CN101146515A - 用于营养补充的组合物及方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及组合物，其可以为可吞食的、可咀嚼的或可溶解的，包含多种维生素和矿物质，并且在特定实施方案中，其包含维生素B₆、维生素B₉、维生素B₁₂、钙、维生素D₃、镁和硼；本发明还涉及使用这些组合物进行营养补充以预防、治疗和/或减少心血管疾病、结肠直肠癌和骨质疏松症的发生或负面效应的方法。

Description

用于营养补充的组合物及方法

相关申请的交叉引用

本申请为2004年7月29日递交的美国专利申请10/901,054的部分继续申请并根据35 U.S.C§120要求其利益，该申请清楚地全文引入本文作为参考。

技术领域

本发明涉及组合物，其可以为可吞食的、可咀嚼的和/或可溶解的，包含多种维生素和矿物质；本发明还涉及使用这些组合物进行营养补充并预防、治疗和/或减少心血管疾病、结肠直肠癌和/或骨质疏松症的发生或负面效应的方法。

背景技术

在美国，心血管疾病一直是导致男性和女性死亡的第一大原因。Statistics Related to Heart Disease ，可得自www.health.uab.edu/show.asp？durki＝39661(最后访问于2005年1月6日)。在美国，结肠直肠癌是导致癌症死亡的第二大原因，每年约夺去55000人的生命。Colorectal Cancer FactSheet ，可得自www.fdhn.org/html/education/colorectal/facts.html(最后访问于2005年1月6日)。骨质疏松症，或称骨量和骨密度的降低，也是较大的健康问题。目前估计有2800万美国人患有一些形式的骨质疏松症，其中超过80％为女性。NIH Consensus Development Panel，J.AMER.MED.AssOC.785-95(2001)。最近的营养研究进展建议，以特定的维生素和矿物质进行的营养补充，作为对适当饮食、运动和医疗处理的辅助，能够帮助预防、治疗和/或减少这些疾病的发生或负面效应。

营养在维持良好健康中起关键性的作用，而营养补充在针对营养不良和疾病的保护中起极其重要的作用。例如，近期的研究已表明，维生素和矿物质帮助预防、治疗和/或减少心血管疾病、结肠直肠癌和骨质疏松症的发生或负面效应。尽管补充某些维生素和矿物质保护免于这些疾病的发作，但已发现其它维生素和矿物质抑制这些某些维生素和矿物质的有益作用。具体而言，B-复合维生素如维生素B₆、B₉和B₁₂，钙，维生素D₃，镁和硼在预防、治疗和/或减少心血管疾病、结肠直肠癌和骨质疏松症的发生或负面效应的生理机制中起主要作用。补充维生素和矿物质如维生素A、维生素K和铁可能抑制B-复合维生素、钙、维生素D₃、镁和硼的有益作用。因此，在建立或选择营养补充时，有必要了解个体患者和人群的生理需要和危险以及各种维生素和矿物质之间的相互作用。

此外，尽管一些患者可能更喜欢可吞食的剂型，但是估计有50％的人群吞食整个药片有问题。Serger，50 J.PHARM.PHARMACOL.375-82(1998)。这些问题能够导致对给药方案的依从性差，或者甚至导致不依从给药方案，并因此对预防治疗功效产生负面影响。通过可咀嚼的或可溶解的组合物进行维生素和矿物质的皮内(Id.)给药解决该问题，因为所述组合物不需要被整个吞食。

发明内容

本发明提供组合物及使用所述组合物进行预防性和治疗性营养补充的方法。具体而言，本发明包含预防、治疗和/或减少心血管疾病、结肠直肠癌和骨质疏松症的发生或负面效应的维生素和矿物质。还可以配制本发明以排除已知抑制所包含的维生素和矿物质的有益作用的维生素和矿物质。

根据个体患者的偏好，本发明的组合物可以为可吞食的、可咀嚼的或可溶解的形式。剂型的选择提高给药的方便程度和对给药方案的依从性。

在本发明的一个实施方案中，所述组合物可以包含B-复合维生素如维生素B₆、B₉和B₁₂，钙，维生素D₃，镁和硼中的一种或多种。

在本发明的另一实施方案中，所述B-复合维生素可以包括盐酸吡多辛(pyridoxine hydroxine)形式的维生素B₆、叶酸(folic acid)形式的维生素B₉和/或氰钴胺素形式的维生素B₁₂中的一种或多种。在另一实施方案中，本发明的组合物和方法可以包含叶酸(folacin)、甲基叶酸盐(metafolin)、叶酸盐或其天然异构体形式的维生素B₉，所述天然异构体包括(6S)-四氢叶酸、5-甲基-(6S)-四氢叶酸、5-甲酰-(6S)-四氢叶酸、5-甲酰-(6S)-四氢叶酸、10-甲酰-(6R)-四氢叶酸、5，10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸、5，10-次甲基-(6R)-四氢叶酸、5-亚胺甲基-(6S)-四氢叶酸或其聚谷氨酰基衍生物。

在本发明的另一实施方案中，所述组合物可以包含盐酸吡多辛形式的维生素B₆、叶酸形式的维生素B₉、氰钴胺素形式的维生素B₁₂、碳酸钙形式的钙、胆钙化醇形式的维生素D₃、氧化镁形式的镁和/或硼氨基酸螯合物形式的硼中的一种或多种。

在本发明的另一实施方案中，所述组合物可以基本上不含添加的维生素A、添加的维生素K、添加的铁和添加的乳糖中的一种或多种。

在另一实施方案中，本发明的组合物可以基本上不含添加的β-胡萝卜素；基本上不含添加的α-胡萝卜素；基本上不含添加的叶黄素；基本上不含添加的番茄红素；基本上不含添加的玉米黄素；基本上不含添加的维生素B₁；基本上不含添加的维生素B₂；基本上不含添加的维生素B₃；基本上不含添加的维生素B₄；基本上不含添加的维生素B₅；基本上不含添加的维生素B₆；基本上不含添加的维生素B₇；基本上不含添加的维生素B₈；基本上不含添加的维生素B₉；基本上不含添加的维生素B₁₀；基本上不含添加的维生素B₁₁；基本上不含添加的维生素B₁₂；基本上不含添加的维生素C；基本上不含添加的维生素D₃；基本上不含添加的维生素E；基本上不含添加的钙；基本上不含添加的铬；基本上不含添加的铜；基本上不含添加的镁；基本上不含添加的锰；基本上不含添加的硒；基本上不含添加的锌；基本上不含添加的硼；基本上不含添加的无臭大蒜；基本上不含添加的辅酶Q-10；基本上不含添加的L-肉碱；基本上不含添加的葡萄籽提取物；基本上不含添加的绿茶提取物；基本上不含添加的栎精；基本上不含添加的山楂果提取物(hawthome berries)；和/或基本上不含添加的α-硫辛酸。

在另一实施方案中，本发明的组合物可以包含药学可接受的载体，例如粘合剂、稀释剂、润滑剂、助流剂、着色剂、乳化剂、崩解剂、淀粉、水、油、醇、防腐剂和糖中的一种或多种。

在本发明的另一实施方案中，所述组合物可以包含甜味剂，例如蔗糖、果糖、高果糖玉米糖浆、右旋糖、糖精钠、麦芽糖糊精、天冬甜素、丁磺氨钾、新橙皮苷二氢查耳酮、三氯半乳蔗糖、甘草酸单铵及其混合物中的一种或多种。

在本发明的另一实施方案中，所述组合物可以包含食用香料，例如茴香油、肉桂油、薄荷油、冬青油、丁子香油、月桂叶油、茴香油、桉叶油、百里香油、雪松叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油、山扁豆油、柠檬油、橙油、白柠檬油、圆柚油、葡萄油、苹果香精、梨香精、桃香精、浆果香精、野生浆果香精(wildberry essence)、枣椰香精(date essence)、越桔香精、猕猴桃香精、草莓香精、树莓香精、樱桃香精、李子香精、菠萝香精、杏香精、天然混合浆果食用香料(natural mixed berry flavor)、柠檬酸、苹果酸、香草精(vanilla)、草香醛、可可、巧克力和薄荷醇中的一种或多种。

在本发明的另一实施方案中，所述组合物可以包含二甲基聚硅氧烷形式的烷基聚硅氧烷。

在本发明的另一实施方案中，所述组合物可以为可咀嚼的巧克力形式，其包含果糖、巧克力、聚维酮(plasdone)、异丙醇、阿拉伯胶、天然巧克力食用香料、硬脂酸、二氧化硅和硬脂酸镁。

在另一实施方案中，本发明的组合物可以包含约5mg至约15mg的维生素B₆、约1mg至约3mg的叶酸、约12μg至约38μg的维生素B₁₂、约250mg至约750mg的钙、约100IU至约300IU的维生素D₃、约25mg至约75mg的镁和约0.5mg至约2mg的硼中的一种或多种。

在另一实施方案中，本发明的组合物可以包含碳酸钙形式的钙。在另一实施方案中，本发明的组合物可以包含约671mg至约2013mg的碳酸钙。

在另一实施方案中，本发明的组合物可以包含约8mg至约12mg的维生素B₆、约1mg至约2.2mg的叶酸、约20μg至约30μg的维生素B₁₂、约400mg至约600mg的钙、约160IU至约240IU的维生素D₃、约40mg至约60mg的镁和约0.5mg至约1.5mg的硼中的一种或多种。

在另一实施方案中，本发明的组合物可以包含碳酸钙形式的钙。在另一实施方案中，本发明的组合物可以包含约1047mg至约1610mg的碳酸钙。

在另一实施方案中，本发明的组合物可以包含约9mg至约11mg的维生素B₆、约1.5mg至约1.75mg的叶酸、约22μg至约28μg的维生素B₁₂、约450mg至约550mg的钙、约180IU至约220IU的维生素D₃、约45mg至约55mg的镁和约0.8mg至约1.2mg的硼中的一种或多种。

在另一实施方案中，本发明的组合物可以包含碳酸钙形式的钙。在另一实施方案中，本发明的组合物可以包含约1208mg至约1776mg的碳酸钙。

在另一实施方案中，本发明的组合物可以包含约10mg的维生素B₆、约1.6mg的叶酸、约25μg的维生素B₁₂、约500mg的钙、约200IU的维生素D₃、约50mg的镁和约1mg的硼中的一种或多种。

在另一实施方案中，本发明的组合物可以包含碳酸钙形式的钙。在另一实施方案中，本发明的组合物可以包含约1342mg的碳酸钙。

在本发明的另一实施方案中，将所述组合物给药至患者以预防、治疗和/或减少心血管疾病、结肠直肠癌和骨质疏松症的发生或负面效应。

本发明还包括将本发明的组合物作为预防措施给药至患者以预防、治疗和/或减少心血管疾病、结肠直肠癌和骨质疏松症的发生或负面效应的方法。

在本发明的另一实施方案中，所述方法可以利用这样的组合物，其包含B-复合维生素、钙、维生素D₃、镁和硼。

在本发明的另一实施方案中，所述方法可以利用这样的组合物，其为可吞食的、可咀嚼的或可溶解的形式。

在本发明的另一实施方案中，所述方法可以利用这样的组合物，其包含盐酸吡多辛形式的维生素B₆、叶酸形式的维生素B₉和/或氰钴胺素形式的维生素B₁₂中的一种或多种。在本发明的另一实施方案中，维生素B₉可以为叶酸、甲基叶酸盐、叶酸盐或其天然异构体中的一种或多种的形式，所述天然异构体包括(6S)四氢叶酸、5-甲基-(6S)-四氢叶酸、5-甲酰-(6S)-四氢叶酸、5-甲酰-(6S)-四氢叶酸、10-甲酰-(6R)-四氢叶酸、5，10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸、5，10-次甲基-(6R)-四氢叶酸和5-亚胺甲基-(6S)-四氢叶酸或其聚谷氨酰基衍生物。

在本发明的另一实施方案中，所述方法可以利用这样的组合物，其包含盐酸吡多辛形式的维生素B₆、叶酸形式的维生素B₉、氰钴胺素形式的维生素B₁₂、碳酸钙形式的钙、胆钙化醇形式的维生素D₃、氧化镁形式的镁和硼氨基酸螯合物形式的硼中的一种或多种。

在本发明的另一实施方案中，所述方法可以利用这样的组合物，其基本上不含添加的维生素A、添加的维生素K、添加的铁和添加的乳糖中的一种或多种。

在另一实施方案中，本发明的方法可以利用这样的组合物，其基本上不含添加的β-胡萝卜素；基本上不含添加的α-胡萝卜素；基本上不含添加的叶黄素；基本上不含添加的番茄红素；基本上不含添加的玉米黄素；基本上不含添加的维生素B₁；基本上不含添加的维生素B₂；基本上不含添加的维生素B₃；基本上不含添加的维生素B₄；基本上不含添加的维生素B₅；基本上不含添加的维生素B₆；基本上不含添加的维生素B₇；基本上不含添加的维生素B₈；基本上不含添加的维生素B₉；基本上不含添加的维生素B₉；基本上不含添加的维生素B₁₀；基本上不含添加的维生素B₁₁；基本上不含添加的维生素B₁₂；基本上不含添加的维生素C；基本上不含添加的维生素D₃；基本上不含添加的维生素E；基本上不含添加的钙；基本上不含添加的铬；基本上不含添加的铜；基本上不含添加的镁；基本上不含添加的锰；基本上不含添加的硒；基本上不含添加的锌；基本上不含添加的硼；基本上不含添加的无臭大蒜；基本上不含添加的辅酶Q-10；基本上不含添加的L-肉碱；基本上不含添加的葡萄籽提取物；基本上不含添加的绿茶提取物；基本上不含添加的栎精；基本上不含添加的山楂果提取物；和/或基本上不含添加的α-硫辛酸。

在本发明的另一实施方案中，所述方法可以利用这样的组合物，其包含药学可接受的载体，例如粘合剂、稀释剂、润滑剂、助流剂、着色剂、乳化剂、崩解剂、淀粉、水、油、醇、防腐剂和糖中的一种或多种。

在本发明的另一实施方案中，所述方法可以利用这样的组合物，其包含甜味剂，例如蔗糖、果糖、高果糖玉米糖浆、右旋糖、糖精钠、麦芽糖糊精、天冬甜素、丁磺氨钾、新橙皮苷二氢查耳酮、三氯半乳蔗糖、甘草酸单铵及其混合物中的一种或多种。

在本发明的另一实施方案中，所述方法可以利用这样的组合物，其包含食用香料，例如茴香油、肉桂油、薄荷油、冬青油、丁子香油、月桂叶油、茴香油、桉叶油、百里香油、雪松叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油、山扁豆油、柠檬油、橙油、白柠檬油、圆柚油、葡萄油、苹果香精、梨香精、桃香精、浆果香精、野生浆果香精、枣椰香精、越桔香精、猕猴桃香精、草莓香精、树莓香精、樱桃香精、李子香精、菠萝香精、杏香精、天然混合浆果食用香料、柠檬酸、苹果酸、香草精、草香醛、可可、巧克力和薄荷醇中的一种或多种。

在本发明的另一实施方案中，所述方法可以利用这样的组合物，其包含二甲基聚硅氧烷形式的烷基聚硅氧烷。

在本发明的另一实施方案中，所述方法可以利用可咀嚼的巧克力形式的组合物，其包含果糖、巧克力、聚维酮、异丙醇、阿拉伯胶、天然巧克力食用香料、硬脂酸、二氧化硅和硬脂酸镁。

在另一实施方案中，所述方法可以利用这样的组合物，其包含约5mg至约15mg的维生素B₆、约1mg至约3mg的叶酸、约12μg至约38μg的维生素B₁₂、约250mg至约750mg的钙、约100IU至约300IU的维生素D₃、约25mg至约75mg的镁和约0.50mg至约2mg的硼中的一种或多种。

在另一实施方案中，所述方法可以利用这样的组合物，其包含碳酸钙形式的钙。在另一实施方案中，所述方法可以利用这样的组合物，其包含约671mg至约2013mg的碳酸钙。

在本发明的另一实施方案中，所述方法可以利用这样的组合物，其包含约8mg至约12mg的维生素B₆、约1mg至约2.2mg的叶酸、约20μg至约30μg的维生素B₁₂、约400mg至约600mg的钙、约160IU至约240IU的维生素D₃、约40mg至约60mg的镁和约0.5mg至约1.5mg的硼中的一种或多种。

在另一实施方案中，所述方法可以利用这样的组合物，其包含碳酸钙形式的钙。在另一实施方案中，所述方法可以利用这样的组合物，其包含约1047mg至约1610mg的碳酸钙。

在本发明的另一实施方案中，所述方法可以利用这样的组合物，其包含约9mg至约11mg的维生素B₆、约1.5mg至约1.75mg的叶酸、约22μg至约28μg的维生素B₁₂、约450mg至约550mg的钙、约180IU至约220IU的维生素D₃、约45mg至约55mg的镁和约0.8mg至约1.2mg的硼中的一种或多种。

在另一实施方案中，所述方法可以利用这样的组合物，其包含碳酸钙形式的钙。在另一实施方案中，所述方法可以利用这样的组合物，其包含约1208mg至约1476mg的碳酸钙。

在本发明的另一实施方案中，所述方法可以利用这样的组合物，其包含约10mg的维生素B₆、约1.6mg的叶酸、约25μg的维生素B₁₂、约500mg的钙、约200IU的维生素D₃、约50mg的镁和约1mg的硼中的一种或多种。

在另一实施方案中，所述方法可以利用这样的组合物，其包含碳酸钙形式的钙。在另一实施方案中，所述方法可以利用这样的组合物，其包含约1342mg的碳酸钙。

本发明的其它目的、特征和优点将通过以下详细描述变得清楚。该详细描述和具体实施例虽然指明本发明的具体实施方案，但仅以说明的方式给出。因此，本发明还包括那些通过该详细描述变得对本领域技术人员清楚、在本发明的精神和范围内的各种改变和修改。

具体实施方式

要理解，本发明并不限于本文详细描述的具体方法、方案、填充剂和赋形剂等，因为它们可以改变。还要理解，本文所用的术语仅为描述具体实施方案的目的而用，而不意欲限制本发明的范围。必须注意，除非上下文清楚地另外指明，本文和所附权利要求中所用的单数形式“一种”、“一个”和“所述”包括复数指代。因此，例如，“一种维生素”是指一种或多种维生素，并包括本领域技术人员所公知的其等同物等等。

除非另外定义，本文所用的所有科技术语均具有与本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的相同的含义。尽管描述了具体的方法、装置和材料，但是与本文描述的那些相似或等同的任何方法和材料均可以用于实践或测试本发明。

本文所用的术语“个体”包括任何和所有生物，并且包括术语“患者”。“个体”可以指人或任何其它动物。

本文所用的短语“药学可接受的”是指那些化合物、材料、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断的范围内适于与人和动物组织接触使用而无过度毒性、刺激、变态反应或其它问题或并发症，具有合理的效益/风险比。

短语“可吞食的形式”是指任何这样的组合物，其在置于口腔中时不易溶解，并且可以无任何咀嚼或不适地整个吞食。在一个实施方案中，这样的组合物可以具有不含尖缘，含有光滑、均匀且基本无泡的外包衣的形状。

短语“可咀嚼的形式”是指任何相对软的组合物，其在口服给药后在口腔中被咀嚼，具有令人愉快的味道和口感，并且在咀嚼后快速破裂成小块并开始溶解，从而使它们基本上作为溶液被吞食。

短语“可溶解的形式”是指任何这样的组合物，其在口腔中溶解进入溶液。在一个实施方案中，这样的组合物可以在置于口腔中后无任何咀嚼而在60秒或更短的时间内溶解。

术语“口感”是指当咀嚼或吞食营养补剂时，人所经历的与味道无关的愉快感受方面。例如且不限于此，口感方面包括组合物的硬度和脆性，所述组合物是否耐嚼、牙碜、油腻、含奶油、含水多、有粘性、易溶解、涩、起泡等等，以及所述组合物的大小、形状和剂型(片剂、散剂、凝胶剂等)。

如上所述，在美国，心血管疾病是成年人死亡的第一大原因。在美国，结肠直肠癌是导致癌症死亡的第二大原因，每年夺去约55000人的生命。另外，估计有2800万美国人患有骨质疏松症。最近的营养研究进展建议，以某些维生素和矿物质进行的营养补充，作为对适当饮食、运动和医疗处理的辅助，能够帮助预防、治疗和/或减少这些疾病的发生或负面效应。

本发明的组合物和方法提供通过利用维生素和矿物质组合来优化良好健康的手段，所述组合的目的特别在于预防、治疗和/或减少心血管疾病、结肠直肠癌和骨质疏松症的发生或负面效应。本发明的组合物和方法可以被给药至或针对个体，例如人或其它生物。可以包含在本发明中的每种添加的维生素和矿物质，包括B-复合维生素，例如维生素B₆、B₉和/或B₁₂’钙，维生素D₃，镁和硼，在预防、治疗和/或减少心血管疾病、结肠直肠癌和/或骨质疏松症的发生或负面效应中起特定作用。在一个具体实施方案中，可以将包括维生素A、维生素K、铁和乳糖在内的抑制这些化合物的有益效应的维生素和矿物质特别地排除在本发明的组合物和方法之外。另外，在另一具体实施方案中，其它添加的维生素和/或矿物质也可被排除。例如，本发明的组合物和方法可以基本上不含添加的β-胡萝卜素；基本上不含添加的α-胡萝卜素；基本上不含添加的叶黄素；基本上不含添加的番茄红素；基本上不含添加的玉米黄素；基本上不含添加的维生素B₁；基本上不含添加的维生素B₂；基本上不含添加的维生素B₃；基本上不含添加的维生素B₄；基本上不含添加的维生素B₅；基本上不含添加的维生素B₆；基本上不含添加的维生素B₇；基本上不含添加的维生素B₈；基本上不含添加的维生素B₉；基本上不含添加的维生素B₁₀；基本上不含添加的维生素B₁₁；基本上不含添加的维生素B₁₂；基本上不含添加的维生素C；基本上不含添加的维生素D₃；基本上不含添加的维生素E；基本上不含添加的钙；基本上不含添加的铬；基本上不含添加的铜；基本上不含添加的镁；基本上不含添加的锰；基本上不含添加的硒；基本上不含添加的锌；基本上不含添加的硼；基本上不含添加的无臭大蒜；基本上不含添加的辅酶Q-10；基本上不含添加的L-肉碱；基本上不含添加的葡萄籽提取物；基本上不含添加的绿茶提取物；基本上不含添加的栎精；基本上不含添加的山楂果提取物；和/或基本上不含添加的α-硫辛酸。

B-复合维生素为水溶性营养素，其通常不在机体内储存。这些维生素在机体内起多种作用。由于它们在预防、治疗和/或减少心血管疾病和结肠直肠癌的发生或负面效应中的作用，可以将它们包含于本发明的组合物和方法中。可以包含于本发明的组合物和方法中的B-复合维生素包括维生素B₆、维生素B₉和维生素B₁₂中的一种或多种。

B-复合维生素通过参与高半胱氨酸的代谢和分解来帮助预防、治疗和/或减少心血管疾病的发生或负面效应。高半胱氨酸是由氨基酸甲硫氨酸代谢产生的中间产物。高半胱氨酸水平升高与心血管疾病危险的增加相关。Maxwell，Suppl1 Basic Res.Cardiol.165-71(2003)。由于该代谢产物对血管系统的多种有害效应，包括损害内皮功能、诱导血栓形成和增加氧化应激，因此，高半胱氨酸水平升高可能导致心血管疾病危险的增加。Schlaich，153(2)Atheroscler.383-89(2000)；Hanratty，85(3)Heart 326-30(2001)。该中间产物的有效分解对避免这些对血管系统的有害效应来说是必要的，而高半胱氨酸的代谢分解途径需要维生素B₆、B₉和B₁₂。因此，优化这些维生素的水平通过促进高半胱氨酸的有效分解而具有心脏保护效应。Haynes，16(5)Cardiovasc.Drugs Ther.39 1-9(2002)。

维生素B₉还可能具有除其在高半胱氨酸分解中的作用以外的保护免于心血管疾病的额外的生理效应。Bailey，133(6)J.Nutr.1961S-68S(2003)；Doshi，41(11)Clin.Chem.Lab.Med.1505-12(2003)；Haynes，见上。例如，维生素B₉提高促进健康的来自内皮的化合物一氧化氮(NO)的水平和功能。Das，19(7-8)Nutr.686-92(2003)。维生素B₉通过增强酶一氧化氮合酶的活性、刺激内源四氢生物蝶呤和抑制细胞内过氧化物的生成而产生该效应。所有这些作用均增加NO的半衰期，因此产生保护心脏的效应。Lucock，71Mol.Genet.Metab.121-38(2000)。

除了其保护心脏的效应以外，维生素B₉的补充和作为结果的改善的叶酸盐状态还降低选定组织(最值得注意的是结肠直肠)中发生癌症的危险。Bailey，见上；Young-In，57 Nutr.Reviews 314-24(1999)；Giovanucci，129Ann.Intern.Med.517-24(1998)。由于其在核苷酸合成中的重要作用，维生素B₉的补充可以保护免于结肠直肠癌和其它癌症。具体而言，叶酸在核酸前体如胸苷酸和嘌呤核苷酸的形成中起关键作用。这些前体形成的减少影响与脱氧核糖核酸(DNA)甲基化、生物合成和稳定性有关的代谢途径。这些代谢途径的不稳定能够导致异常的DNA合成与修复，因而通过改变关键肿瘤抑制基因和原癌基因的表达而增强致癌作用。Sergio等人，NatureRev.Canc.601-14(2003)；Lucock，见上。通过维生素B₉的补充来确保合适的核酸前体水平能够预防、治疗和/或减少这些促进癌症的效应的发生或负面效应。

B-复合维生素B₆、B₉和B₁₂的营养补充能够帮助预防、治疗和/或减少心血管疾病和结肠直肠癌的发生或负面效应。在一个具体实施方案中，本发明的组合物和方法可以包含或使用盐酸吡多辛形式的维生素B₆。在另一具体实施方案中，本发明的组合物和方法可以包含维生素B₆，其量在约5mg至约15mg的范围内。在另一具体实施方案中，本发明的组合物和方法可以包含维生素B₆，其量在约8mg至约12mg的范围内。在另一具体实施方案中，本发明的组合物和方法可以包含维生素B₆，其量在约9mg至约11mg的范围内。在另一具体实施方案中，本发明的组合物和方法可以包含维生素B₆，其量为约10mg。

本发明的组合物和方法可以包含维生素B₉。在一个具体实施方案中，可以包含叶酸形式的维生素B₉。在另一具体实施方案中，可以包含维生素B₉，其量在约1mg至约3mg的范围内。在另一具体实施方案中，可以包含维生素B₉，其量在约1mg至约2.2mg的范围内。在另一具体实施方案中，可以包含维生素B₉，其量在约1.5mg至约1.75mg的范围内。在另一实施方案中，可以包含维生素B₉，其量为约1.6mg。在本发明的其它实施方案中，可以包含叶酸、甲基叶酸盐、叶酸盐及其天然异构体的形式中的一种或多种的维生素B₉。

本发明的组合物和方法还可以包含维生素B₁₂。在一个实施方案中，可以包含氰钴胺素形式的维生素B₁₂。在本发明的另一具体实施方案中，可以包含维生素B₁₂，其量在约12μg至约38μg的范围内。在本发明的另一具体实施方案中，可以包含维生素B₁₂，其量在约20μg至约30μg的范围内。在本发明的另一具体实施方案中，可以包含维生素B₁₂，其量在约22μg至约28μg的范围内。在本发明的另一实施方案中，可以包含维生素B₁₂，其量为约25μg。

骨骼系统是不断再生的活组织基质。它经历破坏和重建的过程，称为重塑，该过程被称为成骨细胞和破骨细胞的一组特化骨细胞调控。成骨细胞通过合成胶原来建立骨量，而破骨细胞在称为吸收的过程中通过它们分泌酸和酶的能力来破坏骨。伴随该不断改变出现所述重塑过程紊乱的危险，所述紊乱导致变性疾病骨质疏松症，或者只导致骨量和骨密度的损失。对骨健康而言重要的营养素(最值得注意的是钙)的不适当的消耗能够导致或加重这样的紊乱。因此，对于骨质疏松症，已表明钙补充具有预防和治疗两方面的益处。NIH Consensus Development Panel，见上；Shills等人，Modern Nutrition in Health and Disease 141-55(9^thed.1999)；O’Brien，56Nutr.Rev.148-50(1998)；Dowson-Hughes等人，328 N.Engl.J.Med.670-76(1997)；Reid等人，328 N.Engl.J.Med.460-64(1993)。

钙是人体内最丰富的矿物质，其99％储存于骨和牙中。虽然骨和牙以外的其余系统钙仅占总量的1％，但其精密地平衡并与关键生理功能有关。这些过程包括血压调节、肌肉收缩、神经传导和血液凝固。Shils等人，at141-55。最近的研究还阐明了以下的可能性，即补充的钙可能降低结肠直肠癌的危险。Weingarten等人，1 Cochrane Database Syst Rev.CD003548(2004)；Grau等人，95(23)J.Natl.Canc.Inst.1765-71(2003)；Sergio等人，见上；Baron等人，340 N.Eng.J.Med.101-7(1997)。关于该预防作用的两个基本理论包括钙沉积胆汁和脂肪酸的能力，其可以刺激结肠细胞的增殖。第二个假说是钙对细胞外钙敏感受体(calcium-sensing receptor))的效应，导致对结肠癌细胞的生长抑制。Bonner等人，13(12)Oncol.Res.551-59(2003)；Kalley等人，24 Cancer Detection and Prevention 127-36(2000)。钙的预防性质在继发于遗传、生活方式或结肠息肉病史的结肠直肠癌高危人群中表现出最大的益处。

由于其预防、治疗和/或减少骨质疏松症和结肠直肠癌的发生或负面效应的能力，本发明的组合物和方法可以包含螯合形式或非螯合形式的钙。在另一具体实施方案中，可以包含钙，其量在约250mg至约750mg的范围内。在另一具体实施方案中，可以包含钙，其量在约400mg至约600mg的范围内。在另一具体实施方案中，可以包含钙，其量在约450mg至约550mg的范围内。在另一具体实施方案中，可以包含钙，其量为约500mg。

在一个具体实施方案中，可以包含碳酸钙形式的钙。在另一具体实施方案中，可以包含碳酸钙，其量在约671mg至约2013mg的范围内。在另一具体实施方案中，可以包含碳酸钙，其量在约1047mg至约1610mg的范围内。在另一具体实施方案中，可以包含碳酸钙，其量在约1208mg至约1476mg的范围内。在另一具体实施方案中，可以包含碳酸钙，其量为约1342mg。

维生素D是具有多种系统功能所需的激素原活性的必需营养素。由于其在预防、治疗和/或减少骨质疏松症和结肠直肠癌的发生或负面效应中的作用，本发明的组合物和方法特别地包含维生素D。Grau，见上；DeLuca等人，56 Nutr.Rev.S4-S10(1998)。

维生素D为脂溶性物质，其对于维持健康的骨来说是重要的。NIHConsensus Development Panel，见上。维生素D的来源包括饮食和补充来源以及使用来自阳光的紫外线B(UV-B)辐射经光化学反应在皮肤中由7-脱氢胆甾醇合成。维生素D的(UV-B)来源使特定人群更容易缺乏，值得注意的是中老年人、被监禁的人(institutionalized)和阳光缺乏气候中的人。

维生素D通过调控系统钙内稳态而对骨健康起积极作用。维生素D增加钙和磷自肠胃道的吸收，促进钙重吸收进入骨组织，并且对甲状旁腺具有调控效应。DeLuca等人，见上。这些功能帮助优化钙代谢和利用。尽管单独的维生素D缺乏可以产生骨矿化不足、转换和流失，导致骨质疏松症(骨变软)，但是研究已表明，维生素D和钙的补充对于骨质疏松症具有预防和治疗益处。Shils等人，见上；O’Brien，见上；Dowson-Hughes等人，见上。

维生素D还可能具有预防结肠直肠癌的性质。提出的预防机理可能在于其系统性增强钙的总的机体利用，或者是由于独立的单独的活性。Holt，11(1)Canc.Epidemiol.Biomarkers Prev.113-19(2002)。这些其他功能包括剂量依赖性抑制结肠癌增殖，从而将增殖转换为分化。还已表明维生素D在正常和恶性结肠组织中保护免于氧化DNA损伤方面是有益的。Kallay，40(8)Food Chem.Toxicol.1191-96(2002)。

在一个具体实施方案中，本发明的新组合物和方法可以包含或使用维生素D₃。在一个具体实施方案中，维生素D₃可以为胆钙化醇的形式。在另一具体实施方案中，本发明的组合物和方法可以包含维生素D₃，其量在约100IU至约300IU的范围内。在另一具体实施方案中，本发明的组合物和方法可以包含维生素D₃，其量在约160IU至约240IU的范围内。在另一具体实施方案中，本发明的组合物和方法可以包含维生素D₃，其量在约180IU至约220IU的范围内。在另一具体实施方案中，本发明的组合物和方法可以包含维生素D₃，其量为约200IU。

镁在机体内也起多种作用。由于其在预防、治疗和/或减少心血管疾病和骨质疏松症的发生或负面效应中的作用，本发明的组合物和方法特别地包含镁。

部分由于其作为心肌中钙和钾通道的重要调质，因此镁缺乏可能与心血管疾病和高血压有关。具体而言，镁对于维持神经的电化学电位和肌膜与神经肌肉接头传递而言是关键的，在心脏中尤其重要。Iseri，108 Am.HeartJ.188-93(1984)。那么，镁缺乏与心血管疾病和高血压有关就不意外了。Agus等人，17 Crit.Care Clin.175-87(2001)。事实上，口服镁治疗在冠心病患者中增强内皮功能。Shechter等人，102 Circulation 2353-58(2000)。

镁在骨矿化中起关键作用。Dima等人，83(8)J.Endocrin.Met.2742-48(1998)。其在激活重建骨的成骨细胞和增强骨组织对甲状旁腺素的敏感性中是必需的。镁还在维生素D的最佳利用中起关键作用。Shils等人，见上。因此，研究已表明绝经后妇女中的骨密度增加与它们摄入补充的镁有关。

本发明的新组合物和方法可以包含或使用螯合形式或非螯合形式的镁。在一个具体实施方案中，本发明的组合物和方法可以包含氧化镁形式的镁。在本发明的另一实施方案中，可以包含镁，其量在约25mg至约75mg的范围内。在本发明的另一实施方案中，可以包含镁，其量在约40mg至约60mg的范围内。在本发明的另一实施方案中，可以包含镁，其量在约45mg至约55mg的范围内。在另一实施方案中，可以包含镁，其量为约50mg。

硼对于钙、维生素D和镁的最佳利用而言是必需的微量营养素。研究表明，补充的硼提高维生素D代谢产物25-羟胆钙化醇的水平。还已证明硼的引入减少钙和镁的流失，因此减少绝经后妇女中的骨去矿化。Proceedings of the 2^nd International Symposium on the Health Effect of Boronand its Compounds，66Biol.trace Elem.Res.1-473(1998)；Nielson等人，1FASEB J.394-97(1987)。在一个特定实施方案中，本发明的新组合物和方法可以包含或使用硼。在本发明的一个实施方案中，可以包含硼氨基酸螯合物的形式的硼。在另一实施方案中，可以包含硼，其量在约0.5mg至约2mg的范围内。在另一实施方案中，可以包含硼，其量在约0.5mg至约1.5mg的范围内。在另一实施方案中，可以包含硼，其量在约0.8mg至约1.2mg的范围内。在另一实施方案中，可以包含硼，其量为约1mg。

本发明的组合物和方法可以包含或使用螯合形式或非螯合形式的刚刚描述的维生素和矿物质的组合。活性组分可以从许多商业来源获得，并且可以为本领域普通技术人员所公知的几种活性形式或其盐。因此，本发明的组合物和方法并不限于包含或使用本文描述的维生素和矿物质组分的任何特定形式。

营养学是不断发展的健康科学。几乎与将营养素和疾病预防相关联的研究发现一样激增的是表明补充一些营养素可能对特定人群的健康需要起反作用的发现。

维生素A活性形式(视黄醇)的血清水平升高与骨脆性增加相关，导致对骨健康的有害效应。虽然视黄醇与骨重建有关，但是已发现过量摄入，如在长期补充时可以发生的摄入过量，与骨去矿化有关。Michaelson等人，348(4)N.Eng.J.Med.287-94(2003)；Feskanich等人，287(1)JAMA 47-54(2002)。在一个具体实施方案中，本发明的组合物和方法可以不含添加的维生素A。

虽然铁是具有多种功能的必需营养素，但由于其作为氧化应激催化剂的作用，因此对人群的范围广的补充已受到仔细考察。Day等人，107(20)Circulation 2601-06(2003)。已发现氧化，值得注意的是低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的氧化，与心血管疾病的危险增加强烈相关。De Valk等人，159 Arch.Int.Med.1542-48(1999)。因此，仅在特定诊断状态下才需要进行铁补充。在一个具体实施方案中，本发明的组合物和方法可以不含添加的铁。

虽然维生素K或称叶绿醌在维持骨健康的过程中起作用，但其还在凝血因子的合成中起主要作用。在患有心血管疾病的人或心血管疾病高危人中有时有目的地改变这种精密的凝血平衡。维生素K的摄入增加可以改变用于该目的的特定药物的功效。此外，人体自天然存在的肠道细菌产生维生素K，因此使该营养素的缺乏不常发生。由于这些因素，因此不鼓励范围广的维生素K补充。Kurnik等人，37(11)Ann.Pharmacother.1603-06(2003)；Shearer，345 Lancet 229-34(1995)。在一个具体实施方案中，本发明的组合物和方法可以不含添加的维生素K。

乳糖为二糖，或主要发现于乳和乳制品中的糖。乳糖不耐受症或无能力适当地消化和吸收该化合物是相对常见的。伴随这种无能力的是不适的副作用，例如在摄取含有乳糖的食物后的腹部气胀、疼痛和腹泻。由于乳和乳制品是钙和乳糖的主要来源，因此患有乳糖不耐受症的人更可能有钙摄入不足，因而有骨质疏松症。DiStefano等人，122(7)Gastroenterol.1793-99(2002)。在一个具体实施方案中，本发明的组合物和方法可以不含添加的乳糖。

本发明的一个具体实施方案可以包括可吞食的组合物。可吞食的组合物在本领域中是众所周知的，并且是在置于口腔中时不易溶解并且可以无任何咀嚼或不适地被整个吞食的组合物。在本发明的一个具体实施方案中，所述可吞食的组合物可以具有不含尖缘，含有光滑、均匀且基本无泡的外包衣的形状。

为了制备本发明的可吞食的组合物，可以根据常规混合技术将各活性组分与合适的载体紧密混合而组合。在本发明的可吞食的组合物的一个具体实施方案中，所述组合物的表面可以用聚合物薄膜包衣。这样的薄膜包衣具有几种有益效果。第一，它减少所述组合物对口腔内表面的粘附，从而提高患者吞食所述组合物的能力。第二，所述薄膜可能帮助掩盖某些药物的不良味道。第三，所述薄膜包衣可以保护本发明的组合物免受空气降解。可用于制备本发明的可吞食的组合物的聚合物薄膜包括乙烯基聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和聚乙酸乙烯酯，纤维素如甲基纤维素和乙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，共聚物如乙烯基马来酸和苯乙烯-马来酸型，以及天然树胶和树脂如玉米醇溶蛋白、明胶、紫胶和阿拉伯树胶。可吞食的化合物的药物载体和制剂为本领域技术人员所公知。一般而言参见，例如，Wade&Waller，Handbookof Pharmaceutical Excipients(2^nded.1994)。

在本发明的一个具体实施方案中，所述组合物可以包括可咀嚼的组合物。可咀嚼的组合物是这样的组合物，其具有可口的味道和口感，相对较软，并且在咀嚼后快速破裂成小块并开始溶解，从而使它们基本上作为溶液被吞食。

为了产生可咀嚼的组合物，应包含某些组分以获得刚刚描述的特征。例如，可咀嚼的组合物应包含产生令人愉快的风味和口感并且促进在口腔中的相对柔软性和可溶性的组分。以下讨论描述可以帮助获得这些特征的组分。

可咀嚼的组合物优选具有令人愉快的或可口的风味。可以通过包含甜味剂和/或食用香料来获得可口的风味。可包含于本发明的组合物中的甜味剂的实例包括但不限于蔗糖、果糖、高果糖玉米糖浆、右旋糖、糖精钠、麦芽糖糊精、天冬甜素、丁磺氨钾、新橙皮苷二氢查耳酮、三氯半乳蔗糖、甘草酸单铵和本领域技术人员所公知的其它甜味剂。本文所用的术语“食用香料”是指用于赋予药物制剂令人愉快的风味且通常是气味的天然或人工化合物。可用于本发明的食用香料的实例包括但不限于天然和合成香精(flavor oil)，调味香料，来自植物、叶、花和果实的提取物，及其组合。这样的食用香料的实例包括但不限于茴香油、肉桂油、香草精、香草醛、可可、巧克力、天然巧克力食用香料、薄荷醇、葡萄、薄荷油、冬青油、丁子香油、月桂叶油、茴香油、桉树、百里香油、雪松叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油、山扁豆油；柑橘属油如柠檬油、橙油、白柠檬油和圆柚油；以及水果香精，包括苹果香精、梨香精、桃香精、浆果香精、野生浆果香精、枣椰香精、越桔香精、猕猴桃香精、草莓香精、树莓香精、樱桃香精、李子香精、菠萝香精和杏香精。所有这些食用香料均可以商购得到。在本发明的一个具体实施方案中，可以使用的食用香料包括天然浆果提取物和天然混合浆果使用香料以及柠檬酸和苹果酸。食用香料的用量取决于多种因素，包括期望的味道特征。尽管不是必需的，但本发明的可吞食的组合物也可以包含这些甜味剂和/或食用香料中的一种或多种。

除了具有可口的味道以外，可咀嚼的组合物还应具有令人愉快的口感。本发明的组合物可以包含多种组分以增强口感。

在本发明的可咀嚼的组合物中，可以添加糖例如白糖、玉米糖浆、山梨糖醇(溶液)、麦芽糖醇(糖浆)、寡糖、低聚异麦芽糖、蔗糖、果糖、葡萄糖、lycasin、木糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、甘露糖醇、异麦芽糖、右旋糖、聚右旋糖(polydextrose)、糊精、压缩纤维素、压缩蜂蜜、压缩糖蜜及其混合物以改善口感和可口性。此外，例如但不限于，可以加入软糖或树胶如明胶、琼脂、阿拉伯胶、瓜尔胶和角叉菜胶以改善所述组合物的耐嚼性。还可以包含脂肪物质来改善口感和可口性。可以包含于本发明中的脂肪物质的实例包括但不限于植物油(包括棕榈油、氢化棕榈油、氢化玉米胚芽油、氢化蓖麻油、棉籽油、橄榄油、花生油、棕榈油精油和棕榈硬脂精油)、动物油(包括熔点在30-42℃范围内的精炼油和精炼猪油)、可可油(cacaofat)、人造奶油、黄油和酥油。

烷基聚硅氧烷(可商购得到的聚合物，其以多种分子量范围出售并具有多种不同的取代模式)也可以用于本发明以增强本文描述的可咀嚼的营养补充组合物的质地、口感或二者。“增强质地”是指相对于没有聚硅氧烷的同一制剂而言，所述烷基聚硅氧烷改善可咀嚼的补剂的刚度、脆性和耐嚼性中的一种或多种。“增强口感”是指相对于没有聚硅氧烷的同一制剂而言，在补剂在口腔中液化后，所述烷基聚硅氧烷减少所述补剂的牙碜质地。

烷基聚硅氧烷通常包括含有硅和氧的聚合主链，其具有一个或多个悬于所述主链的硅原子的烷基。根据其品级，它们还可以包括硅胶。烷基聚硅氧烷通常为粘性油。可用于本发明的可吞食的、可咀嚼的或可溶解的组合物的示例性烷基聚硅氧烷的实例包括但不限于单烷基或二烷基聚硅氧烷，其中所述烷基各自独立地选自任选被苯基取代的C1-C6烷基中。可以使用的特定烷基聚硅氧烷为二甲基聚硅氧烷(通常称作二甲硅油)。更具体而言，可以使用称为二甲硅油GS的颗粒状二甲硅油制剂。二甲硅油GS为含有30％二甲硅油USP的制剂。二甲硅油USP含有不少于约90.5重量％的(CH₃)₂-Si{OSi(CH₃)₂}CH₃和约4.0重量％至约7.0重量％的SiO₂的混合物。

为了防止常规可咀嚼的组合物中出现的粘性和为了促进活性组分在服用后转化为乳液或悬浮液，本发明的组合物还可以包含乳化剂，例如但不限于甘油脂肪酸酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂及其混合物。在一个具体实施方案中，可以存在一种或多种这样的乳化剂，其量为所给药的组合物的0.01重量％至约5.0重量％。如果乳化剂的水平低于或高于所述范围，则不能实现乳化，或者蜡值(wax value)会升高。

可咀嚼的组合物在咀嚼开始后应在口腔中开始破裂并溶解，从而使所述组合物基本上作为溶液被吞食。可以通过包含快速水溶性的填充剂和赋形剂来增强可咀嚼的组合物的溶解特征。快速水溶性填充剂和赋形剂优选在被唾液润湿后约60秒内溶解。实际上，考虑如果本发明的组合物包含水溶性足够强的赋形剂，则它们可能成为可溶解的而非可咀嚼的组合物形式。适用于本发明的快速水溶性填充剂的实例包括但不限于糖、氨基酸等等。在一个具体实施方案中，所述糖可以为单糖、二糖或寡糖。可以加入本发明的组合物中的糖的实例包括但不限于山梨糖醇、葡萄糖、右旋糖、果糖、麦芽糖、木糖醇(均为单糖)；和蔗糖、葡萄糖、半乳糖和甘露糖醇(均为二糖)。其它合适的糖为寡糖。寡糖的实例为葡萄糖结合剂(dextrate)和麦芽糖糊精。可用于本发明的其它水溶性赋形剂的实例包括但不限于氨基酸如丙氨酸、精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。

为了促进溶解，本发明的组合物还可以包含崩解剂。崩解剂，包括渗透剂和芯吸剂(permeabilising and wicking agent)，能够将水和唾液吸入所述组合物中，这促进自所述组合物内部和外部的溶解。可以用于本发明的这样的崩解剂、渗透剂和/或芯吸剂的实例包括但不限于淀粉如玉米淀粉、马铃薯淀粉、其预胶化和改性的淀粉，纤维素试剂如交联羧甲基纤维素钠(Ac-di-sol)、蒙脱粘土、交联聚乙烯吡咯烷酮、增甜剂、膨润土、微晶纤维素、交联羧甲纤维素纳、海藻酸盐、羟基乙酸淀粉钠，树胶如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、刺梧桐树胶、果胶、阿拉伯胶、黄原酸胶和黄蓍胶，对含水溶剂具有高亲和性的二氧化硅如胶态二氧化硅、沉淀二氧化硅，麦芽糖糊精，β-环糊精，聚合物如卡巴普，以及纤维素试剂如羟甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。

最后，通过包含具有相对较小粒径的所用组分来促进所述组合物的溶解。

只要符合本文所述的目的，除了以上描述的那些，在制备本发明的可吞食的、可咀嚼的和/或可溶解的组合物中可以利用任何适宜的填充剂和赋形剂。例如，粘合剂是在颗粒形成中用于引起粉末颗粒粘附的物质。适用于本发明的这样的化合物的实例包括但不限于阿拉伯胶，压缩糖，明胶，蔗糖及其衍生物，麦芽糖糊精，纤维素聚合物如乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和甲基纤维素，丙烯酸聚合物如不溶性丙烯酸甲基丙烯酸铵共聚物、聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸共聚物，聚维酮，共聚维酮，聚乙烯醇，海藻酸，海藻酸钠，淀粉，预胶化淀粉，瓜尔胶，聚乙二醇和本领域普通技术人员所公知的其它化合物。

为了增加所述组合物的颗粒形成，本发明的组合物还可以包含稀释剂。稀释剂的实例可以包括但不限于微晶纤维素，蔗糖，磷酸二钙，淀粉和少于13个碳原子的多元醇如甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇，以及药学可接受的氨基酸如甘氨酸，以及它们的混合物。

润滑剂为用于组合物制剂中的物质，其减少组合物压缩过程中的摩擦。可用于本发明的润滑剂的实例包括但不限于硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、矿物油和植物油、苯甲酸、聚乙二醇、甘油山嵛酸酯、富马酸十八酯和本领域普通技术人员所公知的其它润滑剂。

助流剂在制备和最小化组合物重量差异中改善粉末混合物的流动。可以用于本发明的助流剂的实例包括但不限于二氧化硅、胶态或热解法二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石粉和本领域普通技术人员所公知的其它助流剂。

本发明的营养补充组合物还可以包含着色剂。本文所用的术语“着色剂”包括用于给药物制剂赋予颜色的化合物。这样的化合物的实例包括但不限于FD&CRed No.3、FD&CRed No.20、FD&C YellowNo.6、FD&CBlue No.2、FD&C Green No.5、FD&C Orange No.5、D&C Red No.8、焦糖和三氧化二铁、红和本领域普通技术人员所公知的其它着色剂。着色剂还可以包括色素，染料，色料(tint)，二氧化钛，天然着色剂如葡萄皮提取物、甜菜红粉末、β-胡萝卜素、胭脂树红(annatto)、洋红、姜黄、辣椒粉和本领域普通技术人员所公知的其它着色剂。要认识到，本文描述的营养补充组合物不需要着色剂。

如果需要，可以通过标准技术将组合物包糖衣或包肠溶衣。非限制性地，单位剂型可以单独包装、作为纸带上或任何尺寸的小瓶中的多个单位包装。非限制性地，本发明的可吞食的、可咀嚼的或可溶解的组合物可以包装成单位剂量、卷形物(rolls)、大容积瓶、泡罩包装及其组合。

本发明的可吞食的、可咀嚼的或可溶解的组合物可以使用药学领域所公知的常规方法和物质制备。例如，美国专利5,215,754和4,374,082涉及用于制备可吞食的组合物的方法。美国专利6,495,177涉及制备具有改良口感的可咀嚼的营养补剂的方法。美国专利5,965,162涉及用于制备多维食品的组合物和方法，所述食品在口腔中快速崩解，尤其是在咀嚼时。此外，本文描述的所有药用载体和制剂均为本领域普通技术人员所公知，并且任何特定情况中可使用的比例的确定将通常在本领域技术人员的能力范围之内。有关本发明的任何赋形剂的细节可见于上述的WADE&WALLER。所有活性组分、填充剂和赋形剂均可以从例如Aldrich ChemicalCo.、FMC Corp、Bayer、BASF、Alexi Fres、Witco、Mallinckrodt、Rhodia、ISP和其它公司的公司商购得到。

通过以下具体实施例，本发明的其它目的、特征和优点将变得清楚。所述具体实施例尽管指明本发明的具体实施方案，仅以说明的方式给出。因此，本发明还包括在本发明的精神和范围内的各种改变和修改，它们通过本详细描述而可以是本领域技术人员清楚的。通过以下非限制性实施例对本发明进行进一步的说明。

实施例

无需进一步详细描述，相信本领域技术人员使用在先的描述，能够最大程度地利用本发明。以下实施例仅为说明性的，而不以任何方式限制本公开的其余部分。

实施例1制备配方如下的可咀嚼形式的组合物：

维生素B₆(盐酸吡多辛)   10mg

维生素B₉(叶酸)         1.6mg

维生素B₁₂(氰钴胺素)    25μg

维生素D(胆钙化醇)      200IU

碳酸钙(元素钙500mg)    1342mg

镁(氧化镁)             50mg

硼(硼氨基酸螯合物)     1mg

实施例2

进行研究以评价本发明的组合物在治疗患者中的有效性。本研究的目的是确定是否口服所述组合物导致就所给药的组合物中的特定维生素和矿物质而言营养状况的改善。

在6个月的时间内进行双盲安慰剂对照研究。为所述研究选择总共120名年龄在30-45岁之间的个体。对每名个体的营养状况进行初始评价。通过放射酶学测定法测量维生素B₆，其中将血清与脱辅基酶酪氨酸脱羧酶一起温育，加入 C14标记的酪氨酸以启动酶促反应，用HCl停止所述反应。之后，通过KOH浸渍的滤纸吸收游离的C14标记的CO₂。测量的C14活性与B₆浓度成正比。通过使用纯化的内因子和纯化的叶酸结合蛋白的定量放射性检测测量维生素B₁₂和叶酸盐。使用提取双抗体放射免疫测定法(DiaSorin，Inc.，Stillwater，MN)测量维生素D，灵敏度为1.5ng/ml，且测定内和测定间的变异系数分别为9-13％和8-11％。使用分光光度法测量钙和镁。使用电感耦合等离子体质谱法(ICPMS)测量硼，内标为最终浓度50μg/l的10B。

将120名个体分为4个单独的组，每组30名个体。在第一组中包括男性，而在第二组中包括女性，向每名个体给药一个剂型的实施例1中描述的组合物，每日两次。在第三组中包括男性，而第四组包括女性，向每名个体给药一个安慰剂剂型，每日两次。因此，每隔12小时进行剂型给药。在评价时间内，所述个体不服用其它营养补剂。

利用上述方法，以一个月为间隔，对每名个体的营养状况进行评价，持续六个月。使用多元线性回归分析和标准t-检验对数据进行评估。在每个分析中，输出变量的基线值作为共变被包括在模型中。通过Weigel&Narvaez，12 Controlled Clinical Trails 378-94(1991)概括的方法测试共变相互作用效应治疗。如果无显著的相互作用效应，则从所述模型中除去该相互作用项。通过检查剩余项对预测值的曲线评估剩余项的方差的正态性和均匀性的回归模型假定。通过在1、2、3、4、5和6个月测试显著性治疗效应的存在来顺序进行效应暂时发生的检测，仅在各更晚的时间确定显著性效应后才依次进入更早的时间。使用成对t检验评估各组内的基线变化。此外，对所有基线测量和可测量的个体特征进行方差分析以评价组间的均匀性。所有统计过程均采用Statistical Analysis System(SAS Institute Inc.，Cary，NC)来完成。所有统计检测中α水平均为0.05。

在研究完成后，在经治疗的个体中观察到了所测量的维生素和矿物质水平的营养状况比对照有统计学上显著性的改善。因此，该研究确认口服给药本发明的组合物有效改善患者的营养状况。

尽管已描述了本发明的具体实施方案，但是在不背离本发明精神的情况下，可以进行其它和进一步的修改和改变。所有进一步和其它修改和改变均包括在如权利要求中所阐明的本发明的范围内。所有上文引用的出版物的公开内容以全文引入作为参考，其程度如同它们被单个引入作为参考。

Claims (128)

1.组合物，其包含B-复合维生素、钙、维生素D₃、镁和硼。

2.权利要求1的组合物，其中所述组合物为可吞食的形式。

3.权利要求1的组合物，其中所述组合物为可咀嚼的形式。

4.权利要求1的组合物，其中所述组合物为可溶解的形式。

5.权利要求1的组合物，其中所述B-复合维生素包括选自维生素B₆、维生素B₉和维生素B₁₂中的一种或多种维生素。

6.权利要求5的组合物，其中所述维生素B₆包括吡多辛。

7.权利要求5的组合物，其中所述维生素B₉包括叶酸。

8.权利要求5的组合物，其中所述维生素B₉包括叶酸。

9.权利要求5的组合物，其中所述维生素B₉包括甲基叶酸盐。

10.权利要求5的组合物，其中所述维生素B₉包括叶酸盐。

11.权利要求5的组合物，其中所述维生素B₉包括选自(6S)四氢叶酸、5-甲基-(6S)-四氢叶酸、5-甲酰-(6S)-四氢叶酸、5-甲酰-(6S)-四氢叶酸、10-甲酰-(6R)-四氢叶酸、5，10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸、5，10-次甲基-(6R)-四氢叶酸和5-亚胺甲基-(6S)-四氢叶酸或其聚谷氨酰基衍生物的一种或多种中的叶酸盐的天然异构体。

12.权利要求5的组合物，其中所述维生素B₁₂包括氰钴胺素。

13.权利要求1的组合物，其中所述钙包括碳酸钙。

14.权利要求1的组合物，其中所述维生素D₃包括胆钙化醇。

15.权利要求1的组合物，其中所述镁包括氧化镁。

16.权利要求1的组合物，其中所述硼包括硼氨基酸螯合物。

17.权利要求1的组合物，其中所述组合物基本上不含添加的维生素

A、添加的维生素K、添加的铁和添加的乳糖中的一种或多种。

18.权利要求17的组合物，其中所述组合物基本上不含添加的维生素A。

19.权利要求17的组合物，其中所述组合物基本上不含添加的维生素K。

20.权利要求17的组合物，其中所述组合物基本上不含添加的铁。

21.权利要求17的组合物，其中所述组合物基本上不含添加的乳糖。

22.权利要求1的组合物，其还包含药学可接受的载体。

23.权利要求22的组合物，其中所述药学可接受的载体选自粘合剂、稀释剂、润滑剂、助流剂、着色剂、乳化剂、崩解剂、淀粉、水、油、醇、防腐剂和糖的一种或多种中。

24.权利要求1的组合物，其还包含甜味剂。

25.权利要求24的组合物，其中所述甜味剂包括选自蔗糖、果糖、高果糖玉米糖浆、右旋糖、糖精钠、麦芽糖糊精、天冬甜素、丁磺氨钾、新橙皮苷二氢查耳酮、三氯半乳蔗糖、甘草酸单铵及其混合物的一种或多种中的一种或多种。

26.权利要求1的组合物，其还包含食用香料。

27.权利要求26的组合物，其中所述食用香料选自天然香精、合成香精、柑橘属油、水果香精、植物提取物、叶提取物、花提取物、果实提取物、合成食用香料及其组合的一种或多种中。

28.权利要求26的组合物，其中所述食用香料选自茴香油、肉桂油、薄荷油、冬青油、丁子香油、月桂叶油、茴香油、桉叶油、百里香油、雪松叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油、山扁豆油、柠檬油、橙油、白柠檬油、圆柚油、葡萄油及其组合的一种或多种中。

29.权利要求26的组合物，其中所述食用香料选自苹果香精、梨香精、桃香精、浆果香精、野生浆果香精、枣椰香精、越桔香精、猕猴桃香精、草莓香精、树莓香精、樱桃香精、李子香精、菠萝香精和杏香精的一种或多种中。

30.权利要求26的组合物，其中所述食用香料选自天然混合浆果食用香料、柠檬酸、苹果酸、香草精、草香醛、可可、巧克力和薄荷醇的一种或多种中。

31.权利要求1的组合物，其中所述组合物还包含烷基聚硅氧烷，其量为所述组合物的约0.05重量％至少于约1重量％。

32.权利要求31的组合物，其中所述烷基聚硅氧烷为二甲基聚硅氧烷的形式。

33.权利要求3的组合物，其中所述组合物为可咀嚼的巧克力的形式。

34.权利要求33的组合物，其还包含选自果糖、巧克力、聚维酮、异丙醇、阿拉伯胶、天然巧克力食用香料、硬脂酸、二氧化硅和硬脂酸镁的一种或多种。

35.权利要求5的组合物，其中存在约5mg至约15mg的所述维生素B₆。

36.权利要求5的组合物，其中存在约1mg至约3mg的所述维生素B₉。

37.权利要求5的组合物，其中存在约12μg至约38μg的所述维生素B₁₂。

38.权利要求1的组合物，其中存在约250mg至约750mg的所述钙。

39.权利要求38的组合物，其中所述钙为碳酸钙。

40.权利要求39的组合物，其中存在约671mg至约2013mg的所述碳酸钙。

41.权利要求1的组合物，其中存在约100IU至约300IU的所述维生素D₃。

42.权利要求1的组合物，其中存在约25mg至约75mg的所述镁。

43.权利要求1的组合物，其中存在约0.5mg至约2mg的所述硼。

44.权利要求5的组合物，其中所述组合物包含约5mg至约15mg的维生素B₆、约1mg至约3mg的维生素B₉、约12μg至约38μg的维生素B₁₂、约250mg至约750mg的钙、约100IU至约300IU的维生素D₃、约25mg至约75mg的镁和约0.5mg至约2mg的硼。

45.权利要求44的组合物，其中所述钙包括约671mg至约2013mg的碳酸钙。

46.权利要求5的组合物，其中所述组合物包含约8mg至约12mg的维生素B₆、约1mg至约2.2mg的维生素B₉、约20μg约30μg的维生素B₁₂、约400mg至约600mg的钙、约160IU至约240IU的维生素D₃、约40mg至约60mg的镁和约0.5mg至约1.5mg的硼。

47.权利要求46的组合物，其中所述钙包括约1047mg至约1610mg的碳酸钙。

48.权利要求5的组合物，其中所述组合物包含约9mg至约11mg的维生素B₆、约1.5mg至约1.75mg的维生素B₉、约22μg至约28μg的维生素B₁₂、约450mg至约550 mg的钙、约180IU至约220IU的维生素D₃、约45mg至约55mg的镁和约0.8mg至约1.2mg的硼。

49.权利要求48的组合物，其中所述钙包括约1208mg至约1476mg的碳酸钙。

50.权利要求48的组合物，其中所述维生素B₆的存在量为约10mg。

51.权利要求48的组合物，其中所述维生素B₉的存在量为约1.6mg。

52.权利要求48的组合物，其中所述维生素B₁₂的存在量为约25μg。

53.权利要求1的组合物，其中所述钙的存在量为约500mg。

54.权利要求53的组合物，其中所述钙为碳酸钙。

55.权利要求54的组合物，其中所述碳酸盐的存在量为约1342mg。

56.权利要求1的组合物，其中所述维生素D₃的存在量为约200IU。

57.权利要求1的组合物，其中所述镁的存在量为约50mg。

58.权利要求1的组合物，其中所述硼的存在量为约1mg。

59.权利要求5的组合物，其中所述维生素B₆的存在量为约10mg；所述维生素B₉的存在量为约1.6mg；所述维生素B₁₂的存在量为约25μg；所述钙的存在量为约500mg；所述维生素D₃的存在量为约200IU；所述镁的存在量为约50mg；且所述硼的存在量为约1mg。

60.权利要求59的组合物，其中所述钙包括约1342mg的碳酸钙。

61.权利要求1的组合物，其中将所述组合物给药至患者。

62.权利要求61的组合物，其中将所述组合物给药至所述患者以预防、治疗和/或减少心血管疾病的发生或负面效应。

63.权利要求61的组合物，其中将所述组合物给药至所述患者以预防、治疗和/或减少结肠直肠癌的发生或负面效应。

64.权利要求61的组合物，其中将所述组合物给药至所述患者以预防、治疗和/或减少骨质疏松症的发生或负面效应。

65.一种方法，其包括给药包含B-复合维生素、钙、维生素D₃、镁和硼的组合物。

66.权利要求65的方法，其中所述组合物为可吞食的形式。

67.权利要求65的方法，其中所述组合物为可咀嚼的形式。

68.权利要求65的方法，其中所述组合物为可溶解的形式。

69.权利要求65的方法，其中所述B-复合维生素包括选自维生素B₆、维生素B₉和维生素B₁₂中的一种或多种维生素。

70.权利要求69的方法，其中所述维生素B₆包括吡多辛。

71.权利要求69的方法，其中所述维生素B₉包括叶酸。

72.权利要求69的方法，其中所述维生素B₉包括叶酸。

73.权利要求69的方法，其中所述维生素B₉包括甲基叶酸盐。

74.权利要求69的方法，其中所述维生素B₉包括叶酸盐。

75.权利要求69的方法，其中所述维生素B₉包括选自(6S)四氢叶酸、5-甲基-(6S)-四氢叶酸、5-甲酰-(6S)-四氢叶酸、5-甲酰-(6S)-四氢叶酸、10-甲酰-(6R)-四氢叶酸、5，10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸、5，10-次甲基-(6R)-四氢叶酸和5-亚胺甲基-(6S)-四氢叶酸或其聚谷氨酰基衍生物的一种或多种中的叶酸盐的天然异构体。

76.权利要求69的方法，其中所述维生素B₁₂包括氰钴胺素。

77.权利要求65的方法，其中所述钙包括碳酸钙。

78.权利要求65的方法，其中所述维生素D₃包括胆钙化醇。

79.权利要求65的方法，其中所述镁包括氧化镁。

80.权利要求65的方法，其中所述硼包括硼氨基酸螯合物。

81.权利要求65的方法，其中所述组合物基本上不含添加的维生素A、添加的维生素K、添加的铁和添加的乳糖中的一种或多种。

82.权利要求81的方法，其中所述组合物基本上不含添加的维生素A。

83.权利要求81的方法，其中所述组合物基本上不含添加的维生素K。

84.权利要求81的方法，其中所述组合物基本上不含添加的铁。

85.权利要求81的方法，其中所述组合物基本上不含添加的乳糖。

86.权利要求65的方法，其还包含药学可接受的载体。

87.权利要求86的方法，其中所述药学可接受的载体选自粘合剂、稀释剂、润滑剂、助流剂、着色剂、乳化剂、崩解剂、淀粉、水、油、醇、防腐剂和糖的一种或多种中。

88.权利要求65的方法，其还包含甜味剂。

89.权利要求88的方法，其中所述甜味剂选自蔗糖、果糖、高果糖玉米糖浆、右旋糖、糖精钠、麦芽糖糊精、天冬甜素、丁磺氨钾、新橙皮苷二氢查耳酮、三氯半乳蔗糖、甘草酸单铵及其混合物的一种或多种中。

90.权利要求65的方法，其还包含食用香料。

91.权利要求90的方法，其中所述食用香料选自天然香精、合成香精、柠檬油、水果香精、植物提取物、叶提取物、花提取物、果实提取物、合成食用香料及其组合的一种或多种中。

92.权利要求90的方法，其中所述食用香料选自茴香油、肉桂油、薄荷油、冬青油、丁子香油、月桂叶油、茴香油、桉叶油、百里香油、雪松叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油、山扁豆油、柠檬油、橙油、白柠檬油、圆柚油、葡萄油及其组合的一种或多种中。

93.权利要求90的方法，其中所述食用香料选自苹果香精、梨香精、桃香精、浆果香精、野生浆果香精、枣椰香精、越桔香精、猕猴桃香精、草莓香精、树莓香精、樱桃香精、李子香精、菠萝香精和杏香精的一种或多种中。

94.权利要求90的方法，其中所述食用香料选自天然混合浆果食用香料、柠檬酸、苹果酸、香草精、草香醛、可可、巧克力和薄荷醇的一种或多种中。

95.权利要求65的方法，其中所述组合物还包含烷基聚硅氧烷，其量为所述组合物的约0.05重量％至少于约1重量％。

96.权利要求95的方法，其中所述烷基聚硅氧烷为二甲基聚硅氧烷的形式。

97.权利要求67的方法，其中所述组合物为可咀嚼的巧克力的形式。

98.权利要求97的方法，其还包含选自果糖、巧克力、聚维酮、异丙醇、阿拉伯胶、天然巧克力食用香料、硬脂酸、二氧化硅和硬脂酸镁的一种或多种成分。

99.权利要求69的方法，其中存在约5mg至约15mg的所述维生素B₆。

100.权利要求69的方法，其中存在约1mg至约3mg的所述维生素B₉。

101.权利要求69的方法，其中存在约12μg至约38μg的所述维生素B₁₂。

102.权利要求65的方法，其中存在约250mg至约750mg的所述钙。

103.权利要求102的方法，其中所述钙为碳酸钙。

104.权利要求103的方法，其中存在约671mg至约2013mg的所述碳酸钙。

105.权利要求65的方法，其中存在约100IU至约300IU的所述维生素D₃。

106.权利要求65的方法，其中存在约25mg至约75mg的所述镁。

107.权利要求65的方法，其中存在约0.5mg至约2mg的所述硼。

108.权利要求69的方法，其中所述组合物包含约5mg至约15mg的维生素B₆、约1mg至约3mg的维生素B₉、约12μg至约38μg的维生素B₁₂、约250mg至约750mg的钙、约100IU至约300IU的维生素D₃、约25mg至约75mg的镁和约0.5mg至约2mg的硼。

109.权利要求108的方法，其中所述钙包括约671mg至约2013mg的碳酸钙。

110.权利要求69的方法，其中所述组合物包含约8mg至约12mg的维生素B₆、约1mg至约2mg的维生素B₉、约20μg至约30μg的维生素B₁₂、约400mg至约600mg的钙、约160IU至约240IU的维生素D₃、约40mg至约60mg的镁和约0.5mg至约1.5mg的硼。

111.权利要求110的方法，其中所述钙包括约1047mg至约1610mg的碳酸钙。

112.权利要求69的方法，其中所述组合物包含约9mg至约11mg的维生素B₆、约1.5mg至约1.75mg的维生素B₉、约22至约28μg的维生素B₁₂、约450mg至约550mg的钙、约180mg至约220IU的维生素D₃、约45mg至约55mg的镁和约0.8mg至约1.2mg的硼。

113.权利要求112的方法，其中所述钙包括约1208mg至约1476mg的碳酸钙。

114.权利要求112的方法，其中所述维生素B₆的存在量为约10mg。

115.权利要求112的方法，其中所述维生素B₉的存在量为约1.6mg。

116.权利要求112的方法，其中所述维生素B₁₂的存在量为约25μg。

117.权利要求65的方法，其中所述钙的存在量为约500mg。

118.权利要求117的方法，其中所述钙为碳酸钙。

119.权利要求118的方法，其中所述碳酸钙的存在量为约1342mg。

120.权利要求65的方法，其中所述维生素D₃的存在量为约200IU。

121.权利要求65的方法，其中所述镁的存在量为约50mg。

122.权利要求65的方法，其中所述硼的存在量为约1mg。

123.权利要求69的方法，其中所述维生素B₆的存在量为约10mg；所述维生素B₉的存在量为约1.6mg；所述维生素B₁₂的存在量为约25μg；所述钙的存在量为约500mg；所述维生素D₃的存在量为约200IU；所述镁的存在量为约50mg；且所述硼的存在量为约1mg。

124.权利要求123的方法，其中所述钙包括约1342mg的碳酸钙。

125.权利要求65的方法，其中将所述组合物给药至患者。

126.权利要求125的方法，其中将所述组合物给药至所述患者以预防、治疗和/或减少心血管疾病的发生或负面效应。

127.权利要求125的方法，其中将所述组合物给药至所述患者以预防、治疗和/或减少结肠直肠癌的发生或负面效应。

128.权利要求125的方法，其中将所述组合物给药至所述患者以预防、治疗和/或减少骨质疏松症的发生或负面效应。