CN105130823A - 一种合成布替萘芬的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供的一种合成下式II的布替萘芬的方法,所述方法以4-叔丁基苄胺、1-萘甲酰氯以及甲酸为起始原料,以非金属硼类化合物为催化剂,以有机硅烷化合物为还原剂,经过酰胺化和还原甲基化两步法合成目标产物。本发明方法简便、易操作,原料来源广泛,成本较低;同时合成中不需要金属催化剂参与,避免了金属在药物中的残留,安全、环保,符合绿色化学要求。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学合成领域,具体涉及一种合成布替萘芬(Butenafine)的方法。
背景技术
布替萘芬的化学名为:N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-1-(4-叔丁基苯基)甲胺,其结构由下式(II)表示:
布替萘芬于1992年由Penederm公司开发,商品名为MentaxCream,目前在中国、日本、美国等国均上市,与萘替芬(Naftifine)和特比萘芬(Terbinafine)同属于烯丙胺类抗真菌药,其通过抑制角鲨烯环氧化酶,阻断真菌细胞膜麦角甾醇的合成,主要用于治疗体癣、股癣、足癣及花斑癣等皮肤真菌感染,疗效明显优于克霉唑、咪康唑、联苯苄唑和萘替芬,且副作用小。
US5021458报道了以4-叔丁基苯甲酸先后经过酰氯化、甲基化以及氢化铝锂还原,然后再1-萘苄基氯发生亲核取代,得到目标产物(路线1):
德国应用化学Angew.Chem.Int.Ed.2014,53(41),11010-11014报道了以1-萘甲醛和4-叔丁基苄胺为原料,以二氧化碳为C1源,在钌催化下得到目标产物(路线2):
但是,这些方法中,如上述的路线1的整个过程操作复杂,而且伴有大量无机盐副产物生成。而且,上述路线2的转化过程需要在很高的压力[CO2/H2(20/60bar)]下进行,不易操作,而且1-萘甲醛不稳定,易被氧化。此外,使用贵金属钌参与催化,钌催化剂价格昂贵,这使得不仅合成成本较高,而且由于金属催化剂的参与,会导致金属会残留在所合成的药物中,致使所得到的药物存在不安全的问题,同时贵金属的使用也会使得整个合成过程不环保,不符合当今的绿色化学要求。
发明内容
为了解决上述现有技术中的部分或全部问题,本发明提供一种新型的合成布替萘芬的方法。
在一方面,本发明涉及一种合成布替萘芬的方法,所述方法包括:
(a)将4-叔丁基苄胺与1-萘甲酰氯在有机溶剂中,在碱的催化下发生取代反应,生成酰胺化产物,即:式I的化合物;
(b)将所述式I的化合物与甲酸在有机溶剂中,以有机硅烷化合物为还原剂,在非金属硼类化合物为催化剂下发生N-甲基化反应,同时酰胺键被还原,而得到式II的布替萘芬
在一个优选实施方案中,在步骤(a)中,使用的所述1-萘甲酰氯和所述4-叔丁基苄胺的摩尔量之比为1.0-2.0。
在一个优选实施方案中,在步骤(b)中,使用的所述甲酸与所述式I的化合物的摩尔量之比为1.5-2.5。
在一个优选实施方案中,在步骤(a)中,使用的所述碱为碳酸钠、碳酸钾、三乙胺和叔丁醇钠中的一种。
在一个优选实施方案中,在步骤(a)中,使用的所述碱和4-叔丁基苄胺的摩尔量之比为1.0-3.0。
在一个优选实施方案中,在步骤(b)中,所述非金属硼类化合物催化剂为三乙基硼、三(五氟苯基硼)中的至少一种。
在一个优选实施方案中,在步骤(b)中,所述有机硅烷化合物为二苯基硅烷、二乙基硅烷、聚(甲基氢硅氧烷)、苯基硅烷中的至少一种。
在一个优选实施方案中,在步骤(a)或(b)中,所述溶剂为甲苯、间二甲苯、均三甲苯、1,4-二氧六环、正丁醚、二氯甲烷中的至少一种。
在一个优选实施方案中,在步骤(b)中,使用的所述非金属硼类化合物与式I所示化合物的摩尔量之比为0.005-0.02。
在一个优选实施方案中,在步骤(b)中,使用的所述有机硅烷化合物与所述式I的化合物的摩尔量之比为3.0-5.0。
在一个优选实施方案中,在步骤(a)中,使用的所述有机溶剂的体积(毫升数)与所述4-叔丁基苄胺的用量(毫摩尔数)之比,即:有机溶剂的体积/4-叔丁基苄胺的用量为2.0-5.0;在步骤(b)中,使用的所述有机溶剂的体积(毫升数)与所述式I的化合物的用量(毫摩尔数)之比,即:有机溶剂的体积/所述式I的化合物的用量为2.0-5.0。
在一个优选实施方案中,在步骤(a)或(b)中,反应温度为0℃-150℃,反应时间为5h-24h。
本发明通过以4-叔丁基苄胺、1-萘甲酰氯,以及甲酸为起始原料,以碱和非金属硼类化合物为催化剂,使用有机硅烷化合物为还原剂,经过了酰胺化和还原甲基化两步反应,合成了所需的布替萘芬。本发明的合成方法简便、易操作,原料来源广泛,成本较低。同时,在本发明的合成方法中不需要金属催化剂参与,避免了金属在药物中的残留,安全、环保,符合绿色化学要求。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的布替萘芬的核磁共振氢谱图;
图2为本发明实施例1制备的布替萘芬的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
本发明通过以4-叔丁基苄胺,1-萘甲酰氯,以及甲酸为起始原料,以碱和非金属硼类化合物为催化剂,使用有机硅烷化合物为还原剂,经过了酰胺化和还原甲基化两步反应,合成了所需的布替萘芬产物。
本发明的合成布替萘芬的方法包括以下步骤:
(1)式I的化合物的合成:可通过4-叔丁基苄胺和1-萘甲酰氯在碱催化下反应生成酰胺化产物,即式I的化合物,N-(4-(叔丁基)苄基)-1-萘甲酰胺;
(2)将式I的化合物中加入甲酸作为甲基化试剂,在有机溶剂中,以有机硅烷化合物为还原剂,通过非金属硼类化合物的催化还原得到式I的产物,即布替萘芬。
更具体地,本发明提供的一种合成布替萘芬的方法包括:
a)将4-叔丁基苄胺和1-萘甲酰氯在有机溶剂中,在碱催化下发生取代反应,得到式I的化合物,即N-(4-(叔丁基)苄基)-1-萘甲酰胺;
b)在式I的化合物中加入甲酸,在有机溶剂中,以有机硅烷化合物为还原剂,在非金属硼类化合物催化下发生N-甲基化,同时酰胺键被还原,生成式II的布替萘芬。
优选地,在步骤a)中使用的1-萘甲酰氯和4-叔丁基苄胺的摩尔量之比为1.0-2.0,更优选为1.5。
优选地,在步骤b)中,使用的甲酸与式I的化合物的摩尔量之比为1.5-2.5,更优选为2.3。
优选地,在步骤(a)中,使用的碱为碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、叔丁醇钠中的一种,更优选为三乙胺。
优选地,在步骤(a)中,使用的所述碱和4-叔丁基苄胺的摩尔量之比为1.0-3.0,更优选为2.0。
优选地,在步骤(b)中,使用的非金属硼类化合物催化剂为三乙基硼、三(五氟苯基硼)中的至少一种,更优选为三(五氟苯基)硼。
优选地,在步骤(b)中,使用的有机硅烷化合物为二苯基硅烷、二乙基硅烷、聚(甲基氢硅氧烷)、苯基硅烷中的至少一种,更优选为苯基硅烷。
优选地,在步骤(a)或(b)中,所述溶剂为甲苯、间二甲苯、均三甲苯、1,4-二氧六环、正丁醚、二氯甲烷中的至少一种,步骤(a)中更优选为二氯甲烷,步骤(b)更优选为正丁醚。
优选地,在步骤(b)中,使用的非金属硼类化合物与式I所示化合物的摩尔量之比为0.005-0.02,更优选为0.01。
优选地,在步骤(b)中,使用的有机硅烷化合物与所述式I的化合物的摩尔量之比为3.0-5.0,更优选为4.0。
优选地,步骤(a)中,使用的有机溶剂的体积(毫升)与4-叔丁基苄胺的用量(毫摩尔)之比为3.0-5.0,更优选为4.0;步骤(b)中,使用有机溶剂的体积(毫升)与式I的化合物的用量(毫摩尔)之比为2.0-5.0,更优选为3.0。
优选地,在步骤(a)或(b)中,反应温度为0℃-150℃,反应时间为5h-24h,其中步骤(a)更优选为反应温度20℃,反应时间10h;步骤(b)更优选为反应温度120℃,反应时间18h。
为了进一步阐明本发明,下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述,但是应当理解,这些描述只是为了进一步说明本发明的特征和优点,而不是对本发明权利要求的限制,本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义,文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外,任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
本发明下述实施例中用于合成布替萘芬所使用到的药品分别在以下试剂公司购买:
二乙基硅烷(Et2SiH2,98+%),二苯基硅烷(Ph2SiH2,99%),苯基硅烷(C6H8Si,98%),三乙基硼(C6H15B,99%)均从百灵威化学试剂公司购买。
乙酸乙酯(99.5%),氢氧化钠(NaOH,96.0%),无水硫酸钠(Na2SO4,99.0%),甲苯(C7H8,99.5%),甲酸(CH2O2,98%)均从国药化学试剂公司购买。
间二甲苯(C8H10,99.0%),均三甲苯(C9H12,97.0%),三(五氟苯)硼(B(C6F5)3,97+%)均从TCI公司购买。
4-叔丁基苄胺(C11H17N,98%),1-萘甲酰氯(C11H7ClO,98.0%),正丁醚(C8H18O,99%),聚(甲基氢硅氧烷)(CP)均从AlfaAesar公司购买。
1H-NMR和13C-NMR谱图均在BrukerAvance400核磁共振仪上得到。
实施例
实施例1
(1)式I的化合物,即N-(4-(叔丁基)苄基)-1-萘甲酰胺的制备
向100mL的圆底烧瓶中加入20mLCH2Cl2和5mmol4-叔丁基苄胺,溶解。再加入20mmol三乙胺,将混合物于20℃下搅拌(使用IKA磁力搅拌器,RCT基本型,搅拌速度500转/分钟)。缓慢滴加7.5mmol1-萘甲酰氯。反应10h后,加入30mL饱和NaHCO3溶液,乙醚萃取(20mLx3),有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,有机相通过旋转蒸发仪(瑞士步琦有限公司,BUCHI旋转蒸发仪R-3)浓缩,然后经过层析柱(北京欣维尔玻璃仪器有限公司,C383040C具砂板存储球层析柱,35/20,φ30mm,有效长:500ml)层析分离得到浅黄色晶体产物N-(4-(叔丁基)苄基)-1-萘甲酰胺,收率93%。
(2)式II的目标产物,即N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-1-(4-叔丁基苯基)甲胺的制备
在10mL的Schlenk反应管(北京欣维尔玻璃仪器有限公司,F891410反应管,容量10mL,磨口14/20)中加入0.005mmol三(五氟苯基)硼,用氩气置换管内空气,然后再氩气氛围下加入1.5mL正丁醚和2.0mmol苯基硅烷搅拌,然后加入上述获得的N-(4-(叔丁基)苄基)-1-萘甲酰胺0.5mmol以及1.15mmol甲酸。在120℃下加热18h后,冷却至室温。用氢氧化钠溶液(3M;5mL)淬灭,加入乙酸乙酯(3mL),室温下搅拌3h后,乙酸乙酯萃取(2mLx3),有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,有机相通过旋转蒸发仪浓缩,然后经过层析柱层析分离得到白色晶体产物,产率91%。
将所得产物进行核磁共振氢谱1H-NMR(400MHz,CDCl3)和核磁共振碳谱13C-NMR(101MHz,CDCl3)分析,得到的谱图分别如图1-2所示。由此证实所得产物为N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-1-(4-叔丁基苯基)甲胺,即布替萘芬。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.16-8.12(m,1H),7.77-7.62(m,2H),7.43-7.15(m,8H),3.83(s,2H),3.48(s,2H),2.11(s,3H),1.22(s,9H).
13CNMR(101MHz,CDCl3)δ149.91,136.36,135.14,133.97,132.62,128.88,128.43,127.95,127.80,127.47,125.73,125.61,125.15,124.98,62.12,60.52,42.46,34.54,31.51.
实施例2
(1)式I的化合物,即N-(4-(叔丁基)苄基)-1-萘甲酰胺的制备
以与实施例1相同的程序进行,只是将5mmol1-萘甲酰氯换成5.0mmol1-萘甲酰氯,在20℃下反应10h后,经过相同的后处理分离得到浅黄色晶体产物N-(4-(叔丁基)苄基)-1-萘甲酰胺,收率75%。
(2)式II的目标产物,即N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-1-(4-叔丁基苯基)甲胺的制备
以与实施例1相同的程序进行,只是将反应混合物在100℃下加热18h后,冷却至室温。经过相同的后处理分离得到白色晶体产物,产率85%。
将所得产物进行核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分析确认所得产物为N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-1-(4-叔丁基苯基)甲胺,即布替萘芬。
实施例3
(1)式I的化合物,即N-(4-(叔丁基)苄基)-1-萘甲酰胺的制备
同实施例1。
(2)式II的目标产物,即N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-1-(4-叔丁基苯基)甲胺的制备
以与实施例1相同的程序进行,只是将反应混合物在120℃下加热20h后,冷却至室温。经过相同的后处理分离得到白色晶体产物,产率92%。
将所得产物进行核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分析,确认所得产物为N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-1-(4-叔丁基苯基)甲胺,即布替萘芬。
实施例4
(1)式I的化合物,即N-(4-(叔丁基)苄基)-1-萘甲酰胺的制备
同实施例1。
(2)式II的目标产物,即N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-1-(4-叔丁基苯基)甲胺的制备
以与实施例1相同的程序进行,只是将反应混合物在90℃下加热24h后,冷却至室温。经过相同的后处理分离得到白色晶体产物,产率81%。
将所得产物进行核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分析,确认所得产物为N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-1-(4-叔丁基苯基)甲胺,即布替萘芬
实施例5
1)式I的化合物,即N-(4-(叔丁基)苄基)-1-萘甲酰胺的制备
同实施例1。
(2)式II的目标产物,即N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-1-(4-叔丁基苯基)甲胺的制备
以与实施例1相同的程序进行,只是将其中用作有机溶剂的1.5mL正丁醚换成2.0mL甲苯,将反应混合物在120℃下加热20h后冷却至室温。经过相同的后处理分离得到白色晶体产物,产率85%。
经核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分析,确认所得产物为N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-1-(4-叔丁基苯基)甲胺,即布替萘芬。
实施例6
1)式I的化合物,即N-(4-(叔丁基)苄基)-1-萘甲酰胺的制备
同实施例1。
(2)式II的目标产物,即N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-1-(4-叔丁基苯基)甲胺的制备
以与实施例1相同的程序进行,只是将其中用作有机溶剂的1.5mL正丁醚换成1.0mL间二甲苯,将反应混合物在120℃下加热20h后冷却至室温。经过相同的后处理分离得到白色晶体产物,产率75%。
经核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分析,确认所得产物为N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-1-(4-叔丁基苯基)甲胺,即布替萘芬。
实施例7
1)式I的化合物,即N-(4-(叔丁基)苄基)-1-萘甲酰胺的制备
同实施例1。
(2)式II的目标产物,即N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-1-(4-叔丁基苯基)甲胺的制备
以与实施例1相同的程序进行,只是将其中用作有机溶剂的1.5mL正丁醚换成1.0mL均三甲苯,将反应混合物在120℃下加热24h后冷却至室温。经过相同的后处理分离得到白色晶体产物,产率78%。
经核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分析,确认所得产物为N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-1-(4-叔丁基苯基)甲胺,即布替萘芬。
实施例8
(1)式I的化合物,即N-(4-(叔丁基)苄基)-1-萘甲酰胺的制备
同实施例1。
(2)式II的目标产物,即N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-1-(4-叔丁基苯基)甲胺的制备
以与实施例1相同的程序进行,只是将其中用作有机溶剂的1.5mL正丁醚换成1.0mL1,4-二氧六环,将反应混合物在120℃下加热20h后冷却至室温。经过相同的后处理分离得到白色晶体产物,产率82%。
经核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分析,确认所得产物为N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-1-(4-叔丁基苯基)甲胺,即布替萘芬。
实施例9
(1)式I的化合物,即N-(4-(叔丁基)苄基)-1-萘甲酰胺的制备
同实施例1。
(2)式II的目标产物,即N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-1-(4-叔丁基苯基)甲胺的制备
以与实施例1相同的程序进行,只是将其中用作还原剂的2.0mmol苯基硅烷替换为2.5mmol二乙基硅烷,将反应混合物在130℃下加热20h后冷却至室温。经过相同的后处理分离得到白色晶体产物,产率61%。
经核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分析,确认所得产物为N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-1-(4-叔丁基苯基)甲胺,即布替萘芬。
实施例10
(1)式I的化合物,即N-(4-(叔丁基)苄基)-1-萘甲酰胺的制备
同实施例1。
(2)式II的目标产物,即N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-1-(4-叔丁基苯基)甲胺的制备
以与实施例1相同的程序进行,只是将其中用作还原剂的2.0mmol苯基硅烷替换为2.5mmol聚(甲基氢硅氧烷),将反应混合物在150℃下加热24h后冷却至室温。经过相同的后处理分离得到白色晶体产物,产率53%。
经核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分析,确认所得产物为N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-1-(4-叔丁基苯基)甲胺,即布替萘芬。
实施例11
(1)式I的化合物,即N-(4-(叔丁基)苄基)-1-萘甲酰胺的制备
同实施例1。
(2)式II的目标产物,即N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-1-(4-叔丁基苯基)甲胺的制备
以与实施例1相同的程序进行,只是将其中用作还原剂的2.0mmol苯基硅烷替换为2.5mmol二苯基硅烷,将反应混合物在140℃下加热22h后冷却至室温。经过相同的后处理分离得到白色晶体产物,产率78%。
经核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分析,确认所得产物为N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-1-(4-叔丁基苯基)甲胺,即布替萘芬。
实施例12
(1)式I的化合物,即N-(4-(叔丁基)苄基)-1-萘甲酰胺的制备
同实施例1。
(2)式II的目标产物,即N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-1-(4-叔丁基苯基)甲胺的制备
以与实施例1相同的程序进行,只是将加入的1.15mmol甲酸换成0.5mmol甲酸,将反应混合物在120℃下加热20h后冷却至室温。经过相同的后处理分离得到白色晶体产物,产率63%。
经核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分析,确认所得产物为N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-1-(4-叔丁基苯基)甲胺,即布替萘芬。
实施例13
(1)式I的化合物,即N-(4-(叔丁基)苄基)-1-萘甲酰胺的制备
同实施例1。
(2)式II的目标产物,即N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-1-(4-叔丁基苯基)甲胺的制备
以与实施例1相同的程序进行,只是将加入的1.15mmol甲酸换成2.0mmol甲酸,将反应混合物在120℃下加热20h后冷却至室温。经过相同的后处理分离得到白色晶体产物,产率76%。
经核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分析,确认所得产物为N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-1-(4-叔丁基苯基)甲胺,即布替萘芬。
实施例14
(1)式I的化合物,即N-(4-(叔丁基)苄基)-1-萘甲酰胺的制备
同实施例1。
(2)式II的目标产物,即N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-1-(4-叔丁基苯基)甲胺的制备
以与实施例1相同的程序进行,只是将加入的1.15mmol甲酸换成1.0mmol甲酸,将反应混合物在120℃下加热20h后冷却至室温。经过相同的后处理分离得到白色晶体产物,产率84%。
经核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分析,确认所得产物为N-甲基-N-(萘-1-基甲基)-1-(4-叔丁基苯基)甲胺,即布替萘芬。
以上对本发明所提供的一种合成布替萘芬的方法进行了详细介绍。本文中应用了具体个例对发明的原理及实施方式进行了阐述,以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,再不脱离本发明原理的前提下,还可以对本发明进行若干改进和修饰,这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (13)
1.一种合成布替萘芬的方法,所述方法包括:
(a)将4-叔丁基苄胺与1-萘甲酰氯在有机溶剂中,在碱的催化下发生取代反应,生成酰胺化产物,即式Ⅰ的化合物;
(b)将所述式Ⅰ的化合物与甲酸在有机溶剂中,以有机硅烷化合物为还原剂,在非金属硼类化合物为催化剂下发生N-甲基化反应,同时酰胺键被还原,而得到式II的布替萘芬,
2.根据权利要求1所述的合成布替萘芬的方法,其特征在于,在步骤(a)中,使用的所述1-萘甲酰氯和所述4-叔丁基苄胺的摩尔量之比为1.0-2.0。
3.根据权利要求1所述的合成布替萘芬的方法,其特征在于,在步骤(b)中,使用的所述甲酸和所述式Ⅰ的化合物的摩尔量之比为1.5-2.5。
4.根据权利要求1所述的合成布替萘芬的方法,其特征在于,在步骤(a)中,使用的所述碱为碳酸钠、碳酸钾、三乙胺和叔丁醇钠中的一种。
5.根据权利要求1所述的合成布替萘芬的方法,其特征在于,在步骤(a)中,使用的所述碱和4-叔丁基苄胺的摩尔量之比为1.0-3.0。
6.根据权利要求1所述的合成布替萘芬的方法,其特征在于,在步骤(b)中,所述非金属硼类化合物催化剂为三乙基硼、三(五氟苯基硼)中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的合成布替萘芬的方法,其特征在于,在步骤(b)中,所述有机硅烷化合物为二苯基硅烷、二乙基硅烷、聚(甲基氢硅氧烷)和苯基硅烷中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的合成布替萘芬的方法,其特征在于,在步骤(a)或(b)中,所述溶剂为甲苯、间二甲苯、均三甲苯、1,4-二氧六环、正丁醚、二氯甲烷中的至少一种。
9.根据权利要求1所述的合成布替萘芬的方法,其特征在于,在步骤(b)中,使用的所述非金属硼类化合物与所述式Ⅰ所示化合物的摩尔量之比为0.005-0.02。
10.根据权利要求1所述的合成布替萘芬的方法,其特征在于,在步骤(b)中,使用的所述有机硅烷化合物与所述式Ⅰ的化合物的摩尔量之比为3.0-5.0。
11.根据权利要求8所述的合成布替萘芬的方法,其特征在于,在步骤(a)中,使用的所述有机溶剂的体积毫升数量与所述4-叔丁基苄胺的毫摩尔数量之比为2.0-5.0。
12.根据权利要求8所述的合成布替萘芬的方法,其特征在于,在步骤(b)中,使用的所述有机溶剂的体积毫升量与所述式Ⅰ的化合物的毫摩尔数量之比为2.0-5.0。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的合成布替萘芬的方法,其特征在于,在步骤(a)或(b)中,反应温度为0℃-150℃,反应时间为5h-24h。
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