CN105085712B - 一种壳寡糖‑n‑曲酸‑曼尼希碱衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种壳寡糖‑n‑曲酸‑曼尼希碱衍生物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种壳寡糖‑N‑曲酸‑曼尼希碱衍生物及其制备方法和应用，其在壳寡糖分子结构上的C2氨基与氯代曲酸‑曼尼希碱发生烷基化反应，生成壳寡糖‑N‑曲酸‑曼尼希碱衍生物，其中，衍生物的取代度0.98～1.62。此类新的衍生物毒性低，且有很好的水溶性，可溶解于多种无机和有机溶剂中，避免了有机溶剂的使用，更有利于环境保护，而且扩大了其应用领域，在医药、食品、化妆品和农业等领域有广泛的应用价值。
Description
技术领域
本发明属于食品添加剂技术领域，涉及一种新型的具有防腐抗菌生物活性的壳寡糖-N-曲酸-曼尼希碱衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
近年来，随着人民生活水平提高，食品安全问题已成为全球公众优先考虑的世界性焦点问题之一，健康和绿色的概念越来越被大众所接受，对天然防腐抗菌剂的市场需求也必然日益增长。天然防腐抗菌剂如壳聚糖和曲酸，以其安全无毒、热稳定性好等特性受到人们的亲睐，通过化学改性开发出具有更强抑菌活性和更广抑菌谱的天然食品防腐剂已经成为人们研究的热点。
国内外的研究结果表明，壳寡糖具有生物可降解性、生物相容性、生物无毒性和化学反应活性，对包括细菌、真菌在内的一系列微生物都有抑制作用，被视为开发新型天然食品防腐剂的理想材料，在医药、化工、材料、生物技术、食品与营养、农业与环境保护等多个领域都有着广泛的应用，已成为国际上新兴的一种功能性低聚糖。可以通过对壳寡糖的结构进行化学修饰，由于其分子链上具有化学反应活性的氨基和羟基，这些位点均是对壳寡糖进行化学改性的理想作用位点，可以进一步提高其抗菌活性，这也是目前国内外研究较多的有效方法。
发明内容
本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。
鉴于上述和/或现有壳寡糖-N-曲酸-曼尼希碱衍生物中存在的问题，提出了本发明。
因此，本发明的一个目的是通过氯代曲酸-曼尼希碱中的氯原子在壳寡糖的活性氨基上接入曲酸的活性基团—γ-吡喃酮基和N-甲基哌嗪，以增强壳寡糖的抗菌活性，得到溶解性好、相互增效的壳寡糖衍生物。
为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：一种壳寡糖-N-曲酸-曼尼希碱衍生物，其在壳寡糖分子结构上的C2氨基与氯代曲酸-曼尼希碱发生烷基化反应，生成壳寡糖-N-曲酸-曼尼希碱衍生物，其中，衍生物的取代度0.98～1.62，其为具有如式Ι所示结构的化合物：
其中，n为6～20。
作为本发明所述的壳寡糖-N-曲酸-曼尼希碱衍生物的一种优选方案，其中，所述壳寡糖为分子量1000～5000Da，脱乙酰度90％～95％的壳寡糖。
本发明的另一个目的是提供一种壳寡糖-N-曲酸-曼尼希碱衍生物的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：一种壳寡糖-N-曲酸-曼尼希碱衍生物的制备方法，其是将壳寡糖与氯代曲酸-曼尼希碱用有机溶剂分别溶解，在一定温度下混合并搅拌反应一段时间，反应结束后添加丙酮沉淀产物，过滤，沉淀产物用有机溶剂索氏抽提，冷冻干燥，将干燥好的产品装在透析袋中透析一段时间，加入丙酮沉淀，抽滤，冷冻干燥，最终得到经纯化的壳寡糖-N-曲酸-曼尼希碱衍生物；其中，所述将壳寡糖与氯代曲酸-曼尼希碱用有机溶剂分别溶解，其有机溶剂为二甲基甲酰胺和吡啶；所述二甲基甲酰胺的体积用量为所用氯代曲酸-曼尼希碱质量的2～4倍，二甲基甲酰胺的体积用量为所用壳寡糖质量的2～4倍，所述吡啶的体积用量为所用壳寡糖质量的2～6倍；所述一定温度为-35℃～40℃，所述一段时间为2～6小时；所述沉淀产物用有机溶剂索氏抽提，其中的有机溶剂分别为乙醇和丙酮；所述在透析袋中透析一段时间，其中的一段时间为12～24小时。
本发明的还一个目的是提供一种壳寡糖-N-曲酸-曼尼希碱衍生物中原料氯代曲酸-曼尼希碱的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：一种的氯代曲酸-曼尼希碱的制备方法，其包括，一定质量的N-甲基哌嗪和氯代曲酸溶解在一定体积的甲醇和福尔马林溶液中，在室温下快速搅拌，生成褐色沉淀，收集、过滤，用无水甲醇洗涤若干次，用无水甲醇重结晶、干燥，即得到氯代曲酸-曼尼希碱；其中，所述壳寡糖与氯代曲酸-曼尼希碱的质量份比例为2∶1～5；所述一定体积的甲醇和福尔马林溶液的体积比为10:1～20:1；所述用无水甲醇洗涤若干次，其中的次数为3～5次。
作为本发明所述的氯代曲酸-曼尼希碱的制备方法的一种优选方案，其中，所述室温为25℃。
本发明的再一个目的是提供一种壳寡糖-N-曲酸-曼尼希碱衍生物作为防腐剂在医药与食品领域的应用。
本发明所具有的有益效果：
(1)壳寡糖与具有抗菌活性基团的曲酸和N-甲基哌嗪反应，相互作用可产生协同增效作用，增强各自特有的抗菌活性，从而合成出较壳寡糖有更宽抑菌谱的衍生物；
(2)此类新的衍生物毒性低，且有很好的水溶性，可溶解于多种无机和有机溶剂中，避免了有机溶剂的使用，更有利于环境保护，而且扩大了其应用领域，在医药、食品、化妆品和农业等领域有广泛的应用价值。
附图说明
图1为本发明所述壳寡糖的红外光谱图；
图2为本发明实施例1中生成的壳寡糖衍生物1的红外光谱图；
图3为本发明实施例1中壳寡糖衍生物1的1H-NMR图；
图4为本发明实施例1中壳寡糖衍生物1的13C-NMR图。
图5为本发明实施例2中生成的壳寡糖衍生物2的红外光谱图；
图6为本发明实施例3中生成的壳寡糖衍生物3的红外光谱图；
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合说明书事实例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
其次，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
需要说明的是，本发明制备方法中采用氯代曲酸进行说明，该氯代曲酸由已知方法制备[Uher,M.,Hudecová,D.,et al.(1989).Antifungal preparation.CS PatentNo.259592.]。
实施例1
一种壳寡糖-N-曲酸-曼尼希碱衍生物的制备方法，其具体制备步骤如下：
N-甲基哌嗪和氯代曲酸按质量比1:2溶解在100mL的甲醇和10mL的福尔马林溶液中，在25℃下快速搅拌，生成褐色沉淀，收集、过滤，用无水甲醇洗涤5次，用无水甲醇重结晶、干燥，即得到氯代曲酸-曼尼希碱。快速搅拌下，把0.5g氯代曲酸-曼尼希碱溶于2mL的二甲亚砜中，1g壳寡糖(分子量为1000Da，脱乙酰度为90％)溶于2mL的二甲基甲酰胺和2mL的吡啶混合液中，将溶于二甲基甲酰胺和吡啶混合液中的壳寡糖逐滴加入溶于二甲基甲酰胺的氯代曲酸-曼尼希碱中，反应混合物在-35℃水浴中磁力搅拌2小时后，倒入过量丙酮使产品沉淀，沉淀物过滤，沉淀物分别用乙醇、丙酮进行索氏提取以除去二甲基甲酰胺和吡啶，冷冻干燥。将干燥好的产品装在透析袋中透析12h，浓缩，加入足量的丙酮沉淀，抽滤，冷冻干燥最终得到经纯化的壳寡糖-N-曲酸-曼尼希碱衍生物。用红外光谱鉴和核磁共振鉴定其结构。终产物的得率为68.91％。
如图1和图2所示，图1为本发明所述壳寡糖的红外光谱图；其中，3422.36cm-1为O-H与N-H的伸缩振动吸收峰，2923.83cm-1为C-H伸缩振动的吸收峰，1628.76cm-1为NH2的弯曲振动吸收峰，1155.97cm-1与1071.52cm-1为C-O伸缩振动的吸收峰，893.24cm-1为环伸缩振动吸收峰。而图2为本实施例中生成的壳寡糖衍生物1的红外光谱图；其中，890.44cm-1处对应的β-吡喃型糖苷键的特征吸收峰，该特征吸收峰前后变化不大，这说明合成前后壳寡糖的分子基本骨架结构并未发生变化。在1519.37cm-1处的吸收峰减弱甚至消失，而1071和1034cm-1处的C-O峰存在，同时3000cm-1以上的N-H和O-H吸收也小于前者，在1431.31cm-1处出现了为C-N的特征吸收峰，在1213.72cm-1强烈的特征吸收和954.89cm-1处的肩峰，是曲酸中5-羟基吡喃酮基中C＝O的特征吸收的拓宽和转移，也即证明曲酸-曼尼希碱通过共价键连接到壳寡糖分子链中，以上说明氯代曲酸-曼尼希碱和壳寡糖发生了N-烷基化反应。
参见图3和图4，图3为本发明所述壳寡糖衍生物1的1H-NMR图，其中，化学位移出现在1.968ppm处的峰对应的是乙酰氨基残基上的-CH3的质子峰；2.447-2.796ppm处的峰对应的是氨基葡萄糖残基和乙酰氨基残基上H2的质子峰；3.089-3.837ppm处的峰对应的是氨基葡萄糖和乙酰氨基葡萄糖上相应的H3,H4,H5,H6处的质子峰；4.7ppm处的峰为溶剂峰；4.46和6.67ppm处出现了两个新的化学位移，可分别归属为曲酸5-羟基吡喃酮骨架上-CH2(H-7’)和H-3’各质子的化学位移；δ＝2.70ppm处新出现的化学位移，表明壳寡糖分子中的氨基被取代，此结果与红外光谱的结果一致，所以这些新的化学位移证明曲酸中5-羟基吡喃酮与壳寡糖的氨基发生了烷基化反应。因此，通过以上化学位移的归属，可以证明，氯代曲酸-曼尼希碱与壳寡糖希夫碱发生了N-烷基化反应，壳寡糖-N-曲酸-曼尼希碱衍生物制备成功。
图4为本发明所述壳寡糖衍生物1的13C-NMR图，其中，δ＝22.74，56.33，60.46，71.03，75.11，76.95，98.63，174.18ppm分别归属为壳寡糖分子中-CH3，C2，C6，C3，C5，C4，C1和-C＝O的化学位移；δ＝45.91，46.80，56.33ppm，分别归属为衍生物中N-甲基哌嗪环上的-CH2和-CH3中的C。δ＝60.1，114.64，139.78，145.87，159.35和176.99ppm处的化学位移归属为衍生物中的5-羟基吡喃酮基中C-7’，C-3’，C-6’，C-5’，C-2’和C-4’的化学位移，表明壳寡糖-N-曲酸-曼尼希碱衍生物合成成功。
实施例2
N-甲基哌嗪和氯代曲酸按质量比1:2.5溶解在150mL的甲醇和10mL的福尔马林溶液中，在25℃下快速搅拌，生成褐色沉淀，收集、过滤，用无水甲醇洗涤5次，用无水甲醇重结晶、干燥，即得到氯代曲酸-曼尼希碱。快速搅拌下，把1.5g氯代曲酸-曼尼希碱溶于3mL的二甲亚砜中，1g壳寡糖(分子量为3000Da，脱乙酰度为93％)溶于3mL的二甲基甲酰胺和4mL的吡啶混合液中，将溶于二甲基甲酰胺和吡啶混合液中的壳寡糖逐滴加入溶于二甲基甲酰胺的氯代曲酸-曼尼希碱中，反应混合物在-5℃水浴中磁力搅拌4小时后，倒入过量丙酮使产品沉淀，沉淀物过滤，沉淀物分别用乙醇、丙酮进行索氏提取以除去二甲基甲酰胺和吡啶，冷冻干燥。将干燥好的产品装在透析袋中透析12h，浓缩，加入足量的丙酮沉淀，抽滤，冷冻干燥最终得到经纯化的壳寡糖-N-曲酸-曼尼希碱衍生物。用红外光谱鉴和核磁共振鉴定其结构。终产物的得率为65.27％。
参见图5，图5为本实施例中生成的壳寡糖衍生物2的红外光谱图；其中，890.24cm-1处对应的β-吡喃型糖苷键的特征吸收峰，该特征吸收峰前后变化不大，这说明合成前后壳寡糖的分子基本骨架结构并未发生变化。在1519.37cm-1处的吸收峰减弱甚至消失，而1071和1034cm-1处的C-O峰存在，同时3000cm-1以上的N-H和O-H吸收也小于前者，在1432.22cm-1处出现了为C-N的特征吸收峰，在1212.55cm-1强烈的特征吸收和953.32cm-1处的肩峰，是曲酸中5-羟基吡喃酮基中C＝O的特征吸收的拓宽和转移，也即证明曲酸-曼尼希碱通过共价键连接到壳寡糖分子链中，以上说明氯代曲酸-曼尼希碱和壳寡糖发生了N-烷基化反应。
实施例3
N-甲基哌嗪和氯代曲酸按质量比1:3溶解在200mL的甲醇和10mL的福尔马林溶液中，在25℃下快速搅拌，生成褐色沉淀，收集、过滤，用无水甲醇洗涤5次，用无水甲醇重结晶、干燥，即得到氯代曲酸-曼尼希碱。快速搅拌下，把2.5g氯代曲酸-曼尼希碱溶于4mL的二甲亚砜中，1g壳寡糖(分子量为5000Da，脱乙酰度为95％)溶于4mL的二甲基甲酰胺和6mL的吡啶混合液中，将溶于二甲基甲酰胺和吡啶混合液中的壳寡糖逐滴加入溶于二甲基甲酰胺的氯代曲酸-曼尼希碱中，反应混合物在40℃水浴中磁力搅拌6小时后，倒入过量丙酮使产品沉淀，沉淀物过滤，沉淀物分别用乙醇、丙酮进行索氏提取以除去二甲基甲酰胺和吡啶，冷冻干燥。将干燥好的产品装在透析袋中透析12h，浓缩，加入足量的丙酮沉淀，抽滤，冷冻干燥最终得到经纯化的壳寡糖-N-曲酸-曼尼希碱衍生物。用红外光谱鉴和核磁共振鉴定其结构。终产物的得率为75.67％。
如图6所示，图6为本实施例中生成的壳寡糖衍生物3的红外光谱图；其中，890.24cm-1处对应的β-吡喃型糖苷键的特征吸收峰，该特征吸收峰前后变化不大，这说明合成前后壳寡糖的分子基本骨架结构并未发生变化。在1519.37cm-1处的吸收峰减弱甚至消失，而1071和1034cm-1处的C-O峰存在，同时3000cm-1以上的N-H和O-H吸收也小于前者，在1433.56cm-1处出现了为C-N的特征吸收峰，在1211.57cm-1强烈的特征吸收和951.32cm-1处的肩峰，是曲酸中5-羟基吡喃酮基中C＝O的特征吸收的拓宽和转移，也即证明曲酸-曼尼希碱通过共价键连接到壳寡糖分子链中，以上说明氯代曲酸-曼尼希碱和壳寡糖发生了N-烷基化反应。
实施例4：抗菌活性
(1)、抗菌剂溶液的制备
将实施例一、实施例二、实施例三中的样品分别命名为衍生物1、衍生物2、衍生物3，用去离子水将壳寡糖、曲酸、衍生物1、衍生物2和衍生物3溶解，配成浓度梯度为0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0和9.0mg/mL的溶液，用0.22μm的微孔滤膜过滤，备用。
(2)、抗菌活性测定
将1mL的初始菌液与98mL灭菌后的营养肉汤培养混合，再向其中加入1mL的上述抗菌剂，以1mL去离子水代替抗菌剂溶液作为空白，37℃下摇床培养。在培养过程中，8h后取出1mL培养液，倍比稀释后涂布平板法计算菌落数，每个样品重复3次。抗菌率I按照以下公式计算：
I(％)＝N1-N2/N1×100 式II
其中，N1：初始培养液中的菌落总数；
N2：含有抗菌剂培养液中的菌落总数。
以抗菌剂的浓度为横坐标，抑制率为纵坐标作图，得到IC50值。
实验结果见表1
由此可见，壳寡糖-N-曲酸-曼尼希碱衍生物作为防腐剂在医药与食品领域的应用。
综合实施例1～4，本发明将N-甲基哌嗪和氯代曲酸用有机溶剂溶解、搅拌，生成褐色沉淀，收集、过滤，用无水甲醇洗涤和重结晶，得到氯代曲酸-曼尼希碱。再将壳寡糖与氯代曲酸-曼尼希碱用有机溶剂分别溶解，混合并搅拌反应，反应结束后添加有机溶剂沉淀产物，过滤，沉淀产物用有机溶剂索氏抽提，冷冻干燥，再经过透析、浓缩、沉淀、抽滤，冷冻干燥即得壳寡糖-N-曲酸-曼尼希碱衍生物。衍生物对金黄色葡萄球菌，酿脓链球菌，枯草芽孢杆菌，鼠伤寒沙门氏菌，痢疾志贺氏菌和大肠杆菌具有很好的抗菌活性，对革兰氏阳性细菌的抗菌活性强于对革兰氏阴性菌的，在食品防腐方面具有潜在的应用价值。
本发明制备方法中所述原料为分子量为1000-5000Da，脱乙酰度为90-95％的壳寡糖；所述氯代曲酸的具体制备步骤是：将曲酸溶解于氯化亚砜中在室温下进行反应，加入氯化亚砜的体积用量为所用曲酸质量的2倍，反应结束后得到淡黄色晶体，用石油醚对产物进行洗涤，石油醚用量为氯化亚砜体积的10倍，在沸水中重结晶得到产物，在40℃下冷冻干燥，干燥后得到氯代曲酸；所述氯代曲酸-曼尼希碱的具体制备步骤是：N-甲基哌嗪和氯代曲酸溶解在体积比为10:1～20:1的甲醇和福尔马林溶液中，在室温下快速搅拌，生成褐色沉淀，收集、过滤，用无水甲醇洗涤和重结晶，干燥，得到氯代曲酸-曼尼希碱。所述所用的溶剂为二甲基甲酰胺和吡啶，二甲基甲酰胺的体积用量为所用氯代曲酸质量的2～4倍，二甲亚砜的体积用量为所用壳寡糖质量的2～4倍，吡啶的体积用量为所用壳寡糖质量的2～6倍；所述反应温度为-35℃～40℃，反应时间为2～6小时；所述用于沉淀的有机溶剂为丙酮，用于索氏提取的有机溶剂分别为乙醇和丙酮。
本发明中氯代曲酸-曼尼希碱主要与壳寡糖的C-2位的氨基发生反应生成壳寡糖-N-曲酸-曼尼希碱衍生物，所得衍生物用红外光谱和核磁共振波谱作分析确证，壳寡糖分子与接入的基团有效结合形成壳寡糖衍生物。其中衍生物的取代度0.98～1.62。
该过程的化学反应过程为：
原理：壳寡糖分子链中有三个化学反应位点：C-2位的氨基和C-3、C-6的羟基，C-2位氨基氮上的电子云密度最大，亲核性最强，而C-3和C-6位羟基电子云密度较C-2位的小，且由于受到空间位阻效应的影响，所以烷基化反应首先发生在C-2位的氨基上，通过控制反应条件，发生N-烷基化反应。在酸性溶液中，壳寡糖分子中的C-2氨基质子化之后，是起抗菌作用的活性基团。通过壳寡糖的C-2位的氨基与氯代曲酸-曼尼希碱发生N-烷基化反应，将曲酸中的活性抗菌基团—γ-吡喃酮基和N-甲基哌嗪引入到壳寡糖分子链中，与壳寡糖分子产生协同作用，显著增强其抗菌活性。
应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (6)
1.一种壳寡糖-N-曲酸-曼尼希碱衍生物，其特征在于：在壳寡糖分子结构上的C2氨基与氯代曲酸-曼尼希碱发生烷基化反应，生成壳寡糖-N-曲酸-曼尼希碱衍生物，其中，衍生物的取代度0.98～1.62，其为具有如式Ι所示结构的化合物：
其中，n为6～20。
2.如权利要求1所述的壳寡糖-N-曲酸-曼尼希碱衍生物，其特征在于：所述壳寡糖为分子量1000～5000Da，脱乙酰度90％～95％的壳寡糖。
3.一种如权利要求1或2所述的壳寡糖-N-曲酸-曼尼希碱衍生物的制备方法，其特征在于：将壳寡糖与氯代曲酸-曼尼希碱用有机溶剂分别溶解，在一定温度下混合并搅拌反应一段时间，反应结束后添加丙酮沉淀产物，过滤，沉淀产物用有机溶剂索氏抽提，冷冻干燥，将干燥好的产品装在透析袋中透析一段时间，加入丙酮沉淀，抽滤，冷冻干燥，最终得到经纯化的壳寡糖-N-曲酸-曼尼希碱衍生物；其中，
所述壳寡糖与氯代曲酸-曼尼希碱的质量份比例为2∶1～5；
所述将壳寡糖与氯代曲酸-曼尼希碱用有机溶剂分别溶解，其有机溶剂为二甲基甲酰胺和吡啶；
所述二甲基甲酰胺的体积用量为所用氯代曲酸-曼尼希碱质量的2～4倍，二甲基甲酰胺的体积用量为所用壳寡糖质量的2～4倍，所述吡啶的体积用量为所用壳寡糖质量的2～6倍；
所述一定温度为-35℃～40℃，所述一段时间为2～6小时；
所述沉淀产物用有机溶剂索氏抽提，其中的有机溶剂分别为乙醇和丙酮；
所述在透析袋中透析一段时间，其中的一段时间为12～24小时。
4.一种如权利要求3所述的壳寡糖-N-曲酸-曼尼希碱衍生物的制备方法，其特征在于：所述氯代曲酸-曼尼希碱的制备方法包括，
一定质量的N-甲基哌嗪和氯代曲酸溶解在一定体积的甲醇和福尔马林溶液中，在室温下快速搅拌，生成褐色沉淀，收集、过滤，用无水甲醇洗涤若干次，用无水甲醇重结晶、干燥，即得到氯代曲酸-曼尼希碱；其中，
所述一定质量的N-甲基哌嗪和氯代曲酸的质量比为1:2～1:3；
所述一定体积的甲醇和福尔马林溶液的体积比为10:1～20:1；
所述用无水甲醇洗涤若干次，其中的次数为3～5次。
5.如权利要求4所述的壳寡糖-N-曲酸-曼尼希碱衍生物的制备方法，其特征在于：所述室温为25℃。
6.一种如权利要求1或2所述的壳寡糖-N-曲酸-曼尼希碱衍生物作为防腐剂在医药与食品领域的应用。
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2015
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