CN105017192A - 一种顺-4-（四氢吡喃-2-氧）-2-丁烯-1-醇的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种顺-4-(四氢吡喃-2-氧)-2-丁烯-1-醇的合成方法。以1,4-丁烯二醇为原料，经过丙酮低温重结晶、脱溶制得高纯度顺-1,4-丁烯二醇，再和2,3-二氢吡喃、在对甲苯磺酸一水合物与吡啶复合催化下，进行加成反应，再经脱溶制得产物顺-4-(四氢吡喃-2-氧)-2-丁烯-1-醇。所述方法不再需要用高纯顺-1,4-丁烯二醇为原料，降低了成本，拓宽了原料来源，为工业生产提供了便利。且丁烯二醇的精制过程简单，适合规模化。精制后顺式含量可提高到99.5％以上。加成过程操作简单，反应条件温和。经过甲苯萃取和水洗，使丁烯二醇的残留大幅降低，提高了产品质量，未精馏含量可达80％以上，提纯后对2,3-二氢吡喃摩尔收率73％以上。

Description

一种顺-4-（四氢吡喃-2-氧）-2-丁烯-1-醇的合成方法

技术领域

本发明属于有机化学品合成领域，涉及医药中间体的合成方法，尤其涉及一种顺-4-(四氢吡喃-2-氧)-2-丁烯-1-醇的合成方法。

背景技术

顺-4-(四氢吡喃-2-氧)-2-丁烯-1-醇，是药物拉呋替丁(Lafutidine)的重要中间体，是合成拉呋替丁主要侧链：4-[4-(1-哌啶基甲基)吡啶基-2-氧]-顺-2-丁烯醇的关键物质。

中国专利(申请号：201110333367.1)公开了一种顺式1，4-丁烯二醇的吡喃基单保护产物的合成工艺，所述方法是以顺-1,4-丁烯二醇和二氢吡喃为原料进行合成，无机盐水溶液为催化剂，主要为钠、钾的硫酸盐、亚硫酸盐、碳酸盐。上述方法具有以下缺点：

(1)该方法使用了大量溶剂，是主原料的10～20倍，并且是混合溶剂，回收损耗大，套用溶剂的组分不易控制。

(2)催化剂无机盐水溶液用量也很大，也是主原料的10～20倍。这两个特点导致所述方法的单批产量很低，在能耗、溶剂回收和环保方面必须增加大量成本，并不适合工业化生产。

(3)另外，顺-4-(四氢吡喃-2-氧)-2-丁烯-1-醇的合成为了确保产品质量和收率，须选用高纯度的顺-1,4-丁烯二醇为原料，而国产顺-1,4-丁烯二醇一般都含有5％以上的反式异构体，以及1％～2％的丁二醇和炔二醇，对于一个用于医药合成的中间体来说，如此高的杂质含量对产品质量的影响是不可忽视的，进口顺-1,4-丁烯二醇则成本增加，使得这一主要原料来源受限，影响了工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种顺-4-(四氢吡喃-2-氧)-2-丁烯-1-醇的合成方法。

实现本发明目的的技术解决方案为：

以国产低含量顺-1,4-丁烯二醇为原料，经过丙酮低温重结晶、脱溶制得高纯度顺-1,4-丁烯二醇，再和2,3-二氢吡喃、在对甲苯磺酸一水合物与吡啶催化下，进行加成反应，再经脱溶制得产物顺-4-(四氢吡喃-2-氧)-2-丁烯-1-醇，未精馏含量≥80％，折纯后对2,3-二氢吡喃摩尔收率73％以上。

步骤1、1,4-丁烯二醇的精制

以丙酮为溶剂，将粗制1,4-丁烯二醇在低温下重结晶，经过过滤、漂洗、脱溶、甲苯带蒸脱除丙酮后，得到高纯度顺-1,4-丁烯二醇。结晶丙酮母液可多次套用。

步骤2、顺1,4-丁烯二醇的加成保护

反应方程式：

在顺-1,4-丁烯二醇中投入对甲苯磺酸一水合物、吡啶，一定温度下缓慢滴加2,3-二氢吡喃，在一定温度保温反应。反应结束后加入碳酸钾水溶液和甲苯，萃取分层，去除剩余丁烯二醇原料的水层，有机层经再水洗后脱溶得到顺-4-(四氢吡喃-2-氧)-2-丁烯-1-醇。

步骤1中使用1,4-丁烯二醇为工业级，其中顺式不低于约85％；丙酮为工业级，含量≥99.5％，用量为粗1,4-丁烯二醇3倍(W/W)。带蒸丙酮用的甲苯为工业级，含量≥99.5％，用量为粗1,4-丁烯二醇的1/2(W/W)。

步骤1中重结晶温度为-16℃，结晶时间为3～4小时。结晶后过滤温度不超过5℃。漂洗用0℃以下丙酮，用量为1,4-丁烯二醇的1/10(W/W)。

步骤1中所述脱溶，是将顺式结晶体投入反应釜中，加热并减压蒸馏出残留丙酮，真空-0.085Mpa，最高液温65℃，脱至没有丙酮出馏。

步骤1中所述甲苯带蒸，是在丙酮脱完后，抽入甲苯，再继续减压脱除甲苯，带出残余的微量丙酮。真空-0.085Mpa，最高液温85℃，脱至没有出馏。

步骤2中对甲苯磺酸为一水合物，用量为顺-1,4-丁烯二醇的0.3％(W/W)。吡啶为工业级，用量为顺-1,4-丁烯二醇的0.1％(W/W)。2,3-二氢吡喃为工业级，含量≥99％，用量为顺-1,4-丁烯二醇的45％。

步骤2中所述滴加温度为25～30℃之间，滴加时间4～5小时。在25～30℃保温20小时。

步骤2中碱洗碳酸钾水溶液浓度为2％，用量等同顺丁烯二醇(W/W)。

步骤2中萃取用甲苯为工业品，用量等同顺丁烯二醇(W/W)，萃取两次，萃取温度15～20℃，每次萃取搅拌15分钟，静置15分钟分层，合并两次萃取的有机相。

步骤2中的有机相水洗，使用常水，用量为有机相的1/2(W/W)。

步骤2中脱溶减压蒸馏，真空-0.095Mpa，最高内温不超过70℃，蒸至没有甲苯出馏。

本发明与现有技术相比，其显著优点是：

(1)代替使用高纯顺-1,4-丁烯二醇为原料，采用丁烯二醇精制，降低了生产成本，拓宽了原料来源，为工业生产提供了便利。且丁烯二醇的精制过程简单，适合规模化。精制后顺式含量可提高到99.5％以上。通过丙酮结晶母液的套用，可使顺式丁烯二醇的提取率达95％以上。

(2)加成过程操作简单，反应条件温和，反应过程中只使用了较少的溶剂和极少量的催化剂。经过甲苯萃取和水洗，使丁烯二醇的残留大幅降低，提高了产品质量。未精馏含量可达80％以上，折纯后对2,3-二氢吡喃摩尔收率73％以上，适合规模化生产。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细描述。

实施例1

步骤1、1,4-丁烯二醇的精制

在2000mL四口烧瓶中投入1,4-丁烯二醇粗品394.25g(GC检测顺式含量89.16％)，丙酮1193.47g。用乙醇制冷系统，将溶液降温至-16℃，保温搅拌结晶4小时左右后快速抽滤，并用-6℃冷丙酮41g漂洗(过滤漏斗先用另一份冷丙酮洗冷)。将过滤后的晶体投入1000mL四口瓶中，接上真空并加热，在-0.085Mpa真空下，蒸馏至液温65℃，持续至没有出馏。再抽入甲苯200g左右，继续在-0.085Mpa下蒸馏至液温85℃，并持续至没有出馏。冷至室温备用。GC检测，不计甲苯残留顺式含量达99.76％，甲苯残留4.31％。

步骤2、顺-1,4-丁烯二醇的加成

在2000mL四口烧瓶中投入精制顺-1,4-丁烯二醇154.06g，对甲苯磺酸一水合物0.47g，吡啶0.15g，将70.04g2,3-二氢吡喃用滴加管缓慢滴入丁烯二醇中，控制反应温度25～30℃，约4小时滴完。用恒温水浴在25～30℃保温约20小时。反应完毕后冷却至15℃。加入2％碳酸钾水溶液160g左右，搅拌15分钟后加入150g左右甲苯，20℃下再搅拌15分钟，然后静置30分钟，分出水相，再用150g左右甲苯萃取一次，合并两次甲苯，用常水150g左右搅拌洗涤15分钟，静置后分去水层。将甲苯相在真空-0.095Mpa下蒸馏至70℃，并维持到没有甲苯出馏。冷却至室温后，得到绝对含量81.33％的产品131.65g，对二氢吡喃摩尔收率74.6％。

实施例2

步骤1、1,4-丁烯二醇的精制

在2000mL四口烧瓶中投入1,4-丁烯二醇粗品203.78g(GC检测顺式含量88.34％)，丙酮613.09g。用乙醇制冷系统，将溶液降温至-17℃，保温搅拌结晶4小时30分钟左右后快速抽滤，并用-8℃冷丙酮23g淋洗(过滤漏斗先用另一份冷丙酮洗冷)。将过滤后的晶体投入1000mL四口瓶中，接上真空并加热，在-0.085Mpa真空下，蒸馏至液温65℃，持续至没有出馏。再抽入甲苯100g左右，继续在-0.085Mpa下蒸馏至液温85℃，并持续至没有出馏，冷至室温备用。GC检测，不计甲苯残留顺式含量达99.62％，甲苯残留3.59％。

步骤2、顺-1,4-丁烯二醇的加成

在2000mL四口烧瓶中投入精制顺-1,4-丁烯二醇121.37g，对甲苯磺酸一水合物0.35g，吡啶0.12g，将55.12g2,3-二氢吡喃用滴加管缓慢滴入丁烯二醇中，控制反应温度25～30℃，约4小时滴完。用恒温水浴在25～30℃保温约24小时。反应完毕后冷却至室温。加入2％碳酸钾水溶液120g左右，搅拌15分钟后加入120g左右甲苯，20℃以下再搅拌15分钟，然后静置30分钟，分出水相，再用120g左右甲苯萃取一次，合并两次甲苯，用常水120g左右搅拌洗涤15分钟，静置后分去水层。将甲苯相在真空-0.095Mpa下蒸馏至70℃，并维持到没有甲苯出馏。冷却至室温后，得到绝对含量80.14％的产品103.86g，对二氢吡喃摩尔收率73.6％。

实施例3

步骤1、1,4-丁烯二醇的精制

在2000mL四口烧瓶中投入1,4-丁烯二醇粗品400.97g(GC检测顺式含量85.42％)，丙酮1206.85g。用乙醇制冷系统，将溶液降温至-16℃，保温搅拌结晶4小时左右后快速抽滤，并用-6℃冷丙酮43g淋洗(过滤漏斗先用冷丙酮洗冷)。将过滤后的晶体投入1000mL四口瓶中，接上真空并加热，在-0.085Mpa真空下，蒸馏至液温65℃，持续至没有出馏。再抽入甲苯200g左右，继续在-0.085Mpa下蒸馏至液温85℃，并持续至没有出馏。冷至室温备用。GC检测，不计甲苯残留顺式含量达99.89％，甲苯残留3.44％。

步骤2、顺-1,4-丁烯二醇的加成

在2000mL四口烧瓶中投入精制顺-1,4-丁烯二醇311.05g，对甲苯磺酸一水合物1.02g，吡啶0.34g，将141.21g2,3-吡喃用滴加管缓慢滴入丁烯二醇中，控制反应温度25～30℃，约5小时滴完。用恒温水浴在25～30℃保温约24小时。反应完毕后冷却至室温。加入2％碳酸钾水溶液300g左右，搅拌20分钟后加入300g左右甲苯，在20℃以下再搅拌20分钟，然后静置30分钟，分出水相，再用300g左右甲苯萃取一次，合并两次甲苯，用常水300g左右搅拌洗涤30分钟，静置后分去水层。将甲苯相在真空-0.095Mpa下蒸馏至70℃，并维持到没有甲苯出馏。冷却至室温后，得到绝对含量83.02％的产品，261.31g，对二氢吡喃摩尔收率74.9％。

对比例

下例是采用国产未经步骤1精制的顺1,4-丁烯二醇为原料直接进行单保护加成，以说明使用高纯顺丁烯二醇的必要性。

在2000mL四口烧瓶中投入国产1,4-丁烯二醇352.20g(含量85.42％，折纯300.84g)，对甲苯磺酸一水合物1.14g，吡啶0.33g，将159.08g2,3-二氢吡喃用滴加管缓慢滴入丁烯二醇中，控制反应温度25～30℃，约5小时滴完。用恒温水浴在25～30℃保温约24小时。反应完毕后冷却至室温。加入2％碳酸钾水溶液350g左右，搅拌20分钟后加入350g左右甲苯，在20℃以下再搅拌20分钟，然后静置30分钟，分出水相，再用350g左右甲苯萃取一次，合并两次甲苯，用常水350g左右搅拌洗涤30分钟，静置后分去水层。将甲苯相在真空-0.095Mpa下蒸馏至70℃，并维持到没有甲苯出馏。冷却至室温后，得到绝对含量67.28％的产品285.67g，对二氢吡喃摩尔收率55％。

有此对比例可以看出，不使用高纯的顺-1,4-丁烯二醇将导致产品的质量和收率大幅下降，后续进行精馏提纯成本和收率也将大大增加。

Claims (7)

1.一种顺-4-(四氢吡喃-2-氧)-2-丁烯-1-醇的合成方法，其特征在于：以1,4-丁烯二醇为原料，经过丙酮低温重结晶、脱溶制得高纯度顺-1,4-丁烯二醇，再和2,3-二氢吡喃在对甲苯磺酸一水合物与吡啶催化下，进行加成反应，再经脱溶制得产物顺-4-(四氢吡喃-2-氧)-2-丁烯-1-醇；具体步骤如下：

步骤1，以丙酮为溶剂，将1,4-丁烯二醇在低温下重结晶，经过过滤、漂洗、脱溶、甲苯带蒸脱除丙酮后，得到高纯度顺-1,4-丁烯二醇，结晶丙酮母液回收利用；

步骤2，在顺-1,4-丁烯二醇中投入催化剂对甲苯磺酸一水合物和吡啶，然后缓慢滴加2,3-二氢吡喃，保温反应，反应结束后加入碳酸钾水溶液和甲苯，萃取分层，去除剩余丁烯二醇原料的水层，有机层再经水洗后，脱溶减压蒸馏得到顺-4-(四氢吡喃-2-氧)-2-丁烯-1-醇。

2.根据权利要求1所述顺-4-(四氢吡喃-2-氧)-2-丁烯-1-醇的合成方法，其特征在于：步骤1中丙酮用量为1,4-丁烯二醇质量的3倍；重结晶温度低于-16℃，结晶时间为3～4小时。

3.根据权利要求1所述顺-4-(四氢吡喃-2-氧)-2-丁烯-1-醇的合成方法，其特征在于：步骤1中所述脱溶，是将顺式结晶体投入反应釜中，加热并减压蒸馏出残留丙酮，真空-0.085Mpa，最高液温65℃，脱至没有丙酮出馏。

4.根据权利要求1所述顺-4-(四氢吡喃-2-氧)-2-丁烯-1-醇的合成方法，其特征在于：步骤1中所述甲苯带蒸，是在丙酮脱完后，抽入甲苯，再继续减压脱除甲苯，带出残余的微量丙酮，真空-0.085Mpa，最高液温85℃，脱至没有出馏。

5.根据权利要求1所述顺-4-(四氢吡喃-2-氧)-2-丁烯-1-醇的合成方法，其特征在于：步骤2中对甲苯磺酸一水合物用量为顺-1,4-丁烯二醇质量的0.3％；2,3-二氢吡喃用量为顺-1,4-丁烯二醇质量的45％。

6.根据权利要求1所述顺-4-(四氢吡喃-2-氧)-2-丁烯-1-醇的合成方法，其特征在于：步骤2中滴加温度为25～30℃之间，滴加时间4～5小时，在25～30℃保温20小时。

7.根据权利要求1所述顺-4-(四氢吡喃-2-氧)-2-丁烯-1-醇的合成方法，其特征在于：步骤2中所述脱溶减压蒸馏，真空-0.095Mpa，最高内温不超过70℃，蒸至没有甲苯出馏。