CN105106158B - 一种氟康唑滴丸及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于制药技术领域，具体涉及一种氟康唑滴丸、制备方法及其用途。以质量百分数计，各物料组成如下：5~20%的氟康唑，0.5~3%的泊洛沙姆，0.2~0.8%的吐温80，余量为聚乙二醇。本发明所制备的氟康唑滴丸与现有的单纯的固体分散体（氟康唑片剂）相比，其主要优点具体体现在如下几个方面：一是药物溶出速度和生物利用度提升较为明显；二是制备工艺成熟、简单，较好克服了固体分散体（片剂）制备过程中粉碎难度大、粉尘多的缺陷；三是滴丸剂外观圆整光滑，比片剂使用方便，更加易于吞咽，使用更为便捷；四是滴丸剂结构自身特殊结构，性状更加稳定，较好克服了固体分散体（片剂）容易老化的缺点。

Description

一种氟康唑滴丸及其制备方法

技术领域

本发明属于制药技术领域，具体涉及一种氟康唑滴丸及其制备方法。

背景技术

犬猫真菌病是一种宠物的常见皮肤病，又是一种人畜共患病，对于动物和人类的健康具有较为严重的影响。引起受感染犬猫皮肤病变的主要真菌有毛癣菌、犬小孢子菌和石膏样小孢子菌等，感染部位多见于皮肤、被毛、爪和趾甲，主要分布在患病动物身体的前部和下部四肢，感染症状常常表现为剧痒，并伴有脱屑、脱毛和结痂，严重的表现为大面积的脱毛。引起犬猫真菌病的另外一些真菌如新型隐球菌、曲霉菌等则可以通过呼吸道进入犬猫等动物的体内，引起肺部的感染，从而对宠物产生较为严重的健康危害。

宠物治疗犬猫真菌病时，较为常用的一种药物是氟康唑类药物。氟康唑是一种吡咯类抗真菌药，抗真菌谱较广，其作用机制主要是通过高度选择干扰真菌的细胞色素P-450的活性，从而抑制真菌细胞膜上麦角固醇的生物合成。氟康唑口服及注射用药时对人和动物的真菌性疾病均有治疗作用，具体如针对新型隐球菌感染、小孢子菌属、毛癣菌属、表皮癣菌属等的感染。而且氟康唑的体内抗菌活性高于酮康唑，因而是治疗真菌病时的常用和首选药物。

现有技术中，氟康唑的药剂类型主要是片剂、胶囊、粉针剂和注射剂这几种剂型，但是由于氟康唑在水中溶解性较差，因而片剂和胶囊给药时吸收利用度低，用量大，容易引起毒副作用；而注射给药虽然起效快，用量少，但针对动物使用时，容易对动物造成应激反应，且注射剂稳定性不如固体制剂，携带运输不便，因而粉针剂和注射剂在对动物应用时常常存在较为明显的限制。

发明内容

本发明主要目的是针对现有技术中氟康唑各类剂型的缺陷，提供一种生物利用度较高、使用较为方便的氟康唑滴丸，从而为相关疾病的治疗奠定基础。

本发明所采取的详细技术方案介绍如下。

一种氟康唑滴丸，以质量百分数计，各物料组成如下：5~20%的氟康唑，0.5~3%的泊洛沙姆， 0.2~0.8%的吐温80，其余为聚乙二醇。

优选方案中，所述氟康唑滴丸还包含：0.02~0.05%的食用色素和0.05~0.2%的矫味剂。

进一步优选方案中，各物料组成如下：10%的氟康唑、88.5%的聚乙二醇、1%的泊洛沙姆、0.4%的吐温80、0.03%的食用色素、0.07%的矫味剂。

上述方案中，所述聚乙二醇为：聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000中的一种或几种任意比例的混合物；

所述食用色素为：苋菜红、诱惑红、柠檬黄、亮蓝、日落黄、果绿中的一种或几种任意比例的混合物；

所述矫味剂为糖精钠、阿斯巴甜、三氯蔗糖中的一种或几种任意比例的混合物。

所述氟康唑滴丸的制备方法，包括以下步骤：

（1）制备液态基质，将聚乙二醇和泊洛沙姆混合均匀后，加热熔融，即可获得液体基质；

（2）溶解氟康唑获得混合药液，将氟康唑加入到步骤（1）的液体基质中，搅拌至溶解完全，得到混合药液；

（3）加入辅料，将吐温80加入到步骤（2）的混合药液中；优选方案中，同时加入食用色素和矫味剂；

（4）制备滴丸，将步骤（3）得到的混合液在保温条件下逐滴滴入到冷却剂中，冷却完成后，收集滴丸，吸干滴丸表面的冷却剂，自然晾干24h以上，即可得到氟康唑滴丸；

所述冷却剂为：植物油、液体石蜡中的一种或两种任意比例的混合物；

步骤（3）得到的混合液的保温条件为80~90℃；冷却剂温度为4~10℃。

由于氟康唑不溶于水的特性，因而现有的氟康唑片剂存在较为严重的生物吸收利用度低的缺陷。本发明采用熔融法首先将氟康唑与载体材料制成混合药液，再将药液滴入冷却液中制备获得滴丸剂，所制备的氟康唑滴丸与现有的单纯的固体分散体（氟康唑片剂）相比，其主要优点具体体现在如下几个方面：

一是，与传统的片剂相比，药物在载体材料中同样具有高度分散性，但药物溶出速度和生物利用度提升较为明显，且药物使用量明显减少，也较好减小了药物的毒副作用；

二是，制备工艺成熟，简单，且由于制备过程不需要粉碎，较好克服了固体分散体（片剂）制备过程中粉碎难度大、粉尘多的缺陷；

三是，滴丸剂外观圆整光滑，比片剂使用方便，更加易于吞咽，因而使用更为便捷；

四是，滴丸剂结构自身特殊结构，使得滴丸中的药物与外界接触面积小，性状更加稳定，较好克服了固体分散体（片剂）容易老化的缺点。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的解释说明。

实施例1

本实施例所制备的氟康唑滴丸，以质量百分数计，各物料组成如下：5%的氟康唑，40%的聚乙二醇4000，54.23%的聚乙二醇6000，0.5%的泊洛沙姆，0.2%的吐温80，0.02%的苋菜红、0.05%的糖精钠。

本实施例氟康唑滴丸的制备方法，具体包括如下步骤：

（1）制备液态基质，将处方量聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和泊洛沙姆混合均匀后，加热熔融，即可获得液体基质；

（2）溶解氟康唑获得混合药液，将氟康唑加入到步骤（1）的液体基质中，搅拌至溶解完全，得到混合药液；

（3）加入辅料，将吐温80、食用色素苋菜红和矫味剂糖精钠加入到步骤（2）的混合药液中；

（4）制备滴丸，将步骤（3）得到的混合液在保温条件下逐滴滴入到冷却剂中，冷却完成后，收集滴丸，吸干滴丸表面的冷却剂，自然晾干24h以上，即可得到氟康唑滴丸；

所述冷却剂为：植物油、液体石蜡体积比1：1的混合物；

步骤（3）得到的混合液的保温条件为80℃；冷却剂温度为4℃。

实施例2

本实施例所制备的氟康唑滴丸，以质量百分数计，各物料组成如下：10%的氟康唑，20%的聚乙二醇8000，68.5%的聚乙二醇6000，1%的泊洛沙姆，0.4%的吐温80，0.03%的日落黄、0.07%的阿斯巴甜。

本实施例氟康唑滴丸的制备方法参照实施例1，仅调整步骤（4）得到的混合液的保温条件为84℃；冷却剂温度为8℃。

实施例3

本实施例所制备的氟康唑滴丸，以质量百分数计，各物料组成如下：15%的氟康唑，30%的聚乙二醇4000，52.3%的聚乙二醇8000，2.0%的泊洛沙姆，0.6%的吐温80，0.02%的诱惑红、0.02%的柠檬黄、0.06%的三氯蔗糖。

本实施例氟康唑滴丸的制备方法参照实施例1，仅调整步骤（4）得到的混合液的保温条件为88℃；冷却剂温度为6℃。

实施例4

本实施例所制备的氟康唑滴丸，以质量百分数计，各物料组成如下：20%的氟康唑，76%的聚乙二醇6000，3%的泊洛沙姆，0.75%的吐温80，0.02%的亮蓝、0.02%的果绿、0.01%的日落黄，0.1%的阿斯巴甜、0.1%的糖精钠。

本实施例氟康唑滴丸的制备方法参照实施例1，仅调整步骤（4）得到的混合液的保温条件为90℃；冷却剂温度为4℃。

实验例1

为说明本发明所提供的氟康唑滴丸的具体技术效果，发明人以实施例2所制备的氟康唑滴丸为例，进行了具体的体外药效实验，简要介绍如下。

待试药品：氟康唑滴丸（实施例2所制备）、氟康唑片（四川科伦药业股份有限公司，主要成分为氟康唑，每片含量50mg）、1%酮康唑乳膏（广东太安堂药业股份有限公司，主要成分为酮康唑）；

培养基：改良马丁培养基；

试验菌种：红色毛癣菌、白色念珠菌、新型隐球菌，相关菌种均由河南省生物兽药工程技术研究中心提供；

实验器材，主要有细菌培养皿、培养箱、打孔器、游标卡尺等微生物培养用常用设备。

实验过程：

（1）将氟康唑滴丸和氟康唑片分别研碎，加无水乙醇将药物溶解，过滤，取滤液加水稀释成质量浓度为0.1%的供试液，取酮康唑乳膏加水稀释成0.1%的供试液；

（2）制备改良马丁斜面培养基，分别接种红色毛癣菌、白色念珠菌、新型隐球菌，32℃培养7天，加无菌水振摇洗下菌苔，制备成10⁶CFU/mL的菌悬液；

（3）将步骤（2）所制备菌悬液均匀涂布于实验用细菌培养皿的表面，以直径5mm的打孔器在其上打孔，将孔内的琼脂挑去；采用微量移液枪在每个孔中分别加入50μL由步骤（1）制备的氟康唑滴丸、氟康唑片及酮康唑软膏的供试液。

（4）32℃培养7天，观察并测量各加药孔周围抑菌圈的直径。

培养结束后，不同药剂在培养基上的抑菌圈直径测量（mm）结果如下表所示。

从表1结果可以看出，氟康唑滴丸由于采用了固体分散技术，药物在载体中高度分散，水溶性增加，溶出率提高，药效增强，因此抑菌效果明显高于普通片剂和酮康唑乳膏剂。

实验例2

在实验例1基础上，发明人以实施例2所制备氟康唑滴丸进一步进行了实际的动物实验，简要介绍如下。

待试药品：氟康唑滴丸（实施例2制备所得）、氟康唑片；

实验动物及分组情况：昆明杂交鼠140只，体重18~22g，随机分成6个组，氟康唑滴丸高剂量组（8 mg/kg）、中剂量组（4 mg/kg）、低剂量组（2 mg/kg），每组各30只；氟康唑片组，30只；感染对照组和健康对照组每组10只；除健康对照组外，每组动物尾静脉注射白色念珠菌。

实验过程：

白色念珠菌感染模型组在造模2小时后灌胃给药，每日1次，连续给药3天；

给药后每日观察各组感染小鼠的存活数，至感染对照组10只全部死亡为止，时间为7天，记录各组的存活数。

氟康唑不同剂型对感染小鼠的保护作用结果如下表所示。

由上表可以看出，采用本发明方法制备的氟康唑固体分散滴丸剂具有更高的药效，高剂量组对模型小鼠的保护率为100%，中剂量组的保护率也明显优于普通片剂组，说明固体分散技术能够促进不溶性药物氟康唑的吸收，从而提高其生物利用度，使药效增强。

总体而言，通过上述实验，相较于现有氟康唑片剂产品，本发明所提供的氟康唑滴丸能够显著提高药物的溶出速度和口服生物利用度，同时能够减少药物的毒副作用，又具有用量小、稳定性高、制备方法简单、稳定性好等优点，因而具有较好的推广应用价值。

Claims (7)

1.一种氟康唑滴丸，其特征在于，该产品用于犬猫真菌病；以质量百分数计，各物料组成如下：5~20%的氟康唑，0.5~3 %的泊洛沙姆， 0.2~0.8%的吐温80，余量为聚乙二醇；

所述氟康唑滴丸通过如下步骤制备而成：

（1）制备液态基质：将聚乙二醇和泊洛沙姆混合均匀后，加热熔融，即可获得液体基质；

（2）溶解氟康唑获得混合药液：将氟康唑加入到步骤（1）的液体基质中，搅拌至溶解完全，得到混合药液；

（3）加入辅料：将吐温80加入到步骤（2）的混合药液中；

（4）制备滴丸：将步骤（3）得到的混合液在保温条件下逐滴滴入到冷却剂中，冷却完成后，收集滴丸，吸干滴丸表面的冷却剂，自然晾干24h以上，即可得到氟康唑滴丸；

所述冷却剂为：植物油、液体石蜡中的一种或两种任意比例的混合物；

步骤（4）得到的混合液的保温条件为80~90℃；冷却剂温度为4~10℃。

2.如权利要求1所述氟康唑滴丸，其特征在于，所述氟康唑滴丸还包含：0.02~0.05%的食用色素和0.05~0.2%的矫味剂。

3.如权利要求2所述氟康唑滴丸，其特征在于，各物料组成如下：10%的氟康唑、88.5%的聚乙二醇、1%的泊洛沙姆、0.4%的吐温80、0.03%的食用色素、0.07%的矫味剂。

4.如权利要求3所述氟康唑滴丸，其特征在于，所述聚乙二醇为：聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000中的一种或几种任意比例的混合物；

所述食用色素为：苋菜红、诱惑红、柠檬黄、亮蓝、日落黄、果绿中的一种或几种任意比例的混合物；

所述矫味剂为糖精钠、阿斯巴甜、三氯蔗糖中的一种或几种任意比例的混合物。

5.如权利要求4所述氟康唑滴丸，其特征在于，各物料组成如下：10% 的氟康唑，20%的聚乙二醇8000，68.5% 的聚乙二醇6000，1% 的泊洛沙姆，0.4% 的吐温80，0.03% 的日落黄、0.07% 的阿斯巴甜。

6.权利要求1所述氟康唑滴丸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）制备液态基质：将聚乙二醇和泊洛沙姆混合均匀后，加热熔融，即可获得液体基质；

（2）溶解氟康唑获得混合药液：将氟康唑加入到步骤（1）的液体基质中，搅拌至溶解完全，得到混合药液；

（3）加入辅料：将吐温80加入到步骤（2）的混合药液中；

（4）制备滴丸：将步骤（3）得到的混合液在保温条件下逐滴滴入到冷却剂中，冷却完成后，收集滴丸，吸干滴丸表面的冷却剂，自然晾干24h以上，即可得到氟康唑滴丸；

所述冷却剂为：植物油、液体石蜡中的一种或两种任意比例的混合物；

步骤（4）得到的混合液的保温条件为80~90℃；冷却剂温度为4~10℃。

7.权利要求1~5任一项所述氟康唑滴丸在制备真菌病药剂中的应用，其特征在于，用于犬猫真菌病。