CN104997725B

CN104997725B - 抗hiv病毒的马来酸b07凝胶制剂配方及制备方法

Info

Publication number: CN104997725B
Application number: CN201510404482.1A
Authority: CN
Inventors: 姜世勃; 陆路; 董铭心; 戴秋云; 王茜; 于飞; 杨霞; 兰小宾; 何振瑞; 王志强
Original assignee: Shanxi Jinbo Biomedical Co ltd; Fudan University; Institute of Bioengineering Chinese Academy of Military Medical Sciences
Current assignee: Shanxi Jinbo Biomedical Co ltd; Fudan University; Institute of Bioengineering Chinese Academy of Military Medical Sciences
Priority date: 2015-07-13
Filing date: 2015-07-13
Publication date: 2017-10-20
Anticipated expiration: 2035-07-13
Also published as: CN104997725A

Abstract

本发明公开了抗HIV病毒的凝胶剂及制备方法。这种抗HIV病毒的温控凝胶剂，以马来酸B07为主要活性成分，以泊洛沙姆为主要的凝胶剂。优化有的温控型凝胶包括以下质量浓度的各组分：马来酸B07 0.2～5%，甘油0.5～5%，透明质酸钠0.015～0.25%，泊洛沙姆407 10～50%，泊洛沙姆188 1～5%，尼泊金甲酯钠0.05～1%，尼泊金丙酯钠0.01～0.8%，苯氧乙醇0.13～0.98%，水为余量。本发明可以用于预防艾滋病传播，具有非常广泛的市场前景和应用价值。

Description

抗HIV病毒的马来酸B07凝胶制剂配方及制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别涉及病毒学，具体为一种预防艾滋病的凝胶产品及其制备方法。

背景技术

艾滋病（Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）是由人类免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virus，HIV）感染引起的以全身免疫系统严重损害为特征的传染性疾病，自其被发现以来，已严重威胁人类的生存，对全球人口健康和社会经济的发展产生巨大的影响。HIV的传播途径主要是不安全的性接触、静脉注射、输血、分娩、哺乳等。最初HIV仅在吸毒和同性恋人群中传播，而现在性传播，尤其是异性间性传播已成为艾滋病传播的主要途径，其比例达80%，在非洲一些国家更高达90%，其中女性感染者比例呈逐渐增加的趋势。我国自1985年发现第一例艾滋病患者开始，HIV感染人数不断上升，尤以近年来发展势头迅猛。随着我国艾滋病传播模式的转变，性接触己逐渐成为我国HIV/AIDS的主要传播途径。因此，对于我们这样一个人口基数巨大的国家，为了有效地控制艾滋病，需要加大预防方面的投入，尤其是要注意HIV性传播的预防。

为降低HIV性传播或性传播疾病采取了很多预防措施，包括禁欲、一夫一妻制、常规使用安全套以及男性包皮环切术。但是对于HIV高致病地区的人群，由于社会、经济和文化因素不能有效利用上述预防措施。联合国艾滋病规划署和世界卫生组织提出开发具有预防功能的新技术来保护人群免受感染。各种新技术中，又以局部使用的杀微生物剂最受关注，局部使用的杀微生物剂能使性伙伴即使在不使用安全套的情况下避免感染HIV，但遗憾的是目前所开发杀微生物剂大多是由于安全性、有效性和可接受性问题导致开发失败。因此，开发有效的杀微生物剂来预防HIV的性接触传播是目前全球艾滋病预防的首要任务和重要课题。最近的临床试验显示，一种含有1% TDF（核苷类逆转录酶抑制剂，NRTI）的阴道凝胶可显著降低HIV性传播的风险。在性交前和后使用该凝胶的妇女HIV感染率平均减少了39%。在那些用药高依从性（即在>80%情况下都坚持使用该凝胶）的女性中，HIV的感染率可减少54%，而在那些用药低依从性（即在<50%情况下坚持使用该凝胶）的女性中，HIV的感染率只减少了28%。这些研究成果为杀微生物剂的凝胶制剂的研发又点燃了新的希望。

杀微生物剂是一种含有抗HIV成分的制剂，包括凝胶、乳脂等不同剂型，可阻止HIV黏附或侵入阴道或直肠黏膜内的靶细胞或抑制病毒在细胞内的复制，从而起到预防艾滋病的作用。研发具有长期或短期缓释功能的杀微生物剂剂型，并使用比NRTI活性更好的非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）或HIV进入抑制剂（EI）成为当前国际杀微生物剂研究的热点和最前沿。HIV-1入侵人体必需借助于人体细胞表面的CCR5或CXCR4受体蛋白，近年来，以CCR5为靶标设计进入抑制剂或者杀微生物剂受到了各国研究人员和跨国制药公司的关注与研究。一系列的CCR5小分子抑制剂被发现，例如马拉韦罗maraviroc，维利韦罗vicriviroc，以及阿普拉韦罗aplaviroc等等。国际著名病毒学家姜世勃教授也发现了一个很强抗HIV活性的CCR5小分子抑制剂，被称作B07。后续研究不断证实，B07分子及其衍生物是研制预防HIV性传播的最佳杀微生物剂成分。B07分子抑制HIV病毒的相关研究可以参考以下文章：Dong M-x, Lu L, Li H, Wang X, Lu H, Jiang S, et al. Design,synthesis, and biological activity of novel 1,4-disubstituted piperidine/piperazine derivatives as CCR5 antagonist-based HIV-1 entry inhibitors.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2012;22:3284-6。B07分子抑制HIV-1感染的IC50浓度为6.17nM，效力非常强。

发明内容

本发明的目的在于提供一种预防艾滋病的新型凝胶产品及其制备方法，这种凝胶制品以马来酸B07为主要的杀微生物剂活性物质。

本发明是采用如下技术方案实现的：

一种抗HIV病毒的马来酸B07凝胶制剂配方，包括马来酸B07和辅料，所述马来酸B07含量为0.2～5%，所述马来酸B07由B07盐酸盐与马来酸反应而得。

B07盐酸盐的制备按下述专利及发表的文章进行制备获得，中国发明专利ZL201010182303.1；董铭心等，Bioorg. Med Chem. Lett. 2012，22:3284-3286。

本领域技术人员可以采用多种途径将B07盐酸盐与马来酸反应得到马来酸B07。其中，马来酸B07的经典合成方法如下：B07盐酸盐用水溶解，用碳酸钠中和至pH=8~9，然后二氯甲烷萃取，无水硫酸钠或硫酸镁干燥，除去溶剂后得到B07游离物，将B07游离物溶于乙酸乙酯中，剧烈搅拌下一次加入马来酸，马来酸：B07游离物=1.05:1（重量比），再加入乙醇或乙酸乙酯，反应液立即出现白色固体，搅拌，抽滤，乙酸乙酯洗涤，干燥得固体马来酸B07。

在已公开的专利（201010182303.1）中，B07盐酸盐具有多种结构，本申请中，优选B07盐酸盐的分子式如下：

，

式中，X=N，R=F。

上述抗HIV病毒的马来酸B07凝胶制剂包括温控型凝胶制剂和非温控型凝胶制剂两种。

对于抗HIV病毒的马来酸B07温控型凝胶制剂，辅料包括凝胶剂和防腐剂。

凝胶剂由泊洛沙姆407和泊洛沙姆188组成，泊洛沙姆为聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物，是一类新型的高分子生物材料，其毒性低，刺激性小，生物相容性好，是一个理想的温控型缓释控释材料。在本发明温控型凝胶中，泊洛沙姆接触创面体温后，能够自然成胶，使其均匀弥散于创面，并在创面上形成一层保护膜，使其它成分持久缓慢释放。

防腐剂由尼泊金甲酯和/或尼泊金丙酯组成。尼泊金酯类是国际上公认的广谱性高效食品防腐剂，抑菌范围广，对霉菌、酵母菌和革兰氏阴性菌的抑制效果好。目前尼泊金酯已广泛应用于食品、饮料、化妆品、医药等领域。在本发明配方中用尼泊金甲酯和尼泊金丙酯作为抑菌防腐剂。

那么温控型的抗HIV病毒的马来酸B07凝胶制剂配方，包括以下质量浓度的各组分：

马来酸B07 0.2～5%，

甘油 0.5～5%，

透明质酸钠 0.015～0.25%，

泊洛沙姆407 10～50%，

泊洛沙姆188 1～5%，

尼泊金甲酯钠 0.05～1%，

尼泊金丙酯钠 0.01～0.8%，

苯氧乙醇 0.13～0.98%，

水余量。

对于温控型的凝胶制剂，在非使用状态下呈液态状，便于灌装、运输等，在使用时，即应用于人体内时，随着温度上升可迅速变为凝胶状。

选择马来酸B07作为主要抗病毒活性成分，其针对HIV各种亚型病毒具有广谱的抑制活性，而且安全性高，稳定性强，适合在凝胶剂型中长效发挥功能。

选择泊洛沙姆作为凝胶基质材料，其毒性低，刺激性小，生物相容性好，是一个理想的温控型缓释控释材料，并且对马来酸B07有明显的缓释作用。

选择透明质酸钠作为辅料，为细胞生存提供必要的营养支持及环境保证，从而促进新生细胞生成及促进细胞新城代谢，可在体内发挥保水、维持细胞外空间、调节渗透压、润滑的重要功能，具有缓解阴道干涩的功能。

选择尼泊金甲酯和尼泊金丙酯作为抑菌防腐剂，抑菌效果强，对人体安全，对马来酸B07活性无影响；尼泊金甲酯钠的含量为0.05%和尼泊金丙酯钠的含量为0.01%时，即可起到应有的作用，随着含量的升高可以延长凝胶制剂的有效时间。

选择甘油作为辅料，可以有效提高缓释凝胶成品的性状，提高凝胶与人体组织的亲和度，同时也不影响马来酸B07的生物学活性。

上述温控型的抗HIV病毒的马来酸B07凝胶制剂的制备方法，包括如下步骤：先将马来酸B07粉末加入纯化水中，搅拌呈浑浊状，用氨水上调pH至有大量油状物出现，再加乳酸下调pH至油状物完全溶解，之后加入尼泊金甲酯钠、尼泊金丙酯钠、苯氧乙醇、甘油，调pH至3.5～4.5，最后加入透明质酸钠、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188，充分搅拌均匀后灭菌。

另外，对于非温控型的抗HIV病毒的马来酸B07凝胶制剂配方，包括以下质量浓度的各组分：

马来酸B07 0.2～5%，

卡波姆 1～5.4%，

茶树油 0.15～1.3%，

水余量。

其中，卡波姆（Carbomer）是含有聚烯基聚醚交联的丙烯酸聚合物，是一类非常重要的流变调节剂，中和后的卡波姆是优秀的凝胶基质，有增稠、悬浮等重要用途，工艺简单，稳定性好，很低的用量下就能产生高效的增稠作用，从而制备出很宽粘度范围和不同流变性的喷剂、乳液、膏霜、凝胶和透皮制剂。且具水溶性基质的特点，外观透明美观，搽于皮肤上有特别的细腻滑爽感，与皮肤组织藕合效果很好。本发明非温控凝胶配方中，通过胶状卡波姆可起到缓释控释作用，使其它有效成分缓慢释放且持久有效。

茶树油在植物学上的被称为互叶白千层油，因为它主要来自桃金娘科、白千层属的数种植物，其最主要的一种称为互叶白千层，次要的植物有包鳞白千层、白油树、绿花白千层等。互叶白千层的主要成分是对孟-1-醇-4-1，8-桉叶油素等，新鲜枝叶经水蒸汽蒸馏可得无色至淡黄色的精油。茶树油是一种天然的消毒剂，对于治疗许多疾病、创伤有很大帮助。如切伤、擦伤、被昆虫咬伤、粉刺、烧伤、阴道感染、癣等。

非温控型的抗HIV病毒的马来酸B07凝胶制剂的制备方法，包括如下步骤：先将马来酸B07粉末加入纯化水中，搅拌呈浑浊状，用氨水上调pH至有大量油状物出现，再加乳酸下调pH至油状物完全溶解，之后加入卡波姆、茶树油，用剪切机搅拌均匀，调pH至3.5～4.5，灭菌。

本发明中的抗HIV病毒的马来酸B07凝胶制剂具有非常强的抗HIV感染的作用，如表1所示，这种凝胶对目前比较流行的HIV-1的亚型HIV-1 Bal有很强的抑制效果，IC₅₀均达到了ng/ml的量级水平。而对照凝胶没有检测到任何抑制效果。

表1. 马来酸B07凝胶抑制HIV-1病毒感染的效果

无论是温控型还是非温控型抗HIV病毒的马来酸B07凝胶制剂，使用都非常方便。在每次使用时，将凝胶器缓缓插入阴道或者直肠内，然后将凝胶推入后抽出凝胶器即可，1次1支或者3g，可以有效预防艾滋病的传播。

本发明设计合理，发明人经过反复研究，不断调整配方和制剂工艺，创新性的开发成功了以马来酸化的B07为主要活性成分的新型凝胶产品，可以用于预防艾滋病传播。因此，本发明具有非常广泛的市场前景和应用价值。

具体实施方式

下面对本发明的具体实施例进行详细说明。

实施例1

一种抗HIV病毒的马来酸B07温控凝胶制剂配方，成分包括质量浓度分别为1%马来酸B07、4%甘油，0.015%透明质酸钠，25%泊洛沙姆407，5%泊洛沙姆188，0.1%尼泊金甲酯钠，0.8%尼泊金丙酯钠，0.13%苯氧乙醇。

以制备一千克凝胶为例，马来酸B07浓度为1%，即每千克凝胶中含有10g马来酸B07，甘油浓度为4%，即每千克凝胶中含有40g甘油，透明质酸钠浓度为0.015%，即每千克凝胶中含有0.15g透明质酸钠，泊洛沙姆407浓度为25%，即每千克凝胶中含有250g泊洛沙姆407，泊洛沙姆188浓度为5%，即每千克凝胶中含有50g泊洛沙姆188，尼泊金甲酯钠浓度为0.1%，即每千克凝胶中含有1g尼泊金甲酯钠，尼泊金丙酯钠浓度为0.8%，即每千克凝胶中含有8g尼泊金丙酯钠，苯氧乙醇浓度为0.13%，即每千克凝胶中含有1.3g苯氧乙醇。

马来酸B07的合成方法如下：B07盐酸盐用水溶解，用碳酸钠中和至pH=8~9，然后二氯甲烷萃取，无水硫酸钠或硫酸镁干燥，除去溶剂后即得B07游离物可用于下步反应，将B07游离物溶于乙酸乙酯中，剧烈搅拌下一次性加入马来酸（马来酸：B07游离物=1.05:1），再加入适量的乙醇或者乙酸乙酯，反应液立即出现白色固体，搅拌（开始沉淀较细，粘稠，此时可视情况再加入适量的乙酸乙酯），抽滤，乙酸乙酯洗涤，干燥得固体马来酸B07。为了进一步提高马来酸B07的得率，将上述滤液减压除大部分溶剂，加丙酮，静置，过滤回收其余固体马来酸B07，合并后总收率达85~90%。最后，用蒸馏水及水溶解合并后马来酸B07，室温放置，过滤，丙酮洗涤进一步提纯，得终产品马来酸B07，收率达74%。

凝胶制剂的具体制备方法，先将马来酸B07粉末加入15ml纯化水中，搅拌，呈浑浊状，使用10%氨水上调pH至有大量油状物出现，再加乳酸下调pH至油状物完全溶解，之后加入尼泊金甲酯钠、尼泊金丙酯钠、苯氧乙醇、甘油，调pH至4.5，最后加入透明质酸钠、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188，然后用纯水将其补足一千克，充分搅拌均匀，115℃灭菌30分钟，即得成品。

实施例2

一种抗HIV病毒的马来酸B07温控凝胶制剂配方，成分包括质量浓度分别为0.5%马来酸B07、2%甘油，0.02%透明质酸钠，10%泊洛沙姆407，1%泊洛沙姆188，0.05%尼泊金甲酯钠，0.2%尼泊金丙酯钠，0.2%苯氧乙醇。

以制备一千克凝胶为例，马来酸B07浓度为0.5%，即每千克凝胶中含有5g马来酸B07，甘油浓度为2%，即每千克凝胶中含有20g甘油，透明质酸钠浓度为0.02%，即每千克凝胶中含有0.2g透明质酸钠，泊洛沙姆407浓度为10%，即每千克凝胶中含有100g泊洛沙姆407，泊洛沙姆188浓度为1%，即每千克凝胶中含有10g泊洛沙姆188，尼泊金甲酯钠浓度为0.05%，即每千克凝胶中含有0.5g尼泊金甲酯钠，尼泊金丙酯钠浓度为0.2%，即每千克凝胶中含有2g尼泊金丙酯钠，苯氧乙醇浓度为0.2%，即每千克凝胶中含有2g苯氧乙醇。

马来酸B07的合成方法同实施例1。其中， B07盐酸盐的分子式如下：

，

式中，X=N，R=F。

凝胶制剂的具体制备方法，先将马来酸B07粉末加入15ml纯化水中，搅拌，呈浑浊状，使用10%氨水上调pH至有大量油状物出现，再加乳酸下调pH至油状物完全溶解，之后加入尼泊金甲酯钠、尼泊金丙酯钠、苯氧乙醇、甘油，调pH至3.5，最后加入透明质酸钠、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188，然后用纯水将其补足一千克，充分搅拌均匀，115℃灭菌30分钟，即得成品。

实施例3

一种抗HIV病毒的马来酸B07温控凝胶制剂配方，成分包括质量浓度分别为3.5%马来酸B07、0.5%甘油，0.1%透明质酸钠，50%泊洛沙姆407，3%泊洛沙姆188，0.5%尼泊金甲酯钠，0.01%尼泊金丙酯钠，0.5%苯氧乙醇。

以制备一千克凝胶为例，马来酸B07浓度为3.5%，即每千克凝胶中含有35g马来酸B07，甘油浓度为0.5%，即每千克凝胶中含有5g甘油，透明质酸钠浓度为0.1%，即每千克凝胶中含有1g透明质酸钠，泊洛沙姆407浓度为50%，即每千克凝胶中含有500g泊洛沙姆407，泊洛沙姆188浓度为3%，即每千克凝胶中含有30g泊洛沙姆188，尼泊金甲酯钠浓度为0.5%，即每千克凝胶中含有5g尼泊金甲酯钠，尼泊金丙酯钠浓度为0.01%，即每千克凝胶中含有0.1g尼泊金丙酯钠，苯氧乙醇浓度为0.5%，即每千克凝胶中含有5g苯氧乙醇。

，

式中，X=N，R=F。

实施例4

一种抗HIV病毒的马来酸B07温控凝胶制剂配方，成分包括质量浓度分别为0.2%马来酸B07、5%甘油，0.08%透明质酸钠，30%泊洛沙姆407，4.5%泊洛沙姆188，1%尼泊金甲酯钠，0.5%尼泊金丙酯钠，0.85%苯氧乙醇。

以制备一千克凝胶为例，马来酸B07浓度为0.2%，即每千克凝胶中含有2g马来酸B07，甘油浓度为5%，即每千克凝胶中含有50g甘油，透明质酸钠浓度为0.08%，即每千克凝胶中含有0.8g透明质酸钠，泊洛沙姆407浓度为30%，即每千克凝胶中含有300g泊洛沙姆407，泊洛沙姆188浓度为4.5%，即每千克凝胶中含有45g泊洛沙姆188，尼泊金甲酯钠浓度为1%，即每千克凝胶中含有10g尼泊金甲酯钠，尼泊金丙酯钠浓度为0.5%，即每千克凝胶中含有5g尼泊金丙酯钠，苯氧乙醇浓度为0.85%，即每千克凝胶中含有8.5g苯氧乙醇。

马来酸B07的合成方法同实施例1。其中，B07盐酸盐的分子式如下：

，

式中，X=N，R=F。

凝胶制剂的具体制备方法，先将马来酸B07粉末加入15ml纯化水中，搅拌，呈浑浊状，使用10%氨水上调pH至有大量油状物出现，再加乳酸下调pH至油状物完全溶解，之后加入尼泊金甲酯钠、尼泊金丙酯钠、苯氧乙醇、甘油，调pH至4.0，最后加入透明质酸钠、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188，然后用纯水将其补足一千克，充分搅拌均匀，115℃灭菌30分钟，即得成品。

实施例5

一种抗HIV病毒的马来酸B07温控凝胶制剂配方，成分包括质量浓度分别为2%马来酸B07、1.5%甘油，0.05%透明质酸钠，40%泊洛沙姆407，2%泊洛沙姆188，0.7%尼泊金甲酯钠，0.25%尼泊金丙酯钠，0.65%苯氧乙醇。

以制备一千克凝胶为例，马来酸B07浓度为2%，即每千克凝胶中含有20g马来酸B07，甘油浓度为1.5%，即每千克凝胶中含有15g甘油，透明质酸钠浓度为0.05%，即每千克凝胶中含有0.5g透明质酸钠，泊洛沙姆407浓度为40%，即每千克凝胶中含有400g泊洛沙姆407，泊洛沙姆188浓度为2%，即每千克凝胶中含有20g泊洛沙姆188，尼泊金甲酯钠浓度为0.7%，即每千克凝胶中含有7g尼泊金甲酯钠，尼泊金丙酯钠浓度为0.25%，即每千克凝胶中含有2.5g尼泊金丙酯钠，苯氧乙醇浓度为0.65%，即每千克凝胶中含有6.5g苯氧乙醇。

，

式中，X=N，R=F。

实施例6

一种抗HIV病毒的马来酸B07温控凝胶制剂配方，成分包括质量浓度分别为5%马来酸B07、1%甘油，0.2%透明质酸钠，20%泊洛沙姆407，3.5%泊洛沙姆188，0.3%尼泊金甲酯钠，0.1%尼泊金丙酯钠，0.3%苯氧乙醇。

以制备一千克凝胶为例，马来酸B07浓度为5%，即每千克凝胶中含有50g马来酸B07，甘油浓度为1%，即每千克凝胶中含有10g甘油，透明质酸钠浓度为0.2%，即每千克凝胶中含有2g透明质酸钠，泊洛沙姆407浓度为20%，即每千克凝胶中含有200g泊洛沙姆407，泊洛沙姆188浓度为3.5%，即每千克凝胶中含有35g泊洛沙姆188，尼泊金甲酯钠浓度为0.3%，即每千克凝胶中含有3g尼泊金甲酯钠，尼泊金丙酯钠浓度为0.1%，即每千克凝胶中含有1g尼泊金丙酯钠，苯氧乙醇浓度为0.3%，即每千克凝胶中含有3g苯氧乙醇。

马来酸B07的合成方法同实施例1。

实施例7

一种抗HIV病毒的马来酸B07温控凝胶制剂配方，成分包括质量浓度分别为2.5%马来酸B07、3%甘油，0.25%透明质酸钠，15%泊洛沙姆407，2.5%泊洛沙姆188，0.25%尼泊金甲酯钠，0.4%尼泊金丙酯钠，0.98%苯氧乙醇。

以制备一千克凝胶为例，马来酸B07浓度为2.5%，即每千克凝胶中含有25g马来酸B07，甘油浓度为3%，即每千克凝胶中含有30g甘油，透明质酸钠浓度为0.25%，即每千克凝胶中含有2.5g透明质酸钠，泊洛沙姆407浓度为15%，即每千克凝胶中含有150g泊洛沙姆407，泊洛沙姆188浓度为2.5%，即每千克凝胶中含有25g泊洛沙姆188，尼泊金甲酯钠浓度为0.25%，即每千克凝胶中含有2.5g尼泊金甲酯钠，尼泊金丙酯钠浓度为0.4%，即每千克凝胶中含有4g尼泊金丙酯钠，苯氧乙醇浓度为0.98%，即每千克凝胶中含有9.8g苯氧乙醇。

马来酸B07的合成方法同实施例1。

实施例8

马来酸B07非温控凝胶的制备方法，成分包括质量浓度分别为0.2%马来酸B07、2.0%卡波姆，1.0%茶树油。

以制备一千克凝胶为例，马来酸B07浓度为0.2%，即每千克凝胶中含有2g马来酸B07，卡波姆浓度为2.0%，即每千克凝胶中含有20g卡波姆，茶树油浓度为1.0%，即每千克凝胶中含有10g茶树油。

凝胶制剂的具体制备方法，先将马来酸B07粉末加入15ml纯化水中，搅拌，呈浑浊状，使用10%氨水上调pH至有大量油状物出现，再加乳酸下调pH至油状物完全溶解，之后加入卡波姆、茶树油，然后用纯水将其补足一千克，用剪切机搅拌均匀，调pH至3.5，115℃灭菌30分钟，即得成品。

实施例9

马来酸B07非温控凝胶的制备方法，成分包括质量浓度分别为1%马来酸B07、5.4%卡波姆，0.8%茶树油。

以制备一千克凝胶为例，马来酸B07浓度为1%，即每千克凝胶中含有10g马来酸B07，卡波姆浓度为5.4%，即每千克凝胶中含有54g卡波姆，茶树油浓度为0.8%，即每千克凝胶中含有8g茶树油。

凝胶制剂的具体制备方法，先将马来酸B07粉末加入15ml纯化水中，搅拌，呈浑浊状，使用10%氨水上调pH至有大量油状物出现，再加乳酸下调pH至油状物完全溶解，之后加入卡波姆、茶树油，然后用纯水将其补足一千克，用剪切机搅拌均匀，调pH至4.0，115℃灭菌30分钟，即得成品。

实施例10

马来酸B07非温控凝胶的制备方法，成分包括质量浓度分别为3.5%马来酸B07、1.0%卡波姆，0.15%茶树油。

以制备一千克凝胶为例，马来酸B07浓度为3.5%，即每千克凝胶中含有35g马来酸B07，卡波姆浓度为1.0%，即每千克凝胶中含有10g卡波姆，茶树油浓度为0.15%，即每千克凝胶中含有1.5g茶树油。

凝胶制剂的具体制备方法，先将马来酸B07粉末加入15ml纯化水中，搅拌，呈浑浊状，使用10%氨水上调pH至有大量油状物出现，再加乳酸下调pH至油状物完全溶解，之后加入卡波姆、茶树油，然后用纯水将其补足一千克，用剪切机搅拌均匀，调pH至4.5，115℃灭菌30分钟，即得成品。

实施例11

马来酸B07非温控凝胶的制备方法，成分包括质量浓度分别为5%马来酸B07、4.5%卡波姆，1.3%茶树油。

以制备一千克凝胶为例，马来酸B07浓度为5%，即每千克凝胶中含有50g马来酸B07，卡波姆浓度为4.5%，即每千克凝胶中含有45g卡波姆，茶树油浓度为1.3%，即每千克凝胶中含有13g茶树油。

最后所应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照本发明实施例进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，都不脱离本发明的技术方案的精神和范围，其均应涵盖本发明的权利要求保护范围中。

Claims

1.一种抗HIV病毒的马来酸B07凝胶制剂，其特征在于：包括马来酸B07和辅料，所述马来酸B07含量为0.2～5%，所述马来酸B07由B07盐酸盐与马来酸反应而得；

所述B07盐酸盐的分子式如下：

说明: 说明: 说明: F:\武建云\2015年\6月\锦波生物3件\B07马来酸\案稿\分子式.jpg，

式中，X=N，R=F。

2.根据权利要求1所述的抗HIV病毒的马来酸B07凝胶制剂，其特征在于：所述马来酸B07的合成方法如下：B07盐酸盐用水溶解，用碳酸钠中和至pH=8~9，然后二氯甲烷萃取，无水硫酸钠或硫酸镁干燥，除去溶剂后得到B07游离物，将B07游离物溶于乙酸乙酯中，剧烈搅拌下一次加入马来酸，马来酸：B07=1.05:1，再加入乙醇或乙酸乙酯，反应液立即出现白色固体，搅拌，抽滤，乙酸乙酯洗涤，干燥得固体马来酸B07。

3.根据权利要求1或2所述的抗HIV病毒的马来酸B07凝胶制剂，其特征在于：所述辅料包括凝胶剂和防腐剂。

4.根据权利要求3所述的抗HIV病毒的马来酸B07凝胶制剂，其特征在于：凝胶剂由泊洛沙姆407和泊洛沙姆188组成，此凝胶剂为温控型凝胶剂。

5.根据权利要求3所述的抗HIV病毒的马来酸B07凝胶制剂，其特征在于：所述防腐剂由尼泊金甲酯和/或尼泊金丙酯组成。

6.根据权利要求3所述的抗HIV病毒的马来酸B07凝胶制剂，其特征在于：包括以下质量浓度的各组分：

马来酸B07 0.2～5%，

甘油 0.5～5%，

透明质酸钠 0.015～0.25%，

泊洛沙姆407 10～50%，

泊洛沙姆188 1～5%，

尼泊金甲酯钠 0.05～1%，

尼泊金丙酯钠 0.01～0.8%，

苯氧乙醇 0.13～0.98%，

水余量。

7.根据权利要求1或2所述的抗HIV病毒的马来酸B07凝胶制剂，其特征在于：包括以下质量浓度的各组分：

马来酸B07 0.2～5%，

卡波姆 1～5.4%，

茶树油 0.15～1.3%，

水余量。

8.一种权利要求6所述的抗HIV病毒的马来酸B07凝胶制剂的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

先将马来酸B07粉末加入纯化水中，搅拌呈浑浊状，用氨水上调pH至有大量油状物出现，再加乳酸下调pH至油状物完全溶解，之后加入尼泊金甲酯钠、尼泊金丙酯钠、苯氧乙醇、甘油，调pH至3.5～4.5，最后加入透明质酸钠、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188，充分搅拌均匀后灭菌。

9.一种权利要求7所述的抗HIV病毒的马来酸B07凝胶制剂的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

先将马来酸B07粉末加入纯化水中，搅拌呈浑浊状，用氨水上调pH至有大量油状物出现，再加乳酸下调pH至油状物完全溶解，之后加入卡波姆、茶树油，搅拌均匀，调pH至3.5～4.5，灭菌。