CN105050575B

CN105050575B - 烷基酰胺基噻唑以及防腐剂的组合

Info

Publication number: CN105050575B
Application number: CN201480013356.7A
Authority: CN
Inventors: 托比亚斯·曼; 卡特琳·舍纳; 路哲尔·科尔比; 扬·巴策尔
Original assignee: Beiersdorf AG
Current assignee: Beiersdorf AG
Priority date: 2013-03-11
Filing date: 2014-02-14
Publication date: 2019-10-01
Anticipated expiration: 2034-02-14
Also published as: MX2015011990A; JP2016510775A; ES2729374T3; KR20150130358A; BR112015022148B1; WO2014139757A1; PL2968100T3; EP2968100B1; US9610234B2; EP2968100A1; US20160015615A1; JP6444324B2; CN105050575A; MX362140B; BR112015022148A2; DE102013204081A1; KR102143561B1

Abstract

本发明涉及一种由烷基酰胺基噻唑以及一种或多种在美容方面或者皮肤病学上可接受的防腐剂组成的活性成分组合。

Description

烷基酰胺基噻唑以及防腐剂的组合

技术领域

本发明涉及一种由烷基酰胺基噻唑以及一种或多种在美容方面或者皮肤病学上可接受的防腐剂组成的活性成分组合。本发明进而涉及具有一定含量此类活性成分组合的美容和皮肤病学制剂，以及其用于增亮人类皮肤的用途。

背景技术

黑色素细胞对皮肤的色素沉着负责，所述黑色素细胞在表皮最下层(基底层)中，在基底细胞旁作为视皮肤类型而定孤立地或者以或多或少的频率出现的、形成色素的细胞而存在。

黑色素细胞含有作为特征细胞器的黑素体，在其中形成黑色素。此外，在通过紫外辐射进行刺激时，增强地形成了黑色素。黑色素通过表皮的活细胞层(角化细胞)最终转移至角质层(角质细胞)，并且或多或少地引起明显的褐色至褐黑色的皮肤颜色。

黑色素作为氧化过程的终产物形成，在所述氧化过程中，酪氨酸在酪氨酸酶的协助下通过多个中间体转化为褐色至褐黑色的真黑色素(DHICA(二羟基吲哚羧酸)-黑色素和DHI(二羟基吲哚)-黑色素)或在含硫化合物的参与下转化为发红的褐黑色素。DHICA-黑色素和DHI-黑色素通过共同的中间体多巴醌和多巴色素产生。多巴色素部分地在其他酶的参与下转化为吲哚-5,6-醌-羧酸或吲哚-5,6-醌，由此，产生所述两种真黑色素。

棕黑色素此外通过中间产物多巴醌和关胱氨酰多巴生成。黑色素合成酶的表达通过特异性转录因子(小眼畸形相关转录因子，MITF)来控制。除了所描述的黑色素合成的酶促过程之外，在黑色素体中其他蛋白质对于黑色素合成也是重要的。所谓的p-蛋白质在此似乎具有重要作用，其中，确切功能尚不明确。

除了上文描述的黑色素细胞中黑色素合成的过程之外，皮肤色素沉着时黑色素体的转移、其在表皮中的残留及其分解还有黑色素的分解都具有重要意义。可以证实的是，PAR-2-受体对于黑色素体从黑色素细胞转移至角化细胞来说是重要的(M.Seiberg等人，2000，J.Cell.Sci.，113:3093-101)。

此外，黑色素体的尺寸和形状影响其光散射性质并因此影响皮肤的颜色外观。因此，对于非洲黑人的情况，发现极大的独立存在的球状黑色素体，而对于白种人的情况，发现的是较小的以群组出现的黑色素体。

皮肤色素过度沉着的问题具有多种原因，而且是许多生物学过程的伴发症状，例如紫外线辐射(例如晒斑、雀斑)、遗传倾向、皮肤在伤口治愈或愈合时的异常色素沉着(炎症后色素过度沉着)或皮肤老化时的异常色素沉着(例如老年斑)。

炎症反应之后，皮肤的色素系统发生反应，并伴随有部分相对抗的反应。这既可导致炎症后色素过度沉着，也可导致色素沉着不足。炎症后白化症经常伴随特异反应、红斑狼疮和牛皮癣出现。人类皮肤的色素系统在炎症现象之后的不同反应形式仍未被完全了解。

炎症后色素过度沉着的问题经常出现于更深色的皮肤类型。特别的，对于男性有色人种来说须部假性毛囊炎的问题是公知的，该问题伴随或招致美容方面不期望的异常色素沉着。黄褐斑的形式(特别在亚洲女性脸部和胸颈部产生)以及皮肤不规则色素沉着的各种形式也属于炎症后色素过度沉着。此外，黑眼圈也被视为一种形式的炎症后色素过度沉着，其中，潜在的炎症通常以亚临床方式发生。

在许多情况下，这种炎症后异常色素沉着通过太阳光(紫外线)的作用而得到强化，但不会导致紫外线引发的炎症(晒伤)。

抵抗皮肤色素沉着的有效成分和制剂是公知的。实际应用中基本是基于对苯二酚的配剂，该配剂一方面在数周应用之后才显示出其效果，另一方面，该配剂过长时间的应用出于毒性原因而令人担心。Albert Kligman等人研发了所谓的“Triformula(三合一处方)”，其表现为0.1％维甲酸、5.0％对苯二酚、0.1％地塞米松的组合(A.Kligman,1975,Arch.Dermatol.,111:40-48)。然而，所述配方由于可能导致皮肤色素系统中不可逆的变化而极具争议。

此外，使用脱皮法(化学的和力学的“去皮/去死皮(Peeling)”)，然而脱皮法通常伴随有炎症反应，并且由于随后出现的炎症后色素过度沉着甚至可导致更严重的色素沉着(而非减少的色素沉着)。所有这些常见的方法(其也用于处理炎症后色素过度沉着)的特征在于严重的副作用。

此外公知了各种其他的，以亮肤效果加以描述的物质。在此特别要列出的是，十六碳烯-1,16-二羧酸、曲酸及其衍生物、熊果苷、抗坏血酸及其衍生物、黄酮类、鞣花酸及其衍生物、凝血酸及不同的间苯二酚衍生物，例如4-正丁基间苯二酚、4-正己基间苯二酚和4-(1-苯乙基)苯-1,3-二醇。

J.M.Ready在一个发表文献(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letter 17(2007)6871)中描述了特别是经取代的噻唑衍生物对于蘑菇酪氨酸酶的抑制作用。

在Shiseido公司的专利申请(WO 2009099195)中，描述了用于亮肤的经取代的噻唑胺或者氢化噻唑胺。

在以上现有技术中所描述的物质显示了中等的有效性。

黑眼圈同样可能作为色素沉着紊乱的结果而产生，其中，黑眼圈还相应于一般性的压力，例如不足的睡眠或单纯地通过眼睛的过度疲劳而显现。对于较年轻的人，经过充足的夜间睡眠后症状再次消失，但是较长的一段时间后状况可转为慢性的并且对于涉及的人变为非常困扰的。针对这种皮肤显现还缺乏足够有前途的有效物质和处理可能性。

发明内容

下述发明的目的在于为有缺陷的现有技术提供补救。

该目的通过一种由烷基酰胺基噻唑以及一种或多种在美容方面或者皮肤病学上可接受的防腐剂组成的活性成分组合得到了解决。

本发明的有利的实现方式还为具有一定含量此种活性成分组合的美容和皮肤病学制剂，以及其用于增亮人类皮肤的用途。

有利地，根据本发明的制剂含有一种或多种防腐剂，其中，为了提供美容方面的制剂，该防腐剂的总量为基于所述制剂总重量的例如0.00001至10重量％的、优选是0.001至5重量％的、特别为0.005至3重量％。

在本发明的意义上，有利的防腐剂为：

对羟基苯甲酸乙酯(120-47-80)、

对羟基苯甲酸丙酯(94-13-3)、

甲基异噻唑啉酮(2682-20-4)、

甲基丙二醇(2163-42-0)、

丁二醇(107-88-0)、

丙二醇(57-55-6,4254-14-2,4254-15-3)、

乙基己基甘油(70445-33-9)、

苯甲酸钠(532-32-1)、

1,2-己二醇(6920-22-5)、

1,3-丁二醇(107-88-0)、

1,2-辛二醇(1117-86-8)、

山梨酸钾(24634-61-5/590-00-1)、

DMDM乙内酰脲(6440-58-0)、

苄醇(100-51-6)、

苯氧乙醇(122-99-6)、

脱氢醋酸(520-45-6)、

吡罗克酮乙醇胺盐(68890-66-4)、

对羟基苯甲酸甲酯(99-76-3)、

乙醇(64-17-5)、

辛基异羟肟酸(7377-03-9)、

苄索氯铵(121-54-0)、

辛酸甘油酯(26402-26-6)、

戊二醇(111-29-5)、

月桂酰精氨酸乙酯(60372-77-2)、

水杨酸(69-72-7)、

苯甲酸(65-85-0)、

丙酸(79-09-4)、

山梨酸(110-44-1)，

其中，优选水杨酸、苯甲酸和脱氢醋酸，并且还可以有利地采用这些酸的生理上可接受的水溶性的金属盐。

优选的防腐剂为：

甲基异噻唑啉酮(2682-20-4)、

山梨酸钾(24634-61-5/590-00-1)、

苯甲酸钠(532-32-1)、

乙基己基甘油(70445-33-9)、

苄醇(100-51-6)、

苄索氯铵(121-54-0)、

水杨酸(69-72-7)、

苯甲酸(65-85-0)、

丙酸(79-09-4)、

山梨酸(110-44-1)。

根据本发明的制剂优选含有下述含量的一种或多种防腐剂：0.00001至10重量％、特别是0.001至5重量％、更特别是0.005至3重量％。

特别有利的是根据本发明的制剂或用途，其特征在于，该制剂含有基于所述制剂总重量的0.000001至10重量％的、特别是0.0001至3重量％的、更特别是0.001至1重量％的一种或多种烷基酰胺基噻唑，其中，针对美容制剂而言，所述防腐剂中对羟基苯甲酸甲酯的含量以酸计不大于0.4％，对羟基苯甲酸乙酯的含量以酸计不大于0.4％，对羟基苯甲酸丙酯的含量以酸计不大于0.14％，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯以及对羟基苯甲酸丙酯的总含量以酸计不大于0.8％，甲基异噻唑啉酮的含量不大于0.01％，苯甲酸及其盐类的总含量以酸计不大于0.5％，山梨酸及其盐类的总含量以酸计不大于0.6％，DMDM乙内酰脲的含量不大于0.6％，苯氧乙醇的含量不大于1.0％，脱氢醋酸及其盐类的总含量以酸计不大于0.6％，吡罗克酮乙醇胺盐的含量不大于0.5％，苄索氯铵的含量不大于0.1％，水杨酸及其盐类的总含量以酸计不大于0.5％，丙酸及其盐类的总含量以酸计不大于2％。

在本发明的意义上，有利的烷基酰胺基噻唑为下述通式的物质：

其中，R¹、R₂、X、Y可以是不同的、部分相同的或者完全相同的，并且可以彼此独立地地代表：

R¹＝-C₁-C₂₄-烷基(直链和支链)、-C₁-C₂₄-烯基(直链和支链)、-C₁-C₈-环烷基、-C₁-C₈-环烷基-烷基羟基、-C₁-C₂₄烷基羟基(直链和支链)、-C₁-C₂₄烷基胺(直链和支链)、-C₁-C₂₄-烷基芳基(直链和支链)、-C₁-C₂₄-烷基芳基-烷基-羟基(直链和支链)、-C₁-C₂₄-烷基杂芳基(直链和支链)、-C₁-C₂₄-烷基-O-C₁-C₂₄-烷基(直链和支链)、-C₁-C₂₄烷基-吗啉基、-C₁-C₂₄烷基-哌啶基、-C₁-C₂₄烷基-哌嗪基、-C₁-C₂₄烷基-哌嗪基-N-烷基，

R₂＝H、-C₁-C₂₄-烷基(直链和支链)、-C₁-C₂₄-烯基(直链和支链)、-C₁-C₈-环烷基、-C₁-C₂₄-羟基烷基(直链和支链)、-C₁-C₂₄-烷基芳基(直链和支链)、-C₁-C₂₄-烷基杂芳基(直链和支链)，

X＝-H、-C₁-C₂₄-烷基(直链和支链)、-C₁-C₂₄-烯基(直链和支链)、-C₁-C₈-环烷基、-C₁-C₂₄-芳基(任选地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-O、-Me、-NH₂、-CN单次或者多次取代)、-C₁-C₂₄-杂芳基(任选地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-OMe、-NH₂、-CN单次或者多次取代)、-C₁-C₂₄-烷基芳基(直链和支链)、-C₁-C₂₄-烷基杂芳基(直链和支链)、-芳基(任选地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-OMe、-NH₂、-CN单次或者多次取代)、-苯基、-2,4-二羟基苯基、-2,3-二羟基苯基、-2,4-二甲氧基苯基、-2,3-二甲氧基苯基，

Y＝-H、-C₁-C₂₄-烷基(直链和支链)、-C₁-C₂₄-烯基(直链和支链)、-C₁-C₈-环烷基、-C₁-C₂₄-芳基、-C₁-C₂₄-杂芳基、-C₁-C₂₄-烷基芳基(直链和支链)、-C₁-C₂₄-烷基杂芳基(直链和支链)、-芳基、-苯基、-2,4-二羟基苯基、-2,3-二羟基苯基、-2,4-二甲氧基苯基、-2,3-二甲氧基苯基、-COO-烷基、-COO-烯基、-COO-环烷基、-COO-芳基、-COO-杂芳基，

并且X、Y还可以任选地＝稠环芳族，

其中X、Y可以与彼此形成芳香的或者脂族的同素环或者杂环环系统，其具有至多n个成环原子，并且其中数字n的可以取5-8的值，并且各个环系统随后可以被至多n-1个烷基基团、羟基基团、羧基基团、氨基基团、腈官能团、含硫取代基、酯基团和/或醚基团取代。

所述及的烷基酰胺基噻唑既可以作为游离碱存在也可以作为盐而存在：例如，作为氟化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、碳酸盐、抗坏血酸盐、醋酸盐或磷酸盐。特别是作为卤素盐，像例如氯化物和溴化物。

此外，本发明的有利的实现方式在于美容和皮肤病学制剂，其具有一定有效含量的一种或多种前述的烷基酰胺基噻唑。

此外，根据本发明，前述烷基酰胺基噻唑的用途是用于处理和/或预防不想要的皮肤的色素沉着。

在此，处理和/或预防不想要的皮肤色素沉着不仅可以是美容范畴内的，而且也可以是药学范畴内的。

在这方面，药学(或皮肤学)处理主要被理解为针对的是患病皮肤状况，与之相对，在美容方面处理和/或预防不想要的皮肤色素沉着主要涉及健康的皮肤。

有利地，X选自经取代的苯基的组，其中，取代基(Z)可以选自-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-OMe、-NH₂、-CN、乙酰基并且可以为相同或者不同的。

特别有利地，X选自以一个或多个羟基基团取代的苯基基团的组，其中，取代基(Z)可以选自-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-OMe、-NH₂、-CN，乙酰基，并且下述通式结构是优选的，其中，Y、R¹、R₂可以具有在前面所定义的特性。

特别有利的是那些化合物，其中：

Y＝H

R¹＝-C₁-C₂₄-烷基(直链和支链)、-C₁-C₂₄-烯基(直链和支链)、-C₁-C₈-环烷基、C₁-C₈-环烷基-烷基羟基、-C₁-C₂₄烷基羟基(直链和支链)、-C₁-C₂₄烷基胺(直链和支链)、-C₁-C₂₄-烷基芳基(直链和支链)、-C₁-C₂₄-烷基-芳基-烷基-羟基(直链和支链)、-C₁-C₂₄-烷基杂芳基(直链和支链)、-C₁-C₂₄-烷基-O-C₁-C₂₄-烷基(直链和支链)、-C₁-C₂₄烷基-吗啉基、-C₁-C₂₄烷基-哌啶基、-C₁-C₂₄烷基-哌嗪基、-C₁-C₂₄烷基-哌嗪基-N-烷基，

R₂＝H、-C₁-C₂₄-烷基(直链和支链)，

Z＝-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-OMe、-NH₂、-CN、乙酰基。

特别优选的是那些化合物，其中：

Y＝H

R¹＝-C₁-C₂₄-烷基(直链和支链)、-C₁-C₂₄-烯基(直链和支链)、-C₁-C₈-环烷基、-C₁-C₈-环烷基-烷基羟基、-C₁-C₂₄烷基羟基(直链和支链)、-C₁-C₂₄烷基胺(直链和支链)、-C₁-C₂₄-烷基芳基(直链和支链)、-C₁-C₂₄-烷基-芳基-烷基-羟基(直链和支链)、-C₁-C₂₄-烷基杂芳基(直链和支链)、-C₁-C₂₄-烷基-O-C₁-C₂₄-烷基(直链和支链)、-C₁-C₂₄烷基-吗啉基、-C₁-C₂₄烷基-哌啶基、-C₁-C₂₄烷基-哌嗪基、-C₁-C₂₄烷基-哌嗪基-N-烷基，

R₂＝H。

根据本发明优选下述化合物：

令人惊讶地，可以表明，与根据本发明的UV滤光剂相组合的根据本发明的烷基酰胺基噻唑具有提高了的有效性。

具体实施方式

有效性实验的方法说明

噻唑的有效性用酶测定判定，在该酶测定中，测量通过人类酪氨酸酶而发生的从左旋多巴到左旋多巴醌的转化。在这种由文献已知的方法中(Winder,A.J.,和Harris,H.,New assays for the tyrosine hydroxylase and dopa oxidase activities oftyrosinase.Eur.J.Biochem(对酪氨酸酶的酪氨酸羟化酶活性和多巴氧化酶活性的新的分析方法).(1991),198,317-26)中，反应产物左旋多巴醌与MBTH(3-甲基-2-苯并噻唑啉酮腙)向一种粉色物质转化，该粉色物质随时间的增加通过在490nm处的吸收测得。在表格中，示例性地示出了几种所要求保护的物质的有效性数据。由此表明，根据本发明的物质是极为有效的色素沉着抑制物质。

示例性选出的烷基酰胺基噻唑的合成规则：

2-溴-2’,4’-双甲氧基羰基氧基-苯乙酮：

Mitchell,David；Doecke,Christopher W.；Hay,Lynne.；Koenig,Thomas M.；Wirth,David D.Tetra hedron Letters,1995

在900ml四氢呋喃中的60g(369mmol)2,4-二羟基苯乙酮与186ml三乙基胺的溶液被冷却至0℃，并且缓慢滴入在400ml四氢呋喃中的93ml氯蚁酸甲酯。形成白色沉淀。在室温下搅拌三小时之后，反应结束(DC(薄层色谱)对照)。吸出沉淀并且用充足的四氢呋喃清洗。将滤液旋转蒸发从而干燥，置入乙酸乙酯中，以1N HCl和(饱和的)NaCl溶液洗涤，并且经硫酸镁干燥，由硫酸镁过滤，并且在旋转蒸发器上浓缩乙酸乙酯。得到了105g的2,4-双甲氧基羰基氧基-苯乙酮。¹H NMR(DMSO-D₆):8.05(d,1H),7.38(d,1H),7.36(s,1H),3.86(d,6H)。产物无需进一步净化地使用。在3小时内，向在氯仿(1000ml)中的105g的2,4-双-甲氧基羰基氧基-苯乙酮溶液中滴加在450ml氯仿中的63g(392mmol)溴。此后，反应在室温下搅拌15分钟，旋转蒸发溶剂。在乙酸乙酯/正-己烷中搅拌残留物，抽滤出所生成的沉淀。从乙酸乙酯/正-己烷中重结晶得到了100g的2-溴-2’,4’-双甲氧基羰基氧基-苯乙酮。¹H NMR(DMSO-D₆):8.11(d,1H),7.42(m,2H),4.87(s,2H),3.87(s,3H),3.85(s,3H)ppm；熔点73-74℃。

N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)新戊酰胺

将126g(1.66mmol)的硫脲先加入到甲苯(1000ml)当中，并且滴入100g(829mmol)的特戊酰氯。反应溶液回流沸腾3小时，其中生成两个相。倾析出上部的相并进行冷却。抽滤出沉淀出的无色针状物并且用环己烷清洗所述针状物，并在真空中干燥。产量：64g。¹H NMR(DMSO-D₆):10.27(s,1H),9.74(s,1H),9.40(s,1H),1.19(s,9H)ppm。

107.7g(310mmol)的2-溴-2’,4’-双甲氧基羰基氧基-苯乙酮与49.7g(13.6mmol)的N-新戊酰硫脲和39.2g(466mmol)的NaHCO₃在1.2升乙醇中在回流下沸腾0.5小时。该反应溶液被冷却并与50.6g(1.27mol)的NaOH在250ml水中混合。在室温下搅拌30分钟之后，将反应溶液置入300ml水中并且以2N HCl中和。所生成的沉淀然后经过过滤并且由乙醇/水重结晶。得到了80g的噻唑。¹H NMR(DMSO-D₆):11.77(bs,1H),11.02(bs,1H),9.47(bs,2H),7.65(d,1H),7.39(s,1H),6.30(s,1H),6.28(d,1H),1.27(s,9H)ppm；熔点257-259℃。

N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)异丁酰胺

将114g(1.5mol)硫脲先加入到甲苯(800ml)当中，并且滴入80g(0.75mol)的异丁酰氯。反应溶液在回流下沸腾3小时，其中生成两个相。倾析出上部的相并进行冷却。抽滤出沉淀出的无色针状物并且用甲苯清洗所述针状物，并在真空中干燥。产量：62g。¹H NMR(DMSO-D₆):11.03(bs,1H),9.66(bs,1H),9.35(bs,1H),2.72(m,1H),1.03(d,6H)ppm.。

89g(260mmol)的2-溴-2’,4’-双甲氧基羰基氧基-苯乙酮与37.5g(260mmol)的N-异丁酰硫脲和32g(380mmol)的NaHCO₃在1000ml乙醇中在回流下沸腾0.5小时。该反应溶液被冷却并与41g(0.93mol)的NaOH在250ml水中混合。在室温下搅拌30分钟之后，将反应溶液置入300ml水中并且以2N HCl调整至pH＝3。所生成的沉淀然后经过过滤并且由乙醇/水重结晶。得到了56g的噻唑。¹H NMR(DMSO-D₆):12.16(bs,1H),10.88(bs,1H),9.47(bs,1H),7.65(m,1H),7.41(s,1H),6.32(m,2H),2.75(m,1H),1.14(d,6H)ppm；熔点243-245℃。

N-(4-(2,4-二羟基苯

基)噻唑-2-基)丁酰胺

将143g(1.88mol)硫脲先加入到甲苯(1000ml)当中，并且滴入100g(0.93mol)的正丁酰氯。反应溶液在回流下沸腾3小时，其中生成两个相。倾析出上部的相并进行冷却。抽滤出沉淀出的微黄色针状物并且用甲苯清洗所述针状物，并在真空中干燥。产量：88g。¹H NMR(DMSO-D₆):11.03(bs,1H),9.65(bs,1H),9.33(bs,1H),2.33(t,2H),1.53(m,2H),0.86(t,3H)ppm；熔点115-188℃。

92g(265mmol)的2-溴-2’,4’-双甲氧基羰基氧基-苯乙酮与38.75g(265mmol)的N-异丁酰硫脲和34g(397mmol)的NaHCO₃在回流下在900ml乙醇中沸腾0.5小时。该反应溶液被冷却并与37g(0.93mol)的NaOH在300ml水中混合。在室温下搅拌30分钟之后，以300ml水接纳反应溶液并且以2N HCl中和。所生成的沉淀然后被滤过并且由乙醇/水重结晶。得到了67g的噻唑。¹H NMR(DMSO-D₆):12.18(bs,1H),10.89(bs,1H),9.48(bs,1H),7.65(1芳族H),7.40(s,1H),6.31(2芳族H),2.43(t,2H),1.64(m,2H),0.91(t,3H)ppm；熔点227-229℃。

N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)乙酰胺

4.71g(13.6mmol)的2-溴-2’,4’-双甲氧基羰基氧基-苯乙酮与1.61g(13.6mmol)的N-异丁酰硫脲和1.72g(20.4mmol)的NaHCO₃在回流下在45ml乙醇中沸腾0.5小时。该反应溶液被冷却并与2.0g(50mmol)的NaOH在20ml水中混合。在0℃下搅拌20分钟之后，以30ml水接纳反应溶液并且以半浓缩的HCl中和。所生成的沉淀然后被滤过并且由乙醇/水重结晶。得到了2.73g的产品。¹H NMR(DMSO-D₆):12.20(b,1H),10.85(s,1H),9.46(s,1H),7.64(m,1H),7.38(s,1H),6.28(m,2H),2.15(s,3H),ppm；熔点264-264℃。

N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)-4-(羟基甲基))环己甲酰胺

与文献相类似地进行。

BANYU(万有)制药有限责任公司。EP2072519A1,2009

产率：96％。¹H NMR(DMSO-D₆):12.03(bs,1H),3.85,3.82(2×d,2H),2.50,2.47(2×m,1H),2.00(s,3H),0.95-1.90(m,9H),ppm；

将95g(0.47mol)4-乙氧基甲基环己甲酸置于亚硫酰氯(350ml)当中，回流加热2小时。在真空中去除过量的亚硫酰氯之后将残余物置入1l甲苯当中，并且添加71g(0.94mol)硫脲。该反应溶液在回流下沸煮3小时，并且接着热过滤。在使母液冷却之后抽滤出所生成的白色结晶，用甲苯冲洗，并且在真空中干燥。产量：59g。¹H NMR(DMSO-D₆):11.03,10.97(2×s,1H),9.64(bs,1H),9.35(bs,1H),3.82(2×d,2H),2.61,2.42(2×m,1H),2.00(s,3H),1.60(m,8H),1.35,0.94(2×m,1H)ppm；

79g(228mmol)的2-溴-2’,4’-双甲氧基羰基氧基-苯乙酮与59g(228mmol)的N-(4-乙酰甲氧基环己羰基)硫脲和29g(340mmol)的NaHCO₃在回流下在乙醇(1000ml)中沸腾0.5小时。该反应溶液被冷却并与73g(1.8mol)的NaOH在300ml水中混合。在室温下搅拌30分钟之后，将反应溶液置入300ml水并且以2N HCl调整至pH＝3。所生成的沉淀然后被滤过并且由乙醇/水重结晶。得到了47g的噻唑。¹H NMR(DMSO-D₆):12.15,12.10(2×s,1H),10.96(2×s,1H),9.47(br,2H),7.64(d,1H),7.39(s,1H),6.29(m,2H),4.40(br,1H),3.32,3.23(2×d,2H),2.65,2.44(2×m,1H),1.90(m,1H),1.78(m,2H),1.50(m,5H),0.94(m,1H)ppm；熔点：152℃-160℃。

N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)-环己甲酰胺

将52g(0.68mol)的硫脲先加入到甲苯(500ml)当中并滴入50g(0.34mol)环己甲酰氯。该反应溶液在回流下沸腾3小时，其中生成了两相。倾析出上部的相并进行冷却。抽滤出沉淀出的晶体并且用甲苯清洗，并在甲醇中重结晶。产量：35g。¹H NMR(DMSO-D₆):10.98(bs,1H),9.65(bs,1H),9.32(bs,1H),2.49(t,1H),1.75(m,4H),1.61(m,1H),1.18(m,5H),ppm；

92g(265mmol)的2-溴-2’,4’-双甲氧基羰基氧基-苯乙酮与49.4g(265mmol)的N-环己酰基硫脲和34g(397mmol)的NaHCO₃在回流下在乙醇(900ml)中沸腾0.5小时。该反应溶液被冷却并与37g(930mmol)NaOH在300ml水中混合。在室温下搅拌30分钟之后，反应溶液置入300ml水中并且以2N HCl中和。在旋转蒸发器中尽可能去除乙醇。所生成的沉淀然后被滤过并且由乙醇/水重结晶。得到了70g的噻唑。1H NMR(DMSO-D₆):12.14(bs,1H),11.00(bs,1H),9.48(bs,1H),7.64(1arom,H),7.39(s,1H),6.30(2arom,H),2.49(m,1H),1.84(m,2H),1.76(m,2H),1.65(m,1H),1.42(m,2H),1.25(m,3H),ppm；熔点262-266℃。

N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)-2-(4-(羟甲基)苯基)乙酰胺

与文献相类似地进行。

BANYU制药有限责任公司。EP2072519A1,2009

产率：76％。¹H NMR(DMSO-D₆):12.31(bs,1H),7.26(m,4H),5.05(s,2H),3.57(s,2H),2.05(s,3H),ppm；

将3.7g(18mmol)4-乙酰氧基甲基苯基乙酸置于亚硫酰氯(40ml)当中，回流加热2小时。在真空中去除过量的亚硫酰氯之后，把剩余物置入70ml甲苯中，并且添加2.7g(36mmol)硫脲。该反应溶液在回流下沸煮3小时，并且接着在真空中去除溶剂。借助于柱色谱法通过1:1的环己烷/乙酸乙酯在硅胶上进行净化。产量：2.7g。¹H NMR(DMSO-D₆):11.29(bs,1H),9.55(bs,1H),9.40(bs,1H),7.30(m,4H),5.04(s,2H),3.71(s,2H),2.05(s,3H),ppm；

3.5g(10mmol)的2-溴-2’,4’-双甲氧基羰基氧基-苯乙酮与2.7g(10mmol)的N-[2-(4-乙酰氧基甲基苯基)乙酰基]硫脲和1.3g(15mmol)的NaHCO₃在回流下在乙醇(50ml)中沸腾0.5小时。该反应溶液被冷却并与4.0g(0.1mol)NaOH在20ml水中混合。在60℃下搅拌2小时之后，反应溶液置入100ml水中并且以2N HCl调整至pH＝3。所生成的沉淀然后被滤过并且由乙醇/水重结晶。得到了1.3g的噻唑。¹H NMR(DMSO-D₆):12.44(s,1H),10.80(s,1H),9.48(s,1H),7.66(d,1H),7.41(s,1H),7.29(m,4H),6.32(m,2H),5.13(t,1H),4.47(d,2H),3.77(s,2H)ppm；熔点254-256℃。

具有一定含量的烷基酰胺基噻唑的美容或皮肤病学制剂，或者它的用于处理和/或预防不想要的皮肤色素沉着的用途，都同样是本发明有利的实现方式。

有利的特别是，这些制剂含有基于该制剂的总重量的0.000001至10重量％的、特别是0.0001至3重量％的、十分特别0.001至1重量％的一种或多种根据本发明所使用的烷基酰胺基噻唑。

根据本发明的美容和皮肤病学制剂可以以不同的形式存在。因而它可以例如为溶液、无水制剂、乳剂或者微乳剂(油包水型W/O或水包油型O/W)、多重乳剂、例如水包油包水W/O/W型乳剂、凝胶、固体棒、软膏或者气溶胶。根据本发明还有利的是，根据本发明所使用的物质和/或衍生物例如在胶原基质或者其他常见的胶囊材料中呈现胶囊的形式，例如作为纤维素胶囊被包封在明胶中或者脂质体中。

在本发明的意义上同样可行并且有利的是，根据本发明所使用的物质和/或其衍生物被添加到用于清洁皮肤和毛发的水性系统或者表面活性剂制剂中。

根据本发明的美容和皮肤病学制剂可以含有如通常在这种制剂中使用的化妆品助剂，例如防腐剂、杀菌剂、香料、消泡物质、染料、具有着色作用的颜料、增稠剂、表面活性物质、乳化剂、软化、湿润和/或保湿物质、脂类、油类、蜡类或者其他常见的美容或者皮肤病学配制物的成分(像醇类、多元醇、聚合物、泡沫稳定剂、电解质、有机溶剂或者硅酮衍生物)。

脂相可以有利地选自下述物质的组：

-矿物油、矿物蜡

-油类(像癸酸或辛酸的甘油三酯)，进而还有天然油(像例如蓖麻油)

-脂类、蜡类和其他的天然的以及合成的脂肪体，优选脂肪酸与低碳数的醇(例如与异丙醇、丙二醇或甘油)的酯，或者脂肪醇与低碳数的烷酸或者与脂肪酸的酯

-苯甲酸烷醇酯

-硅油(像二甲基聚硅氧烷、二乙基聚硅氧烷、二苯基聚硅氧烷以及它们的混合形式)。

乳剂、油凝胶或水分散体或者油分散体的油相在本发明的意义上有利地选自下述酯类的组：其由饱和和/或不饱和的、支链的和/或非支链的、链长为3至30个C原子的烷羧酸以及饱和的和/或不饱和的、支链的和非支链的、链长为3至30个C原子的醇所构成的酯的组；以及由芳香羧酸以及饱和的和/或不饱和的、支链的和/或非支链的具有3至30个碳原子的链长的醇所构成的酯的组。此种酯类优选选自下述组：肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、油酸异丙酯、硬脂酸正丁酯、月桂酸正己酯、油酸正癸酯、硬脂酸异辛酯、硬脂酸异壬酯、异壬酸异壬酯、棕榈酸2-乙基己酯、月桂酸2-乙基己酯、硬脂酸2-己基癸酯、棕榈酸2-辛基月桂酯、油酸油酯、芥酸油酯、油酸芥酯、芥酸芥酯以及这些酯类的合成的、半合成的以及天然混合物(例如荷荷巴油)。

根据本发明的制剂的水相任选有利地(总是单独或者组合地)含有保湿剂(像例如丙二醇、泛醇、或者透明质酸)，以及特别是一种或多种增稠剂，其有利地选自下述组：二氧化硅、硅酸铝、羟丙甲纤维素，特别有利的是聚丙烯酸酯(像例如980型卡波姆)，上述物质分别为单独的或组合的。

特别是使用前述溶剂的混合物。在醇性溶剂的情况下，另一种组分可以是水。

根据本发明的乳剂是有利的并且含有例如所述及的脂类、油类、蜡类以及其他的脂肪体、以及水和例如通常针对这种类型的配方所使用的乳化剂。

根据本发明的凝胶通常在增稠剂的存在下包含低碳数醇，例如乙醇、丙二醇、以及水或者前面述及的油，该增稠剂在油性醇凝胶的情况下优选为二氧化硅或者硅酸铝，在水性醇凝胶或者醇凝胶的情况下优选为聚丙烯酸酯。

作为用于根据本发明的，可由气溶胶罐喷出的制剂的驱动剂是通常已知的易挥发的、液化的推进剂，例如碳氢化合物(丙烷、丁烷、异丁烷)，其单独地或者彼此混合地使用。使用压缩空气也是有利的。

根据本发明的制剂有利地此外含有能在UVB区域吸收紫外辐射的物质，其中滤光物质的总含量为该制剂的总重量的：例如0.1重量％至30重量％，优选0.5至10重量％，特别是1至6.0重量％，以便能够提供在紫外辐射的整个区域保护毛发和皮肤的美容制剂。它还可以用作毛发和皮肤的防晒剂。

此外，根据本发明的制剂可以有利地含有附加物质，其掩盖了所使用的其余原料的恼人的自身气味，其中香料物质的总量例如为基于该制剂的总重量的0.001至30重量％，优选0.05至10重量％，特别为0.1至5.0重量％，以便提供美容制剂。

下述实施例应当阐明本发明，而不对其造成限制。所有说明的用量、份额和百分比份额，只要没有另加说明，都是基于该制剂的重量、总量或总重量。

配方实施例

水包油乳剂

油包水乳剂

Deo/AT(除臭剂)-示例配方

通过混合相应的组分得到的液相与丙烷-丁烷混合物(2.7)(以比例39:61)灌入气溶胶容器。

祛头屑洗发水

护发素

Claims

1.一种由一种或多种烷基酰胺基噻唑以及一种或多种在美容方面或者皮肤病学上可接受的防腐剂组成的美容或皮肤病学活性成分组合，其中，一种或多种所述防腐剂选自下述组：

苯甲酸(65-85-0)、

山梨酸(110-44-1)，

以及这些酸的生理上可接受的水溶性的金属盐，

其特征在于，所述一种或者多种烷基酰胺基噻唑具有下述结构中的一种或多种：

N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)新戊酰胺

N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)异丁酰胺

N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)丁酰胺

N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)庚酰胺。

2.根据权利要求1所述的美容或皮肤病学活性成分组合，其特征在于，所述一种或者多种烷基酰胺基噻唑作为卤化物、碳酸盐、抗坏血酸盐、硫酸盐、乙酸盐和/或磷酸盐存在。

3.一种美容或皮肤病学制剂，其具有根据前述权利要求的任意一项所述的美容或皮肤病学活性成分组合。

4.根据权利要求3所述的制剂，其特征在于，所述制剂含有基于所述制剂总重量的0.000001至10重量％的一种或多种烷基酰胺基噻唑。

5.根据权利要求3所述的制剂，其特征在于，所述制剂含有基于所述制剂总重量的0.0001至3重量％的一种或多种烷基酰胺基噻唑。

6.根据权利要求3所述的制剂，其特征在于，所述制剂含有基于所述制剂总重量的0.001至1重量％的一种或多种烷基酰胺基噻唑。

7.根据权利要求3所述的制剂，其特征在于，所述防腐剂的总含量为基于所述制剂总重量的0.00001至10重量％，其中，针对美容制剂而言，所述防腐剂中苯甲酸及其盐类的总含量以酸计不大于0.5％，并且山梨酸及其盐类的总含量以酸计不大于0.6％。

8.根据权利要求3所述的制剂，其特征在于，所述防腐剂的总含量为基于所述制剂总重量的0.001至5重量％，其中，针对美容制剂而言，所述防腐剂中苯甲酸及其盐类的总含量以酸计不大于0.5％，并且山梨酸及其盐类的总含量以酸计不大于0.6％。

9.根据权利要求3所述的制剂，其特征在于，所述防腐剂的总含量为基于所述制剂总重量的0.005至3重量％，其中，针对美容制剂而言，所述防腐剂中苯甲酸及其盐类的总含量以酸计不大于0.5％，并且山梨酸及其盐类的总含量以酸计不大于0.6％。

10.根据权利要求1或2所述的美容或皮肤病学活性成分组合或者权利要求3-9中任意一项所述的制剂用于增亮人类皮肤的非治疗性美容用途。

11.根据权利要求1或2所述的美容或皮肤病学活性成分组合或者权利要求3-9中任意一项所述的制剂，其用于治疗性增亮人类皮肤。