CN103193771B - 链状酰胺类ccr5受体抑制剂的药物新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种链状酰胺类CCR5抑制剂的新用途。本发明所提供的新用途是链状酰胺类CCR5抑制剂或其药学上可接受的盐在制备杀精药物中的应用。所述链状酰胺类CCR5抑制剂的结构式如式I所示。经体外灭活精子试验，发现该系列化合物具有很强的杀灭精子活性。其中活性最强化合物的EC50值达到1.5mg/ml，可发展为体外避孕制剂或抗艾滋病及避孕多功能外用剂。
Description
技术领域
本发明涉及链状酰胺类CCR5受体抑制剂的药物新用途。
背景技术
目前口服避孕药和宫内节育器已广泛用于育龄妇女，并取得很好效果。然而对于不愿服用口服避孕药及应用宫内节育器的育龄妇女而言，除男方采用避孕套外，可采用杀精剂进行避孕。目前，临床上应用的杀精剂主要为壬苯醇醚-9、辛苯聚醇及苯扎氯铵等，这些药物避孕效果较好，但有相当一部分人对其有局部过敏反应，如可引起细菌性阴道炎、生殖道溃疡、中毒性休克综合症、宫阴道上皮脱落等(王容等，中国妇幼保健，2009，24：3465-3467)。
另外，艾滋病在全球及我国的广泛传播已成为严重的公共卫生问题。据联合国艾滋病规划署、世界卫生组织联合报告截止2010底，全球携带艾滋病毒的人数为3400万，2010年全球的艾滋病感染者为270万人。卫生部2011年的中国艾滋病疫情评估报告显示，截至2011年年底，估计中国存活的艾滋病病毒感染者和艾滋病患者78万人，在这78万名感染者和艾滋病病人中，经性传播占63.9％，性传播已成为我国艾滋病传播的最主要途径。值得注意的是，在新发感染案例中经性传播的感染案例占到总数的80％以上，这意味着随着我国性观念西化及性开放程度的加深，艾滋病离普通大众的距离越来越近，其从高危人群向普通人群扩散的趋势愈发显著。如果防治措施不力，将对我国的人口健康和经济社会发展产生巨大的影响。
近年来，一类被称为杀微生物剂(microbicides)的药物研究开发已被联合国艾滋病规划署(UNAIDS)和世界卫生组织(WHO)定为全球优先发展的策略。杀微生物剂是一种含有抗HIV/STDs成分的凝胶、乳脂、栓剂、药膜或海绵，在性交前置入阴道，以预防HIV或STDs的性传播。杀微生物剂的最大优点在于妇女能够自主使用，另外也不象避孕套那样在性交过程中存在一层隔膜，因而在男性和女性中都有很高的可接受性。在杀微生物剂中引入避孕成分，能满足预防艾滋病及避孕功能，此类外用药将具有更好的应用前景。
发明内容
本发明的目的是提供链状酰胺类CCR5抑制剂的新用途。
本发明所提供的链状酰胺类CCR5抑制剂的新用途是所述链状酰胺类CCR5抑制剂或其药学上可接受的盐在制备杀精药物中的应用。
所述链状酰胺类CCR5抑制剂的结构式如式I所示：
(式I)
式I中，X为碳原子或者氮原子；Y为氮原子、亚甲基、羰基或者不存在；
Z为氮原子、亚甲基、羰基或者不存在；
R1为C1-C4烷基或者不存在；
R2选自未取代的或被1-3个取代基取代的下列基团中的任意一种：苯基、苄基、萘基、C5-C10芳香性杂环基和C4-C7饱和杂环基；所述杂环基中包括1-3个选自N、O和S中至少一种杂原子，所述取代基选自下列原子或基团：卤素、巯基、羟基、CF3、CN、NO2和SO2CH3。
式I所述化合物优选下述任意一种：
1)1-乙酰基-N-{3-[1-(2-氯-噻唑-5-基-甲基)哌嗪-1-基]丙基}-N-(3-氯-4-甲基苯基)哌啶-4-甲酰胺(式I中，X为氮原子，Y为亚甲基，Z、R1不存在，R2为3-氯-2-噻唑基化合物)(代号DMX-B03)；
2)1-乙酰基-N-{3-[4-(4-氟-苄基)-哌嗪-1-基]丙基}-N-(3-氯-4-甲基苯基)哌啶-4-甲酰胺(式I中，X为氮原子，Y为亚甲基，Z、R1不存在，R2为4-氟-苯基的化合物)(代号DMX-B07)；
3)1-乙酰基-N-{3-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]丙基}-N-(3-氯-4-甲基苯基)哌啶-4-甲酰胺(式I中，X为氮原子，Y、Z、R1不存在，R2直接连接在X原子上，为2-吡啶基的化合物)(代号DMX-B09)；
4)1-乙酰基-N-{3-[(4-甲基吡啶-2-基)甲胺基)-哌啶-1-基]丙基}-N-(3-氯-4-甲基苯基)哌啶-4-甲酰胺(式I中，X为碳原子，Y为亚甲基，Z为氮原子，R1不存在，R2为4-甲基-2-吡啶基的化合物)(代号D53)。
5)1-乙酰基-N-{3-[4-(N-乙基-2-苯乙酰氨基)-哌啶-1-基]丙基}-N-(3-氯-4-甲基苯基)哌啶-4-甲酰胺(式I中，X为碳原子，Y为氮原子，Z为羰基，R1为乙基，R2为苄基的化合物)(代号positive-long)。
式I所示化合物药学上可接受的盐为所述式I所示的化合物与下述任意一种酸所形成的盐：盐酸、酒石酸、枸橼酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸和甲磺酸。
本发明的发明人在前期研究中发现一系列的链状酰胺类CCR5抑制剂具有很好的抗HIV活性(IC50为6～56nM，中国发明专利ZL201010182303.1；董铭心等，Bioorg.Med Chem.Lett.2012，22：3284-3286)。在利用该类化合物作为杀微生物剂研究中，发现其具有显著的灭活精子活性，有效浓度达1.5～4.2mg/ml，显著高于其他CCR5抑制剂，如表1所示。由于该类化合物水溶性好、毒性低(戴秋云等，中国发明专利ZL201010182303.1；董铭心等，Bioorg.Med Chem.Lett.2012，22：3284-3286)，且具有抗HIV及灭活精子的双重功能，其将很有潜力开发为具有避孕作用的杀微生物剂或单独开发为外用避孕剂。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和生物材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例、链状酰胺类CCR5抑制剂的杀精活性试验
一、实验材料
1.化合物合成
式I所示化合物按照中国专利ZL201010182303.1中的方法及文献方法(董铭心等，Bioorg.Med Chem.Lett.2012，22：3284-3286)合成并经核磁质谱分析确证。
2.人精液样品，符合世界卫生组织(WHO)标准的正常精液，在0.5h内液化、精液量＞2ml、pH值7.0-7.7、精子活率＞70％。经研究所伦理委员会批准，精液标本捐献者知情同意。
二、试验方法
体外灭活精子试验采用改进的Sander-Cramer方法进行灭活精子试验(Souad K etal，Contraception.2007，75(1)：152-156)。
取10μl预备好的新鲜精液，分别与50μl不同浓度的DMX-B03(5.0mg/ml、2.5mg/ml、1.25mg/ml)、DMX-B07(2.5mg/ml、1.25mg/ml、0.625mg/ml)、DMX-B09(2.5mg/ml、1.25mg/ml、0.625mg/ml)、D53(2.5mg/ml、1.25mg/ml、0.625mg/ml)、Positive-long(2.5mg/ml、1.25mg/ml、0.625mg/ml)、TAK-220(60.6ug/ml)、D58(30.3ug/ml)、D59(30.3ug/ml)充分混合，分别在20s、5min、10min、30min和60min时，400×相差显微镜下，连续记录5个视野，使用计算机辅助精子分析仪(computerassistant sperm analysis，CASA)计算出精子活率，判断使全部精子失活的最低有效浓度(ED100或minimun effective concentration，MEC)和使50％精子失活的半数有效浓度(median effective concentration，EC50)。每个待测化合物分别用6位供精者的精液进行试验，重复3次。
三、化合物灭活精子活性
各化合物与人精子接触20s后，灭活精子活性见表1
表1.化合物灭活精子活性
注：TAK-220、D58及D59化合物溶解度较低，需利用DMsO助溶，在DMsO对精子毒性的范围内其无显著的抑制活性。
Claims (3)
1.式I所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备下述至少一种药物中的应用：1)杀精药物；2)外用避孕药；3)具有避孕作用的杀微生物剂；
式I中，X为碳原子或者氮原子；Y为氮原子、亚甲基、羰基或者不存在；
Z为氮原子、亚甲基、羰基或者不存在；
R1为C1-C4烷基或者不存在；
R2选自未取代的或被1-3个取代基取代的下列基团中的任意一种：苯基、苄基、萘基、C5-C10芳香性杂环基和C4-C7饱和杂环基；所述杂环基中包括1-3个选自N、O和S中至少一种杂原子，所述取代基选自下列原子或基团：卤素、巯基、羟基、CF3、CN、NO2和SO2CH3。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述式I所示化合物为下述1)-5)中的任意一种：
1)1-乙酰基-N-{3-[1-(2-氯-噻唑-5-基-甲基)哌嗪-1-基]丙基}-N-(3-氯-4-甲基苯基)哌啶-4-甲酰胺；
2)1-乙酰基-N-{3-[4-(4-氟-苄基)-哌嗪-1-基]丙基}-N-(3-氯-4-甲基苯基)哌啶-4-甲酰胺；
3)1-乙酰基-N-{3-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基]丙基}-N-(3-氯-4-甲基苯基)哌啶-4-甲酰胺；
4)1-乙酰基-N-{3-[(4-甲基吡啶-2-基)甲胺基)-哌啶-1-基]丙基}-N-(3-氯-4-甲基苯基)哌啶-4-甲酰胺；
5)1-乙酰基-N-{3-[4-(N-乙基-2-苯乙酰氨基)-哌啶-1-基]丙基}-N-(3-氯-4-甲基苯基)哌啶-4-甲酰胺。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述式I所示化合物药学上可接受的盐为所述式I所示的化合物与下述任意一种酸所形成的盐：盐酸、酒石酸、枸橼酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸和甲磺酸。
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