CN105142400A - 防腐体系 - Google Patents

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Abstract

公开了一种防腐或抗菌体系及其使用方法，所述体系包含水杨酸和甘油的至少一种酯或其盐。

Description

防腐体系
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年3月12日提交的美国临时申请第61/777639号的权益。所参考申请的内容通过引用并入本申请。
背景技术
A.技术领域
本发明一般涉及可以用来抑制微生物生长的防腐或抗菌体系。防腐或抗菌体系可以用于多种应用(例如局部制剂如化妆品或药物制剂、用于坚硬表面或用于皮肤或用于皮肤创伤的清洁或消毒制剂、食品制剂等)。防腐或抗菌体系包括来自甘油和水杨酸的酯的混合物。
B.相关技术说明
存在几种目前可用的防腐/抗菌体系。这些体系的例子通常包括可用于对抗革兰氏阳性菌的对羟基苯甲酸酯(如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸苄酯、对羟基苯甲酸丁酯等)、可用于对抗霉菌的异丙炔丁基氨甲酸酯(IPBC)、可用于对抗革兰氏阴性菌的咪唑烷基脲、可用于完全对抗革兰氏阴性菌的甲基异噻唑啉酮(MIT)、可用于对抗霉菌的氯苯甘醚、可用于对抗革兰氏阳性菌、酵母菌和霉菌的苯甲酸、可用于对抗革兰氏阴性菌的辛甘醇。虽然这些体系可用于抑制各种类型的微生物的生长，但是几种体系存在从毒性到难以使用它们来配制组合物等的缺点。
化学防腐剂一个潜在的替代方案是使用天然成分。然而，这种成分可能昂贵、不是同样有效和在以有效剂量使用时实际上可能对皮肤有腐蚀性或刺激性。例如，AlbanMullerInternational提供的Amipreserve是提取自冬青树叶的纯天然水杨酸。由于水杨酸—尤其是该分子的游离羧基基团的腐蚀性作用，将包含在给定制剂中的Amipreserve的最大推荐量是0.5重量％。因此，在制剂中需要另外的防腐剂或抗菌剂以有效抑制微生物生长。
作为另一个例子，辛甘醇难以与乳液一起使用。特别地，辛甘醇可通过干涉乳液的连续相和非连续相之间的界面而破坏乳液。因此，它可能难以与乳化后的制剂一起配制，且通常情况下不得不添加至乳化后的制剂。这样的过程增加了制备乳液的额外工艺步骤、复杂性和费用。
通常情况下，为了产生广谱防腐或抗菌体系，必须将几种不同类型的防腐剂组合。这增加了防腐体系的费用，向制剂添加了另外的成分，并可能潜在地影响制剂的稳定性。
发明内容
已发现甘油和水杨酸的酯的混合物提供了有效的防腐或抗菌体系。该体系可以用于所有类型的制剂(如化妆品、药物、清洁、消毒、清创、食品制剂等)。另外，水杨酸分子和甘油分子的酯化通过有效地中和它的羧基基团而减少了水杨酸的腐蚀性作用。此外，甘油的存在对皮肤有舒缓的作用。这使得能够将更多的防腐或抗菌体系包含进给定制剂中，同时避免对于含有游离羧酸基团的其他防腐剂体系所见到的腐蚀性副作用。另外，可以一起减少或消除制剂中的另外的防腐剂的数目。
数据表明，本发明的防腐或抗菌体系在从所述微生物初始接种或感染起5至7天内抑制各种革兰氏阳性菌、发酵性革兰氏阴性菌和酵母菌的生长方面有效。甚至更进一步地，水杨酸和甘油的酯的混合物与咪唑烷基脲的组合显示了协同的和出人意料的性能，因为已发现在从初始接种或感染起5至7天内，它们中的每一个不能单独抑制各种氧化性革兰氏阴性菌和霉菌，但是当组合时能够抑制这些微生物。因此，水杨酸和甘油的酯的混合物与咪唑烷基脲的组合可以产生有效的广谱防腐或抗菌体系。
在一个具体的方面，公开了一种包含水杨酸和甘油的至少一种酯或其盐的防腐或抗菌体系。所述水杨酸和甘油的至少一种酯可以具有下式中的任一种：
(单水杨酸1-甘油酯)、
(单水杨酸2-甘油酯)、
(二水杨酸1,2-甘油酯)、和/或
(二水杨酸1,3-甘油酯)、
或其盐或其修饰物或其衍生物。在具体的实例中，防腐或抗菌体系可以包含所述水杨酸和甘油的酯的至少两种、三种或全部四种或其盐。在一些实例中，组合包含单水杨酸1-甘油酯和单水杨酸2-甘油酯。在另一个实例中，组合包含单水杨酸1-甘油酯和二水杨酸1,2-甘油酯。在进一步的实例中，组合包含单水杨酸1-甘油酯和二水杨酸1,3-甘油酯。在另一个实例中，组合包含单水杨酸2-甘油酯和二水杨酸1,2-甘油酯。进一步的组合包含单水杨酸2-甘油酯和二水杨酸1,3-甘油酯。更进一步的组合包含二水杨酸1,2-甘油酯和二水杨酸1,3-甘油酯。进一步的组合包含单水杨酸1-甘油酯、单水杨酸2-甘油酯和二水杨酸1,2-甘油酯。另一个组合包含单水杨酸1-甘油酯、单水杨酸2-甘油酯和二水杨酸1,3-甘油酯。进一步的组合包含单水杨酸1-甘油酯、二水杨酸1,2-甘油酯和二水杨酸1,3-甘油酯。另一个组合包含单水杨酸2-甘油酯、二水杨酸1,2-甘油酯和二水杨酸1,3-甘油酯。另一个组合包含单水杨酸1-甘油酯、单水杨酸2-甘油酯、二水杨酸1,2-甘油酯和二水杨酸1,3-甘油酯。在具体的实施方案中，水杨酸和甘油的酯的混合物的组合为单水杨酸1-甘油酯、单水杨酸2-甘油酯、二水杨酸1,2-甘油酯、二水杨酸1,3-甘油酯。另外，混合物还可以包含甘油、水杨酸和/或水杨酸甲酯。在其他实例中，混合物可以不包含甘油、水杨酸和/或水杨酸甲酯中的任一种。水杨酸和甘油的酯中的每一者的量可以根据需要变化。在一些方面，混合物中的量可以是30重量％至60重量％的单水杨酸1-甘油酯、1重量％至5重量％的单水杨酸2-甘油酯、1重量％至6重量％的二水杨酸1,2-甘油酯、和/或10重量％至25重量％的二水杨酸1,3-甘油酯。另外，混合物还可以包含量为10重量％至25重量％的甘油和/或量为1重量％至6重量％的水杨酸。或者，混合物内的水杨酸和甘油的酯的总量可以为混合物内的50重量％至100重量％或50重量％至90重量％或60重量％至80重量％或50、55、60、65、70、75、80、85、90、95重量％或更多。其后混合物可以在制剂中以制剂内的0.01重量％至10重量％或0.1重量％至5重量％或1重量％至3重量％或根据需要的量用作防腐或抗菌体系，来保存制剂或抑制制剂中的微生物生长。在一些方面，给定制剂内的本发明的防腐或抗菌体系的量可以为给定制剂内的0.01、0.1、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35％或更多。防腐或抗菌体系可以进一步包含第二防腐或抗菌剂。第二防腐或抗菌剂的非限制性实例包括碘丙炔醇丁基氨甲酸酯、辛甘醇、咪唑烷基脲、对羟基苯甲酸酯(如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯等)、甲基异噻唑啉、氯苯甘醚或苯甲酸或其任意组合。具体的组合可以包括水杨酸和甘油的一种或更多种酯与碘丙炔醇丁基氨甲酸酯或辛甘醇或与碘丙炔醇丁基氨甲酸酯和辛甘醇两者。体系内的量可以为10重量％至90重量％或10重量％至50重量％或20重量％至30重量％的辛甘醇和10重量％至90重量％或50重量％至90重量％或60重量％至80重量％的水杨酸和甘油的一种或更多种酯。在另一个实例中，防腐或抗菌体系可以包含0.01重量％至10重量％或0.1重量％至5重量％或0.5重量％至2重量％的碘丙炔醇丁基氨甲酸酯、10重量％至90重量％或10重量％至50重量％或20重量％至30重量％的辛甘醇和10重量％至90重量％或50重量％至90重量％或60重量％至80重量％的水杨酸和甘油的一种或更多种酯。在另一个实例中，防腐或抗菌体系可以包含水杨酸和甘油的一种或更多种酯和咪唑烷基脲的组合。这种防腐或抗菌体系可以包含10重量％至90重量％或10重量％至50重量％或20重量％至30重量％或20重量％至25重量％的咪唑烷基脲和10重量％至90重量％或50重量％至90重量％或60重量％至80重量％或70重量％至80重量％的水杨酸和甘油的一种或更多种酯。在其他实例中，防腐或抗菌体系可以排除/不包含第二防腐或抗菌剂。防腐或抗菌体系可以有效抑制革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、酵母菌或霉菌的生长。革兰氏阳性菌可以是金黄色葡萄球菌(Staphyloccusaureus)和/或表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)。革兰氏阴性菌可以是氧化性革兰氏-革兰氏阳性菌如绿脓假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、洋葱假单胞菌(Pseudomonascepacia)和/或恶臭假单胞菌(Pseudomonasputida)。革兰氏阴性菌可以是发酵性革兰氏阴性菌。发酵性革兰氏阴性菌可以是大肠杆菌(Escherichiacoli)、克雷伯氏肺炎杆菌(Klebsiellapneumonia)和/或产气肠杆菌(Enterobacteraerogenes)。酵母菌可以是白色念珠菌(Candidaalbicans)。霉菌可以是黑曲霉(Aspergillusniger)。防腐或抗菌体系可以包含水或者可以是无水的或基本上无水的(即少于5、4、3、2或1质量％的水)。本发明的防腐或抗菌体系可以被包括或包含、被添加至产品制剂如化妆品制剂、药物制剂、创伤护理制剂、创伤清创制剂、皮肤清洁制剂、坚硬或非生命表面或物体的清洁制剂、皮肤消毒剂、坚硬或非生命表面或物体的消毒剂、食品制剂、洗发水等。防腐或抗菌体系添加至其中的制剂可以配制为乳液(如油包水、水包油包水、水包油、油包水包油、硅酮包水包油、硅酮包水、水包硅酮乳液)、霜剂、洗液、溶液(水性和水-醇两者)、无水基体(如唇膏和粉)、凝胶、软膏、喷雾剂、气溶胶等。
还公开了抑制微生物生长的方法，其包括使微生物与本说明书通篇所确认的防腐或抗菌体系的任一种接触，其中微生物的生长被抑制。微生物可以是革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、酵母菌或霉菌。微生物可以是革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、酵母菌或霉菌。革兰氏阳性菌可以是金黄色葡萄球菌和/或表皮葡萄球菌。革兰氏阴性菌可以是氧化性革兰氏-革兰氏阳性菌如绿脓假单胞菌、洋葱假单胞菌和/或恶臭假单胞菌。革兰氏阴性菌可以是发酵性革兰氏阴性菌。发酵性革兰氏阴性菌可以是大肠杆菌、克雷伯氏肺炎杆菌和/或产气肠杆菌。酵母菌可以是白色念珠菌。霉菌可以是黑曲霉。
在另一实施方案中，还公开了抑制制剂中的微生物生长的方法，其包括添加本说明书中所公开的防腐或抗菌体系的任一种至所述制剂，其中所述制剂中微生物的生长被抑制。微生物可以是革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、酵母菌或霉菌。微生物可以是革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、酵母菌或霉菌。革兰氏阳性菌可以是金黄色葡萄球菌和/或表皮葡萄球菌。革兰氏阴性菌可以是氧化性革兰氏革兰氏阳性菌如绿脓假单胞菌、洋葱假单胞菌和/或恶臭假单胞菌。革兰氏阴性菌可以是发酵性革兰氏阴性菌。发酵性革兰氏阴性菌可以是大肠杆菌、克雷伯氏肺炎杆菌和/或产气肠杆菌。酵母菌可以是白色念珠菌。霉菌可以是黑曲霉。
在另一个方面，公开了抑制微生物生长的方法，其包括使微生物与咪唑烷基脲和本发明的防腐或抗菌体系中的任一种或本发明的水杨酸和甘油的酯中的任一种接触，其中微生物的生长被抑制。方法可以包括首先组合咪唑烷基和本发明的防腐或抗菌体系或本发明的水杨酸和甘油的酯中的任一种，然后接触微生物。或者，组合可以置于制剂内以抑制所述制剂中的微生物的生长。微生物可以是革兰氏阴性菌或霉菌或两者。革兰氏阳性菌可以是氧化性革兰氏阴性菌，其选自至少绿脓假单胞菌、洋葱假单胞菌和/或恶臭假单胞菌，且其中霉菌可以是黑曲霉。方法可以限定为增加咪唑烷基脲的抗菌性能的方法，包括将本发明的防腐或抗菌体系中的任一种与咪唑烷基脲组合，其中当与不存在所述本发明的防腐或抗菌体系中的任一种的咪唑烷基相比，咪唑烷基的抗菌性能增加。如上所述，抗菌性能的增加包括增加对抗革兰氏阴性菌或霉菌或两者的抗菌性能。革兰氏阴性菌可以是氧化性革兰氏阴性菌，其选自至少绿脓假单胞菌、洋葱假单胞菌和/或恶臭假单胞菌，且其中霉菌可以是黑曲霉。
在再一个实施方案中，公开了稳定包含辛甘醇的乳液的方法，包括添加本发明的防腐或抗菌体系中的任一种至乳液，其中通过添加本发明的所述防腐或抗菌体系使乳液稳定。所述乳液中的所述辛甘醇的量可以根据需要减少或增加以抑制乳液中微生物的生长。
本发明的防腐或抗菌体系可以用于各种各样的食品和饮料产品中。食品的非限制性实例包括肉、鱼、甲壳类、禽类产品、面包粉、蔬菜(包括块和泥)、蛋白质、小麦、甜味剂(包括糖和人工甜味剂)、油、乳液、水果(包括块和泥)、奶酪、坚果、涂抹酱(如番茄酱、芥末、蛋黄酱、花生酱、果冻等)等。类似地，这些体系可以用于各种各样的局部用组合物如化妆品或皮肤护理产品(如保湿霜、面霜、洗液、皮肤软化剂、粉底、晚霜、唇膏、唇彩、洁面乳、爽肤水、防晒霜、面膜、抗衰老产品、软膏等)。另外，防腐或抗菌体系可以用于各种各样的药物产品、洁面乳、消毒剂、创伤护理产品、创伤清创产品等。进一步地，制剂可以配制成各种形式(如溶液、霜剂、洗液、乳液、软膏、喷雾剂、气溶胶、无水体系、棒状物(如唇膏、香体剂)、分散体等)。
还公开了本发明的下列实施方案1至41。实施方案1是包含水杨酸和甘油的至少一种酯或其盐的防腐或抗菌体系。实施方案2是实施方案1的防腐或抗菌体系，其中所述包含水杨酸和甘油的至少一种酯具有下式：
或其盐。实施方案3是实施方案2的防腐或抗菌体系，其包含所述水杨酸和甘油的酯中的至少两种、三种或全部四种或其盐。实施方案4是实施方案3的防腐或抗菌体系，其包含所述水杨酸和甘油的酯中的全部四种或其盐。实施方案5是实施方案4的防腐或抗菌体系，其包含：
45重量％至60重量％的或其盐；
3重量％至7重量％的或其盐；
2重量％至5重量％的或其盐，和
8重量％至15重量％的或其盐。实施方案6是实施方案4的防腐或抗菌体系，其包含：
50重量％至55重量％的或其盐；
4重量％至6重量％的或其盐；
2重量％至4重量％的或其盐，和
10重量％至12重量％的或其盐。
实施方案7是实施方案1至6中任一项的防腐或抗菌体系，其还包含甘油。实施方案8是实施方案7的防腐或抗菌体系，其包含15重量％至25重量％的甘油。实施方案9是实施方案8的防腐或抗菌体系，其包含18重量％至22重量％的甘油。实施方案10是实施方案1至9中任一项的防腐或抗菌体系，其还包含第二防腐或抗菌剂。实施方案11是实施方案10的防腐或抗菌体系，其中所述第二防腐或抗菌剂选自碘丙炔醇丁基氨甲酸酯、辛甘醇、咪唑烷基脲、对羟基苯甲酸酯、甲基异噻唑啉、氯苯甘醚或苯甲酸或其组合中的至少一种。实施方案12是实施方案11的防腐或抗菌体系，其包含碘丙炔醇丁基氨甲酸酯或辛甘醇或碘丙炔醇丁基氨甲酸酯和辛甘醇两者。实施方案13是实施方案12的防腐或抗菌体系，其包含：20重量％至25重量％的辛甘醇；和70重量％至80重量％的水杨酸和甘油的一种或更多种酯。实施方案14是实施方案13的防腐或抗菌体系，其包含：0.5重量％至2重量％的碘丙炔醇丁基氨甲酸酯；20重量％至25重量％的辛甘醇；和70重量％至80重量％的水杨酸和甘油的一种或更多种酯。实施方案15是实施方案11的防腐或抗菌体系，其包含咪唑烷基脲。实施方案16是实施方案15的防腐或抗菌体系，其包含：20重量％至25重量％的咪唑烷基脲；和70重量％至80重量％的水杨酸和甘油的一种或更多种酯。实施方案17是实施方案1-16中任一项的防腐或抗菌体系，其中所述体系有效抑制革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、酵母菌或霉菌的生长。实施方案18是实施方案17的防腐或抗菌体系，其中所述革兰氏阳性菌是金黄色葡萄球菌和/或表皮葡萄球菌，其中革兰氏阴性菌是氧化性革兰氏-革兰氏阳性菌，选自绿脓假单胞菌、洋葱假单胞菌和/或恶臭假单胞菌中的至少一种，其中革兰氏阴性菌是发酵性革兰氏阴性菌，选自大肠杆菌、克雷伯氏肺炎杆菌和/或产气肠杆菌，其中酵母菌是白色念珠菌，其中霉菌是黑曲霉。实施方案19是实施方案1至18中任一项的防腐或抗菌体系，其中所述体系是基本上无水的。实施方案20是实施方案1至19中任一项的防腐或抗菌体系，其中所述体系不包含水杨酸和/或不包含对羟基苯甲酸酯。实施方案21是实施方案1至20中任一项的防腐或抗菌体系，其中所述体系被包含在化妆品制剂或药物制剂中。实施方案22是实施方案21的防腐或抗菌体系，其中所述制剂是乳液、溶液或软膏。实施方案23是实施方案1至20中任一项的防腐或抗菌体系，其中所述体系是消毒剂制剂或清洁制剂。实施方案24是实施方案21至23中任一项的防腐或抗菌体系，其中所述制剂包含0.1重量％至10重量％或0.5重量％至5重量％或1重量％至3重量％的所述防腐或抗菌体系中的任一种。实施方案25是抑制微生物生长的方法，其包括使微生物与实施方案1至24的防腐或抗菌体系中的任一种接触，其中微生物的生长被抑制。实施方案26是实施方案25的方法，其中微生物是革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、酵母菌或霉菌。实施方案27是实施方案26的方法，其中所述革兰氏阳性菌是金黄色葡萄球菌和/或表皮葡萄球菌，其中革兰氏阴性菌是氧化性革兰氏-革兰氏阳性菌，选自绿脓假单胞菌、洋葱假单胞菌和/或恶臭假单胞菌中的任一种，其中革兰氏阴性菌是发酵性革兰氏阴性菌，选自大肠杆菌、克雷伯氏肺炎杆菌和/或产气肠杆菌，其中酵母菌是白色念珠菌，其中霉菌是黑曲霉。实施方案28是抑制化妆品或药物制剂中的微生物生长的方法，其包括添加实施方案1至24的防腐或抗菌体系中的任一种至所述制剂，其中所述制剂中微生物的生长被抑制。实施方案29是实施方案28的方法，其中微生物是革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、酵母菌或霉菌。实施方案30是实施方案29的方法，其中所述革兰氏阳性菌是金黄色葡萄球菌和/或表皮葡萄球菌，其中革兰氏阴性菌是氧化性革兰氏-革兰氏阳性菌，选自绿脓假单胞菌、洋葱假单胞菌和/或恶臭假单胞菌中的至少一种，其中革兰氏阴性菌是发酵性革兰氏阴性菌，选自大肠杆菌、克雷伯氏肺炎杆菌和/或产气肠杆菌，其中酵母菌是白色念珠菌，其中霉菌是黑曲霉。实施方案31是抑制微生物生长的方法，其包括使微生物与咪唑烷基脲和实施方案1至24的防腐或抗菌体系中的任一种接触，其中微生物的生长被抑制。实施方案32是实施方案31的方法，其中微生物是革兰氏阴性菌或霉菌或两者。实施方案33是实施方案32的方法，其中所述革兰氏阴性菌是氧化性革兰氏阴性菌，其选自绿脓假单胞菌、洋葱假单胞菌和/或恶臭假单胞菌中的至少一种，且其中霉菌可以是黑曲霉。实施方案34是抑制化妆品或药物制剂中的微生物生长的方法，其包括添加咪唑烷基脲和实施方案1至24的防腐或抗菌体系中的任一种至所述制剂，其中所述制剂中微生物的生长被抑制。实施方案35是实施方案34的方法，其中微生物是革兰氏阴性菌或霉菌或两者。实施方案36是实施方案35的方法，其中所述革兰氏阴性菌是氧化性革兰氏阴性菌，其选自绿脓假单胞菌、洋葱假单胞菌和/或恶臭假单胞菌中的至少一种，且其中霉菌是黑曲霉。实施方案37是增加咪唑烷基脲的抗菌性能的方法，其包括将实施方案1至24的防腐或抗菌体系中的任一种与咪唑烷基脲组合，其中当与不存在实施方案1至24的防腐或抗菌体系中的任一种的咪唑烷基相比，咪唑烷基的抗菌性能被增加。实施方案38是实施方案37的方法，其中抗菌性能的增加包括增加对抗革兰氏阴性菌或霉菌或两者的抗菌性能。实施方案39是实施方案38的方法，其中所述革兰氏阴性菌是氧化性革兰氏阴性菌，其选自绿脓假单胞菌、洋葱假单胞菌和/或恶臭假单胞菌中的至少一种，且其中霉菌是黑曲霉。实施方案40是使包含辛甘醇的乳液稳定的方法，其包括添加实施方案1至24的防腐或抗菌体系中的任一种至乳液，其中通过添加所述防腐或抗菌体系使乳液稳定。实施方案41是实施方案40的方法，其中所述乳液中的所述辛甘醇的量可以根据需要减少或增加以抑制乳液中微生物的生长。
预期对于本发明的任何方法或组合物，可以实施本说明书中所讨论的任何实施方案，反之亦然。此外，本发明的组合物可以用于实现本发明的方法。
术语“大约”或“大致”定义为如本领域普通技术人员所理解的接近于，并且在一个非限制性实施方案中该术语定义为10％以内、5％以内、1％以内、和/或0.5％以内。
术语“抑制”或“减少”或“阻滞”或“防止”或这些术语的任何变体当在权利要求书和/或说明书中使用时，包括为了达到预期结果的任何可测量的减少或完全的抑制。
作为本说明书和/或权利要求所使用的术语，术语“有效的”表示足以实现期望的、预期的或想要的结果。
术语“保存”指阻止或阻滞或减少或抑制由于存在于产品中的微生物导致的产品变质。“防腐或抗菌体系”是有效阻止、阻滞、减少或抑制产品或制剂(如药物或化妆品制剂)中微生物生长的成分或成分的混合物。
所述“水杨酸和甘油的至少一种酯”包括单水杨酸1-甘油酯、单水杨酸2-甘油酯、二水杨酸1,2-甘油酯和/或二水杨酸1,3-甘油酯的至少一种、两种、三种或全部四种和/或其盐形式或衍生物。
当在权利要求和/或说明书中与术语“包含”一起使用时，要素前面不使用数量词可以表示“一个”，但是其也符合“一个或更多个”、“至少一个”和“一个或多于一个”的意思。
如本说明书和权利要求所使用的，单词“包含”、“具有”、“包括”或“含有”是包括性的或开放式的，并且不排除附加的、未列举的要素或方法步骤。
本发明的防腐或抗菌体系可以“包含”在本说明全文所公开的特定方法步骤、成分、组分、组合物等，“基本上由其构成”或“由其构成”。对于过渡性短语“基本由……构成”，在一个非限制性方面中所述防腐或抗菌体系的基本的和新颖的特征是它们的防腐或抗菌性能。
本发明的其它目的、特征和优点通过下面的详细描述会变得明显。然而，应理解详细的描述和实施例在表明本发明的具体实施方案时仅以举例说明给出。另外，期望通过该详细描述，本发明的精神和范围内的变化和修改对于本领域技术人员会变得明显。
附图说明
图1：水杨酸甘油酯样品的GC-FID色谱图。
图2：水杨酸甘油酯样品的GC-FID色谱图。
具体实施方式
防腐剂或抗菌剂广泛用于化妆品、药物、食品、清洁和清创工业中。如上所述，存在各种不同的已知的防腐剂/抗菌剂。许多这些成分可能对皮肤有刺激性、难以一起配制，且需要成分的多重组合以达到对抗给定制剂中的微生物生长的广谱保护。
与保存给定制剂相关的当前的问题之一是防腐剂仍是防止微生物污染必要的。现今只有有限数量的潜在选择，它们中的许多是腐蚀性的或皮肤刺激性的且难以一起配制。
提出了面向当前防腐或抗菌体系的当前问题的解决方案。所述解决方案基于具有优良抗菌性能的水杨酸和甘油的酯的混合物(或所述酯的组合)。不期望收任何理论的束缚，认为本发明的酯的甘油部分可以与微生物细胞膜(如磷脂的磷端)的亲水表面氢键结合，同时水杨酸分子的更疏水末端将自身插入到细胞膜的疏水区域(如磷脂的脂端)，因此破坏微生物的细胞壁。此外，本发明的酯可以附接至细胞膜上的蛋白质或其他功能区并引起给定蛋白或酶的关闭。
在以下子章节提供本发明的这些和其它非限制性方面。
A.水杨酸和甘油的酯
甘油具有以下结构：
水杨酸具有以下结构：
可以用于本发明的防腐或抗菌体系的水杨酸和甘油的酯包含下列结构的任一种、任意组合或全部下列结构：
另外，混合物内上述酯中的每一种的量可以根据需要变化。例如，混合物可以包含30重量％至60重量％的单水杨酸1-甘油酯、1重量％至5重量％的单水杨酸2-甘油酯、1重量％至6重量％的二水杨酸1,2-甘油酯、和10重量％至25重量％的二水杨酸1,3-甘油酯。另外，混合物还可以包含量为10重量％至25重量％的甘油和/或量为1重量％至6重量％的水杨酸。混合物可以以0.01重量％至10重量％或0.1重量％至5重量％或1重量％至3重量％或根据需要的量在制剂中用作防腐或抗菌体系，来保存给定制剂。
另外，上述酯的盐形式可以在本发明的情况下使用。进一步地，上述酯可以根据需要修饰或衍生。例如，游离的OH基团可以各自独立地被H、酸分子、羟基、卤素、氧(如醚)、烷氧基、硅氧基、酰基、芳基、乙酰基、羰基、氰基、杂环基、酰氨基、氨基羧基、氨基、-NH-烷基、-N(烷基)2、-NH-(经取代的烷基)、-N-(经取代的烷基)2、-NH-芳基、-N(芳基)2、叠氮基、三烷基硅氧基、酰氧基、酰基胺基、双酰基胺基、酯、NO、NO2或硫代基(如硫醚、硫酯、硫代羰基、硫代酰胺基、磺酰基等)替代。游离的OH基团还可以各自独立地被烷基基团、羧基基团、羰基基团、硝基基团、氨基基团、酰胺基团、偶氮基团、硫酸根基团、磺酸根基团、砜基基团、巯基基团、磺酰基基团、亚砜基团、磷酸根基团、亚磷酸根基团、磷酰基基团、和/或卤代基团。术语“烷基”包括直链烷基基团、带支链的烷基基团、环烷基(脂环族)基团、带烷基的经杂原子取代的环烷基基团和带环烷基的经杂原子取代的烷基基团。术语“烷氧基”包括具有结构-OR的基团，其中R是烷基基团。烷氧基基团的非限制性实例包括–OCH3、–OCH2CH3、–OCH2CH2CH3、–OCH(CH3)2、–OCH(CH2)2等。术语“羟烷基”包括具有至少一个羟基基团的烷基基团。
B.获得水杨酸和甘油的酯
实施例中所使用的水杨酸甘油酯混合物是通过AlzoInternationalInc.(美国新泽西州)制备和提供的。
另外，水杨酸和甘油的酯可以通过使用常规的化学合成技术制备(参见例如第5版《有机化学》)。在一个实例中，可以使用标准的酯交换法，其中可以在碱如甲醇钠的存在下以足够的量使水杨酸甲酯和甘油反应。反应完成后，可以将任何不需要的物质除去。例如可以通过各种纯化步骤如蒸气蒸馏、柱层析、冻干等除去水杨酸甲酯、甘油、水杨酸、杂质等。另外，如果相比其它的酯更期望水杨酸和甘油的一种特定的酯，则可以将特定酯分离出来并用于本发明的情况下。这种分离步骤对本领域技术人员是已知的。
可以使用的另外的酯化方法包括费歇尔-斯皮尔(Fisher-Speier)酯化法。该方法通过在酸催化剂的存在下使羧酸(即水杨酸)和醇(即甘油)回流来进行。常用的催化剂包括硫酸、对甲苯磺酸和路易斯酸如三氟甲烷磺酸钪(III)。反应可以在不使用溶剂(特别是当使用大幅过量的反应剂(例如MeOH时)的情况下或在非极性溶剂(如甲苯)中进行以促进Dean-Stark法。典型的反应时间为在60-110℃下1-10小时。该类型反应的通用机制提供如下：
C载剂/制剂
本发明的防腐或抗菌体系可以并入到所有类型的载剂中。合适的载剂的非限制性实例包括乳液(如油包水、水包油包水、水包油、油包水包油、硅酮包水包油、硅酮包水、水包硅酮乳液)、霜剂、洗液、溶液(水性的或水-醇的)、无水基体(如唇膏和粉)、凝胶、软膏、喷雾剂、气溶胶等以及其他本领域普通技术人员已知的(参见例如Remington’s(1990)和《国际化妆品成分词典和手册》，第10版，2004)。
另外，载剂/制剂可以包含许多各种不同另外的成分。化妆品成分的实例包括CTFA国际化妆品成分词典和手册(2008)中列出的那些。一些非限制性具体实例包括：芳香剂(人造的和天然的)、染料和着色成分(例如蓝色1号、蓝色1号色淀、红色40号、二氧化钛、D&C蓝色4号、D&C绿色5号、D&C橙色4号、D&C红色17号、D&C红色33号、D&C紫色2号、D&C黄色10号和D&C黄色11号)、吸附剂、润滑剂、溶剂、保湿剂(包括例如润肤剂、湿润剂、成膜剂、闭塞剂和影响皮肤天然保湿机制的试剂)、拒水剂、紫外吸收剂(物理和化学吸收剂，例如对氨基苯甲酸(“PABA”)和相应的PABA衍生物、二氧化钛、氧化锌等)、精油、维生素(例如A、B、C、D、E和K)、微量金属(例如锌、钙和硒)、抗刺激物(例如类固醇和非固醇类抗炎剂)、植物提取物(例如芦荟、柑橘、黄瓜提取物、银杏、人参和迷迭香)、抗菌剂、抗氧化剂(例如BHT和生育酚)、螯合剂(例如乙二胺四乙酸二钠和乙二胺四乙酸四钠)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)、pH调节剂(例如氢氧化钠和柠檬酸)、吸收剂(例如辛烯基琥珀酸铝淀粉、高岭土、玉米淀粉、燕麦淀粉、环糊精、滑石和沸石)、皮肤漂白和光亮剂(例如氢醌和烟酰胺乳酸酯)、湿润剂(例如山梨醇、脲和甘露醇)、剥离剂、防水剂(例如碱式硬脂酸镁/铝)、皮肤调节剂(例如芦荟提取物、尿囊素、没药醇、神经酰胺、聚二甲基硅氧烷、透明质酸和甘草酸二钾)。这些附加成分中一部分的非限制性实例在以下子章节中提供。
可以包括在本发明的载剂/或制剂中药物成分的非限制性实例包括抗粉刺剂、用于处理酒渣鼻的试剂、止痛剂、麻醉剂、肛门直肠剂、抗组胺药、包括非甾族消炎药在内的消炎剂、抗生素、抗菌剂、抗病毒素、抗微生物剂、抗癌活性物、抗疥螨剂、灭虱剂、抗肿瘤药、防汗药、止痒剂、抗牛皮癣药、抗脂溢剂、生物活性蛋白质和多肽、烧伤处理剂、烧灼剂、脱色剂、脱毛剂、尿布疹处理剂、酶、毛发生长刺激剂、包括DFMO及其盐和类似物在内的毛发生长抑制剂、止血剂、角质分离剂、口疮处理剂、唇疱疹处理剂、牙科和牙周处理剂、光敏感活性物、皮肤保护剂/屏障剂、包括激素和皮质激素的类固醇、晒伤处理剂、遮光剂、经皮活性物、鼻活性物、阴道活性物、疣处理剂、创伤处理剂、创伤愈合剂等。
D试剂盒
还预期试剂盒用于本发明的某些方面。例如，本发明的防腐或抗菌体系可以包括在试剂盒内。试剂盒可以包括容器。容器可以包括瓶子、金属管、层压管、塑料管、分配器、加压容器、防渗容器、包装、隔室、口红容器、压缩容器、能够保存化妆品组合物的化妆品盘或其它类型的容器，例如注射或吹塑成型的塑料容器，其中保存分散体或组合物或期望的瓶子、分配器或包装。试剂盒和/或容器在其表面可包含标记。举例来说，标记可以是字词、短语、缩写、图片或符号。
实施例
列出以下实施例以说明本发明的特定非限制性方面。本领域技术人员应理解，以下实施例中所公开的技术遵循本发明人发现的在本发明的实践中发挥良好作用的代表性技术。然而，本领域技术人员应理解，在所公开的具体实施方案中可以做出改变，并仍然获得相同或相似的结果，而不脱离本发明的精神和范围。
实施例1
水杨酸甘油酯抗菌体系的表征
具有前面提到的水杨酸甘油酯化合物的水杨酸甘油酯抗菌体系通过使用标准酯交换法制备，其中使水杨酸甲酯与甘油在碱(即甲醇钠)的存在下反应。反应完成后，通过蒸气蒸馏除去未反应的水杨酸甲酯，并使用柠檬酸来中和碱。水杨酸甘油酯的各种样品由AlzoInternationalInc.(美国新泽西州)使用该方法制备。这些样品还用于获得下列数据。表1提供各种水杨酸甘油酯样品的数据，其使用十二烷作为内标物使用GC-FID表征。图1和2是各种水杨酸甘油酯样品的GC-FID色谱图。
进一步测试了其他样品，相关数据在表2中提供。MC0000000106944是大规模生产规模样品，而175-211是实验室规模样品：
表2
实施例2
抗菌数据
不含有防腐剂的获专利保护的基础洗液制剂(“VinnyBase”)用作对照。将三种独立的防腐剂体系添加至VinnyBase，由此产生四种总的制剂。第一种制剂是VinnyBase。第二种制剂是VinnyBase+来自实施例1的1重量％的水杨酸甘油酯(使用大规模生产样品MC0000000106944)。第三种制剂是VinnyBase+0.3重量％的115(咪唑烷基脲)(可以从AshlandInc.购买(Covington，KY，美国)，一种已知的防腐剂。第四种制剂是VinnyBase+0.3重量％的115+来自实施例1的1％的水杨酸甘油酯(使用大规模生产样品MC0000000106944)。用浓度为100000(105)至1000000(106)生物体/克产品的下列细菌和浓度为10000(104)至100000(105)生物体/克产品的下列酵母菌和霉菌中的每一组对四种制剂的每一种进行初始接种：
(1)革兰氏阳性菌，选自金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌。
(2)发酵性革兰氏阴性菌，选自大肠杆菌、克雷伯氏肺炎杆菌和产气肠杆菌。
(3)氧化性革兰氏阴性菌，选自绿脓假单胞菌、洋葱假单胞菌和恶臭假单胞菌。
(4)酵母菌，选自白色念珠菌。
(5)霉菌，选自黑曲霉。
初始接种后五(5)至七(7)天，测试四种制剂中的每一种以确定制剂中存活的微生物生长的量。这称作第一(1)周读数。如果产品在第1周读数中显示生长，然后在另一个五(5)至七(7)天后再测试，这称作第二(2)周读数。如果产品在第2周读数中显示生长，然后在另一个五(5)至七(7)天后再测试，这称作第三(3)周读数。如果产品在第三(3)周读数中显示生长，然后在另一个五(5)至七(7)天后再测试，这称作第四(4)周读数。测试参数通常按照USP51抗菌有效性测试或根据美国药典(USP)第51章的“挑战测试(ChallengeTesting)”来进行；但是测试了其他的微生物以进一步确认水杨酸甘油酯防腐体系的有效性。USP51抗菌有效性测试的总结提供如下：
(1)USP51分别用5种不同的微生物挑战(接种)制剂。每个USP51测试使用三种细菌和两种真菌菌株。
(2)使测试微生物在液体培养基中或固体培养基上生长，其取决于微生物。
(3)USP51所使用的微生物如下：
白色念珠菌(酵母菌……酵母菌是一种真菌)
黑曲霉(丝状霉菌……也是真菌)
大肠杆菌(细菌……更广泛地称为“E.coli”)
绿脓假单胞菌(细菌……工业上很有问题)
金黄色葡萄球菌(细菌……更广泛地称为“Staph”)
(4)将测试微生物或者从肉汤培养基中通过离心或从固体培养基通过清洗表面生长而收集至无菌容器中。
(5)通过在无菌生理盐水中再次悬浮所收集的微生物将测试微生物的浓度标准化以产生～1×108CFU/ml。
(6)进行回收分析以核实使用所选择的稀释和涂板方案可能足以回收和计数样品中存在的微生物。
(7)将足够体积的测试产品(通常10ml)分配至5个独立的容器中，每个容器用独立的测试微生物(上面提到的)接种。
(8)通过标准稀释和平板技术方法测试样品中有生活力的微生物的初始浓度。
(9)接种测试产品在22.5±2.5℃培养，在7天、14天和/或28天的时间间隔取样以确定微生物浓度，时间间隔取决于制剂所处的产品类型。
(10)将每个时间间隔的微生物浓度与初始浓度比较，然后基于USP指南确定防腐有效性。
第一种制剂(不含防腐剂的VinnyBase)的测试显示在第1至4周制剂易受所有测试微生物的侵害——存在微生物生长。
第二种制剂(VinnyBase+来自实施例1的1重量％的水杨酸甘油酯)的测试显示在第1周，制剂对氧化性革兰氏阴性菌和霉菌显示易感性。在第2周，制剂显示与第1周相同的易感性。在第3周，制剂对氧化性革兰氏阴性菌和酵母菌显示易感性。在第4周，制剂显示与第3周相同的易感性。
第三种制剂(VinnyBase+0.3重量％的115(咪唑烷基脲))的测试显示在第1周，制剂对发酵性革兰氏阴性菌、氧化性革兰氏阴性菌、酵母菌和霉菌显示易感性。在第2周，制剂对氧化性革兰氏阴性菌、酵母菌和霉菌显示易感性。在第3周，制剂对酵母菌和霉菌显示易感性。在第4周，制剂显示与第3周相同的易感性。
第四种制剂(VinnyBase+0.3重量％的115+来自实施例1的1％的水杨酸甘油酯)的测试显示在第1周，制剂对任一种测试的微生物均未显示易感性。这是协同的结果，因为第二种制剂(VinnyBase+来自实施例1的1重量％的水杨酸甘油酯)和第三种制剂(VinnyBase+0.3重量％的115(咪唑烷基脲))的第1周测试各自对氧化性革兰氏阴性菌和霉菌显示易感性。然而，当在VinnyBase中将水杨酸甘油酯和咪唑烷基脲防腐剂两者组合在一起时，对氧化性革兰氏阴性菌和霉菌的任一者都没有易感性。水杨酸甘油酯和咪唑烷基脲的组合提供了意料不到的对抗氧化性革兰氏阴性菌和霉菌的性能提高。由于在第1周测试后见到没有生长，所以没有对第四种制剂进行进一步的测试。
表3-6提供了上述数据的概述。
表3*(第1周)
*最低量生长/无生长限定为0-100cfu/g。在化妆品或药物制剂中，这种水平的生长认为是不明显的。
表4*(第2周)
*最低量生长/无生长限定为0-100cfu/g。在化妆品或药物制剂中，这种水平的生长认为是不明显的。
表5*(第3周)
*最低量生长/无生长限定为0-100cfu/g。在化妆品或药物制剂中，这种水平的生长认为是不明显的。
表6*(第4周)
*最低量生长/无生长限定为0-100cfu/g。在化妆品或药物制剂中，这种水平的生长认为是不明显的。
**************
本说明书中所公开和要求保护的所有组合物和/或方法可以根据本公开不需要不合适的实验即制成和实现。尽管本发明的组合物和方法已经按照具体的实施方案进行了描述，但是对于本领域技术人员明显的是，可以对所述组合物和/或方法以及在本文所描述方法的步骤或步骤的顺序中实施变化，而不脱离本发明的概念、精神和范围。更具体地，明显地，化学和生理两方面都相关的特定试剂可以替代本文所描述的试剂，同时会实现相同或相似的结果。所有对本领域技术人员明显的这类相似的替代和改变都被视为在如由所附权利要求限定的本发明的精神、范围和概念内。

Claims (26)

1.一种防腐或抗菌体系，其包含水杨酸和甘油的至少一种酯或其盐。
2.根据权利要求1所述的防腐或抗菌体系，其中所述水杨酸和甘油的至少一种酯具有下式：
或其盐。
3.根据权利要求2所述的防腐或抗菌体系，其包含水杨酸和甘油的所述酯中的至少两种、三种或全部四种或其盐。
4.根据权利要求3所述的防腐或抗菌体系，其包含水杨酸和甘油的所述酯中的全部四种或其盐。
5.根据权利要求4所述的防腐或抗菌体系，其包含：
45重量％至60重量％的或其盐；
3重量％至7重量％的或其盐；
2重量％至5重量％的或其盐，和
8重量％至15重量％的或其盐。
6.根据权利要求4所述的防腐或抗菌体系，其包含：
50重量％至55重量％的或其盐；
4重量％至6重量％的或其盐；
2重量％至4重量％的或其盐，和
10重量％至12重量％的或其盐。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的防腐或抗菌体系，其还包含甘油。
8.根据权利要求7所述的防腐或抗菌体系，其包含15重量％至25重量％的甘油。
9.根据权利要求8所述的防腐或抗菌体系，其包含18重量％至22重量％的甘油。
10.根据权利要求1至6中任一项所述的防腐或抗菌体系，其还包含第二防腐或抗菌剂。
11.根据权利要求10所述的防腐或抗菌体系，其中所述第二防腐或抗菌剂选自碘丙炔醇丁基氨甲酸酯、辛甘醇、咪唑烷基脲、对羟基苯甲酸酯、甲基异噻唑啉、氯苯甘醚或苯甲酸中的至少一种或其任意组合。
12.根据权利要求11所述的防腐或抗菌体系，其包含碘丙炔醇丁基氨甲酸酯、或辛甘醇、或碘丙炔醇丁基氨甲酸酯和辛甘醇两者。
13.根据权利要求12所述的防腐或抗菌体系，其包含：
20％重量/重量至25％重量/重量的辛甘醇；和
70％重量/重量至80％重量/重量的水杨酸和甘油的一种或更多种酯。
14.根据权利要求13所述的防腐或抗菌体系，其包含：
0.5％重量/重量至2％重量/重量的碘丙炔醇丁基氨甲酸酯；
20％重量/重量至25％重量/重量的辛甘醇；和
70％重量/重量至80％重量/重量的水杨酸和甘油的一种或更多种酯。
15.根据权利要求11所述的防腐或抗菌体系，其包含咪唑烷基脲。
16.根据权利要求15所述的防腐或抗菌体系，其包含：
20％重量/重量至25％重量/重量的咪唑烷基脲；和
70％重量/重量至80％重量/重量的水杨酸和甘油的一种或更多种酯。
17.根据权利要求1至6中任一项所述的防腐或抗菌体系，其中所述体系在抑制革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、酵母菌或霉菌的生长方面有效。
18.根据权利要求17所述的防腐或抗菌体系，其中所述革兰氏阳性菌是金黄色葡萄球菌和/或表皮葡萄球菌；其中所述革兰氏阴性菌是氧化性革兰氏-革兰氏阴性菌，其选自绿脓假单胞菌、洋葱假单胞菌和/或恶臭假单胞菌中的至少一种；其中所述革兰氏阴性菌是发酵性革兰氏阴性菌，其选自大肠杆菌、克雷伯氏肺炎杆菌和/或产气肠杆菌；其中所述酵母菌是白色念珠菌，其中所述霉菌是黑曲霉。
19.根据权利要求1至6中任一项所述的防腐或抗菌体系，其中所述体系是基本上无水的。
20.根据权利要求1至6中任一项所述的防腐或抗菌体系，其中所述体系不包含水杨酸和/或不包含对羟基苯甲酸酯。
21.根据权利要求1至6中任一项所述的防腐或抗菌体系，其中所述体系被包含在化妆品制剂或药物制剂中。
22.根据权利要求21所述的防腐或抗菌体系，其中所述制剂是乳液、溶液或软膏。
23.根据权利要求1至6中任一项所述的防腐或抗菌体系，其中所述体系是消毒剂制剂或清洁制剂。
24.一种抑制微生物生长的方法，其包括使微生物与根据权利要求1所述的防腐或抗菌体系接触，其中微生物的生长被抑制。
25.一种抑制化妆品制剂或药物制剂中的微生物生长的方法，其包括添加根据权利要求1所述的防腐或抗菌体系至所述制剂，其中所述制剂中微生物的生长被抑制。
26.一种使包含辛甘醇的乳液稳定的方法，其包括添加根据权利要求1所述的防腐或抗菌体系至乳液，其中通过添加所述防腐或抗菌体系使乳液稳定。
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