或者防止炎症过程的一个或多个方面的发展，尤其是非感染性炎症疾病的情况。
大量不同的化学介质已经显示在炎症过程的发展和控制中被涉及。很多不同实验室的最近研究表明一氧化氮(NO)作为各种急性和慢性炎症疾病的重要调节剂，所述炎症疾病包括各种类型的关节炎，胃肠疾病，中枢神经系统的炎性病症和某些形式的哮喘。因此，已经建议抑制NO的产生可为治疗和/或控制这些炎症疾病提供有用的治疗机理。而且，抑制NO的合成也已经显示在某些性质上不是原发性炎症的病症或者状态中是有用的。因此，例如，实验中已经发现在2型糖尿病个体中抑制NO的合成可降低葡萄糖摄取进入末端组织(limbtissue)。
体内NO的产生受一氧化氮合成酶(NOS)家族调控，该家族包括诱导型一氧化氮合酶(I-NOS)，其受很多不同的免疫学刺激(包括脂多糖(LPS)、γ干扰素和白细胞介素1(IL-I))激活。
NOS的抑制作用在体外和体内都可通过使用柠檬酸L-NG-单甲基精氨酸(L-NMMA)获得。另外，几种其他化合物，包括很多天然产物，也已显示抑制NO的产生。后者的组包括如叶黄素[RafiM.M.etal.MoINutrFoodRes.2007Mar；51(3):333-40；Choi,J.S.Nutrition.2006Jun；22(6):668-71]和番茄红素[Rafi,M.M.etal.JFoodSci.2007Jan；72(1):S069-74]等化合物。不过，很多天然产物NO抑制剂的效果和效力已经证明不太高。因此，存在改进天然来源的抑制NO产生的组合物的需要。
另一个非常重要的炎症介质是α肿瘤坏死因子(TNF-α)，它是多种细胞类型产生的细胞因子，包括巨噬细胞、嗜中性白细胞和淋巴细胞。TNF-α在炎症过程早期占关键位置，并且负责刺激其他因子的产生，例如核因子κB(其反过来引起大范围促炎基因的活化)。因此，由于它的关键的促炎地位，TNF-α明显是抗炎药剂的一个重要的潜在治疗靶点。
第三个重要的炎症介质是前列腺素E2(PGE2)，类二十烷酸家族调节分子的一员。因此，PGE2在炎症位置大量产生，在此它作为血管舒张剂，以及(与其他介质例如组胺和缓激肽一起)引起血管的渗透性增加，从而对炎症的大多数典型信号有贡献。
最后，由炎症细胞例如巨噬细胞和嗜中性白细胞释放的另一种促炎介质是超氧化物离子。当超氧化物离子对杀灭侵入微生物非常有效时，在其他(特别是非感染性)炎性病症中，这些离子可能引起广泛的宿主组织损害。当考虑控制炎症状态的新方式时，超氧化物离子的产生因此成为潜在有用的治疗靶点。
本发明的一个目的是提供可以用来抑制一种或多种重要炎症介质，例如超氧化物离子、NO、TNF-α和/或PGE2的产生的组合物，作为治疗或者控制其中包含所述介质的病理学状态和过程的方式。
本发明的另一个目的是提供能抑制如上所述炎症介质的产生的组合物，具有比现有技术报道的化合物和组合物更大的效果和/或效力。
发明概述
本发明人现已出人意料地发现，多酚化合物可与类胡萝卜素在抑制几种促炎途径方面协同地相互作用。尤其是现已发现，多酚化合物鼠尾草酸引起协同增强如番茄红素、叶黄素和β-胡萝卜素等某些类胡萝卜素对炎症介质NO、TNF-α和PGE2的产生的抑制效果。而且，尽管此协同效应在鼠尾草酸与番茄红素、β-胡萝卜素或者叶黄素的二元组合中观察到，但当鼠尾草酸与前述类胡萝卜素中的两种组合时的协同作用要大得多。前述协同抗炎效果在类胡萝卜素存在于与其他多酚例如槲皮素、白藜芦醇和没食子酸的组合中时也观察到了。
因此本发明首先涉及包括一种或多种多酚和两种或多种选自由叶黄素、番茄红素和β-胡萝卜素组成的组的类胡萝卜素的治疗组合物。
在一个优选实施方案中，用于本发明组合物的多酚选自由鼠尾草酸(carnosicacid)、槲皮素(quercetin)、白藜芦醇(resveratrol)、没食子酸(gallicacid)、菊苣酸(chicoricacid)、姜醇(gingerol)和姜黄素(curcumin)组成的组。
在一个特别优选的实施方案中，本发明的组合物包括多酚化合物鼠尾草酸。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明的组合物包括多酚化合物槲皮素。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明的组合物包括多酚化合物白藜芦醇。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明的组合物包括多酚化合物没食子酸。
在一个实施方案中，前述治疗组合物包括鼠尾草酸、番茄红素和叶黄素。
在另一个优选实施方案中，该组合物包括鼠尾草酸、叶黄素和β-胡萝卜素。
在另一优选的实施方案中，该组合物包括番茄红素、β-胡萝卜素和鼠尾草酸。
在另一个实施方案中，该组合物基本上由番茄红素、叶黄素和鼠尾草酸组成。
在一个更进一步的优选实施方案中，该组合物基本上由叶黄素、β-胡萝卜素和鼠尾草酸组成。
在更优选的实施方案中，该组合物基本上由番茄红素、β-胡萝卜素和鼠尾草酸组成。
应注意，如在本公开全文中和附加的权利要求中所用的术语“基本上由......组成”是指这样的情形，其中除提到的成分(即鼠尾草酸以及番茄红素和/或叶黄素)之外，本发明的组合物可包括不显著影响本发明的基本性质和新颖特征的其他化合物、物质和药剂。
在其他优选实施方案中，如上公开的优选实施方案的组合物可以还包括一种或多种另外的类胡萝卜素。在一个特别优选的实施方案中，另外的类胡萝卜素选自由八氢番茄红素和六氢番茄红素组成的组。
如上公开的组合物的活性成分(即多酚和类胡萝卜素)可以是纯化的化合物、合成化合物或者可存在于与其他成分的混合物中，例如在植物提取物例如迷迭香提取物(鼠尾草酸的情况)、金盏花提取物(叶黄素的情况)或番茄提取物(例如可以从以色列LycoRed，Be'erSheva市售的Lycomato，番茄红素和其他类胡萝卜素的情形)中。
应注意到，如用于本发明公开的术语“叶黄素”应理解成包括所有叶黄素酯都在其范围内。另外，术语“叶黄素”也可以将叶黄素和玉米黄质(zeaxanthin)的混合物包括在其范围内，因为上述提及的类胡萝卜素经常与叶黄素共存(有时包含0.1％-15％，或更多通常4％-6％的叶黄素含量)。
另一方面，本发明提供在哺乳动物受试者中抑制或者降低超氧化物离子、NO、TNF-α和/或PGE2的产生的方法，包括向所述受试者施用根据上文公开的任何实施方案的治疗组合物。
而且，本发明也提供一种治疗需要这种治疗的哺乳动物受试者中病理学病症的方法，该病症中超氧化物离子、NO、TNF-α和/或PGE2作为所述病症的调节剂或者介质，其中所述的方法包括给所述受试者施用根据上文公开的实施方案中任一项的治疗组合物。在此方法的一个优选实施方案中，所要治疗的病症选自由急性炎性病症、慢性炎性病症、类风湿性关节炎、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，哮喘、鼻炎、特发性肺纤维化、腹膜炎、心血管炎、心肌缺血、再灌注损伤、动脉粥样硬化、脓毒病、创伤、II型糖尿病、视网膜病、牛皮癣、胃肠炎症、肝硬化、腹膜炎和炎性肠疾病、以及神经变性疾病例如阿尔茨海默病(AD)组成的组。
在上述方法的特别优选的实施方案中，哺乳动物受试者是人受试者。
尽管在如上公开的方法中，治疗组合物可以任何方便的方式给药，在一个优选实施方案中所述的组合物以药物剂型形式给药。然而在另一个优选实施方案中，治疗组合物掺入到食物或者饮料中。
另一方面，本发明涉及一种或多种多酚与两种或多种类胡萝卜素的组合在制造治疗对抑制NO、TNF-α和/或PGE2的产生有反应的病症的药物中的用途，其中所述两种或多种类胡萝卜素选自由番茄红素、β-胡萝卜素和叶黄素组成的组。
在本发明这方面的一个优选实施方案中，该一种或多种多酚选自由鼠尾草酸、槲皮素、白藜芦醇、没食子酸、菊苣酸、姜醇和姜黄素组成的组。
在本发明这方面的一个特别优选的实施方案中，多酚是鼠尾草酸。
在本发明这方面的另一个特别优选的实施方案中，多酚是槲皮素。
在本发明这方面的又一个特别优选的实施方案中，多酚是白藜芦醇。
在本发明这方面的又一个特别优选的实施方案中，多酚是没食子酸。
在一个优选实施方案中，所要治疗的病症是炎性病症。
在如上公开的用途的一个优选实施方案中，所要治疗的病症选自由急性炎性病症、慢性炎性病症、类风湿性关节炎、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、哮喘、鼻炎、特发性肺纤维化、腹膜炎、心血管炎、心肌缺血、再灌注损伤、动脉粥样硬化、脓毒病、创伤、II型糖尿病、视网膜病、牛皮癣、胃肠炎症、肝硬化、腹膜炎和炎性肠疾病，以及神经变性疾病例如阿尔茨海默病(AD)组成的组。
在本发明这方面的一个特别优选的实施方案中，鼠尾草酸与番茄红素和叶黄素两者组合使用。
在本发明这方面的另一个特别优选的实施方案中，鼠尾草酸与番茄红素和β-胡萝卜素两者组合使用。
在本发明这方面的又一个特别优选的实施方案中，鼠尾草酸与叶黄素和β-胡萝卜素组合使用。
本发明的所有上述和其他特点和优势将从如下的其优选实施方案的举例性和非限制性实施例被更进一步阐述。
附图说明
图1图示了鼠尾草酸和番茄红素在抑制腹膜巨噬细胞NO的产生方面的协同相互作用。上图显示由纯化的番茄红素获得的结果，而下图代表由富集番茄红素的番茄提取物得到的结果。
图2a图解说明了鼠尾草酸与纯化的番茄红素(purifiedlycopene)之间(上图)以及鼠尾草酸与富集番茄红素的番茄提取物之间(下图)在抑制腹膜巨噬细胞NO的产生方面的协同相互作用。
图2b图解说明了在抑制腹膜巨噬细胞NO的产生方面，番茄红素与叶黄素、鼠尾草酸和β-胡萝卜素的各种组合之间的协同相互作用。上图显示用纯化的番茄红素获得的结果，而下图代表用富集番茄红素的番茄提取物获得的结果。
图2c更进一步图解说明了在抑制腹膜巨噬细胞NO的产生方面，番茄红素与叶黄素、鼠尾草酸和β-胡萝卜素的各种组合之间的协同相互作用。上图显示用纯化的番茄红素获得的结果，而下图代表用富集番茄红素的番茄提取物获得的结果。
图3图解说明了在抑制腹膜巨噬细胞产生TNF-α方面，番茄红素与叶黄素、鼠尾草酸和β-胡萝卜素的各种组合之间的协同相互作用。上图显示用纯化的番茄红素获得的结果，而下图代表用富集番茄红素的番茄提取物获得的结果。
图4图解说明了与不包括番茄红素的组合的无协同作用相比，番茄红素与叶黄素、鼠尾草酸和β-胡萝卜素的各种组合之间在抑制腹膜巨噬细胞产生PGE2方面的协同相互作用。
图5a图解说明了在抑制腹膜巨噬细胞产生PGE2方面，纯化的番茄红素与叶黄素、鼠尾草酸和β-胡萝卜素的不同混合物的各种组合之间的协同相互作用。
图5b图解说明了在抑制腹膜巨噬细胞产生PGE2方面，富集番茄红素的番茄提取物与叶黄素、鼠尾草酸和β-胡萝卜素的不同混合物的各种组合之间的协同相互作用。
图6图解说明了在抑制LPS-刺激的腹膜巨噬细胞NO的产生方面，叶黄素、β-胡萝卜素和鼠尾草酸之间的协同相互作用。
图7图解说明了在抑制LPS-刺激的腹膜巨噬细胞产生TNF-α方面，叶黄素、β-胡萝卜素和鼠尾草酸之间的协同相互作用。
图8图解说明了在抑制LPS-刺激的腹膜巨噬细胞NO的产生方面，番茄红素、叶黄素和各种多酚之间的协同相互作用。图A代表用纯化的番茄红素的结果，而图B代表用含番茄红素的番茄提取物(Lyc-O-Mato)获得的结果。
图9图解说明了番茄红素、叶黄素、β-胡萝卜素和鼠尾草酸之间在抑制巨噬细胞超氧化物的产生方面的协同相互作用。图A代表使用纯化的番茄红素的结果，而图B代表用含番茄红素的番茄提取物(Lyc-O-Mato)获得的结果。
图10图解了在用LPS预孵化10分钟后，番茄红素或者Lyc-O-Mato与叶黄素和鼠尾草酸之间在抑制细胞核裂解物中在536位丝氨酸上的p65-NFkB磷酸化方面的协同相互作用。图的上面部分代表从图表数据获得的免疫印迹结果。
图11图解说明了在抑制总细胞裂解物中LPS-诱导的一氧化氮合酶(iNOS)和环氧合酶2(COX2)蛋白表达方面，番茄红素或者Lyc-O-Mato与叶黄素和鼠尾草酸之间的协同相互作用。
优选实施方案的详细说明
如上文所公开的，本发明提供包括一种或多种多酚与一种或多种类胡萝卜素组合的组合物。在本发明的一个特别优选的实施方案中，该组合物包括鼠尾草酸作为唯一的多酚与一种或多种类胡萝卜素，该类胡萝卜素选自由番茄红素(纯化的或者包含在番茄提取物中的)、叶黄素和β-胡萝卜素组成的组。在其他优选实施方案中，该唯一的多酚成分选自由槲皮素、白藜芦醇和没食子酸组成的组。
给需要这种治疗的受试者施用的组合物中的每种活性剂的优选日用量如下：
鼠尾草酸：0.5到30mg
番茄红素：0.5到30mg
叶黄素：0.5到30mg
β-胡萝卜素：0.5到30mg
更优选地，每种前述活性剂的日用量在1到5mg的范围内。
每种不同活性成分的用量可选择其重量比在如下的宽范围内：
番茄红素:叶黄素:β-胡萝卜素:鼠尾草酸
0.1-5.0:0.1-5.0:0.1-5.0:0.1-5.0
在组合物的一个优选组中，活性成分可以如下重量比范围组合：
番茄红素:叶黄素:β-胡萝卜素:鼠尾草酸
0.1-1.0:0.1-1.0:0.1-1.0:0.1-1.0
在一个优选实施方案中，活性成分可以如下比例组合：
番茄红素:叶黄素:β-胡萝卜素:鼠尾草酸
1.0:1.0:1.0:0.5
在另一个优选实施方案中，活性成分可以如下比例组合：
番茄红素:叶黄素:β-胡萝卜素:鼠尾草酸
1.0:0.3:0.3:0.4
在另一优选的实施方案里，活性成分可以如下比例组合：
番茄红素:叶黄素:β-胡萝卜素:鼠尾草酸
1.0:1.0:1.0:1.0
应注意到，根据前述实施方案的优选重量比制备的组合物不要求所列出的四种成分必须全部存在。相反，对于该组合物来说，包括鼠尾草酸(或者另一种多酚)与至少两种所指类胡萝卜素是足够的，其中每种这些成分的相对用量根据上文直接提供的数据指示。
在另一组优选实施方案中，活性成分可以如下重量比例范围组合：
番茄红素:叶黄素:β-胡萝卜素:鼠尾草酸
0.1-l.0:0.1-5.0:0.1-1.0:0.1-1.0
更优选地，活性成分可以如下重量比例范围组合：
番茄红素:叶黄素:β-胡萝卜素:鼠尾草酸
0.1-1.0:1.0-4.0：0.1-1.0:0.1-1.0
在具体的优选实施方案中，活性成分可以如下重量比例组合：
番茄红素:叶黄素:鼠尾草酸
0.1:1.73:0.13
番茄红素:叶黄素:鼠尾草酸
0.1:1.8:0.26
β-胡萝卜素:叶黄素:鼠尾草酸
0.29:1.29:0.1
β-胡萝卜素:叶黄素:鼠尾草酸
0.39:1.29:0.1
β-胡萝卜素:叶黄素:鼠尾草酸
0.32:3.42:0.1
β-胡萝卜素:叶黄素:鼠尾草酸
0.16:1.71:0.1
β-胡萝卜素:叶黄素:鼠尾草酸
0.29:1.29:0.1
β-胡萝卜素:叶黄素:鼠尾草酸
0.39:1.29:0.1
各活性成分可配制成系统或者局部用途。对于系统给药而言，多酚和类胡萝卜素可掺入到口服剂型中，例如片剂、囊片剂、胶囊剂、糖浆剂、酏剂、液体剂型等。
在其他优选实施方案中，本发明的组合物可局部给药，例如皮肤或者粘膜上(例如作为乳膏、乳液、软膏等)。将本发明的含多酚和类胡萝卜素的组合物掺入到各种不同剂型中的合适方法的更多细节可从任何本领域技术人员已知的标准参考工具书获得，例如Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo,Easton,Pa,USA(1980)。
在其他优选的实施方案中，本发明的组合物制成适合直接掺入到食物或者饮料中的食品添加剂。
用于制备本发明的组合物的鼠尾草酸可从多个不同的供应商通过商业获得，所述供应商包括AlexisBiochemicals,Lausen,Switzerland。类胡萝卜素从多个不同的供应商获得，所述供应商包括LycoRedLtd.,Be'erSheva,Israel.。
或者，组合物的某些成分，例如番茄红素可以以富集番茄红素的番茄提取物的形式掺入到所述的组合物中。一种该番茄提取物是可从LycoRedLtd.,BeerSheva,Israel商业购买的，商品名为制备这种提取物或类似提取物的合适方法描述在US5,837,311中，其说明书的整体内容并入本发明作为参考。然而，应该认识到，很多其它类型的制备方法可用于从各种植物资源获得含类胡萝卜素的组合物。另外，该组合物也可由一种或多种合成类胡萝卜素制备而成。
下列实施例仅仅是为举例说明目的提供，并且目的是更具体地解释和描述本发明。但是，本发明不局限于这些实施例中公开的具体实施方案。
实施例1
通过鼠尾草酸、叶黄素、番茄红素和β-胡萝卜素的各种组合来抑制腹膜 巨噬细胞中NO、TNF-α和PGE 2 的产生
方法和材料：
巨噬细胞的分离和细胞培养——腹膜巨噬细胞从6-8周龄雄性ICR鼠(Harlan，Israel)的腹膜腔收集，其中该ICR鼠已经在收集前4天经腹膜内注射1.5毫升巯基乙酸培养基(thioglycollatebroth)(4％)。腹膜巨噬细胞用PBS洗涤三次，如果需要，进行低渗溶解红细胞，产生90-95％的纯度。该巨噬细胞使用FITC缀合的鼠抗鼠F4/80(MCA497F)(Serotec,Oxford,England)，通过在FACS(BectonDickinson,MountainView,CA)上的流动显微荧光测定法进行FACS分析鉴定。对于每个样品，分析了10,000个光散射门控(lightscatter-gated)的活细胞。腹膜巨噬细胞和鼠巨噬细胞系RAW264.7在包含10％FCS、2mLL-谷氨酸；100U/ml青霉素；100μg/ml链霉素(Beit-Haemek，Israel)的RPMI1640培养基中在96孔板中(1×106细胞/孔)在37℃下5％CO2气氛中培养。细胞在有或没有鼠尾草酸和/或一种或多种下列类胡萝卜素存在下用LPS(0.1-1μg/ml)刺激：鼠尾草酸、纯化的番茄红素、富集番茄红素的番茄提取物(LycoRedLtd.,Be'erSheva,Israel)、叶黄素和β-胡萝卜素。
将鼠尾草酸和各种类胡萝卜素溶于DMSO中(终浓度5mM)。将该混合物涡旋并在37℃水浴中培养(振摇)10分钟，然后在超声仪中超声3次，每次15秒钟。用这种储备液，通过向温热的培养基中添加合适的体积配制希望的浓度。
溶液中番茄红素的浓度在提取后按如下确定：将0.5ml异丙醇+含有0.025％BHT的1.5己烷/二氯甲烷(1:5V/V)加入到在预热的培养基中浓度为20uM而新配制的1ml的番茄红素溶液中。涡旋该溶液，通过3000rpm离心10分钟分离各相。
用光谱分析进行测量番茄红素的含量(吸收峰在471nm)。
合适体积的DMSO(0.1-0.2％)加入到对照中，计算每根试管相对于对照的百分比抑制率。
NO的产生分析——在细胞培养的上清液中NO的水平采用格里斯试剂(Griess)和亚硝酸钠作为标准品通过分析亚硝酸盐的水平来确定，如Green,L.C,Wagner,D.A.,Glogowski,J.,Skipper,P.L.,Wishnok,J.S.,andTannenbaum,S.R.(1982)AnalBiochem.126:131-138.所述。
PGE2的测定——收集静息细胞并刺激细胞的上清液并且立即储存在-70℃。PGE2水平通过利用如前所述的葡聚糖覆盖活性炭(charcaol)放射免疫分析法进行了确定(DrorN,TveriaL,MenivI,Ben-ShmuelS,FilipovichT,Fleisher-BerkovichS.,Regul"Pept.2008150:21-5)。
简言之，100μl样品或者PGE2标准品(SigmaIsrael，Rehovot，Israel)在500μl抗PGE2抗血清(SigmaIsrael，Rehovot，Israel)存在下孵育30分钟。接着在4℃下加入[3H]PGE2(AmershamBiosciences，NJ，USA)保持24h。24h后，向每个试管中加入200μl的冷葡聚糖覆盖活性炭悬浮液，并在冰上孵育10分钟。试管在4℃下以3500rpm离心15分钟。对500μl包含[3H]PGE2-抗-PGE2复合物的上清液进行计数，并计算PGE2的量。
TNF-α的产生分析——用ELISA试剂盒(BiolegendInc.，SanDiego，CA)定量TNF-α的浓度。
统计分析——数据以平均值±SEM表示。组之间比较的统计显著性用Student's配对的双尾t检验法确定。
结果
图1
通过番茄红素或者Lycomato与鼠尾草酸的组合对NO的产生的剂量依赖性协同抑制作用。
单独用鼠尾草酸或者类胡萝卜素分别获得的结果如下：番茄红素或者Lycomato在1-5μM范围内引起低水平的NO的产生抑制率。鼠尾草酸(l和2μM)分别引起12％和18％的NO的产生抑制率。
把鼠尾草酸加入到番茄红素或者Lycomato中引起剂量依赖的NO的产生的协同抑制作用。鼠尾草酸与Lycomato的组合比纯化的番茄红素更有效。
图1代表的结果是10个独立实验一式两份(duplicate)的平均值±SEM。
图2a
通过两种成分的最佳低浓度组合抑制NO的产生：番茄红素或者Lycomato与鼠尾草酸，叶黄素和β-胡萝卜素。
1μM番茄红素或Lycomato与2μM鼠尾草酸的组合引起对NO的产生的显著协同抑制作用，与番茄红素相比，当存在Lycomato时更有效。
1μM番茄红素或者Lycomato与1μM叶黄素或者2μMβ-胡萝卜素的组合分别引起对NO的产生的叠加作用或者无显著的协同抑制作用。
番茄红素或者Lycomato与鼠尾草酸的组合(即类胡萝卜素与多酚的组合)比两种类胡萝卜素的组合更有效。
图2b
通过番茄红素或者Lycomato与两种其它成分的最佳低浓度组合抑制NO的产生。
番茄红素或者Lycomato与鼠尾草酸和叶黄素的组合或者与鼠尾草酸和β-胡萝卜素的组合(浓度与用来产生如图2a所示结果相同)引起显著和相似的对NO的产生的协同抑制作用，而不含鼠尾草酸的组合只引起叠加作用(用椭圆形虚线标明)。
四种成分的组合(即番茄红素或者Lycomato与鼠尾草酸、叶黄素和β-胡萝卜素)相对于三种成分的组合并没有改进。
图2C
不含番茄红素或者Lycomato的鼠尾草酸与类胡萝卜素的组合。
叶黄素或者β-胡萝卜素与鼠尾草酸的组合引起对NO的产生的显著的和相似的协同抑制作用(类似于番茄红素与鼠尾草酸的组合，但比Lycomato与鼠尾草酸组合观察到的低)。叶黄素和β-胡萝卜素的组合引起叠加的(或者更低的)效果。
这些结果进一步支持为了获得最佳的协同效应，类胡萝卜素和多酚都是需要的。
该结果是3个独立实验一式两份的平均值±SEM。
图3
上图：通过番茄红素与鼠尾草酸、叶黄素和β-胡萝卜素的最佳低浓度的不同组合抑制TNF-α的产生。
与NO的产生相比，在与图2相同的一组实验中，TNF-α的产生并不敏感，因为单独使用时(即不与其他试剂组合)这些试剂没有一个引起任何可检测的抑制产生TNF-α的作用。
番茄红素与鼠尾草酸或者与β-胡萝卜素的组合对产生TNF-α引起低水平的协同抑制作用：分别为10％和8％。
类似于对NO的产生的作用，番茄红素与鼠尾草酸和叶黄素的组合或者与鼠尾草酸和β-胡萝卜素的组合对TNF-α的产生引起显著的和相似的协同抑制作用，其比不含鼠尾草酸的组合所引起的协同抑制作用高。
鼠尾草酸与所有三种类胡萝卜素的组合对前述鼠尾草酸与两种类胡萝卜素的组合获得的协同结果没有改进。
下图：通过Lycomato与鼠尾草酸、叶黄素和β-胡萝卜素的最佳低浓度的不同组合抑制TNF-α的产生。
在Lycomato存在下，TNF-α的产生得到抑制(10％)(与在番茄红素存在下缺乏可检测的抑制形成对比)。Lycomato与每种其它类胡萝卜素的组合引起比在鼠尾草酸存在下更高的协同抑制作用。
类似于对NO的产生的影响，Lycomato与鼠尾草酸和叶黄素的组合或者与鼠尾草酸和β-胡萝卜素的组合引起显著的和类似的对TNF-α产生的协同抑制作用，而不含鼠尾草酸的组合引起较小的协同作用。
如纯化的番茄红素的情况，鼠尾草酸与所有三种类胡萝卜素的组合对前述鼠尾草酸与两种类胡萝卜素的组合获得的协同结果并没有改进。
该结果是3个独立实验一式两份的平均值±SEM。
应注意，包括Lycomato的组合在抑制TNF-α产生方面与掺入纯化的番茄红素的组合相比更有效。
图4
通过番茄红素与鼠尾草酸、叶黄素和β-胡萝卜素的最佳低浓度的不同组合抑制PGE2的产生。
当单独使用时，在与图2中报告的相同一组实验中，与NO的产生相比，PGE2的产生对鼠尾草酸或者β-胡萝卜素更敏感(每种大约20％的抑制率)。番茄红素与叶黄素、鼠尾草酸或者β-胡萝卜素的组合引起协同抑制PGE2的产生。
低水平协同抑制作用只在使用Lycomato与叶黄素和鼠尾草酸的组合中检测到，而与鼠尾草酸和β-胡萝卜素的组合只引起叠加效应。与叶黄素和β-胡萝卜素的组合引起叠加性抑制PGE2的产生。
从图4也可知，四种试剂(鼠尾草酸加三种类胡萝卜素)的组合并没有改进鼠尾草酸与两种类胡萝卜素的组合。
图5a
通过番茄红素与鼠尾草酸、叶黄素和β-胡萝卜素的最佳低浓度的不同组合抑制PGE2的产生。
如已经在图4显示的，图5a的上图显示鼠尾草酸或者β-胡萝卜素(每种独立使用)引起高水平抑制PGE2的产生(每种的抑制率大约20％)。番茄红素与叶黄素、鼠尾草酸或者β-胡萝卜素的组合引起协同抑制PGE2的产生。
低水平的协同抑制作用只在番茄红素与叶黄素和鼠尾草酸的组合的情况下检测到，而与鼠尾草酸和β-胡萝卜素的组合只引起叠加作用。包含叶黄素和β-胡萝卜素的组合引起叠加性抑制PGE2的产生。因此，研究了低浓度(如图5a下图所示，在下文中讨论)。
全部四种活性剂(即鼠尾草酸加三种类胡萝卜素)的组合并不改进鼠尾草酸与两种类胡萝卜素的组合。
通过鼠尾草酸、叶黄素和β-胡萝卜素的最佳低浓度的不同组合协同抑制PGE2的产生(下图)
叶黄素(0.5μM)和β-胡萝卜素(1μM)都不能单独影响PGE2的产生，而鼠尾草酸(1μM)引起10％的抑制率。在这些条件下，番茄红素1mM与低浓度的两种其他成分中的任一种的组合引起协同抑制作用。
所有四种活性剂的组合并不改进三种的组合。
图5b
通过Lycomato与鼠尾草酸、叶黄素和β-胡萝卜素的最佳低浓度的不同组合抑制PGE2的产生。
上图显示Lycomato对抑制PGE2的产生的影响类似于纯的番茄红素，以及相似组合物得到如番茄红素所显示的类似效果(图5a上图)。
通过Lycomato与鼠尾草酸、叶黄素和β-胡萝卜素的最佳低浓度的不同组合协同抑制PGE2的产生(下图)。
如图5a所示，叶黄素(0.5μM)和β-胡萝卜素(1μM)单独都不能影响PGE2的产生，而鼠尾草酸(1μM)引起10％的抑制率。与β-胡萝卜素的组合是叠加作用,而与叶黄素或者与鼠尾草酸的组合是协同作用并且比纯化的番茄红素获得的结果高得多(图5a)。Lycomato与鼠尾草酸和叶黄素的组合或者与鼠尾草酸和β-胡萝卜素的组合引起显著的和类似的协同抑制PGE2的产生。叶黄素和β-胡萝卜素的组合(不含鼠尾草酸)引起低水平的协同抑制作用。在这些浓度下，Lycomato与叶黄素和鼠尾草酸的组合引起的协同抑制作用比使用纯化的番茄红素的组合所产生的结果高得多。
所有四种活性剂的组合(即鼠尾草酸和三种类胡萝卜素)并没有改进鼠尾草酸与两种类胡萝卜素的组合。
图6
通过叶黄素、β-胡萝卜素和鼠尾草酸的组合协同抑制NO的产生。
上面两幅图(A和B)说明所测试的组合物的三种成分之间在NO产生方面的协同相互作用，其中β-胡萝卜素的终浓度是0.5μM。与此类似，包含更高浓度β-胡萝卜素(1.0μM；图C和D)的组合物也以协同方式引起抑制NO的产生。
在图6代表的每幅图中，该三种成分组合物所对应的条形图中，水平线表示如果每种所述成分的作用是叠加的话可预期的NO的抑制水平。观察到的抑制水平极大地增加(条形图水平线以上的面积，记为“S”)，表明组合物的三种成分协同地发挥作用。
图7
通过叶黄素、β-胡萝卜素和鼠尾草酸的组合协同抑制TNFα的产生。
上面两幅图(A和B)说明所测试组合物的三种成分之间对TNFα的产生的协同相互作用，其中β-胡萝卜素的终浓度是0.5μM。与此类似，包含更高浓度β-胡萝卜素(1.0μM；图C和D)的组合物也以协同方式引起抑制TNFα的产生。
在图7代表的每幅图中，该三种成分组合物所对应的条形图中，水平线表示如果每种所述成分的作用是叠加的话可预期的TNFα的抑制水平。观察到的抑制水平极大地增加(条形图水平线以上的面积，记为“S”)，表明组合物的三种成分协同地发挥作用。
实施例2
通过叶黄素、番茄红素和多酚的各种组合抑制腹膜巨噬细胞中LPS诱 导的NO产生，该多酚选自由鼠尾草酸、没食子酸、白藜芦醇和槲皮素组成 的组
方法和材料：
巨噬细胞的分离和细胞培养——腹膜巨噬细胞按上文中实施例1所述收集和培养。
试验试剂的制备——将番茄红素和叶黄素溶于DMSO中(在测试液中DMSO的体积不超过0.04％)。将该混合物涡旋并在37℃振动10分钟，在超声浴中超声15秒×3次。通过加入合适体积的温热培养基从此储备溶液中获得需要的浓度。该溶液的浓度通过计算为向1ml的最高终浓度加入0.5ml异丙醇+1.5ml含0.025％BHT的己烷/二氯甲烷(1:5V/V)。该溶液进行涡旋作用，通过3000rpm离心10分钟分离各相。引入光谱分析以检测营养物水平。将鼠尾草酸、白藜芦醇、没食子酸或者槲皮素溶于乙醇(测试溶液中乙醇的体积不超过0.0025％)。
将合适体积的DMSO和/或乙醇加入到对照中，计算每根试管相对于其对照管的抑制百分比。
NO产生分析——细胞培养的上清液中NO的水平通过使用如上述实施例1所述的格里斯试剂和亚硝酸钠分析亚硝酸盐的水平而确定。
统计分析——数据用平均值±SEM代表。比较各组之间的统计学显著性使用Student's配对双尾t检验法确定。
结果：
图8
A.通过番茄红素、叶黄素和每种不同的多酚的低浓度组合协同抑制NO的产生
将巨噬细胞与lμM番茄红素、lμM叶黄素以及选自2μM鼠尾草酸、2μM白藜芦醇、2μM没食子酸或者2μM槲皮素或其组合中的任一种一起在37℃孵育1小时，然后加入LPS保持16小时。测量NO的产生并计算抑制百分比。分析每个实验中三种不同浓度的LPS的影响，因为在不同实验中细胞敏感性可能发生改变。
1μM番茄红素、lμM叶黄素与2μM的鼠尾草酸、白藜芦醇、没食子酸或者槲皮素中的任一种的组合，引起显著的协同抑制NO的产生(图中以字母“S”标明，其中与代表协同组合物的每个柱形图相交叉的水平线代表，如果相互作用是叠加而不是协同的话时的可预期的结果)。每种这些不同组合没有明显的不同。如图所示，在给定浓度测试的每种类胡萝卜素或者多酚的作用都非常低。如每个图的水平线所示，协同作用是叠加作用的大约3倍高。
B.通过Lyc-O-Mato、叶黄素和每种不同的多酚的低浓度组合协同抑制NO的产生。
巨噬细胞如A进行处理，但实验采用Lyc-O-Mato代替番茄红素进行。
虽然Lyc-O-Mato本身引起与番茄红素所引起的相似的抑制NO产生的作用，但与Lyc-O-Mato组合更有效，与叠加作用相比，结果产生大约四倍的更高的协同作用。
如图8所示的结果表示三个不同实验一式三份的平均值±SEM。
实施例3
通过番茄红素或者Lyc-O-Mato、叶黄素、β-胡萝卜素和鼠尾草酸的各种 组合抑制巨噬细胞中LPS诱导的超氧化物产生
方法和材料：
巨噬细胞分离：腹膜巨噬细胞按上述实施例1进行分离和处理。
超氧化物的产生：巨噬细胞超氧化物阴离子(O2 ˉ)的产生通过如现有技术已知的微量滴定板技术，以测量超氧化物歧化酶对高铁细胞色素c的可抑制性还原而进行了测定。取用于粘附测定的放射性标记的巨噬细胞的等份(5×105细胞/孔)悬浮在100μl含高铁细胞色素c的培养基(150mM)中。用PMA(50ng/ml)诱导剌激。以在ThermomaxMicroplateReader(MolecularDevices,MelnoPark，Calif.，USA)上以2分钟间隔持续30分钟的在550nm的吸收度变化来跟踪高铁细胞色素c的还原。测定超氧化物生成的最大速率并以纳摩尔O2 ˉ/106细胞/10分钟表示，使用消光系数E550＝21mM-1cm-1。
结果：
图9
上图(A)：通过纯化的番茄红素与鼠尾草酸、叶黄素或者β-胡萝卜素的最佳低浓度的不同组合抑制超氧化物的产生。
超氧化物的产生在2μMβ-胡萝卜素存在的情况下被抑制(10％)。
番茄红素与鼠尾草酸或者与β-胡萝卜素的组合引起低水平抑制超氧化物的产生，与β-胡萝卜素的作用无显著性差异。
类似于对NO的产生的作用(见上文的实施例1)，番茄红素与鼠尾草酸和叶黄素的组合，或者与鼠尾草酸和β-胡萝卜素的组合引起显著的和类似的协同抑制超氧化物的产生，其比不含鼠尾草酸的组合引起的协同抑制作用更高。
鼠尾草酸与所有三种类胡萝卜素的组合并没有改进鼠尾草酸与两种类胡萝卜素的前述组合获得的协同作用结果。
下图(B)：通过Lyc-O-Mato与鼠尾草酸、叶黄素或者β-胡萝卜素的最佳低浓度的不同组合抑制超氧化物的产生。
超氧化物的产生在Lyc-O-Mato存在下被抑制(7％)(和在番茄红素存在下缺乏可检测的抑制形成对比)。Lyc-O-Mato与每种其它类胡萝卜素的组合引起低水平抑制超氧化物的产生，其与β-胡萝卜素或者Lyc-O-Mato的作用相比无显著性差异。
类似于对NO的产生的作用(见上文的实施例1)，Lyc-O-Mato与鼠尾草酸和叶黄素，或者与鼠尾草酸和β-胡萝卜素的组合引起显著的和类似的协同抑制超氧化物的产生，而不含鼠尾草酸的组合引起的协同抑制作用较低。
在纯化的番茄红素的情况下，鼠尾草酸与所有三种类胡萝卜素的组合并不改进鼠尾草酸与两种类胡萝卜素的前述组合获得的协同作用结果。
该结果是三个独立实验一式两份的平均值±SEM。
实施例4
通过番茄红素或者Lyc-O-Mato与叶黄素和鼠尾草酸的各种组合抑制 LPS诱导的细胞核裂解物中536位丝氨酸的p65-NFκB磷酸化与iNOS和 COX2的正调节(up-regulation)
引言
炎症细胞因子的表达和酶蛋白的表达可通过激活转录因子细胞核因子κB(NFκB)来调节，其在慢性炎症疾病的发病机理的几个方面中发挥重要作用。激活NFκB是磷酸化、泛素化、和随后通过IκB激酶(IKK)的活化而蛋白水解降解IκB蛋白的结果。释放的NFκB转位到细胞核(nuclei)，并结合于促炎基因例如可诱导氧化氮合酶(iNOS)和环氧合酶2(COX2)、TNF-α和IL-lβ的启动子的基序(motifs)，诱导它们的mRNA表达。大多数抗炎药已显示通过抑制NFκB激活途径抑制这些基因的表达。因此，NFκB抑制剂可用作潜在的治疗药物，在临床上用于调节炎症相关的人类疾病。
p65NFκBRelA可在丝氨酸-276上通过PKA而磷酸化，或者在丝氨酸-536上通过氧化还原敏感机制而磷酸化。已经显示活性氧类(ROS)在NF-κB激活和炎症基因表达中起重要作用。
本项研究的目的是调查番茄红素/Lyc-O-Mato+叶黄素+鼠尾草酸的低浓度组合是否能引起协同抑制NFκB的激活。
NFκB激活通过其两种磷酸化形式进行分析：PKA依赖的丝氨酸-276和氧化还原敏感的丝氨酸-536。
方法
巨噬细胞的分离：腹膜巨噬细胞按上文所述实施例1分离和处理。
为了检测NF-κB的激活，用LPS处理该细胞10分钟。
核蛋白提取物的制备——将2×106细胞悬浮在600μl冰冷却的NP-40裂解缓冲液中(0.1％NP-40，10mMTris-HCl，pH7.4，10mMNaCl，3mMMgC12，1mMEDTA，10μg/ml亮抑蛋白酶肽(leupeptin)，10μg/ml抑肽酶(aprotonin)和1mMPMSF)。该细胞涡旋15s，保存在冰上5分钟，和在4℃下以300克离心10分钟。然后将得到的沉淀(含细胞核的级分)立即用电泳样品缓冲液溶解，通过光学显微镜直接鉴定细胞核的完整性，其也揭示出该含细胞核的级分中很少观察到完整的细胞(<2％)。
总细胞裂解物：用1％TritonX-100，50mMHEPES(pH7.5)，150mMNaCl，1mMEDTA，1mMEGTA，10％甘油，25mMNaF，10μMZnCl2，1mMPMSF和100μM亮抑蛋白酶肽制备。
免疫印迹分析：通过在7.5％聚丙烯酰胺SDS凝胶上电泳分离而得到裂解蛋白(lysaeproteins)(35-50μg)。溶解的蛋白质用电泳转移到硝化纤维上，其用Ponsue红染色以检测蛋白质谱带，然后在5％牛奶(milk)的TBS溶液中(10mMTris，135mMNaCl，pH7.4)封闭。免疫印迹测定按前述方法(17)进行，采用第一抗体p-P65、COX-2和iNOS(CellSignalingTechnology，Beverly，MA)在4℃孵育过夜，以及第二抗体、超氧化物酶结合的山羊抗兔或抗鼠抗体(AmershamBiosciences，Buckinghamshire，UnitedKingdom)室温孵育1小时，并且用增强化学发光(ECL)检测系统(AmershamBiosciences)显影。
对于P-65的免疫印迹检测，将2×106细胞的核级分立即溶解在电泳样品缓冲液中，并且在8％SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳上(SDS-PAGE)分离。
结果
如图10中所示，在代表性的免疫印迹分析中，在加入LPS保持10分钟前，添加1μM番茄红素或者1μMLyc-O-Mato与1μM叶黄素和2μM鼠尾草酸的组合到腹膜巨噬细胞中保持1小时，引起细胞核裂解物中在536位丝氨酸上p65-NFκB磷酸化的显著的协同抑制(大约80％)，而每种营养成分单独根本没有作用。在通过密度测定法(densitometry)定量之后，每个磷酸p-65-NFκB带的强度除以每个核纤层蛋白(lamin)带的强度，并且以任意单位表示。显示的是三个独立实验的平均值±SEM。
如免疫印迹中所示，p65NFκB的276位丝氨酸上没有被磷酸化。
这些结果证明，测试的类胡萝卜素-多酚组合物引起显著的协同抑制NFκB激活，该激活由磷酸化536-丝氨酸介导，其中该磷酸化由氧化还原敏感的机制介导。
在相同条件下，在加入LPS的1h前加入营养物组合(以上文详述的浓度)保持24h，引起显著的抑制总细胞裂解物中iNOS和COX2蛋白的表达(图11)。每营养物单独并不引起抑制对iNOS或者COX2的诱导。
在通过密度测定法定量之后，每个蛋白带(iNOS或者COX2)的强度除以每个β-肌动蛋白(β-actin)带的强度，并且以任意单位表示。显示的是三个独立实验的平均值±SEM。
这些结果证明了协同抑制两种炎症酶的诱导，对于iNOS和COX2分别为大约80％和大约60％的水平，并且为上文报告的抑制NO的产生和PGE2的释放提供支持，以及其分子解释。
综上所述，本发明涉及以下方面：
1、治疗组合物，其包含一种或多种多酚和两种或多种类胡萝卜素，该两种或多种类胡萝卜素选自由叶黄素、番茄红素和β-胡萝卜素组成的组。
2、根据项1的治疗组合物，其中所述一种或多种多酚选自由鼠尾草酸、槲皮素、白藜芦醇、没食子酸、菊苣酸、姜醇和姜黄素组成的组。
3、根据项2的治疗组合物，其中该多酚是鼠尾草酸。
4、根据项2的治疗组合物，其中该多酚是槲皮素。
5、根据项2的治疗组合物，其中该多酚是白藜芦醇。
6、根据项2的治疗组合物，其中该多酚是没食子酸。
7、根据项2的治疗组合物，其基本上由番茄红素、叶黄素和鼠尾草酸组成。
8、根据项2的治疗组合物，其基本上由叶黄素、β-胡萝卜素和鼠尾草酸组成。
9、根据项2的治疗组合物，其基本上由番茄红素、β-胡萝卜素和鼠尾草酸组成。
10、根据项7-9中任一项的治疗组合物，其中所述的组合物还包括八氢番茄红素。
11、根据项7-9中任一项的治疗组合物，其中所述的组合物还包括六氢番茄红素。
12、根据项7-9中任一项的治疗组合物，其中所述的组合物还包括八氢番茄红素和六氢番茄红素。
13、抑制或者降低哺乳动物受试者中产生超氧化物离子、NO、TNF-α和/或PGE2的方法，该方法包括对所述的受试者给予根据项1至12中任一项所述的治疗组合物。
14、治疗病理病症的方法，所述病理病症中超氧化物离子、NO、TNF-α和/或PGE2作为需要这种治疗的哺乳动物受试者中该病理病症的调节物或者介质，其中所述的方法包括对所述受试者给予根据项1至12中任一项的治疗组合物。
15、根据项14的治疗方法，其中所要治疗的病症是炎性病症。
16、根据项14的治疗方法，其中所要治疗的病症为选自由下列病症组成的组：类风湿性关节炎、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、哮喘、鼻炎、特发性肺纤维化、腹膜炎、心血管炎、心肌缺血、再灌注损伤、动脉粥样硬化、脓毒病、创伤、II型糖尿病、视网膜病、牛皮癣、胃肠炎症、肝硬化、腹膜炎和炎性肠疾病、以及神经变性疾病，包括阿尔茨海默病。
17、根据项13至16中任一项的方法，其中该哺乳动物受试者是人受试者。
18、根据项13至16中任一项的方法，其中该治疗组合物以药物剂型给药。
19、根据项13至16中任一项的方法，其中该治疗组合物加入到食物或者饮料中。
20、一种或多种多酚和两种或多种类胡萝卜素的组合在制造用于治疗对抑制超氧化物离子、NO、TNF-α和/或PGE2的产生有反应的病症的药物中的用途，该两种或多种类胡萝卜素选自由叶黄素、番茄红素和β-胡萝卜素组成的组。
21、根据项20的用途，其中所述一种或多种多酚选自由鼠尾草酸、槲皮素、白藜芦醇、没食子酸、菊苣酸、姜醇和姜黄素组成的组。
22、根据项20的用途，其中该多酚是鼠尾草酸。
23、根据项20的用途，其中该多酚是槲皮素。
24、根据项20的用途，其中该多酚是白藜芦醇。
25、根据项20的用途，其中该多酚是没食子酸。
26、根据项20的用途，其中该病症是炎性病症。
27、根据项20的用途，其中所要治疗的病症选自由下列病症组成的组：类风湿性关节炎、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、哮喘、鼻炎、特发性肺纤维化、腹膜炎、心血管炎、心肌缺血、再灌注损伤、动脉粥样硬化、脓毒病、创伤、II型糖尿病、视网膜病、牛皮癣、胃肠炎症、肝硬化、腹膜炎和炎性肠疾病、以及神经变性疾病，包括阿尔茨海默病。
28、根据项20的用途，其中鼠尾草酸与番茄红素和叶黄素组合使用。
29、根据项20的用途，其中鼠尾草酸与番茄红素和β-胡萝卜素组合使用。
30、根据项20的用途，其中鼠尾草酸与叶黄素和β-胡萝卜素组合使用。
尽管本发明的具体实施方案已经为举例说明目的进行了说明，应当理解，本发明可由所属领域技术人员在实践中进行很多修改、变化和修正，而不背离它的精神或者超出权利要求的范围。

Claims (13)

1.治疗组合物，其包含鼠尾草酸、番茄红素和β-胡萝卜素。
2.治疗组合物，其包含叶黄素、β-胡萝卜素和鼠尾草酸。
3.根据权利要求1或2的治疗组合物，其中所述的组合物还包括八氢番茄红素。
4.根据权利要求1或2的治疗组合物，其中所述的组合物还包括六氢番茄红素。
5.根据权利要求1或2的治疗组合物，其中所述的组合物还包括八氢番茄红素和六氢番茄红素。
6.一种或多种多酚和两种或多种类胡萝卜素的协同组合在制造用于治疗对抑制超氧化物离子、NO、TNF-α和/或PGE2的产生有反应的病症的药物中的用途，该两种或多种类胡萝卜素选自由叶黄素、番茄红素和β-胡萝卜素组成的组。
7.根据权利要求6的用途，其中所述一种或多种多酚选自由鼠尾草酸、槲皮素、白藜芦醇、没食子酸、菊苣酸、姜醇和姜黄素组成的组。
8.根据权利要求6的用途，其中该多酚是鼠尾草酸。
9.根据权利要求6的用途，其中该病症是炎性病症。
10.根据权利要求6的用途，其中所要治疗的病症选自由下列病症组成的组：类风湿性关节炎、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、哮喘、鼻炎、特发性肺纤维化、腹膜炎、心血管炎、心肌缺血、再灌注损伤、动脉粥样硬化、脓毒病、创伤、II型糖尿病、视网膜病、牛皮癣、胃肠炎症、肝硬化、腹膜炎和炎性肠疾病、以及神经变性疾病，包括阿尔茨海默病。
11.根据权利要求6的用途，其中鼠尾草酸与番茄红素和叶黄素组合使用。
12.根据权利要求6的用途，其中鼠尾草酸与番茄红素和β-胡萝卜素组合使用。
13.根据权利要求6的用途，其中鼠尾草酸与叶黄素和β-胡萝卜素组合使用。
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