CN105050576A - 口腔用组合物 - Google Patents

Abstract

本发明的目的是提供一种非离子性抗菌剂稳定性及使用感优异的口腔用组合物。本发明提供一种口腔用组合物，其含有(A)成分：选自由吡咯烷酮羧酸、6-氧代-2-哌啶羧酸、3-(2-氧代-1-氮杂环庚烷基)丙酸以及这些酸的盐组成的组中的一种以上的内酰胺化合物；和(B)成分：非离子性抗菌剂。(A)成分优选为吡咯烷酮羧酸和/或其盐。(B)成分优选为异丙基甲基苯酚、百里酚、三氯生和桧木醇。

Description

口腔用组合物

技术领域

本发明涉及一种口腔用组合物。

背景技术

口腔中的各种细菌是龋齿和牙周病两大口腔疾病的原因。近年来，已经清楚这些细菌附着在口腔内表面上，形成了不仅含细菌还含有产生的多糖类的集合体(生物膜)。将生物膜中的病原性细菌数保持在较低的水平上被认为是预防以及改善口腔疾病的有效手段。

作为对生物膜的渗透杀菌效果高的杀菌剂，已知的有异丙基甲基苯酚等非离子性抗菌剂。专利文献1中记载了一种组合物，其含有异丙基甲基苯酚作为非离子性抗菌剂、海藻酸丙二醇酯及特定的非离子表面活性剂，其可在口腔中发挥出异丙基甲基苯酚的杀菌效果。

现有技术文献

【专利文献】

专利文献1：日本专利特开2012-131769号公报

发明内容

发明所要解决的课题

然而，由于非离子表面活性剂具有异味，专利文献1的组合物中非离子表面活性剂的混合量有一定的限度，不能够充分地确保非离子性抗菌剂在制剂中的稳定性。

因此，本发明的目的是提供一种非离子性抗菌剂的稳定性及使用感优异的口腔用组合物。

解决课题的手段

本发明提供以下的[1]～[3]。

[1]一种口腔用组合物，其含有(A)成分：选自由吡咯烷酮羧酸、6-氧代-2-哌啶羧酸、3-(2-氧代-1-氮杂环庚烷基)丙酸以及这些酸的盐组成的组中的一种以上的内酰胺化合物；和(B)成分：非离子性抗菌剂。

[2]根据[1]所述的口腔用组合物，其中，(A)成分为吡咯烷酮羧酸和/或其盐。

[3]根据[1]或[2]所述的口腔组合物，其中，(B)成分为选自由异丙基甲基苯酚、百里酚、三氯生以及桧木醇组成的组中的一种或者两种以上。

发明的效果

根据本发明，可以提供一种非离子性抗菌剂的稳定性优异且使用感优异的口腔用组合物。

具体实施方式

(A)成分是选自由吡咯烷酮羧酸、6-氧代-2-哌啶羧酸、3-(2-氧代-1-氮杂环庚烷基)丙酸以及这些酸的盐组成的组中的一种以上的内酰胺化合物。

内酰胺化合物也可以是吡咯烷酮羧酸盐、6-氧代-2-哌啶羧酸盐或3-(2-氧代-1-氮杂环庚烷基)丙酸盐。所述盐只要是药理学上可接受的盐就没有特别限制。作为药理学上可接受的盐，例如可举出酸附加盐、碱附加盐和氨基酸盐。其具体实例可举出盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机酸盐；柠檬酸盐、草酸盐、乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等有机酸盐；钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铜盐、锌盐、铝盐、铵盐等无机碱盐；三乙铵盐、三乙醇铵盐、吡啶鎓盐、二异丙基铵盐等有机碱盐；赖氨酸盐、精氨酸盐、组氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等氨基酸盐。这些盐中，优选为水溶性盐，其中优选为无机碱盐，更优选为碱金属盐。

内酰胺化合物可以按照公知的方法合成，也可以使用市售品。

作为吡咯烷酮羧酸的市售品，可以举例味之素株式会社销售的“AJIDEWA-100(注册商标)”。

作为6-氧代-2-哌啶羧酸的市售品，可以举例西格玛奥德里奇日本株式会社出售的“(S)-6-氧代-2-哌啶羧酸(商品名)”。

作为3-(2-氧代-1-氮杂环庚烷基)丙酸的市售品，可以举例西格玛奥德里奇日本株式会社出售的“3-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)丙酸(商品名)”。

(A)成分可以是选自由吡咯烷酮羧酸、6-氧代-2-哌啶羧酸、3-(2-氧代-1-氮杂环庚烷基)丙酸以及这些酸的盐形成的组中的一种，也可以是选自该组的两种以上的组合，但优选含有吡咯烷酮羧酸和/或其盐的至少一种，更优选为吡咯烷酮羧酸和/或其盐。

对本发明的口腔用组合物中(A)成分的含量没有特别限制，考虑到可以进一步提高(B)成分的稳定性且进一步改善使用感(异味)，相对于口腔用组合物的总量，优选为0.1质量％以上，更优选为0.5质量％以上，进一步地优选为1质量％以上。

(A)成分的含量上限没有特别限制，但由于即使其含量多时，其对于(B)成分的稳定性的改善效果和使用感(异味)的改善效果的贡献也是有限的，所以通常为10质量％以下，优选为5质量％以下。

(A)成分优选为0.1～10质量％，更优选为0.5～5质量％。

(B)成分是一种非离子性抗菌剂。非离子性抗菌剂举例有异丙基甲基苯酚、三氯生、桧木醇、百里酚、三氯碳酰苯胺、丁香油酚等。其中，优选为异丙基甲基苯酚、三氯生、桧木醇、百里酚。

(B)成分可以是一种非离子性抗菌剂，也可以是两种以上的非离子性抗菌剂的组合。

本发明的口腔用组合物中(B)成分的含量没有特别限制，从可以充分发挥生物膜杀菌效果方面，相对于口腔用组合物的总量，优选为0.001质量％以上，更优选为0.01质量％以上。

(B)成分的含量上限没有特别限制，考虑到能够充分地确保稳定性并能够进一步抑制异味，优选为2质量％以下，更优选为0.5质量％以下。

(B)成分的含量优选为0.001～2质量％，更优选为0.01～0.5质量％。

本发明的组合物中(A)成分含量相对于(B)成分含量的比率(A/B)没有特别限制，考虑到提高(B)成分的稳定性并提高改善使用感(异味)的效果，优选为0.1以上，更优选为2以上。考虑到可以充分发挥生物膜杀菌效果，A/B的上限优选为5000以下，更优选为300以下。A/B优选为0.1～500，更优选为2～300。

本发明的口腔用组合物的剂型和形状没有特别限制。本发明的口腔用组合物可以配制成液体(溶液、乳液、悬浮液等)、半固体(凝胶、霜剂、糊剂等)、固体(片剂、粒状剂、胶囊剂、膜剂、混炼物、熔融固体、蜡状固体、弹性固体等)等任意的剂型。

本发明的口腔用组合物的制剂可以用作能适用于口腔的各种产品。作为这样的产品，例如可列举：洁齿剂(膏状牙膏、液体牙膏、液态牙膏、粉末牙膏等)、漱口剂、涂敷剂、贴剂、口清凉剂、食品(口香糖、片状糖果、糖果、橡皮糖、膜、含片等)，但不局限于此。

本发明的口腔用组合物中，除了上述各成分以外，在不损害本发明的效果的范围内，可以含有口腔用组合物中可以使用的公知的添加成分。作为这样的添加成分，例如可举出研磨剂、粘合剂、粘稠剂、表面活性剂、甜味剂、防腐剂、香料、药用成分、着色剂、光泽剂、pH调节剂、溶剂、赋形剂，可以根据剂型适当选择。以下给出添加成分的具体例，但本发明的口腔用组合物可以含有的成分不限于此。

作为研磨剂，例如可举出硅酸酐、结晶二氧化硅、非晶性二氧化硅、硅胶、硅铝酸盐等二氧化硅系研磨剂、沸石、磷酸氢钙无水物、磷酸氢钙二水合物、焦磷酸钙、碳酸钙、氢氧化铝、氧化铝、碳酸镁、磷酸三镁、硅酸锆、磷酸三钙、羟基磷灰石、磷酸四钙、合成树脂系研磨剂。

研磨剂可以单独使用一种或者组合两种以上使用。当使用研磨剂时，其含量在洁齿剂中，优选为组合物总量的2～40质量％，更优选为5～20质量％。在漱口剂中，优选为组合物总量的0～10质量％，更优选为0～5质量％。

作为粘合剂，例如可举出普鲁蓝多糖、明胶、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、海藻酸钠、黄原胶、聚丙烯酸钠、阿拉伯胶、瓜尔胶、刺槐豆胶、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物等有机粘合剂、增粘性二氧化硅等无机粘合剂。粘合剂可以单独使用一种或组合两种以上使用。使用粘合剂的情况下，其含量通常相对于口腔用组合物的总量为0.01～15质量％，优选为0.01～13质量％。有机粘合剂的含量通常相对于口腔用组合物的总量为0.01～5质量％，优选为0.01～3质量％。无机粘合剂的含量通常相对于口腔用组合物的总量为0.1～10质量％。

作为粘稠剂(湿润剂)，例如可举出山梨糖醇(山梨醇)、丙二醇、丁二醇、甘油、聚乙二醇等。粘稠剂可以单独使用一种，也可以两种以上并用。使用粘稠剂的情况下，可以在不妨碍本发明的效果的范围内决定其含量，通常相对于口腔用组合物的总量为1～60质量％。

作为表面活性剂，例如可举出阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、两性表面活性剂。

作为阴离子表面活性剂，例如可举出N-酰基氨基酸盐、α-烯烃磺酸盐、N-酰基磺酸盐、烷基硫酸盐、甘油脂肪酸酯的硫酸盐。其中，从通用性方面，优选为N-酰基氨基酸盐、α-烯烃磺酸盐、烷基硫酸盐；从发泡性及耐硬水性方面，优选为月桂酰基肌氨酸钠、作为烷基链的碳链长度的碳原子数为10-16的α-烯烃磺酸钠、月桂基硫酸钠。盐优选为钠、钾等碱金属盐，更优选为钠盐。

作为非离子表面活性剂，例如可举出聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸烷醇酰胺、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯。其中，从通用性方面，优选为使用聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯氢化蓖麻油、脂肪酸烷醇酰胺、脱水山梨醇脂肪酸酯。聚氧乙烯烷基醚的烷基链的碳链长度优选为碳原子数14～18。聚氧乙烯烷基醚的环氧乙烷平均加成摩尔数优选为2～30。聚氧乙烯氢化蓖麻油的环氧乙烷平均加成摩尔数(平均加成EO)优选为5～100。脂肪酸烷醇酰胺的烷基链的碳链长度优选为碳原子数为12～14。脱水山梨醇脂肪酸酯的脂肪酸的碳原子数优选为12～18。聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯的脂肪酸的碳原子数优选为16～18。此外，聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯的环氧乙烷平均加成摩尔数优选为10～40。

作为两性表面活性剂，例如可举出甜菜碱型两性表面活性剂、氨基酸型两性表面活性剂、氧化胺等，优选为甜菜碱型两性表面活性剂。作为甜菜碱型两性表面活性剂，例如可举出烷基甜菜碱型两性表面活性剂、脂肪酸酰胺丙基甜菜碱型两性表面活性剂、烷基咪唑啉甜菜碱型两性表面活性剂。具体地，例如可举出月桂基二甲基氨基乙酸甜菜碱等烷基二甲基氨基乙酸甜菜碱、2-烷基-N-羧甲基-N-羟乙基咪唑啉甜菜碱、椰油脂肪酸酰胺丙基二甲基氨基乙酸甜菜碱、椰油脂肪酸酰胺丙基甜菜碱。

表面活性剂可以单独使用一种，也可以两种以上并用。使用表面活性剂时，其含量相对于口腔用组合物的总量通常为0～10质量％，优选为0.01～5质量％。

作为甜味剂，例如可举出糖精钠、蛇菊苷、新橘皮苷氢化查耳酮、甘草酸、紫苏糖、对甲氧基肉桂醛、索马甜、帕拉金糖、麦芽糖醇、木糖醇、阿拉伯糖醇等。甜味剂可以单独使用一种，也可以两种以上并用。使用甜味剂时，其含量可以在不损害本发明的效果的范围内适当确定。

作为防腐剂，例如可举出苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丁酯等对羟基苯甲酸酯、乙二胺四乙酸盐、山梨酸、山梨酸盐等。防腐剂可以单独使用一种，也可以两种以上并用。当使用防腐剂时，其含量可以在不损害本发明的效果的范围内适当确定。

作为香料，例如可举出天然香料、合成香料(单品香料等)、调和香料(油脂香料(油性香料)、粉末香料等)。香料可以单独使用一种，也可以两种以上并用。

作为天然香料，例如可举出乳香油、欧芹油、茴芹油、桉叶油、冬青油、桂皮油、薄荷醇油、绿薄荷油、薄荷油、柠檬油、芫荽油、橙子油、橘子油、酸橙油、薰衣草油、月桂油、春黄菊油、小豆蔻油、香菜油、月桂树叶油、香茅草油、松针油、橙花油、玫瑰油、茉莉油、鸢尾浸膏、薄荷精油、玫瑰精油、橙花、柑橘油、混合果油、草莓油、肉桂油、丁香油、葡萄油、丁香油、百里香油、鼠尾草油、薄荷油、迷迭香油、马郁兰油、牛至油、葡萄柚油、蜜柑油、柚子油、芒果精油、橙花精油、辣椒提取物、姜辣素、辣椒精、灯笼椒精。

作为单品香料例如可举出香芹酮、茴香脑、水杨酸甲酯、肉桂醛、芳樟醇、芳樟醇乙酸酯、柠檬烯、薄荷酮、乙酸薄荷酯、松萜、辛醛、柠檬醛、胡薄荷酮、香芹酯、茴香醛、乙酸乙酯、丁酸乙酯、烯丙基环己烷丙酸酯、邻氨基苯甲酸甲酯、邻氨基苯甲酸乙基甲酯、香兰素、十一内酯(γ-十一内酯、δ-十一烷酸内酯等)、己醛(反式-2-己烯醛等)、乙醇、丙醇、丁醇、异戊醇、己烯醇(顺式-3-己烯醇等)、二甲基硫醚、甲基环戊烯醇酮、糠醛、三甲基吡嗪、乳酸乙酯、硫代乙酸乙酯、桉树脑(1,8-桉树脑等)、薄荷呋喃、氧化芳樟醇、香草基丁基醚、异胡薄荷醇、呋喃酮、乙基环戊烯醇酮、2-甲基丁酸、丙酸、癸内酯(γ-癸内酯、δ-癸内酯等)、壬内酯(γ-壬内酯、δ-壬内酯等)、己内酯(γ-己内酯、δ-己内酯等)、乙酸异戊酯、苯甲醛、己酸己酯、乙基-2-甲基丁酯、苄醇、α-松油醇、苯基缩水甘油酸乙酯、苯乙醇、烯丙基己酸酯、肉桂酸甲酯、乙基β-甲基硫代丙酸酯、顺式-6-壬烯醇、西瓜酮、茉莉酮酸甲酯。

单品香料也可以是凉感剂。作为凉感剂，可以举例薄荷醇、N-乙基-对薄荷烷-3-酰胺、N-(乙氧羰基甲基)-3-对薄荷烷酰胺、N,2,3-三甲基-2-异丙基丁酰胺、3-(L-甲氧基)丙烷-1,2-二醇、乳酸薄荷酯(薄荷醇乳酸酯)、琥珀酸单薄荷酯、薄荷酮甘油缩醛、3-1-薄荷氧基丙烷-1,2-二醇、薄荷酮甘油醚、千日菊素、单薄荷醇琥珀酸酯。

调和香料是指单品香料和/或天然香料调和而成的香料，例如可举出薄荷醇喷雾干燥香料、草莓风味、苹果风味、香蕉风味、菠萝风味、葡萄风味、芒果风味、热带水果风味、黄油风味、牛奶风味、酸奶风味、混合水果风味、薄荷风味。

对香料的形态没有限制，可以是精油、提取物、固体以及将其中任一个喷雾干燥得到的粉末中的任意一个。口腔用组合物中通常含有香料原料，其含量相对于口腔用组合物的总量分别优选为0.000001～1质量％的范围。此外，使用上述香料原料的赋香用香料的总含量相对于口腔用组合物的总量优选为0.1～2.0质量％。

作为药用成分，例如可举出以下成分：氟化物(例如氟化钠、单氟磷酸钠、氟化亚锡)等龋齿预防剂；氯己定、西吡氯铵、苄索氯铵、苯扎氯铵、葡萄糖酸锌、柠檬酸锌等杀菌或抗菌剂(但不包括(B)成分)；缩聚磷酸盐、乙烷羟基二膦酸盐等牙垢预防剂；凝血酸、甘草酸二钾盐、ε-氨基己酸、黄柏提取物等消炎剂；羟乙基纤维素二甲基二烯丙基氯化铵等涂覆剂；尿囊素、尿囊素碱式氯化铝、维生素C、氯化溶菌酶、甘草次酸及其盐类、氯化钠等收敛剂；氯化锶、硝酸钾、乳酸铝等过敏抑制剂。使用药用成分时，其含量可以在药剂学上可接受的范围内适当设定各个药品成分。

作为着色剂，例如可举出红花红色素、栀子黄色素、栀子蓝色素、紫苏色素、红曲色素、红甘蓝色素、红萝卜色素、木槿色素、可可色素、螺旋藻蓝色素、罗望子色素等天然色素；红色3号、红色104号、红色105号、红色106号、黄色4号、黄色5号、绿色3号、蓝色1号等法定染料；核黄素、叶绿素铜钠、二氧化钛等。使用着色剂时，其含量相对于口腔用组合物的总量优选为0.00001％～3质量％。

作为光泽剂，例如可举出虫胶、巴西棕榈蜡、小烛树蜡等蜡类、硬脂酸钙。含有光泽剂时，其含量相对于口腔用组合物的总量优选为0.01～5质量％。

本发明的口腔用组合物的pH(20℃)通常为5～10，优选为5.5～9。作为pH调节剂，例如可举出乙酸、盐酸、硫酸、硝酸、柠檬酸、磷酸、苹果酸、葡萄糖酸、马来酸、琥珀酸、谷氨酸、氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠、碳酸钠、柠檬酸钠、柠檬酸氢钠、磷酸钠、磷酸二氢钠等酸、碱及缓冲剂。当使用pH调节剂时，其含量可以在不损害本发明的效果的范围内适当确定。

作为溶剂，例如可举出水，以及乙醇、丙醇等碳原子数3以下的低级醇。使用水作为溶剂时，其含量相对于口腔用组合物的总量优选为20～95质量％。使用低级醇作为溶剂时，其含量相对于口腔用组合物的总量优选为1～30质量％。

作为赋形剂，例如可举出糖浆、葡萄糖、果糖、转化糖、糊精、低聚糖。当口腔用组合物为固体制剂时，通常配入赋形剂。当使用赋形剂时，其用量可以在不损害本发明的效果的范围内适当确定。

实施例

下面列举实施例来更具体地说明本发明，但本发明并不限于这些实施例。试验方法以及纤维素粉末和微晶纤维素粉末的品质测定方法如下所示。

实施例1～19和比较例1～4

〔洁齿剂的配制方法〕

常温下在纯化水中混合溶解下述“(i)混合物A用的有效成分”与“(ii)混合物A用的其它添加成分”来配制混合物A。另一方面，常温下在丙二醇中溶解或分散下述“(iii)混合物B用的非离子性抗菌剂”与“(iv)混合物B用的其他添加成分”来配制混合物B。接着，在搅拌中的混合物A中添加混合入混合物B来配制混合物C。最后，使用1.5L捏合机(石山工作所制)，常温下在混合物C中混合(但(v)混合物C用的添加成分的聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油在60℃的水浴中加热溶解进行混合)下述“(v)混合物C用的添加成分”，减压至4kPa进行脱泡，得到洁齿剂1.0kg(100质量份)。

(混合物A、B和C中配入的有效成分及其他添加成分)

(i)混合物A用的有效成分：吡咯烷酮羧酸、6-氧代-2-哌啶羧酸、3-(2-氧代-1-氮杂环庚烷基)丙酸

(ii)混合物A用的其它添加成分：70质量％的山梨糖醇、糖精钠、氟化钠、氢氧化钠

(iii)混合物B用的非离子性抗菌剂：异丙基甲基苯酚、三氯生、桧木醇、百里酚

(iv)混合物B用的其他添加成分：丙二醇、羧甲基纤维素钠

(v)混合物C用的添加成分：硅酸酐、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油、香料

所用的原料的详细情况如下所述：

作为吡咯烷酮羧酸的AJIDEWA-100(注册商标)(分子量：129.12，酸度pKa1＝3.5，味之素株式会社)；

作为6-氧代-2-哌啶羧酸的(S)-6-氧代-2-哌啶羧酸(商品名)(分子量：143.14，西格玛奥德里奇日本株式会社)；

作为3-(2-氧代-1-氮杂环庚烷基)丙酸的3-(2-氧代氮杂环庚烷-1-基)丙酸(商品名)(分子量：185.22，西格玛奥德里奇日本株式会社)；

作为聚乙烯吡咯烷酮的聚乙烯吡咯烷酮K25(商品名)(分子量：35000，和光纯药工业株式会社)；

作为脯氨酸的DL-脯氨酸(商品名)(分子量：115.13，和光纯药工业株式会社)

异丙基甲基苯酚(大阪化成株式会社)；

三氯生(汽巴精化公司)；

桧木醇(和光纯药工业株式会社)；

百里酚(和光纯药工业株式会社)；以及

作为聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油的HCO-60(日光化学株式会社)。

另外，对于羧甲基纤维素钠、山梨糖醇、硅酸酐、丙二醇、糖精钠、氟化钠、氢氧化钠和纯化水，使用化妆品原料标准的标准产品。对于山梨糖醇，使用70％水溶液产品(70％山梨醇)。

表1-5中给出各成分的混合量。所有混合量的记载是换算为纯度100％的值。水的混合量包含通过山梨糖醇而带入的水分量。

如上所述得到的实施例1～19的洁齿剂与比较例1～4的洁齿剂的非离子性抗菌剂的稳定性评价及使用感(异味)的评价，如下进行。

〔实验例1〕非离子性抗菌剂的经时稳定性评价

将配制的洁齿剂组合物填充在牙膏管筒容器中，以刚填充后的组合物中的非离子性抗菌剂的定量值(质量％)作为初始值，以在60℃下贮存1个月后的组合物中包含的非离子性抗菌剂的混合浓度作为评价样品值(质量％)，通过下式(1)计算残存率，将残存率在90％以上的洁齿剂组合物判断为稳定性优异。另外，对于非离子性抗菌剂的定量，分取10g(使用从管中挤出的最初10g)牙膏，用60％的乙醇溶液提取后，进行液相色谱。测量条件为色谱柱温度45℃，流动相使用乙腈/水/乙酸混合液(60：40：1)，以1.0mL/分的流量，在紫外吸光光度(测量波长280nm)下通过绝对校正曲线法进行测定(表1-5)。

使用机械：泵：PU-980(日本分光株式会社)

样品导入部：AS-950(日本分光株式会社)

检测器：UV-970(日本分光株式会社)

记录装置：Chromatocoder21J(SystemInstruments株式会社)

柱恒温槽：CO-966(日本分光株式会社)

柱：YMC-PackODS-AA-303(株式会社YMC)

〔式(1)〕

非离子性抗菌剂的残存率(％)＝[评价样品值(质量％)/初始值(质量％)]×100

〔实验例2〕使用感(异味)的评价

对10名受试者进行洁齿剂组合物的使用感(异味)的问卷调查，基于以下的评分标准(1-4分)打分，根据10名的分数平均值来评价使用感(异味)(表1-5)。

〔使用感(异味)的评分标准〕

4分：完全感觉不到异味

3分：稍感到异味，但是没有问题

2分：感觉到异味

1分：显著地感觉到异味

〔使用感(异味)的评分标准〕

◎：平均值3.5分以上

○：平均值3.0分以上且不足3.5分

△：平均值2.0分以上且不足3.0分

×：平均值不足2.0分

实施例20～23

〔试验制剂的配制方法〕

室温下在纯化水中混合溶解下述“(i)混合物A用的有效成分”与氢氧化钠来配制混合物A。另一方面，在加热至60℃的丙二醇中溶解聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油后，溶解或分散下述“(ii)混合物B用的非离子性抗菌剂”来配制混合物B。接着，在搅拌中的混合物A中添加混合入混合物B，获得试验制剂。搅拌使用three-one电动机(BL1200，HEIDON株式会社制)。

(i)混合物A用的活性成分：吡咯烷酮羧酸

(ii)混合物B用的非离子性抗菌剂：异丙基甲基苯酚、三氯生、桧木醇、百里酚

所用的主要原料的详细情况如下所述：

作为吡咯烷酮羧酸(γ-内酰胺化合物)的AJIDEWA-100(注册商标)(分子量：129.12，酸度pKa1＝3.5，味之素株式会社)；

异丙基甲基苯酚(大阪化成株式会社)；

三氯生(汽巴精化)；

桧木醇(和光纯药工业株式会社)；

百里酚(和光纯药工业株式会社)；以及

作为聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油的HCO-60(日光化学株式会社)。

其他的丙二醇和氢氧化钠使用化妆品原料标准的标准产品。

〔实验例3〕牙周病原性生物膜的杀菌效果测试

(1)模型牙周病原性生物膜的制造方法

将直径7mm×厚3.5mm的羟基磷灰石(HA)板(HOYA株式会社制)在经0.45μm的过滤器过滤的人无刺激唾液中浸渍处理4小时，将其作为模型生物膜制作载体(模型生物膜制作用HA载体)。培养液使用粘蛋白肉汤基础培养液(BMM)^*1。用于制造模型生物膜的菌株使用美国菌种保藏中心购入的粘性放线菌(Actinomycesviscosus)ATCC43146、韦荣氏球菌(Veillonellaparvula)ATCC17745、具核梭杆菌(Fusobacteriumnucleatum)ATCC10953、牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonasgingivalis)ATCC33277。将所述四个菌种分别以1×10⁷cfu/mL(cfu：菌落形成单位)接种在预先加入了BMM3000mL的旋转盘反应器(培养槽)中。将所述模型生物膜制作用HA载体浸渍在菌摄取BMM培养液中，37℃、厌氧条件下(5％二氧化碳、95％氮)培养24小时。然后，在相同的条件下，以取代率5vol％/小时的比例连续地供给BMM培养液，培养10天，在HA表面上形成四个菌种混合的模型生物膜。

^*1BMM的组成：表示1升中的质量。

蛋白胨(贝克顿-迪金森公司制)：4g/L

胰蛋白胨(贝克顿-迪金森公司制)：2g/L

酵母提取物(贝克顿-迪金森公司制)：2g/L

粘蛋白(西格玛奥德里奇公司制)：5g/L

血红素(西格玛奥德里奇公司制)：2.5mg/L

维生素K(和光纯药工业株式会社制)：0.5mg/L

KCL(和光纯药工业株式会社制)：1g/L

半胱氨酸(和光纯药工业株式会社制)：0.2g/L

蒸馏水：余量

(全量定容为1L。)

(2)相对于模型生物膜的杀菌效果

将形成有模型生物膜的HA板移到每枚上有24个孔的多功能板(住友Bakelite株式会社制)中，加入表6(实施例20-23)所示组成的样品2mL(/枚)浸泡3分钟，用1mLPBS缓冲液(磷酸盐缓冲液，和光纯药工业株式会社制)洗涤6次后，在加入了4mL同样的缓冲液的试管(直径13mm×100mm)中通过超声处理(200μA，10秒)分散。对该分散液用PBS缓冲液进行分段稀释，在含硫酸卡那霉素的血琼脂平板培养基^*2上涂抹50μL各稀释液，厌氧条件下(5％二氧化碳、95％氮)培养。计算生长的菌落数，求出每枚形成有模型生物膜的HA板上的牙周病菌(牙龈卟啉单胞菌)的活菌数(cfu/生物膜)。

试验制剂的生物膜杀菌效果如下判定：由下式(2)求出相对于对照组(除了用2mLPBS缓冲液代替2mL组成样品进行处置之外，其他与所述杀菌效果试验相同)的牙周病细菌的杀菌率，按照下列标准，判定生物膜的杀菌效果(表6)。

〔式(2)〕

牙周病细菌的杀菌率＝对照组的牙周病细菌(cfu/生物膜)/试验制剂的牙周病细菌数(cfu/生物膜)

生物膜的杀菌效果的判定标准

◎：牙周病细菌的杀菌率在100以上

○：牙周病细菌的杀菌率在10以上且不足100

△：牙周病细菌的杀菌率在1以上且不足10

×：牙周病细菌的杀菌率不足1

^*2含硫酸卡那霉素的血琼脂平板培养基的组成：用1L中的质量表示。

胰蛋白酶大豆琼脂(贝克顿-迪金森公司制)：40g/L

血红素(西格玛公司制)：5mg/L

维生素K(和光纯药工业株式会社制)：1mg/L

硫酸卡那霉素(明治制药株式会社制)：200mg/L

蒸馏水：余量

(全量定容为1L。)

【表1】

【表2】

【表3】

【表4】

【表5】

根据表1～5，可知实施例的组合物与比较例的各组合物相比较，稳定性及使用感均优异。该结果表明本发明的口腔用组合物在非离子性抗菌剂的制剂中的稳定性及使用感均优异。

【表6】

根据表6可知，实施例的各试验制剂均发挥了高的生物膜杀菌效果。该结果表明本发明的口腔用组合物可发挥优异的生物膜杀菌效果，有效地预防和改善口腔疾病。

表1～6中的香料A～E的组成如表7所示，香料F～I的组成如表8所示。

【表7】香料组成数值表示为质量％

【表8】香料组成数值表示为质量％

风味1-6的组成如下所示。

<风味1的组成>

<风味2的组成>

<风味3的组成>

<风味4的组成>

<风味5的组成>

<风味6的组成>

香料组成中的凉感剂的制造商名称如下所示。

薄荷醇：高砂香料工业株式会社

WS-3：RENESSENZLLC

WS-5：RENESSENZLLC

WS-23：RENESSENZLLC

CA10：高砂香料工业株式会社

乳酸薄荷酯：Symrise株式会社

琥珀酸单薄荷酯：V.ManeFils(ヴェ·マン·フィス)香料株式会社

FrescolatMGA：Symrise株式会社

本发明的口腔用组合物的处方例如下所示。

[配方例1]洁齿剂

[配方例2]漱口剂

Claims (3)

1.一种口腔用组合物，其含有

(A)成分：选自由吡咯烷酮羧酸、6-氧代-2-哌啶羧酸、3-(2-氧代-1-氮杂环庚烷基)丙酸以及这些酸的盐组成的组中的一种以上的内酰胺化合物；和

(B)成分：非离子性抗菌剂。

2.根据权利要求1所述的口腔用组合物，其中，(A)成分为吡咯烷酮羧酸和/或其盐。

3.根据权利要求1或2所述的口腔组合物，其中，(B)成分为选自由异丙基甲基苯酚、百里酚、三氯生以及桧木醇组成的组中的一种或者两种以上。