CN105130847A

CN105130847A - 一种制备高纯邻甲基苯腈及其衍生物的方法

Info

Publication number: CN105130847A
Application number: CN201510572882.3A
Authority: CN
Inventors: 游莉; 江洁滢; 邓俊丰; 刘瑜; 张晓�; 杨力鑫; 卫金强
Original assignee: Chengdu University
Current assignee: Chengdu University
Priority date: 2015-09-10
Filing date: 2015-09-10
Publication date: 2015-12-09

Abstract

本发明涉及一种邻甲基苯腈及其衍生物的制备方法，该方法包括：（1）、采用无毒价廉的氰化试剂，在氮气保护下，对邻甲基溴苯及其衍生物进行催化偶联上氰基，得到产物；（2）、用有机溶剂对产物进行重结晶，纯化得到较高纯度邻甲基苯腈及其衍生物；使用该法副反应少，后处理简单，无毒无害，产物纯度达到99.75%以上，适合工业生产放大。

Description

一种制备高纯邻甲基苯腈及其衍生物的方法

技术领域

本发明涉及一种高纯邻甲基苯腈及其衍生物的制备，更具体地说，涉及中卤代苯上腈基及纯化的方法。

背景技术

邻甲基苯腈及其衍生物是重要的有机合成中间体，它广泛地应用于农药、医药、染料及其它精细化工产品的制备，近年来随着涤纶荧光增白剂在国内的广泛使用，作为其重要原料的邻甲基苯腈及其衍生物需求量也在不断增加。同时，邻甲基苯腈及其衍生物作为列汀类糖尿病药物的重要中间体，伴随着糖尿病药物的广阔市场需求，邻甲基苯腈及其衍生物的需求量也在不断增加。

目前，邻甲基苯腈及其衍生物的制备方法主要有：

（1）、Pongratz用CuCN与卤代芳烃进行腈基化反应，制备芳香族腈基化合物（Chemicalreview1948.42(2)：189-283）。这种腈基化方法的优点是可以不用催化剂和配体，在合适的溶剂中，高温反应即可。现在工业上生产生产芳香族腈基化合物仍然会采用这种方法，这种方法的缺点是反应条件较苛刻，需要高温（150~250℃），对设备要求高。

（2）、Buchwald小组用CuI为催化剂，DMDEA为配体，甲苯为反应介质，催化溴代芳烃制备芳香族腈基化合物，反应24h，芳香族腈基化合物的得率为70%~98%（JournalofAmericanChemicalSociety.2003125(10):2890-2891）。该方法通过加入KI，经CuI/DMEDA催化，与溴代芳烃发生卤素交换原位生成碘代芳烃，随后碘代芳烃与NaCN发生反应，该方法采用了相对较廉价的CuI作为催化剂。以NaCN为腈基化试剂的腈基化反应方法产率较好，其缺点是NaCN有剧毒。

（3）、Chatni等报道了以Me₃SiCN为腈基化试剂，以Pd(PPh₃)₄为催化剂进行腈基化反应（TheJournalofChemistry1986.51(24):4714-4716）。然而此反应体系只适用于碘代芳烃。相应的产物得率在13%~98%。但是该方法使用的Me₃SiCN容易吸潮，处理不方便，价格较贵。

（4）、Beller小组报道以K₄[Fe(CN)₆]为腈基化试剂，在Pd催化下，对溴代芳烃进行腈基化反应，相应产物得率在66%~95%（ChemicalCommunication.2004,(12):1388-1389）。

目前，现有技术主要存在反应时间长，一般24小时以上，后处理麻烦，要碱性的次氯酸钠处理废液，三废污染严重，所得产物收率和纯度较低。

发明内容

因此，本发明的目的是提供一种反应时间合理、后处理简单、成本低、收率高、纯度高、适于工业生产的邻甲基苯腈及其衍生物的制备方法，得到产物的收率为90%，纯度为99.75%。

申请人已经开发出一种方法，其借助本发明的方法可以达到前述目的，该方法将在下文中进行详述。

本发明涉及的邻甲基苯腈及其衍生物制备方法具有如下反应通式：

R为H、F，X为Cl、Br。

本发明涉及一种邻甲基苯腈及其衍生物的制备方法，在该方法中，通过调整底物与腈基化试剂的反应比例、催化剂使用的种类和剂量、配体使用种类和剂量等，得到粗产物。然后，对其进行纯化处理，得到了纯度为99.75%的产物。

更确切地，本发明涉及一种制备高纯邻甲基苯腈及其衍生物的方法，其至少包括以下步骤：

（1）、将无机碱和钯类催化剂加入到有机溶剂中，搅拌，加入配体，升温至100~140℃，加入邻甲基溴苯及其衍生物，再加入腈基化试剂，惰性气体保护，反应10~15个小时；

（2）、将（1）中得到粗品进行纯化，得到纯品。

在步骤（1）中，将占反应底物重量62%的无机碱和占反应底物重量0.05%的钯类催化剂加入到底物重量2.28倍体积的无水有机溶剂中，充分搅拌，随后再加入反应底物和占底物摩尔量0.16~0.25倍摩尔的腈基化试剂，在惰性气体保护下，反应10~15个小时后。检测反应完全，用蒸馏水淬灭反应，正己烷萃取，分离有机层，用饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠或硫酸镁干燥有机相12个小时，减压蒸除溶剂，得到粗品。

无机碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等，优选地为碳酸钠。

钯类催化剂包括醋酸钯，三苯基膦钯，氯化钯等，优选地为醋酸钯。

无水的有机溶剂包括N,N-二甲基乙酰胺，N,N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲基亚砜等，优选地为N-甲基吡咯烷酮。

腈基化试剂包括亚铁氰化钾，亚铁氰化钾·3H₂O等，优选地为亚铁氰化钾。

邻甲基溴苯及其衍生物与腈基化试剂的摩尔比为1∶0.16~0.25，优选地为1∶0.19。

在步骤（2）中，主要涉及到粗产品的纯化过程。由于得到的邻甲基苯腈及其衍生物物理性状有差异，如4-氟-2-甲基苯腈在常温常压下为固体，而邻甲基苯腈在常温常压下却为液体。因此，针对不同的性状需采取不同的纯化方式。主要有以下两种方式：1）、重结晶：将粗品至于三颈瓶，加入醚类溶剂，升温至40℃左右，搅拌至完全溶解。缓慢冷却至20℃，在该温度下搅拌2小时，随后冷却至0℃，搅拌、析晶，过滤，干燥，得纯品，纯度为99.83%。2）精馏：粗品至于单颈瓶中，搭建精馏装置，收集-0.006MPa、100℃下的馏分，得纯品，纯度为99.75%。

醚类试剂包括石油醚、甲基叔丁基醚中的一种或两种，优选地将二者按一定比例对相应的产物进行重结晶。

重结晶溶剂的用量为粗品重量1.2~2.8倍的体积，优选地为2.5倍。

具体实施方式

现在使用以下实施例说明本发明，这些实施例对本发明和由所附的权利要求所定义的范围没有限制。

实施例1

将碳酸钠3g和醋酸钯0.0025g加入到11mL无水N-甲基吡咯烷酮（NMP）中，搅拌，加入dppf（1,1双苯基磷二茂铁）0.003g，升温至100℃，一次性加入2-溴-5-氟甲苯与碳酸钠同摩尔量的克数，加入亚铁氰化钾（K₄[Fe(CN)₆]）2g，氮气保护反应13个小时，用35mL水淬灭，30mL×3正己烷萃取，30mL×3饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥12h，减压旋干溶剂得粗品，取2g粗品于三颈烧瓶中，加入醚类（石油醚）或者石油醚与甲基叔丁醚的混合液5mL，升温搅拌至40℃，粗品溶解，冷却至20℃，搅拌2h，后冰浴搅拌0.5h，过滤，用冷的石油醚洗涤滤饼，减压烘干滤饼得产品1.7g。

反应收率为：75%，所得产物纯度为：99.83%，白色晶体，熔点为：70-74℃。核磁共振氢谱为：H-NMR(400M,CDCl₃)δ(ppm):7.60(dd,J=5.6,8.1Hz,1H),6.93-7.05(m,2H),2.55(s,3H)。

实施例2

将碳酸钠5g和醋酸钯0.004g加入到20mL无水N,N-二甲基乙酰胺（DMAC）中，搅拌,加入dppf（1,1双苯基磷二茂铁）0.005g，升温至130℃，一次性加入2-溴-5-氟甲苯与碳酸钠同摩尔量9g，加入亚铁氰化钾（K₄[Fe(CN)₆]）3.75g,保温反应11个小时，用30mL水淬灭，50mL×3正己烷萃取，50mL×3饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥12h，减压旋干溶剂得粗品，将5.8g粗品于三颈烧瓶中，加入醚类（石油醚）或者石油醚与甲基叔丁醚的混合液15mL升温搅拌至40℃，粗品溶解，冷却至20℃，搅拌2h，后冰浴搅拌1h，过滤，用冷的石油醚洗涤滤饼，减压烘干滤饼得产品4.8g。

最后，反应收率为：75%,所得产物纯度为：99.91%。

实施例3

将碳酸钠2.5g和醋酸钯0.002g加入到10mL无水N,N-二甲基乙酰胺（DMAC）中，搅拌,加入dppf（1,1双苯基磷二茂铁）0.0025g，升温至130℃，一次性加入2-溴-5-氟甲苯与碳酸钠同摩尔量4.5g，加入亚铁氰化钾（K₄[Fe(CN)₆]）1.88g,保温反应11个小时，用15mL水淬灭，30mL×3正己烷萃取，30mL×3饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥12h，减压旋干溶剂得粗品，将2.9g粗品于三颈烧瓶中，加入醚类（石油醚）或者石油醚与甲基叔丁醚的混合液8mL升温搅拌至40℃，粗品溶解，冷却至20℃，搅拌2h，后冰浴搅拌1h，过滤，用冷的石油醚洗涤滤饼，减压烘干滤饼得产品2.6g。

反应收率为：81%，所得产物纯度为：99.91%。

实施例4

将碳酸钠3g和醋酸钯0.0022g加入到11mL无水N-甲基吡咯烷酮（NMP）中，搅拌，加入dppf（1,1双苯基磷二茂铁）0.003g，升温至120℃，一次性加入邻溴甲苯与碳酸钠同摩尔量的4.9g，加入亚铁氰化钾（K₄[Fe(CN)₆]）2.4g,氮气保护反应15个小时，用30mL水淬灭，30mL×3正己烷萃取，30mL×3饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥12h，减压旋干溶剂得粗品,3.3g邻溴甲苯粗品于单颈烧瓶中，搭建减压精馏装置，减压精馏真空度控制在-0.007MPa，温度控制在119℃，精馏，得精产品3.15g。

反应产率94%，所得产物纯度99.94%，核磁共振氢谱为：H-NMR(400M,CDCl₃)δ(ppm):7.58(d,J=7.7Hz,1H),7.48（td,J=7.7,1.1Hz，1H）,7.23-7.34(m,2H),2.55（s,3H)。

实施例5

将碳酸钠3g和醋酸钯0.0027g加入到11mL无水N-甲基吡咯烷酮（NMP）中，搅拌，加入dppf（1,1双苯基磷二茂铁）0.0041g，升温至140℃，一次性加入邻溴甲苯与碳酸钠同摩尔量的4.9g，加入亚铁氰化钾（K₄[Fe(CN)₆]）2.75g,氮气保护反应15个小时，用30mL水淬灭，30mL×3正己烷萃取，30mL×3饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥12h，减压旋干溶剂得粗品,3.5g邻溴甲苯粗品于单颈烧瓶中，搭建减压精馏装置，减压精馏真空度控制在-0.009，温度控制在101℃，精馏，得精产品3.22g。

反应产率96%，所得产物为纯度99.97%。

本发明通过改变反应时间合理、后处理简单、成本低、收率高、纯度高、适于工业生产的邻甲基苯腈及其衍生物的制备方法，得到产物的收率为90%，纯度为99.75%。

本发明工艺采用了无毒无害亚铁氰化钾氰源成本低，安全生产可靠、操作稳定简便、环保、节能，同时产品精制方法简单易操作，具有很高的实用性。

Claims

1.一种制备高纯邻甲基苯腈及其衍生物的方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）将无机碱和钯类催化剂加入到有机溶剂中，搅拌，加入配体，升温至100~140℃，加入邻甲基溴苯及其衍生物，再加入腈基化试剂，惰性气体保护，保温反应10~15个小时；

（2）将（1）中得到粗品进行纯化，得到纯品；

所述邻甲基溴苯及其衍生物与腈基化试剂的摩尔比为1∶0.16~0.25。

2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述邻甲基溴苯及其衍生物与腈基化试剂的摩尔比为1∶0.19；所述腈基化试剂为亚铁氰化钾。

3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤（1）中，所述温度为100℃。

4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述无机碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等，优选地为碳酸钠；所述无机碱与邻甲基溴苯及其衍生物的摩尔比为1∶1。

5.根据权利要求1-3任一项所述方法，其特征在于，所述钯类催化剂为醋酸钯，用量为邻甲基溴苯及其衍生物重量的0.05%。

6.根据权利要求1-4任一项所述方法，其特征在于，所述配体包括三苯基磷、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、1,5-双(二苯膦基)戊烷等，优选地为1,1'-双(二苯基膦)二茂铁，所述配体的用量为邻甲基溴苯及其衍生物重量的0.06%。

7.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述纯化方法包括重结晶和减压蒸馏。

8.根据权利要求7所述方法，其特征在于，所述重结晶为，将产物粗品用石油醚、甲基叔丁基醚中的一种或两种加热至40℃溶解，冷却至20℃，保温搅拌2小时，冷却至0℃，搅拌析晶0.5小时，过滤，干燥。

9.根据权利要求7所述方法，其特征在于，所述减压蒸馏为，在压强为-0.007MPa、温度为123℃条件下，精馏，收集馏分。

10.根据权利要求1-8任一项所述方法，其特征在于，所得产物纯度为99.75%以上。