CN105101974B - 内服组合物 - Google Patents

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Abstract

本申请提供一种苦味得到减轻的含有甲硫腺苷的内服组合物。该内服组合物含有(A)成分：甲硫腺苷或其盐和(B)成分：S‑腺苷甲硫氨酸或其盐，以甲硫腺苷计的(A)成分/以S‑腺苷甲硫氨酸计的(B)成分的质量比为0.05～1000，(A)成分的含量以甲硫腺苷计为0.1质量％以上。

Description

内服组合物
技术领域
本发明涉及一种内服组合物。
背景技术
由于内服组合物经口摄取，因此希望摄取时没有苦味和涩味等不愉快的味道。
作为抑制苦味等不愉快的味道的方法，以往已知有在内服组合物中配入蔗糖等甜味剂来掩盖苦味等的方法。但是，该方法中，有时内服组合物变得过甜，服用感反而变差，而且抑制苦味的效果也不充分。
作为抑制内服组合物的苦味的技术，专利文献1中报告了一种利用5’-腺苷酸(AMP)等苦味抑制成分的技术。该技术中，即使是含有如氯化钾这样的呈现强的苦味的成分的情况，也确认到能抑制内服组合物的苦味。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利特表2008-543332号公报
发明内容
[发明要解决的课题]
本发明人发现甲硫腺苷发挥优异的睡眠促进效果。
但是甲硫腺苷有苦味，经口摄取有效量时，有时伴有困难。本发明人发现即使利用可抑制氯化钾的强的苦味的上述专利文献1所记载的技术，也难以抑制起因于甲硫腺苷的苦味。
本发明的课题是提供一种含有甲硫腺苷的、苦味得到减轻的内服组合物。
[用于解决课题的技术方案]
本发明提供下述的〔1〕～〔5〕。
〔1〕一种内服组合物，其含有(A)成分：甲硫腺苷或其盐和(B)成分：S-腺苷甲硫氨酸或其盐，
以甲硫腺苷计的(A)成分/以S-腺苷甲硫氨酸计的(B)成分的质量比为0.05～1000，
(A)成分的含量以甲硫腺苷计为0.1质量％以上。
〔2〕如〔1〕所述的内服组合物，其中，以甲硫腺苷计的(A)成分/以S-腺苷甲硫氨酸计的(B)成分的质量比为1～1000。
〔3〕如〔1〕或〔2〕所述的内服组合物，其中，(A)成分的摄取量以甲硫腺苷计为0.01mg/天～1000mg/天。
〔4〕如〔1〕～〔3〕中任一项所述的内服组合物，其用于促进睡眠。
〔5〕一种抑制甲硫腺苷或其盐的苦味的方法，将(A)成分：甲硫腺苷或其盐和(B)成分：S-腺苷甲硫氨酸或其盐混合，使以甲硫腺苷计的(A)成分/以S-腺苷甲硫氨酸计的(B)成分的质量比成为0.05～1000。
[发明的效果]
根据本发明，可提供含有甲硫腺苷的、苦味被减轻的内服组合物。
附图说明
图1是表示快速眼动睡眠和非快速眼动睡眠的一般模式的睡眠过程图。
具体实施方式
以下结合优选的实施方式详细说明本发明。
[内服组合物]
本发明的内服组合物的特征在于，其含有(A)成分：甲硫腺苷或其盐和(B)成分：S-腺苷甲硫氨酸或其盐，(A)成分/(B)成分的质量比为0.05～1000，(A)成分的含量为0.1质量％以上。
如果内服组合物中的(A)成分的含量在0.1质量％以上，则经口摄取时的苦味有变显著的倾向。具体如后面所述，但本发明人发现，即使在(A)成分的含量在0.1质量％以上的情况下，通过以特定比率组合使用(A)成分和(B)成分，也可抑制经口摄取时的苦味。
<(A)成分>
本发明的内服组合物中含有的(A)成分为甲硫腺苷或其盐。
本发明中，甲硫腺苷表示5’-脱氧-5’-甲硫腺苷。5’-脱氧-5’-甲硫腺苷可为反式(anti)或顺式(syn)的任一形态。
作为甲硫腺苷的盐，只要是药理学上能允许的盐就没有特别限制，可根据剂型等选择。作为优选的甲硫腺苷的盐，例如可列举酸加成盐。作为酸加成盐，可以为无机酸加成盐和有机酸加成盐的任一种，例如可列举盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸盐、磷酸盐、蚁酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、甲磺酸盐、1，4-丁烷二磺酸盐、1，5-戊烷磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
本发明人发现该甲硫腺苷或其盐发挥优异的睡眠促进效果。
睡眠根据脑波模式分为快速眼动睡眠和非快速眼动睡眠两种。快速眼动睡眠是指虽然全身处于无力状态，但一部分大脑还活跃地活动、伴有急速眼球运动的睡眠状态。非快速眼动睡眠是指大脑基本上不活动、不伴有急速眼球运动的睡眠状态。一般而言，人在一个晚上将快速眼动睡眠和非快速眼动睡眠约周期性地重复4～5次(图1)。非快速眼动睡眠可通过多导睡眠图分析(脑波、眼电图、肌电图)进行判定。作为脑波，可以通过α波(人为8-13Hz)的减少和δ波(人为0.5-4.5Hz)的增加判定非快速眼动睡眠。测定的脑波也可使用SleepSign等自动分析软件来判定。
非快速眼动睡眠根据睡眠的深度从睡眠由浅至深的顺序，分为I层、II层、III层和IV层4个阶段。睡眠的深度，从I层至IV层中，将处于III层和IV层的睡眠特别称为“深睡眠”。
从就寝开始至非快速眼动睡眠出现为止的时间(入睡潜期)长、或非快速眼动睡眠的时间短、或无法获得深的非快速眼动睡眠或者发生中途醒来的情形等时，人就会有感到睡眠不满意的倾向。
甲硫腺苷或其盐在自然睡眠中发挥促进非快速眼动睡眠、特别是深睡眠的效果。
此处的“自然睡眠”是指不产生翻正反射丧失的睡眠。“翻正反射”是指使头部相对于重力方向恢复为正常位置的反射运动，也称为复位反射。
小鼠或大鼠的翻正反射丧失，例如可根据处于仰卧位(日语：仰臥位)或背卧位(日语：背位)的小鼠或大鼠在30秒以内没有恢复至腹位的状态进行确认。将处于睡眠状态的小鼠或大鼠置于仰卧位或背位时，立即从睡眠醒来或者迅速恢复至腹位的情形，其睡眠为没有丧失翻正反射的睡眠。人的情况中没有相当于动物中定义的“翻正反射”的用语。但是，拍打肩膀时立即睁眼等能容易醒来的睡眠相当于人的“没有丧失翻正反射”的状态，可定义为自然睡眠。
对于自然睡眠，麻醉引起翻正反射丧失。已知小鼠或大鼠的翻正反射丧失可作为麻醉效果的评价指标。使用苯巴比妥等麻醉药或其他药剂产生的麻醉效果可通过上述翻正反射丧失的动物数的增加进行评价。此外，关于由麻醉或作为以往的药品的安眠药引起的睡眠时的脑波、不使用麻醉或以往的安眠药的睡眠时的脑波，如果进行使用傅立叶变换分析的频率分布分析，可观察到虽然由麻醉或以往的安眠药进行的催眠与不使用这些的睡眠中δ波(0.5～4.5Hz)的脑波都增加，但是由麻醉或以往的安眠药进行的催眠中在15～20Hz处出现在不使用麻醉或以往的安眠药的睡眠时见不到的频带的脑波的增加。现在虽然还不清楚在不使用麻醉或以往的安眠药的睡眠时见不到的频带的脑波源于什么，但推测与使用麻醉或以往的安眠药导致的不易醒来等有关。
“促进非快速眼动睡眠”是指与对比的状态(例如，摄取本发明的内服组合物前的状态)相比，可观察到1)观察到更长时间的非快速眼动睡眠的状态、2)非快速眼动睡眠的深度更深、或者3)更顺利地进入非快速眼动睡眠中的任一个效果。
在优选的实施方式中，甲硫腺苷或其盐在自然睡眠中发挥促进深睡眠的效果。
“深睡眠”在人的情形下是指睡眠的深度在一定以上的睡眠，是指处于将非快速眼动睡眠分类为I～IV层4个阶段时的III层以上的深度的睡眠状态。在III层和IV层睡眠中，表示δ波(0.5～4.5Hz)相对于整个脑波(0.5～20Hz)的占有率在一定以上，已知占有率越高，δ功率值越高。因此，深睡眠也可被定义为δ功率值高的睡眠。δ功率值例如可使用多导睡眠仪检测装置等进行测定，将睡眠的深度与时间的乘积即“深睡眠的大小”被定义为在δ功率值乘以时间得到的值。
由于小鼠或豚鼠等的睡眠中没有对应于人的III层和IV层睡眠的一般性的判定标准，因此小鼠或豚鼠等的睡眠中使用δ功率值本身，可将进一步在δ功率值乘以时间得到的值作为深睡眠的大小。
“促进深睡眠”是指与对比的状态(例如，摄取本发明的内服组合物前的状态)相比，可观察到1)观察到更长时间的深睡眠的状态、2)深睡眠的深度更深、或者3)更顺利地进入深睡眠中的任一个效果。即，在使用了小鼠或豚鼠等的实验体系中，是指在上述的δ功率值乘以时间得到的值变大。
本发明的内服组合物中，对(A)成分的来源及其制法没有特别限制。在一个实施方式中，(A)成分可为通过化学合成得到的甲硫腺苷或其盐。化学合成的方法只要能合成甲硫腺苷或其盐就没有特别限制，可使用任意的方法。
在其他的实施方式中，(A)成分也可为源于生物的甲硫腺苷或其盐。例如，可通过后述的从源于生物的S-腺苷甲硫氨酸或其盐，经过甲硫氨酸部位的分子内环化反应等，得到甲硫腺苷或其盐。
本发明的内服组合物中，(A)成分可单独使用由特定来源、制法所得到的1种，也可将来源、制法不同的2种以上组合使用。
(A)成分也可使用市售品。甲硫腺苷或其盐例如可从西格玛-奥德里奇公司等供应商获得。
本发明的内服组合物中，(A)成分的含量以甲硫腺苷计为0.1质量％以上。如上所述，以特定比率组合含有(A)成分和(B)成分的本发明的内服组合物中，即使是(A)成分的含量在0.1质量％以上的情况下，也可抑制经口摄取时的苦味。
以特定比率组合含有(A)成分和(B)成分的本发明的内服组合物中，不产生经口摄取时的苦味问题，可进一步提高(A)成分的含量。例如，内服组合物中(A)成分的含量以甲硫腺苷计可提高至0.5质量％以上、1质量％以上、2质量％以上、3质量％以上、4质量％以上、5质量％以上、6质量％以上、7质量％以上、8质量％以上、9质量％以上、10质量％以上、11质量％以上、12质量％以上、13质量％以上、14质量％以上、或者15质量％以上。
对内服组合物中(A)成分的含量上限没有特别限制，但通常在50质量％以下，优选在20质量％以下。
此外，本发明中，内服组合物中(A)成分的含量与(A)成分的来源、制法无关，而且与甲硫腺苷或其盐的种类也无关，是以甲硫腺苷计的换算量。此外，(A)成分的含量例如可通过液相色谱法按照公知的顺序测定。
本发明的内服组合物不产生经口摄取时的苦味问题，可如上述所述那样以高含量含有(A)成分。因此，本发明的内服组合物可有利地享受(A)成分发挥的效果。例如，从以更高水平得到(A)成分的睡眠促进效果的观点出发，内服组合物中(A)成分的含量优选2质量％以上，更优选3质量％以上，进一步优选5质量％以上，更进一步优选10质量％以上。
<(B)成分>
本发明的内服组合物中含有的(B)成分为S-腺苷甲硫氨酸或其盐。
S-腺苷甲硫氨酸具有腺苷和甲硫氨酸通过甲磺酰键连接而成的结构。甲硫氨酸的旋光异构体有L体、D体、DL体。本发明中，S-腺苷甲硫氨酸的结构中的甲硫氨酸可为上述旋光异构体中的任一个，但优选L体。
作为S-腺苷甲硫氨酸的盐，只要是药理学上能允许的盐就没有特别限制，可根据剂型等选择。作为优选的S-腺苷甲硫氨酸的盐，例如可列举酸加成盐和卤化物，具体而言，可列举盐酸盐、硫酸盐、对甲苯磺酸盐(tosilate)、硫酸·对甲苯磺酸盐、甲磺酸、三氟甲磺酸、1，4-丁烷二磺酸、1，5-戊烷磺酸、磷酸盐、氯化物、溴化物等。其中，优选盐酸盐或对甲苯磺酸盐。
本发明的内服组合物中，对(B)成分的来源及其制法没有特别限制。一个实施方式中，(B)成分可为通过化学合成得到的S-腺苷甲硫氨酸或其盐。化学合成的方法只要能合成S-腺苷甲硫氨酸或其盐就没有特别限制，可使用任意的方法。
其他的实施方式中，(B)成分也可为源于生物的S-腺苷甲硫氨酸或其盐。作为该生物，例如可列举含有S-腺苷甲硫氨酸或其盐的菌体等。
含有S-腺苷甲硫氨酸或其盐的菌体可为原本含有S-腺苷甲硫氨酸或其盐的菌体。该含有S-腺苷甲硫氨酸或其盐的菌体可直接用作(B)成分，也可将该菌体干燥而得到的干燥菌体用作(B)成分，还可将从含有S-腺苷甲硫氨酸或其盐的该菌体分离提纯而得到的S-腺苷甲硫氨酸或其盐用作(B)成分。
或者还可为如下的菌体：虽然含有S-腺苷甲硫氨酸或其盐的菌体原本不含有或者不过是含有微量的S-腺苷甲硫氨酸或其盐，但通过使其后天性地产生S-腺苷甲硫氨酸或其盐而变成含有S-腺苷甲硫氨酸或其盐的菌体。这样的菌体例如可通过培养菌体而使之在菌体内(细胞内)产生S-腺苷甲硫氨酸或其盐来得到。使用这样的菌体时，只要含有S-腺苷甲硫氨酸或其盐即可，可将得到的培养物、培养液、培养后回收的菌体、将该菌体干燥得到的干燥菌体、将培养物或者培养液提纯得到的菌体提纯物以及将菌体提纯物干燥得到的干燥菌体提纯物中的任一个用作(B)成分。
对菌体的种类没有特别限制，但优选为酵母。酵母的种类，只要能产生S-腺苷甲硫氨酸或其盐并可经口摄取，就没有特别限制。作为这样的酵母，例如可列举酵母属(saccharomyces)酵母、裂殖酵母属(Shizosaccharomyces)酵母，优选酿酒酵母(saccharomyces cereviciae；出芽酵母)、粟酒裂殖酵母(Shizosaccharomyces pombe；裂殖酵母)。
本发明的内服组合物中，(B)成分可单独使用由特定来源、制法得到的1种，也可将来源、制法不同的2种以上组合使用。
从不降低(A)成分所发挥的睡眠促进效果并抑制源于(A)成分的苦味的观点出发，作为(B)成分，优选化学合成的S-腺苷甲硫氨酸或其盐、含有S-腺苷甲硫氨酸或其盐的菌体、其干燥物或者其培养物，更优选化学合成的S-腺苷甲硫氨酸或其盐、含有S-腺苷甲硫氨酸或其盐的酵母、其干燥物或者其培养物。
(B)成分也可使用市售品。S-腺苷甲硫氨酸或其盐例如可从西格玛-奥德里奇公司等供应商获得。此外，作为含有S-腺苷甲硫氨酸或其盐的酵母的市售品，例如可列举三菱瓦斯化学株式会社制的“SAMe高含有干燥酵母(商品名)”、イタリアグノ一シス公司制的“ス一パ一エツセ(商品名)”、磐田化学工业株式会社制的「アミ一(商品名)」等。
本发明的内服组合物中，只要(A)成分与(B)成分的质量比((A)成分/(B)成分)在0.05～1000的范围内，对(B)成分的含量就没有特别限制。
此外，本发明中，内服组合物中的(B)成分的含量与(B)成分的来源、制法无关，而且与S-腺苷甲硫氨酸或其盐的种类无关，是以S-腺苷甲硫氨酸计的换算量。此外，(B)成分的含量例如可通过液相色谱法按照公知的顺序测定。
从抑制起因于(A)成分的苦味并且充分获得睡眠促进效果等源于(A)成分的效果的观点出发，本发明的内服组合物中，(A)成分与(B)成分的质量比((A)成分/(B)成分)的下限为0.05以上，优选0.1以上，更优选0.2以上，进一步优选0.5以上，更进一步优选1以上，特别优选1.5以上或者2以上。从抑制起因于(A)成分的苦味的观点出发，(A)成分与(B)成分的质量比((A)成分/(B)成分)的上限为1000以下，优选800以下，更优选600以下，进一步优选400以下，更进一步优选200以下。上述(A)成分与(B)成分的质量比是(A)成分(以甲硫腺苷计)/(B)成分(以S-腺苷甲硫氨酸计)的质量比。
只要不在本质上损害本发明的效果，本发明的内服组合物还可进一步含有(A)成分和(B)成分以外的成分(以下也称作“任意成分”)。作为这样的任意成分，例如可列举赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、包覆剂、着色剂、发色剂、矫味剂、增香剂、抗氧化剂、防腐剂、呈味剂、酸味剂、甜味剂、强化剂、维生素剂、膨胀剂、增稠剂、表面活性剂、溶剂等药理学上能允许的添加剂。可从其中选择不损害本发明的效果、制剂所需的诸特性(例如制剂稳定性)并且适于最终制品(例如，饮料食品、药品、准药品(日语：医薬部外品)、营养辅助制品(补充剂)等)剂型的添加剂。这样的药理学上能允许的添加剂可单独使用1种，也可将2种以上组合使用。
因此，一个实施方式中，本发明的内服组合物的特征在于，其含有(A)成分、(B)成分和药理学上能允许的盐，(A)成分/(B)成分的质量比为0.05～1000，(A)成分的含量为0.1质量％以上。
本发明的内服组合物还可含有可促进非快速眼动睡眠的其他成分。此处，作为可促进非快速眼动睡眠的其他成分，例如可包括称作睡眠改善剂、睡眠诱导剂等的物质。但与产生翻正反射丧失的种类或量的成分的混合状态除外。
本发明的内服组合物含有作为有效成分的发挥睡眠促进效果的(A)成分。一个实施方式中，本发明的内服组合物优选为用于促进睡眠的内服组合物，更优选为用于促进自然睡眠中的非快速眼动睡眠的内服组合物，进一步优选为用于促进自然睡眠中的深睡眠的内服组合物。
作为本发明的内服组合物的剂型，例如可列举液状(液剂)、糖浆状(糖浆剂)、固体状(片剂)、胶囊状(胶囊剂)、粉末状(颗粒、细粒)、软胶囊状(软胶囊剂)、半液体状、霜状、膏状。将本发明的内服组合物用于饮料食品时，作为该饮料食品的剂型，例如可列举饮料(清凉饮料、碳酸饮料、营养饮料、粉末饮料、果实饮料、乳饮料、果冻饮料等)、点心类(曲奇饼干、西式糕点、口香糖、糖果、片状糖(タブレツト)、软糖、包子、羊羹、布丁、果冻、冰激凌、果子露等)、水产加工品(鱼糕、圆筒状鱼糕、鱼肉山芋饼等)、畜产加工品(汉堡肉饼、火腿、香肠、维也纳香肠、奶酪、黄油、酸奶、鲜奶油、人造奶油、发酵乳等)、汤(粉末状汤、液状汤等)、主食类(米饭类、面(干面、生面)、面包、谷物等)、调味品(蛋黄酱、起酥油、色拉调味汁、沙司、调味汁、酱油等)。进一步，本发明的内服组合物还可以是健康食品、功能性食品、健康辅助食品(补充剂)、营养辅助食品、特定保健用食品、医疗用食品、患者用食品、婴儿用食品、护理用食品、老年人用食品等饮料食品。
作为本发明的内服组合物的一个剂型，可列举咀嚼片。不用水而摄取的咀嚼片在摄取时更容易感觉到苦味，但根据本发明，可显著抑制起因于(A)成分的苦味，可实现含有有效量的(A)成分且摄取时没有苦味的咀嚼片。
从能有利地享受(A)成分的睡眠促进效果的观点出发，本发明的内服组合物优选在就寝前摄取。
本发明的内服组合物的摄取量，只要不损害本发明的效果就没有特别限制，可根据摄取本发明的内服组合物的生物体的年龄、状态等因素适当调节。例如，本发明的内服组合物的摄取量以每天的甲硫腺苷摄取量(mg/天)计，其下限优选0.01mg以上，更优选0.1mg以上，进一步优选1mg，其上限优选1000mg以下，更优选500mg以下，进一步优选100mg以下。
对本发明的内服组合物的摄取对象者没有特别限制。作为摄取对象者，例如可列举睡眠浅、起床时仍然困倦、入睡困难、熟睡感不足(不能深入睡眠)、做噩梦、睡眠后仍然难解疲乏等对主观睡眠感不满意的对象者、感到疲劳感而想要提高主观睡眠感的对象者等。此外，没有特别问题的对象者也可以以保持良好的睡眠、预防睡眠障碍、自然睡眠中进一步促进非快速眼动睡眠(特别是深睡眠)等为目的，日常摄取。
一个实施方式中，本发明的内服组合物可用作睡眠促进剂，优选可用作自然睡眠下的非快速眼动睡眠促进剂，更优选可用作自然睡眠下的深睡眠促进剂。
将本发明的内服组合物用作睡眠促进剂时，对睡眠促进剂的给药时间没有特别限制，但通常在就寝前给药，优选在就寝前3小时至就寝之间给药，更优选在就寝前2小时至就寝之间给药，进一步优选在就寝前1小时至就寝之间给药，特别优选在就寝前1小时给药。
将本发明的内服组合物用作睡眠促进剂时，与不给予本发明的睡眠促进剂的情形相比，该睡眠促进剂可增加睡眠中的非快速眼动睡眠时间。具体而言，可用于预防和治疗非快速眼动睡眠时间的缩短或非快速眼动睡眠的深度减少或者由这二者导致的睡眠质量下降。
由于本发明的内服组合物可促进自然睡眠下的非快速眼动睡眠(特别是深睡眠)，因此也可用作自然睡眠诱导剂。“诱导自然睡眠”是指诱导不产生翻正反射丧失的睡眠。将本发明的内服组合物用作自然睡眠诱导剂时，由于可促进自然睡眠下的非快速眼动睡眠(特别是深睡眠)，因此有助于维持良好的睡眠模式、或者有助于将混乱的睡眠模式恢复为良好的睡眠模式等。
[抑制甲硫腺苷或其盐的苦味的方法]
本发明还提供抑制甲硫腺苷或其盐的苦味的方法。
本发明中，通过以特定的质量比混合甲硫腺苷或其盐与S-腺苷甲硫氨酸或其盐，可抑制起因于甲硫腺苷或其盐的苦味。
即，本发明的抑制甲硫腺苷或其盐的苦味的方法包括如下工序：将(A)成分：甲硫腺苷或其盐和(B)成分：S-腺苷甲硫氨酸或其盐混合至(A)成分(以甲硫腺苷计)/(B)成分(以S-腺苷甲硫氨酸计)的质量比成为0.05～1000。
关于(A)成分、(B)成分如前所述，关于(A)成分/(B)成分的质量比的优选范围也如前所述。
(A)成分与(B)成分的混合方法只要能使(A)成分/(B)成分的质量比成为0.05～1000地混合(A)成分与(B)成分，就没有特别限制，可使用现有公知的混合方法。
根据本发明，可显著抑制含有甲硫腺苷或其盐的内服组合物在经口摄取时的苦味。
一个实施方式中，本发明的抑制甲硫腺苷或其盐苦味的方法包括如下工序：在含有(A)成分：甲硫腺苷或其盐的内服组合物中，将含有(A)成分：甲硫腺苷或其盐的内服组合物和(B)成分：S-腺苷甲硫氨酸或其盐混合至(A)成分(以甲硫腺苷计)/(B)成分(以S-腺苷甲硫氨酸计)的质量比成为0.05～1000。
关于内服组合物中的(A)成分的含量的优选范围，如前所述。根据本发明，即使在(A)成分的含量以甲硫腺苷计为0.1质量％以上的内服组合物中，也可显著抑制起因于甲硫腺苷或其盐的苦味。
实施例
以下，通过实施例更具体说明本发明，但本发明不受下述实施例的限制。
下述实施例中使用的主要原料总结如下。
<(A)成分>
·甲硫腺苷
西格玛-奥德里奇公司制
“5’-脱氧-5’-甲硫腺苷”
<(B)成分>
·S-腺苷甲硫氨酸
西格玛-奥德里奇公司制
“S-(5’-腺苷)-L-氯化甲硫氨酸二盐酸盐”
<(B’)成分>((B)成分的比较成分)
·5’-腺苷酸(AMP)
西格玛-奥德里奇公司制
“腺苷5’-单磷酸一水合物”
<其他成分>
·结晶纤维素
旭化成化学株式会社制“セオラスFD-101”
·甲基纤维素
西格玛-奥德里奇公司制
“甲基纤维素”
(20℃下的2％水溶液的粘度：25cP)
实施例1～7和比较例1～4
将(A)成分、(B)成分(比较例1中为(B’)成分)和结晶纤维素以下表1所示的配入量进行粉末混合，得到组合物。对得到的组合物，按照下述顺序，评价经口摄取时的苦味和睡眠促进效果。结果如表1所示。
(经口摄取时的苦味评价)
针对10名受试者，对经口摄取约50mg实施例和比较例中调制的组合物时的苦味程度进行问卷调查，根据下述评分标准评分(1～5分)，算出平均值。从算出的评分平均值，根据下述评价标准评价经口摄取时的苦味程度。评价时，以甲硫腺苷本身的苦味为基准，将其作为1分进行评价。
〔评分标准〕
5分：感觉不到苦味
4分：稍微感觉到苦味
3分：感觉到苦味
2分：强烈地感觉到苦味
1分：感觉到难以忍受的苦味
〔评价标准〕
◎：平均值4分以上
○：平均值3分以上且小于4分
×：平均值小于3分
(睡眠促进效果的评价)
将实施例和比较例中调制的组合物90mg添加至0.5质量％甲基纤维素水溶液10mL中，搅拌得到悬浮液。
给从日本SLC购买的8周龄的雄性C57BL/6小鼠装载脑波和肌电用的电极。装载电极后，在恢复室内恢复10天。之后，移入记录用室内，连接电缆。对能用脑波分析软件SleepSign(注册商标)Ver 3.0(KISSEI COMTEC株式会社)判别脑波的小鼠驯化3天。进一步，此后测定24小时脑波，对保持睡眠-觉醒节律的小鼠实施给药分组。给药组分为给予10mL/kg上述调制的各悬浮液的9个组和给予10mL/kg对照溶液的组。各给药组的小鼠为8只(n＝8)。对照溶液使用0.5质量％甲基纤维素水溶液。
在要开始暗期前，给各小鼠强制经口给药上述悬浮液或对照溶液，记录24小时脑波。记录后，将脑波用SleepSign(注册商标)Ver 3.0进行自动分析，评价实施者确认该自动分析的结果，分类为觉醒、快速眼动睡眠和非快速眼动睡眠的各睡眠阶段。
计算从开始测定脑波开始至4小时后的非快速眼动睡眠时间的总乘积量(单位：秒)，求出相对于相同个体的非给药时(基线)的非快速眼动睡眠量的百分率。对各给药组计算百分率的平均值，从该平均值根据下述评价标准评价睡眠促进效果。
〔评价标准〕
◎：平均值150％以上
○：平均值110％以上且小于150％
△：平均值100％以上且小于110％
×：平均值小于100％
(综合评价)
从经口摄取时的苦味和睡眠促进效果的评价结果，按照下述评价标准进行综合评价。
〔评价标准〕
◎：经口摄取时的苦味和睡眠促进效果二者的评价结果为“○”或者“◎”
○：经口摄取时的苦味的评价结果为“○”或者“◎”，睡眠促进效果的评价结果为“△”
×：经口摄取时的苦味和睡眠促进效果的任一个的评价结果为“×”
[表1]
此外，在与进行脑波测定的日期不同的日期给予10mL/kg各悬浮液的实施例和比较例的所有小鼠中，为了使其处于仰卧位而触摸其时，均显示出觉醒。从该结果可确认到这些睡眠为“没有丧失翻正反射”的状态。
实施例8和比较例5
<评价样品的调制>
含有甲硫腺苷(MTA)的酵母如下调制。将市售的含有S-腺苷甲硫氨酸的酵母培养物粉末(制造商名称：三菱瓦斯化学株式会社，商品名：SAMe含有干燥酵母(SAMe含有干燥酵母))在120℃下加热处理20分钟。得到的酵母培养物中的甲硫腺苷含量为320mg，酵母培养物(含有MTA)的干燥重量为5000mg，MTA以外的酵母培养物的干燥重量为4680mg。即，甲硫腺苷含量相对于酵母培养物的质量比为6.4质量％。
作为实施例8的样品，准备了配入有上述含有MTA的酵母的片剂(4片中的甲硫腺苷含量：21mg)。此外，作为比较例5的样品，准备了不含含有MT的A酵母的安慰片剂。各详细组成如表2所示。
[表2]
(表2)
<睡眠促进效果的评价>(在人中的评价)
让6名受试者在就寝前1小时经口摄取上述实施例8的样品的片剂4片，装载双电极方式的便携式脑波测定仪(SleepWell株式会社制的“脑波仪SLEEP SCOPE”)，测定受试者在睡眠中的脑波。此外，以同样的方式，让同样的6名受试者在就寝前1小时经口摄取上述比较例5的样品的片剂4片，装载双电极方式的便携式脑波测定仪(SleepWell株式会社制的“脑波仪SLEEP SCOPE”)，测定受试者在睡眠中的脑波。对各受试者，对实施例8的样品和比较例5的样品分别进行4次给药和脑波测定。
此外，在与上述给药和脑波测定不同的测定中，让同样的6名受试者经口摄取各样品，受试者就寝后，拍打受试者的肩膀。其结果，对各受试者确认到，受试者容易醒来，即让各受试者经口摄取各样品(实施例8和比较例5的样品)后的睡眠为自然睡眠。
(脑波分析)
委托SleepWell株式会社分析脑波。睡眠的深度可通过睡眠中脑波的δ功率值来获知，δ功率值越大，睡眠的深度越深。一般而言，刚就寝后出现非快速眼动睡眠，之后出现快速眼动睡眠。本实验中，将刚就寝后出现的非快速眼动睡眠中的δ功率值(即就寝后进入非快速眼动睡眠之后至快速眼动睡眠出现为止的δ功率值)作为睡眠初期的δ功率值。
δ功率值因人而异。因此，对每名受试者测定4次经口摄取实施例8的样品或比较例5的样品后的睡眠初期的δ功率值，计算4次测定值的平均值。根据下式(1)算出每名受试者在摄取含有MTA的酵母(实施例8的样品)后的δ功率值相对于摄取安慰剂(比较例5的样品)后的δ功率值的变化率(％)。
〔式(1)〕
δ功率值的变化率(％)＝
{(摄取实施例8的样品后的δ功率值的平均值)/(摄取比较例5的样品后的δ功率值的平均值)}×100
于表3显示δ功率值的变化率。δ功率值的变化率是6名受试者的平均值。
[表3]
(表3)
δ功率值的变化率(％)
比较例5的样品 100
实施例8的样品 111.1
从表3可知如下情况：在经口摄取了作为样品的以特定比率含有甲硫腺苷和S-腺苷甲硫氨酸的片剂的实施例8，与经口摄取了安慰片的比较例5相比，睡眠初期的δ功率值大。该结果表明，本发明的内服组合物可充分加深睡眠初期的非快速眼动睡眠，由此能促进睡眠，能诱导良好的自然睡眠。

Claims (3)

1.一种用于促进睡眠的内服组合物，其含有(A)成分：甲硫腺苷或其盐和(B)成分：S-腺苷甲硫氨酸或其盐，
以甲硫腺苷计的(A)成分/以S-腺苷甲硫氨酸计的(B)成分的质量比为1～1000，
(A)成分的含量以甲硫腺苷计为0.1质量％以上。
2.如权利要求1所述的内服组合物，其中，(A)成分的摄取量以甲硫腺苷计为0.01mg/天～1000mg/天。
3.一种抑制甲硫腺苷或其盐的苦味的方法，将(A)成分：甲硫腺苷或其盐和(B)成分：S-腺苷甲硫氨酸或其盐混合，使以甲硫腺苷计的(A)成分/以S-腺苷甲硫氨酸计的(B)成分的质量比成为1～1000。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017057143A (ja) * 2015-09-14 2017-03-23 株式会社Ｎｒｌファーマ 抑うつ状態を改善するための組成物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1639182A (zh) * 2002-03-04 2005-07-13 辉瑞大药厂 5′－脱氧－5′－氯腺苷和5′－脱氧－5′－甲硫基腺苷的合成方法
CN1750833A (zh) * 2002-12-20 2006-03-22 麦克莱恩医院 用于正常化睡眠/觉醒周期的化合物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3962034A (en) * 1973-02-01 1976-06-08 Ajinomoto Co., Inc. Method for producing s-adenosylmethionine or methylthioadenosine by yeast
IE39517B1 (en) * 1973-06-27 1978-10-25 Bioresearch Sas Double salts of s-adenosyl-l-methhionine
IT1193529B (it) * 1980-04-22 1988-07-08 Bioresearch Srl Derivati adenosinici ad attivita' antinfiammatoria ed analgesica e composizioni terapeutiche che li contengono come principio attivo
JP2001112474A (ja) * 1999-10-14 2001-04-24 Kansai Tlo Kk 変異型サッカロミセス・セレビシエ
ITMI20012462A1 (it) 2001-11-22 2003-05-22 Gnosis Srl Processo per la preparazione di compresse comprendenti s-adenosilmetionina
US7455872B2 (en) 2005-06-20 2008-11-25 Redpoint Bio Corporation Compositions and methods for producing a salty taste in foods or beverages
PT2116593T (pt) * 2007-01-25 2018-03-12 Mitsubishi Gas Chemical Co Método de produção de levedura seca contendo s-adenosil-l-metionina e com estabilidade de armanezamento excelente, produto produzido pelo método e composição moldada da levedura seca
US8329208B2 (en) * 2009-07-28 2012-12-11 Methylation Sciences International Srl Pharmacokinetics of S-adenosylmethionine formulations
EP2893931A1 (en) * 2011-03-04 2015-07-15 Lion Corporation Growth hormone secretagogue
JP5989319B2 (ja) * 2011-10-06 2016-09-07 ライオン株式会社 睡眠の質改善剤

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1639182A (zh) * 2002-03-04 2005-07-13 辉瑞大药厂 5′－脱氧－5′－氯腺苷和5′－脱氧－5′－甲硫基腺苷的合成方法
CN1750833A (zh) * 2002-12-20 2006-03-22 麦克莱恩医院 用于正常化睡眠/觉醒周期的化合物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"清酒の熟成による香味の変化に関する研 究（第4报）;蓼沼誠等;《J. Soc. Brew. Japan》;19751231;第70卷(第8期);第585-587页 *
苦味抑制剂的研究进展;李学林等;《中国实验方剂学杂志》;20121130;第18卷(第21期);第335-338页 *

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