CN104962651A - Cyp2c19基因分型检测试剂盒 - Google Patents
Cyp2c19基因分型检测试剂盒 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种CYP2C19基因分型检测试剂盒，包括：（1）一个基因芯片，其上带有：(i) CYP2C19基因的4个突变位点及其正常对照互补的核苷酸序列探针，其中探针为SEQ ID Nos：1-8或与SEQ ID Nos: 1-8互补的序列；(ii) 标记有生物素点的DNA序列，序列为SEQ ID No.9；（2）各种引物，序列为SEQ ID Nos.10-17。本发明所述CYP2C19基因分型检测试剂盒提供了检测CYP2C19基因分型联合检测平台，可实现同步联合检测、提高检测特异性、降低成本、缩短检测时间，对开展CYP2C19基因检测和人群筛查具有重大的意义。
Description
技术领域
本发明涉及一种试剂盒，具体涉及一种用于诊断CYP2C19 基因的检测试剂盒。
背景技术
细胞色素P450( CYP)是一组结构和功能相关的超家族基因编码的同工酶。哺乳动物组织中P450 在药物和异型生物的代谢、类固醇激素合成、脂溶性维生素代谢以及多未饱和脂肪酸转化为生物活性分子的过程中都起着重要作用。因其在外源性化合物(包括药物和毒物)的生物转化中起着十分重要的作用，所以它的活性决定药物的代谢速率，与药物的清除率有着直接关系，是药物代谢的第一相酶，因而又称药物代谢酶。P450酶系组成复杂，由基因多样性控制，称为P450基因超家族。在P450超家族中，人类编码细胞色素P450基因分属于17个基因家族的42个家族。其中涉及体内大多数药物代谢的主要有3个基因家族( CYP1、CYP2、CYP3)。
CYP2C19是细胞色素P450（Cytochrome P450，CYP）酶系的重要一员，CYP2C19 基因cDNA 全长1940，含有9 个外显子，编码区为1473bp。CYP2C19是S-MP4-羟化酶，在MP代谢中起着重要作用。S-MP羟化代谢主要是由单基因CYP2C19编码表达的CYP2C19酶蛋白介导，且其羟化代谢不仅存在个体差异、种族差异及性别差异，还具有多态性，即快代谢型和慢代谢型。白种人中的PM发生率为3%-5%，东方人中PM 发生率为13%-23%，黑人介于白种人和东方人之间。在中国人中，CYP2C19等位基因主要是*1，*2，*3型。*2、*3等位基因编码的酶无活性，由此导致的慢代谢在中国人中的发生率约为35%。其他一些通过CYP2C19代谢的药物（如氯吡格雷、美芬妥英、奥美拉唑、普萘洛尔、地西泮、去甲地西泮、舍曲林等）随患者基因型不同，其疗效和副作用也有明显不同。因此根据检测CYP2C19 基因型的多态性来选择用药或者选择最小有效剂量治疗方案有重要的临床意义。
有研究指出CYP2C19 基因的遗传多态性还与多种肿瘤癌症的发生有关。研究表明，CYP2C19可能参与食管癌、胃癌、肺癌、急性白血病鳞状细胞肺癌、肝癌等前致癌物的活化，即CYP2C19 基因的突变将增加患食管癌、胃癌、肺癌、急性白血病鳞状细胞肺癌、肝癌的危险性。因此，对人群中CYP2C19 基因进行分型检测，能为临床上对某些肿瘤的易感性预测以及早期癌变预警提供重要的理论依据，有助于肿瘤癌症的前期预防。
根据CYP2C19基因型改变而引起酶代谢活性的改变，可将人群根据对药物代谢能力分为三大类：药物强代谢型(EM，extensive metabolisers)CYP2C19野生型，CYP2C19杂合型代表的是中间代谢型(IM)，弱代谢型(PM)为突变型纯合子。CYP2C19*2在中国人中发生率是30％，CYP2C19*3是5％.CYP2C19*17等位基因为超快代谢型， 在中国人中约4%携带率。而这几种突变几乎涵盖了中国人所有的弱代谢型(PM)。
目前对于CYP2C19 基因突变点的常用检测方法有：(1)PCR-RFLP 基于突变的发生而形成的限制性内切酶酶切位点的消失或增加的原理。是目前最简单、最常见的一种检测点突变的技术，操作简单，特异性较高。但无法分辨杂合子，只能识别有限的多态性。(2)PCR-SSCP 法，扩增的DNA 片段在非变性凝胶电泳中，因电泳迁移率不同，因而可将突变基因和正常基因区分开来。具有简便快速的优点，适于大批量筛选，但检出率受DNA 长度影响大。(3)DNA 测序法是检测点突变的金标准，与上述方法相比，最大的优点就在于能够直接显示已知突变位点的位置和类型，此外还能发现新的突变位点。但是，这种方法操作步骤繁琐，试剂和仪器昂贵，影响结果的因素多，对操作人员水平和实验室条件要求高。
因此研制和开发一种特异性强、敏感性高且又快速、经济，能同时检验多个位点突变的CYP2C19基因检测方法显得尤为重要，对CYP2C19基因突变检测起着重要的作用。
发明内容
本发明目的主要是为了弥补现有CYP2C19基因检测在分型方面的不足，提供一种可以同时检测多种CYP2C19基因突变位点的检测试剂盒。
本发明的一种CYP2C19基因分型检测试剂盒，包括：
（1）一个基因芯片，其上带有：
(i) CYP2C19 基因的4个突变位点及其正常对照互补的核苷酸序列探针（共8条探针），其中探针为SEQ ID Nos：1-8或与SEQ ID Nos: 1-8互补的序列，具体序列如下：
名称 序列号 序列
C19*2N SEQ ID NO.1 ATTTCCCGGGAACCCATAAC
C19*2M SEQ ID NO.2 TTGTTATGGGTTCCCGG
C19*3N SEQ ID NO.3 AAGCACCCCCTGGATCCA
C19*3M SEQ ID NO.4 GCCTTACCTGGATTCAG
C19*17-3402N SEQ ID NO.5 AAGGCGGTCTCTGGCGTCGCCC
C19*17-3402M SEQ ID NO.6 AACAATACCAGAAATATCC
C19*17-806N SEQ ID NO.7 GTTCTCAAAGCATCTCTG
C19*17-806M SEQ ID NO.8 GTTCTCAAAGTATCTCTG
(ii) 标记有生物素点的DNA序列（Bio)，用于监控杂交是否成功，序列为SEQ ID No.9:
Bio CGTCCAAGGGGAAACTGATCT SEQ ID No.9；
（2）各种引物，用于扩增临床样本中的DNA序列，其特异性扩增引物的DNA序列为SEQ ID Nos.10-17，具体序列如下：
名称 序列号 序列
C19*2-F SEQ ID NO.10 AAAATTTCCCCATCAAGATATAC
C19*2-R SEQ ID NO.11 CCCGAGGGTTGTTGATGT
C19*3-F SEQ ID NO.12 AGCAATTTCTTAACTTGATGGA
C19*3-R SEQ ID NO.13 CATGGCTGTCTAGGCAAGA
C19*17-3402-F SEQ ID NO.14 ATGACAAGACACAGACTGGGA
C19*17-3402-R SEQ ID NO.15 CTTGCCAGTGTTTGGTTCTAT
C19*17-806-F SEQ ID NO.16 ATGAACAGGATGAATGTGGTAT
C19*17-806-R SEQ ID NO.17 CTGGGATTTGAGCTGAGGT
本发明针对各种探针的长度一般在14-25个碱基左右，探针5′或3′端进行胺基化处理。本发明设计的探针有着合理的碱基成分、Tm值相近，有利于在同一杂交温度下的同步性，不会因为温度的问题而影响杂交的结果，使检查的准确性大大增加。
本发明上述的试剂盒，所述基因芯片包括用于定位探针的位置标记。
本发明上述的试剂盒，所述基因芯片的探针是固定在尼龙膜上。
本发明上述的试剂盒，所述引物的5′端标记有生物素。
本发明所述基因芯片的制备方法，包括如下步骤：
（1）DNA探针的制备：合成与CYP2C19基因DNA互补的5′或3′末端经过胺基化的DNA片段
从DNA中挑选特定的序列，然后根据碱基互补特点，设计并合成5′或3′末端经过胺基化的DNA片段；
（2）固定探针：将上述探针固定在活化处理好的尼龙膜上
先对尼龙膜进行活化处理，然后将探针点到膜上，通过探针末端的氨基与活化膜上的羧基形成共价结合，牢固地将探针固定在膜上；
（3）制备基因芯片：利用氢氧化钠停止反应，制得基因芯片。
利用本发明所述的试剂盒检测CYP2C19基因分型的方法包括以下步骤：利用试剂盒中含特定序列的引物PCR扩增临床样本中的DNA；对扩增后的DNA进行杂交；检测基因芯片表面上结合的DNA。
具体步骤如下：
第一步：扩增样品
将待检样品中提取得DNA通过本发明特异性引物进行PCR扩增，所用引物5′端标记生物素，扩增得到5′端带有生物素标记的DNA产物；
第二步：杂交
使用核酸导流杂交技术平台或者任何形式的核酸水平上的杂交技术，将上述扩增得到的DNA与基因芯片上面分布的核苷酸探针进行反应；
第三步：显色
在碱性磷酸酶AP酶的作用下，利于NBT/BCIP系统显色，肉眼直接观察结果或者利用相应的仪器读取信号并进行分析。
在基因检测中，由于操作步骤繁瑣，操作失误难以避免，本发明 在试剂盒中使用了标记有生物素点的DNA序列，用于监控杂交是否成功，便于操作 人员在检测过程出错时,快速区分是否在杂交时出错， 以便迅速找出发生错误的原因，缩短检测时间。另外，在现有技术中，由于探针载体多采用玻璃等，通透性差，一般只能使用传统杂交方法 进行杂交，操作起来较为麻烦，检测时间长，一般至少都在6个小时以上，而且显色结果的背景不干净；本发明使用尼龙膜做为探针载体, 由于尼龙膜较其它固体支持物（如玻璃等）具有良好的通透性，不但 利于导流杂交技术的应用，且具有很好的弹性，便于生产和操作，缩 短了检测时间，只需要3.5小时左右，显色结果的背景干净。
本发明所述CYP2C19基因分型检测试剂盒提供了检测CYP2C19基因分型联合检测平台，可实现同步联合检测、提高检测特异性、降低成本、缩短检测时间，对开展CYP2C19基因检测和人群筛查具有重大的意义。
附图说明
以下是附图的说明，便于理解上述发明的目的和具体特征。
图1是表示基因芯片上探针和监控点的类型和具体的分布位置的 图片，每个位置代表不同的CYP2C19 基因型别，"Bio"代表标记有生物素点的DNA序列。
图2.1表示C19*2纯合突变 DNA分析结果的图片。
图2.2表示C19*2杂合突变 DNA分析结果的图片。
图2.3表示C19*3纯合突变DNA分析结果的图片。
图2.4表示C19*3杂合突变DNA分析结果的图片。
图2.5表示C19*17-3402纯合突变 DNA分析结果的图片。
图2.6表示C19*17-3402杂合突变 DNA分析结果的图片。
图2.7表示C19*17-806纯合突变DNA分析结果的图片。
图2.8表示C19*17-806杂合突变DNA分析结果的图片。
图2.9表示野生型的检测结果图片。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明进行详细的说明。
实施例中，20%的EDAC溶液、0.1% SDS、 0.25%脱脂奶粉、0.05%硫柳汞、0.05% 叠氮钠均是指质量比，0.1% Tween 20 是指体积比。
步骤1 用于检测CYP2C19基因芯片的制备
步骤1-1 探针的设计
根据CYP2C19基因多态性选择出4种不同基因型别位点（C19*2、C19*3、C19*17-3、C19*17-8）,共设计了8条DNA探针（SEQ ID Nos：1-8），探针的长度一般在14-25个碱基左右，探针5′或3′端进行胺基化处理，并制备Bio（SEQ ID No.9），用于CYP2C19基因多态性检测。
步骤1-2 DNA探针的点样和固定
1）探针的点样和排列
在直接寡核苷酸DNA探针的固定中，先将DNA探针用探针稀释液（pH8.4的0.5MNa2CO3和0.5MNaHCO3的溶液）混合，进行点样。完成DNA探针的合成之后，启动DNA点样装置，在芯片制作程序的控制下，进行DNA探针的打印。通过DNA打印针每次取一个DNA探针，通过三维定点传递装置将DNA探针传递到指定的点样位置。完成一次打印后，荷样打印针清洗、干燥，进行下一轮探针的点样，依次类推，直至所有DNA探针传递点样完毕。
2）DNA探针的固定方法
对尼龙膜进行处理，首先放入0.1M HCl溶液中浸泡30秒钟，然后把已除去残余溶液的膜放入20%的EDAC溶液中浸泡15分钟，最后放在洗膜盘中用200mL的纯化水冲洗10秒钟，此步骤重复3次，再放到吸水纸上除去多余的残液。转入温度为20℃、湿度为45%的烘干箱内烘干12小时。将已烘干的尼龙膜用Kimwipes纸隔开，转入封口薄膜袋中，放进点膜间的冰箱中，贮藏在4℃的温度下，备用。
通过微量移液设备将上述制备好的探针分别点在上述的尼龙膜上，每滴0.4μL。点膜结束后，将膜放置于室温15分钟，进行反应。然后将膜转入0.1M NaOH溶液中浸泡10分钟，停止反应。将洗好的膜转入温度为20℃、湿度为45%的烘干箱内烘干12小时，即制得基因芯片。
步骤2 用于扩增待检样品中DNA的特异性引物的设计及检测方法
步骤2-1 用于待检样品中DNA的特异性PCR引物的设计及PCR扩增
根据CYP2C19基因序列资料设计了4对引物（SEQ ID Nos：10-17）用于检测。PCR反应体系为50μL反应体系包括了46.5μl PCR MIX 、0.5μl DNA酶聚合酶、3μl处理好的样品DNA。反应条件为：95℃ 9min，95℃变性30 s、55°C退火30s、72°C延伸40s，共40个循环，最后一步72°C延伸5min。获得待检测DNA样品。
步骤2-2 利用DNA芯片进行检测
将步骤2-1中获得的待检测DNA样品在步骤1中制备的基因芯片进行检测，DNA样品和基因芯片中尼龙膜上的探针反应，最后根据显色情况进行判断。
将获得的扩增产物在95℃下变性5分钟，迅速转移到冰水混合物中，放置2分钟。然后加入到预先温浴到45℃的0.8 mL杂交液（2×SSC/0.1%SDS）中，混合后加入杂交仪的反应孔中，应用于步骤1制得的基因芯片，45℃杂交20分钟，然后用溶液WB1（0.5×SSC/0.1%SDS，42℃温浴）清洗3遍。加入0.5mL封阻液（0.25%脱脂奶粉，0.05%硫柳汞），25℃封闭5分钟。抽干后加入0.5mL的酶标液（TBS中溶解的带有链霉亲和素标记的AP酶），酶标5分钟。用0.8mL溶液A（TBS，0.1% Tween20及0.05%叠氮钠）清洗4遍，然后加入0.5mL的显色液（NBT/BCIP），避光显色5分钟。最后用溶液B冲洗3遍，晾干，分析显色情况，判读结果。
序列表
<110> 广东凯普生物科技股份有限公司
<120> CYP2C19 基因分型检测试剂盒
<160> 17
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> C19*2N
<400> 1
atttcccggg aacccataac 20
<210> 2
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> C19*2M
<400> 2
ttgttatggg ttcccgg 17
<210> 3
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> C19*3N
<400> 3
aagcaccccc tggatcca 18
<210> 4
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> C19*3M
<400> 4
gccttacctg gattcag 17
<210> 5
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> C19*17-3402N
<400> 5
aaggcggtct ctggcgtcgc cc 22
<210> 6
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> C19*17-3402M
<400> 6
aacaatacca gaaatatcc 19
<210> 7
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> C19*17-806N
<400> 7
gttctcaaag catctctg 18
<210> 8
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> C19*17-806M
<400> 8
gttctcaaag tatctctg 18
<210> 9
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Bio
<400> 9
cgtccaaggg gaaactgatc t 21
<210> 10
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> C19*2-F
<400> 10
aaaatttccc catcaagata tac 23
<210> 11
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> C19*2-R
<400> 11
cccgagggtt gttgatgt 18
<210> 12
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> C19*3-F
<400> 12
agcaatttct taacttgatg ga 22
<210> 13
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> C19*3-R
<400> 13
catggctgtc taggcaaga 19
<210> 14
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> C19*17-3402-F
<400> 14
atgacaagac acagactggg a 21
<210> 15
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> C19*17-3402-R
<400> 15
cttgccagtg tttggttcta t 21
<210> 16
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> C19*17-806-F
<400> 16
atgaacagga tgaatgtggt at 22
<210> 17
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> C19*17-806-R
<400> 17
ctgggatttg agctgaggt 19
Claims (4)
1.一种CYP2C19基因分型检测试剂盒，包括：
（1）一个基因芯片，其上带有：
(i) CYP2C19基因的4个突变位点及其正常对照互补的核苷酸序列探针，其中探针为SEQ ID Nos：1-8或与SEQ ID Nos: 1-8互补的序列；
(ii) 标记有生物素点的DNA序列，序列为SEQ ID No.9；
（2）各种引物，序列为SEQ ID Nos.10-17。
2. 权利要求1所述试剂盒，其特征在于，所述基因芯片包括用于定位探针的位置标记。
3. 权利要求1所述试剂盒，其特征在于，所述基因芯片的探针是固定在尼龙膜上。
4. 权利要求1所述试剂盒，其特征在于，所述引物的5′端标记有生物素。
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|---|---|---|---|
| CN201510443685.1A CN104962651A (zh) | 2015-07-27 | 2015-07-27 | Cyp2c19基因分型检测试剂盒 |
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| CN201510443685.1A CN104962651A (zh) | 2015-07-27 | 2015-07-27 | Cyp2c19基因分型检测试剂盒 |
Publications (1)
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|---|---|
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