CN104918621A - 包含含尼古丁材料和抗癌剂的产品 - Google Patents

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Abstract

本发明提供可用于治疗和/或预防或降低癌症和癌症前期病症的危险以及用于预防或降低癌症再发危险的包含含尼古丁材料和抗癌剂的组合物。此外，提供了可用于治疗和/或预防或降低炎症危险的包含含尼古丁材料和抗炎剂的组合物。所述含尼古丁的组合物也可以包括抗癌剂和抗炎剂两者。向对象给予本发明组合物的装置可以为卷烟、烟斗、无烟烟草、电子烟、透皮贴剂等。

Description

包含含尼古丁材料和抗癌剂的产品
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年9月21日提交的U.S.序列号61/703,999的优先权，其被引入作为参考。
发明背景
已知含尼古丁的产品的消耗，特别是吸烟影响健康并增大产生癌症的危险。特别地，在吸烟者中患肺癌的危险明显高于不吸烟者。在工业化世界中，肺癌是癌症死亡率的主要诱因，并且其与吸烟的关联是确实成立的。
烟草制品的消耗，特别是吸烟，除了肺癌的典型事件之外，还与许多癌症增加的危险相关。对烟草吸食和癌症之间联系的流行病证据的详细分析得出如下结论：有足够的证据证明香烟吸食和鼻腔和鼻窦、鼻咽、胃、肝脏、肾脏（肾细胞癌）和子宫颈的癌症和食道腺癌和髓性白血病之间的因果关系成立(A.J.Sasco.Lung等人Cancer 2004 Aug 45, Suppl 2, S3-9)。这些发现加入与香烟吸食有因果关系的癌症，即肺癌、口腔癌、咽癌、喉癌、食道癌、胰腺癌、膀胱癌和肾盂癌的先前成立的列表中。其他形式的烟草吸食，例如雪茄烟、烟斗和比迪烟，也增加癌症，包括肺和上呼吸消化道的部分的癌症的危险。在很多西方国家，吸烟当前造成全部癌症死亡的三分之一。估计每两个吸烟者中的一个会由于吸烟而死亡。
此外，脑癌例如胶质瘤也与吸烟有关，而还已知原发性肺癌扩撒到脑。患有肺癌的至少40%患者在它们患病期间在某一点发生脑转移。特别地，小细胞肺癌可能快速扩散到脑，通常在诊断出肺癌之前。
即使在早期检测中存在明显进展，但肺癌患者的存活率一直很差，其中5年存活率低至5%。由于频繁和广泛的转移，对于肺癌的手术治疗不是特别有效，化疗—在肺癌的不可手术情况的治疗选择—仅具有有限的功效。癌症危险的预防或减轻当前在控制这种可怕的疾病中是唯一可行的选择。
戒烟是预防肺癌的最有效方法。然而，即使吸烟导致癌症是熟知的，但吸烟是非常难解除的瘾症，并且当前市售的戒烟产品的功效有限。 甚至被诊断患有肺癌或脑癌或患有其癌症前期病症的患者通常不能戒烟。因此，开发预防具有发展成这些癌症的增加危险的个体特别是吸烟者中的癌症例如肺癌和脑癌的新方法存在迫切的需要。
化学预防或降低癌症危险，一种新兴的高度有希望的预防或降低癌症危险的方式，定义为对具有发展成癌症危险的个体给予抗癌剂，其可以包括合成的或天然的化合物以预防或降低发展成癌症的危险，或对已经患有癌症的那些给予所述抗癌剂以降低在复发的危险。
发明概述
发明人已经发现当将这些抗癌剂与吸烟和/或与本文所述的另外的含尼古丁材料组合给予时，抗癌剂可以有利地用于预防或降低癌症例如肺癌和脑癌和其癌症前期病症的危险。这种给予高度适合消耗烟草产品的个体，特别是吸烟者。通过组合给予抗癌剂，特别是预防或降低肺癌危险的试剂与包括吸烟的烟草产品或与戒烟产品例如与尼古丁咀嚼胶，在预防或降低肺癌或脑癌或其他吸烟/烟草相关的癌症的危险中非常有效。
吸烟与抗癌剂的组合a) 最大化抗癌剂的功效，因为当吸入烟草致癌物时存在抗癌剂，和b) 以摄取抗癌剂的形式提供改善的或接近绝对的(100%)个体顺应性（会提高抗癌功效）。充分存在与摄取处方药的差的顺应性，特别是对于预防或降低疾病危险的长期给予的试剂。恰当的例子是对在心肌梗塞后和其中处方给予阿司匹林以预防其他心肌梗塞的其他冠状事件的患者中与阿司匹林的使用不依从性(non-adherence)。(E Shantsila, G.Y.H.Lip, Journal of Translational Medicine 2008, 6, 47)。
本发明涉及包含含尼古丁材料和抗癌剂的产品。所述抗癌剂可以为天然或合成来源的化合物。所述抗癌剂能够预防或降低癌症的危险或治疗癌症或其组合。
在一种实施方案中，本发明的产品中的抗癌剂包含具有通过连接基部分共价连接磷酸酯部分的磷酸化非甾类抗炎剂(NSAID)(磷酸化-NSAID)。磷酸化-NSAID的实例包括但不限于选自如下的化合物：
。
在另一实施方案中，本发明产品中的抗癌剂为氧化应激改进剂。
在另一实施方案中，所述抗癌剂可以包含天然来源的化合物，例如姜黄素或其他姜黄素类化合物。
在本发明的一些实施方案中，所述抗癌剂包含具有抗癌活性的一种单一化合物，其中优选的是所述抗癌剂基本上由所述化合物构成。在本发明的又其他实施方案中，所述抗癌剂包含至少两种不同的具有抗癌活性的化合物的组合。因此，本发明的产品可以包含至少两种不同的具有抗癌活性的化合物的组合，例如磷酸化-NSAID和姜黄素的组合。
在一些优选的实施方案中，本发明的产品中的含尼古丁材料为烟叶。
优选地，本发明的产品以1000 :1至1 :10 (wt : wt)的优选比率包含尼古丁和抗癌剂。
本发明的产品可以为能够递送烟草产品和抗癌剂两者的装置，所述装置可以选自但不限于卷烟、雪茄和烟斗，其中所述吸烟装置可以任选地包括使抗癌剂适合吸入的另外的单元。然而，本发明的产品也可以为能够递送烟草产品和抗癌剂的新型装置。
或者，所述产品可以为戒烟产品。因此，所述产品可以为透皮贴剂、吸入装置、直肠栓剂或口服施加的产品。
在其他实施方案中，所述产品为无烟烟草产品。
本发明的其他方面涉及用于预防或降低癌症和/或癌症前期病症的危险和/或治疗的抗癌剂，其中所述抗癌剂与尼古丁同时给予。所述癌症可以例如为肺癌、脑癌或其癌症前期病症。
在优选的实施方案中，所述抗癌剂与烟草烟雾一起吸入。
附图简要描述
图1A-1G为包括含尼古丁材料和抗癌剂的吸烟装置的图像。
图2为示出磷酸化-苏灵大(PS V)和其在被以气雾剂给予PS V的小鼠的肺(A)和血浆(B)中的代谢物的水平的图。
图3为示出对照和雾化-PS治疗的原位植入A549细胞的小鼠组的存活率。
图4为示出以气雾剂给予PS V以预防肺肿瘤发生的图像。
图5为示出以气雾剂给予PS V以预防肺肿瘤发生的图。
图6为示出在吸入和口服给予之后PS V的肺含量的图。
图7为示出在吸入和口服给予之后PS V的血浆含量的图。
图8为示出用于实验评价抗癌剂的雾化的装置图。
图9示出雾化抗癌剂的色图谱。
图10示出通过PS V进行的NF-κB的抑制，和PS V和埃罗替尼对肺癌生长的效果。
图11A为具有包含试剂胶囊的可更换药筒的承烟器(cigarette holder)的截面图。
图11B为类似于图11A承烟器但具有用于通过烟雾和蒸汽的中心孔的电池的承烟器的截面图。
图11C为类似于图11A承烟器但具有三个以使烟雾和蒸汽自由流动的方式放置的电池的承烟器的截面图。
图12A为示出单一电池和在下部区域的气道的图11A的装置的截面图。
图12B为示出中空芯电池以提供中心气道的图11B的装置的截面图。
图12C为具有三个电池以提供多个气道的图11C的装置的截面图。
图13A为可在图11A-11C的装置中使用的包含抗炎剂或抗癌剂的胶囊的药筒的海拔高度(elevational)图。
图13B为用于分配烟草烟雾和汽化药物的图13A的药筒的侧视截面图(side cross-section)。
图14为适合分配来自燃烧的烟草的烟雾和汽化药物的烟斗的截面图。
发明的详细描述
本发明的一种或多种实施方案以实施例的方式描述但不受限制，并且本发明不受限于实施方案。本发明提供包含含尼古丁材料和抗癌剂的新型产品或组合物。
本文中所使用的术语“抗癌剂”涉及能够预防或降低癌症危险或治疗癌症或两者的天然或合成试剂。优选地，所述抗癌剂能够抑制癌细胞增殖或预防或降低癌细胞发展的危险。
本文中所使用的术语“抗炎剂”涉及能够预防或降低炎性疾病危险或治疗炎性疾病（或病症）或两者的天然或合成试剂。
在本发明的一些实施方案中，所述抗癌剂包含至少两种不同的具有抗癌活性的化合物的组合。因此，本发明的产品可以包含至少两种不同的具有抗癌活性的化合物的组合。例如，所述产品可以包含比率为10 :1至1 :10, 更优选7 :1至1 :7, 特别优选4 :1至1 :4, 例如1 :1 (wt : wt)的具有抗癌活性的两种不同的化合物。作为一个实例，可以提及姜黄素和磷酸化-NSAID的组合。
优选的抗癌剂能够体内抑制实体瘤的生长或预防或降低实体瘤产生的危险。优选的抗癌剂还能够体内降低实体瘤的尺寸。
所述抗癌剂可以包含化合物，包括但不限于雄激素抑制剂，例如氟他胺和luprolide；抗雌激素，例如三苯氧胺；抗代谢物和细胞毒素剂，例如道诺霉素、氟尿嘧啶、氟脲苷、干扰素α、甲氨蝶呤、普卡霉素、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、阿霉素(adriamycin)、卡莫司汀、环己亚硝脲、阿糖胞苷、环磷酰胺、阿霉素(doxorubicin)、雌氮芥、六甲蜜胺、羟基脲、异环磷酰胺、甲基苄肼、密吐霉素、白消安、米托蒽醌、链脲菌素、争光霉素、放线菌素D、和伊达比星；荷尔蒙，例如甲羟孕酮、雌氮芥、炔雌醇、雌二醇、亮丙瑞林、甲地孕酮、奥曲肽、己烯雌酚、三对甲氧苯氯乙烯、依托泊苷、足叶草莓素、和戈舍瑞林；氮芥衍生物，例如美法仑、瘤可宁、二氯甲基二乙胺、和噻替派、类固醇，例如倍他米松；诱导分化的试剂，例如视黄酸、维生素D、细胞因子；和其他抗肿瘤药，例如铂化合物、达卡巴嗪、天冬酰胺酶、亚叶酸、米托坦、长春新碱、长春花碱、和紫杉烷（例如紫杉酚、紫杉醇、多西他赛）。
在一种优选的实施方案中，所述抗癌剂包括酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。TKI抑制至少一种酪氨酸激酶的酪氨酸激酶活性。所述抑制可以为可逆或不可逆的。TKI包括但不限于化合物，例如伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼、吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、舒尼替尼、索拉非尼和帕唑帕尼。各种TKI为例如在Hartmann等人.(J. Th.Hartman等人.Cur.Drug Metab, 2009, 10, 第470-481页)中描述。
在本发明中，“抗癌剂”是指有效治疗或预防增殖性疾病的化合物。抗癌剂的实例为对抗癌剂敏感的增殖性疾病的靶细胞或基质细胞中诱导氧化应激的化合物。抗癌剂可以包括但不限于: a)雄激素抑制剂，例如氟他胺和luprolide；b) 抗雌激素，例如三苯氧胺; c)抗代谢物和细胞毒素剂，例如道诺霉素、氟尿嘧啶、氟脲苷、干扰素α、甲氨蝶呤、普卡霉素、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、阿霉素、卡莫司汀、环己亚硝脲、阿糖胞苷、环磷酰胺、多柔比星、雌氮芥、六甲蜜胺、羟基脲、异环磷酰胺、甲基苄肼、密吐霉素、白消安、米托蒽醌、链脲霉素、争光霉素、放线菌素D、和伊达比星；d) 荷尔蒙，例如甲羟孕酮、雌氮芥、炔雌醇、雌二醇、亮丙瑞林、甲地孕酮、奥曲肽、己烯雌酚、三对甲氧苯氯乙烯、依托泊苷、足叶草毒素、和戈舍瑞林；e) 氮芥衍生物，例如美法仑、瘤可宁、二氯甲基二乙胺、和噻替派，f) 类固醇，例如倍他米松、强的松、氢化波尼松；g) 诱导分化的试剂，例如视黄酸、维生素D、细胞因子；和g) 其他抗肿瘤药，例如铂化合物、达卡巴嗪、天冬酰胺酶、亚叶酸、米托坦、长春新碱、长春花碱、和紫杉烷（例如紫杉酚、紫杉醇、多西他赛）、叶酸类似物和嘌呤和嘧啶类似物、蛋白酪氨酸激酶抑制剂、免疫调制剂、生物响应改性剂、和单克隆抗体；h) 天然产物，例如长春花生物碱、紫杉烷、和喜树碱；和i) 分类成水杨酸盐的非甾类抗炎性药(NSAID)，其包括阿司匹林（乙酰水杨酸）、difusinal、双水杨酸酯；丙酸衍生物，其包括布洛芬、右布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、右旋酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、洛索洛芬(oxoprofen)；乙酸衍生物，其包括消炎痛、托美丁、苏灵大、依托度酸、酮咯酸、双氯芬酸、萘普酮；烯醇酸(Oxicam)衍生物，其包括吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈昔康、氯诺昔康、伊索昔康；芬那酸衍生物(灭酸酯类)，其包括甲灭酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸；选择性COX-2抑制剂(昔布类)，其包括塞来昔布和扑热息痛；磺酰苯胺，其包括尼美舒利；和其他物质，其包括利克飞龙。抗癌剂的列表可以在 L. Brunton, B. Chabner和B. Knollman (编).Goodman 和Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第12版, 2011, McGraw Hill Companies, New York, NY中找到。
用于本发明的其他优选的抗癌剂可以包括化合物例如二氟甲基鸟氨酸或erlotinide。
一方面，本发明的抗癌剂具有式(I)的结构：
或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、盐、水合物、共晶、或组合物。
在式I中，A为任选取代的脂族、杂脂族芳族、杂芳族取代基或烷基芳基取代基（具有1至100个碳原子）或选自：
D不存在或为 ;
X1和X2独立地选自-O-, -NR5-, 和-S-;
R1和R4独立地选自氢 和三氟甲基;
R2选自–SCH3, -S(O)CH3, 和–S(O)2CH3;
R3选自羟基, Z, -X1-(CH2)4-Z, 和;
R5选自氢 和C1-6烷基;
Z选自：
R6 和R7独立地选自氢, C1-6-烷基, 和聚乙二醇残基。
在一些实施方案中，X1 为 -NR5-, 和R5选自氢, 甲基, 和乙基。
在其他实施方案中，X1为-O-。
在某些实施方案中，Z为，R6选自乙基和聚乙二醇残基, 和R7选自氢和乙基。
在再其他实施方案中，A选自：
其中
D为,
R1 和R4独立地选自氢和三氟甲基, 和X2选自–O-, –S-, 和–NH-。
在一些实施方案中，X1为-O-, Z为-O-P(O)(CH2CH3)2, 和A 为:
。
在某些实施方案中，X1选自-O- 和-NH-, Z为-O-P(O)(CH2CH3)2,A 为:
和R4选自氢 和三氟甲基。
在其他实施方案中，X1 和X2独立地选自-O- 和-NH-, Z为-O-P(O)(CH2CH3)2, A 为:
和R4选自氢和三氟甲基。
在一些实施方案中，X1 和X2独立地选自-O-, -S-, 和-NH-; Z为-O-P(O)(CH2CH3)2; 和A 为:
。
在一些实施方案中，X1选自-O-, -S-, 和-NH-, Z选自-O-P(O)(CH2CH3)2 和-ONO2, A 为:
和R1选自氢和三氟甲基, 和X2选自-O-, -S- 和-NH-。
在某些实施方案中，X1选自-O- 和-NH-, Z为-ONO2,和A 为:
。
因此，式I化合物包括但不限于具有如下所示结构的化合物:
。
在第二方面，本发明的特征在于通式II的化合物
或其药学上可接受的盐。
在式II中: Y1为聚乙二醇残基; R6选自氢, C1-6-烷基, 和聚乙二醇残基;
A为任选取代的脂族、杂脂族、芳族、杂芳族取代基或烷基芳基取代基（具有1至100个碳原子）或选自：
D不存在或为 ;
X1 和X2独立地选自-O-, -NR5-, 和-S-;
R1 和R4独立地选自氢 和三氟甲基;
R2选自–SCH3, -S(O)CH3, 和–S(O)2CH3;
R3选自羟基, Z, 和-X1-B-Z;
R5选自氢 和C1-6烷基;
B选自：
，
单键, 和具有1至22个碳原子的脂族基团；
R8为C1-4亚烷基;和
R9为氢, C1-6-烷基, 卤代C1-6-烷基, C1-6-烷氧基, 卤代C1-6-烷氧基, -C(O)-C1-6-烷基, -C(O)O-C1-6-烷基, -OC(O)-C1-6-烷基, -C(O)NH2, -C(O)NH-C1-6-烷基, -S(O)-C1-6-烷基, -S(O)2-C1-6-烷基, -S(O)2NH-C1-6-烷基, 氰基, 卤素或羟基。
在其他实施方案中，Y1为 –O(CH2CH2O)mR10表示的聚乙二醇残基, 其中m为1至100 (例如20至100, 20至50, 40至50), 和R10选自氢,烷基和烷氧基, 和R6为氢。
在再其他实施方案中，Y1为–O(CH2CH2O)mR10其中m为45, R10为–OCH3, 和R6为氢。
在一些实施方案中，X1为-O-。
在其他实施方案中，X1为–NR5- 和R5选自氢, 甲基, 和乙基
在某些实施方案中，B为-(CH2)4-。
在一些实施方案中，A 为:
。
在其他实施方案中，所述化合物为：
。
在第三方面，本发明的特征在于通式III的化合物
或其药学上可接受的盐。
在式III中: A选自：
D不存在或为 ;
X1 和X2独立地选自-O-, -NR5-, 和-S-;
R1 和R4独立地选自氢和三氟甲基;
X3选自-S- 和-NH-;
R3选自羟基, Z, 和-X1-B-Z;
R5选自氢 和C1-6烷基;
B选自：
单键, 和具有1至22个碳原子的脂族基团；
R8, R11, 和R12为相同或不同的C1-4亚烷基;
R9为氢, C1-6-烷基, 卤代C1-6-烷基, C1-6-烷氧基, 卤代C1-6-烷氧基, -C(O)-C1-6-烷基, -C(O)O-C1-6-烷基, -OC(O)-C1-6-烷基, -C(O)NH2, -C(O)NH-C1-6-烷基, -S(O)-C1-6-烷基, -S(O)2-C1-6-烷基, -S(O)2NH-C1-6-烷基, 氰基, 卤素或羟基;
Z选自：
或B与Z一起形成结构：
R6 和R7独立地选自氢, C1-6-烷基, 和聚乙二醇残基; 和
R13选自氢, 具有1至22个碳原子的脂族基团(例如C1-6-烷基), 和聚乙二醇残基。
在再其他实施方案中，X1为-O-。
在某些实施方案中，X1为–NR5- 和R5选自氢, 甲基, 和乙基。
在一些实施方案中，B选自：
。
在其他实施方案中，Z选自-OP(O)(OCH2CH3)2 和-ONO2。
在其他实施方案中，BZ为。
在某些实施方案中，X1选自-O- 和-NH-, B选自 和, Z为-OP(O)(OCH2CH3)2, 和A 为:
。
在一些实施方案中，X1选自-O- 和-NH-, B选自 和, Z为-OP(O)(OCH2CH3)2, A为, 和R3 为: 。
在一些实施方案中，其中X1选自-O- 和-NH-, B选自 和, Z为-OP(O)(OCH2CH3)2, A 为:
,和X2选自-O- 和-NH-。
在其他实施方案中，X1选自-O- 和-NH-, B选自 和, Z为-OP(O)(OCH2CH3)2, 和A 为:
。
在其他实施方案中，X1选自-O- 和-NH-, B选自 和, Z为-OP(O)(OCH2CH3)2, A 为:
, 和R3为羟基或选自：
。
在某些实施方案中，X1选自-O- 和-NH-, B选自 和, Z为-OP(O)(OCH2CH3)2, A 为:
, 和R3为羟基或选自：
。
在一些实施方案中，X1选自-O- 和-NH-, B选自, , 和, Z为-OP(O)(OCH2CH3)2, A 为:
, 和R4选自氢 和三氟甲基。
在一些实施方案中，X1选自-O- 和-NH-, B选自 和, Z为-OP(O)(OCH2CH3)2, A 为:
, 和R4选自氢 和三氟甲基。
在其他实施方案中，X1选自-O- 和-NH-, B选自 和, Z为-OP(O)(OCH2CH3)2, A 为:
, 和X2选自-O-, -S-, 和-NH-。
在其他实施方案中，X1选自-O- 和-NH-, B选自 和, Z选自-OP(O)(OCH2CH3)2 和-ONO2, A 为:
, 和X2选自-O-, -S-, 和-NH-。
在一些实施方案中，X1选自-O- 和-NH-, B为–(CH2)4-, Z为-ONO2, A 为:
, R1选自氢和三氟甲基, 和X3选自-S-, 和-NH-。
在其他实施方案中，X1为-NH-, A 为:, R1选自氢和三氟甲基, 和X3选自-S-, 和-NH-。
因此，式III化合物包括但不限于具有如下所示的结构的化合物：
在第四方面，本发明的特征在于通式IV的化合物
或其药学上可接受的盐。
在式IV中: A为任选取代的脂族、杂脂族、芳族、杂芳族取代基或烷基芳基取代基（具有1至100个碳原子）或选自：
D不存在或为 ;
X2选自-O-, -NR5-, 和-S-;
R1 和R4独立地选自氢和三氟甲基;
R2选自–SCH3, -S(O)CH3, 和–S(O)2CH3;
R3选自羟基, Z, 和-X1-B-Z;
R5选自甲基和乙基;
B选自：
单键, 和具有1至22个碳原子的脂族基团；
R8, R11, 和R12为相同或不同的C1-4亚烷基;
R9为氢, C1-6-烷基, 卤代C1-6-烷基, C1-6-烷氧基, 卤代C1-6-烷氧基, -C(O)-C1-6-烷基, -C(O)O-C1-6-烷基, -OC(O)-C1-6-烷基, -C(O)NH2, -C(O)NH-C1-6-烷基, -S(O)-C1-6-烷基, -S(O)2-C1-6-烷基, -S(O)2NH-C1-6-烷基, 氰基, 卤素或羟基;
Z选自：
或B与Z一起形成结构：
R6 和R7独立地选自氢, C1-6-烷基, 和聚乙二醇残基;和
R13选自氢, 具有1至22个碳原子的脂族基团(例如C1-6-烷基), 和聚乙二醇残基。
在第五方面，本发明的特征在于具有选自如下的结构的化合物
。
本发明的其他方面涉及包含式I-IV的一种化合物或上文规定的任何化合物（如本文中一般记载的）和药学上可接受的赋形剂的局部药物组合物。
在特定实施方案中，所述组合物进一步包含二氟甲基鸟氨酸或西咪替丁。
本发明的另一方面涉及有效量的由式I-IV表示的化合物、上文规定的任何化合物或本文所述的任何组合物在对有此需要的对象治疗炎症的用途。
在特定实施方案中，所述化合物可用于治疗涉及类风湿性关节炎、Sjogren综合症、冠状动脉疾病、周围性血管疾病、高血压、阿尔茨海默氏病和其变体、红斑狼疮、慢性支气管炎、慢性窦炎、良性前列腺肥大、前列腺癌、结肠腺瘤、结肠癌、肺癌、淋巴瘤、和白血病的炎症。
本发明的其他方面涉及有效量的由式I, II, III, 或IV表示的化合物或本文所述的任何特定化合物或组合物用于在有此需要的对象中治疗或预防或降低癌症危险的用途。
在其他方面，本发明的特征在于用于通过使细胞与有效量的有式I, II, III, 或IV表示的化合物或本文中所述的任何特定化合物或组合物接触治疗细胞增殖的方法。
在其他方面，本发明的特征在于用于治疗皮肤或粘膜的非癌性疾病的方法，所述方法包括对有此需要的对象局部给予有效量的式V的化合物
。
在式V中: A为任选取代的脂族、杂脂族、芳族、杂芳族取代基或烷基芳基取代基（具有1至100个碳原子）；
X1选自-O-, -S-, 和–NR5-;
R5选自氢 和C1-6烷基;
B为任选被一个或多个R15部分取代的脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳基、芳烷基, 或杂芳族基团，
R14各自独立地选自氢, 卤素, 羟基, 烷氧基,-CN; 任选取代的脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳基, 芳烷基, 杂芳族部分; -ORR, -S(=O)nRd, -NRbRc, -C(=O)Ra 和-C(=O)ORa; n为0-2; Ra, 在每次出现时, 独立地选自氢和任选取代的脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳基、芳烷基, 或杂芳族部分; Rb 和Rc, 在每次出现时, 各自独立地选自氢; 羟基, SO2Rd, 和脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳基、芳烷基, 杂芳族或酰基部分; Rd, 在每次出现时, 独立地选自氢, -N(Re)2, 脂族, 芳基和杂芳基, Re, 在每次出现时, 独立地为氢或脂族; 和RR为任选取代的脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳基、芳烷基、杂芳族或酰基部分;
Z选自：
或B与Z一起形成结构：
R6 和R7独立地选自氢, C1-6-烷基, 和聚乙二醇残基;和
R13选自氢, 具有1至22个碳原子的脂族基团(例如C1-6-烷基), 和聚乙二醇残基;
或其药学上可接受的盐。
在具体实施方案中，式V化合物进一步由式I, II, III, 或IV或本文中记载的任何具体化合物描述。
在另一实施方案中，式V化合物为美国专利号8,236,820中公开的化合物，其并入本文中作为参考。例如，式V的化合物可以选自：
。
在其他实施方案中，所述抗癌剂包含具有一个或多个磷酸酯部分的磷酸化-非甾族抗炎剂(磷酸化-NSAID)。可以在本发明中使用的化合物在WO 2009/023631, WO 2005/065361, 和WO 2011/094589中公开，它们并入本文中作为参考。其他并入本文中的是2012年9月提交的题目为"COMPOUNDS and COMPOSITIONS FOR USE IN THE TREATMENT and PREVENTION OR REDUCTION OF THE RISK OF OF LUNG 和BRAIN CANCER 和PRECANCEROUS CONDITIONS THEREOF"的美国临时申请序列号61/704,021，其公开了可以在本文中使用的其他化合物。
用于此目的的特别优选的是磷酸化-布洛芬I、磷酸化-布洛芬甘油II、磷酸化-布洛芬甘油酰胺III、磷酸化-布洛芬酰胺IV、磷酸化-苏灵大V、磷酸化-苏灵大酰胺VI、磷酸化-阿司匹林VII、磷酸化-丙戊酸VIII、和化合物IX 和X，它们的结构如下所示：
。
在一种实施方案中，本发明的抗癌剂为具有式VI的化合物：
或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、盐、水合物、共晶或组合物，
其中
X1选自-O-, -S- 和-NR1-;
R1为氢或C1-100-烷基, 优选C1-22-烷基, 特别优选C1-10-烷基;
A为任选取代的脂族、杂脂族、芳族、杂芳族取代基或烷基芳基取代基（具有在优选实施方案中1至100个和甚至更优选1至42个碳原子）。优选地，A获自NSAID。在一种优选的实施方案中，A选自：Yun会重画结构
，和
其中，
R9选自氢和三氟甲基;
R10选自-X2-C(O)-CH3;
R11选自-SCH3, -S(O)CH3 和-S(O)2CH3;
R12选自羟基, -B-Z 和式A-XII
其中
X2选自-O-, -S- 和-NR13-, 其中， R13为氢或C1-6-烷基;
B选自
单键和脂族取代基，优选具有1至100个，更优选具有1至42个和特别优选具有1至22 个碳原子的脂族取代基，
其中，
R2, R4 和R5为相同或不同的C1-3-亚烷基;
R3为氢, C1-6-烷基, 卤代C1-6-烷基, C1-6-烷氧基, 卤代C1-6-烷氧基, -C(O)-C1-6-烷基, -C(O)O-C1-6-烷基, -OC(O)-C1-6-烷基, -C(O)NH2, -C(O)NH-C1-6-烷基, -S(O)-C1-6-烷基, -S(O)2-C1-6-烷基, -S(O)2NH-C1-6-烷基, 氰基, 卤素或羟基;
Z独立地选自：
其中，
R6独立地选自氢, C1-100-烷基, 优选C1-6-烷基, 和聚乙二醇残基;
R7选自氢, C1-100-烷基, 优选C1-6-烷基, 和聚乙二醇残基;
或B与Z一起形成结构：
其中， R6如上文定义，;和
R8独立地选自氢, 具有1至22个碳原子的脂族取代基, 更优选C1-6-烷基和聚乙二醇残基
优选地，所述叶酸残基选自
。
在一种实施方案中，A由式A-I或A-IV表示, X1为-O- 和-B-Z不是-(CH2)4-O-P(O)(OC2H5)2。
在另一种实施方案中，A由式A-II 表示和X1不是-O-和/或-B- 为具有1至100个，优选1至42个碳原子的脂族取代基。
在另一种实施方案中，本发明的抗癌剂选自具有式(VII)的化合物
或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、盐或水合物，
其中，
m = 0或1;
X1 和X2独立地选自-O-, -S- 和-NR1-, R1为氢或C1-6-烷基;
B为具有1至40个碳原子的任选取代的脂族、杂脂族、芳族、杂芳族或烷基芳基取代基；
Z1选自氢, 法呢基和叶酸残基;
Z2选自
其中
Z2优选由式Z-I表示;
R6独立地选自氢, C1-100-烷基和聚乙二醇残基,
R7独立地选自氢, C1-100-烷基 和聚乙二醇残基; 或
B与Z2一起形成结构
R6如上文定义，和
R8独立地选自氢, 具有1至22个碳原子的脂族取代基, 更优选C1-6-烷基和聚乙二醇残基 和
R9选自氢和三氟甲基。
本发明的其他方面，所述抗癌剂涉及式VIII的化合物：
或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、互变异构体、盐或水合物， 其中X2, B, Z2 和R9如上文定义。
用于本发明的产品中的含尼古丁材料的选择不是具体限定的。优选地，所使用的含尼古丁材料为烟草植物，即烟草属植物，例如烟草(Nicotiana tabaccum)的叶子。可以使用几种类型的烟叶。合适的类型的烟叶包括但不限于Brightleaf烟草, Burley, Cavendish, Corojo, Criollo, Oriental tobacco, Perique, Shade烟草, Thuoc lao, Type 22, White Burley, 野生烟草和Y1。
所述产品中含尼古丁材料和抗癌剂的含量可以由本领域技术人员容易地选择以提供有利的治疗效果。优选地，所述产品以1000 : 1至1 : 10, 更优选10 : 1至1 : 10, 甚至更优选7 : 1至1 : 7, 特别优选4 : 1至1 : 4, 例如1 : 1 (重量 : 重量)的比率含有尼古丁和抗癌剂。
或者，所述含尼古丁材料可以为尼古丁(IUPAC名称: (S)-(–)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)吡啶) 或其药学上可接受的盐。S.M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19中详细描述药学上可接受的盐，其并入本文中作为参考。药学上可接受的酸加成盐的实例可以采用无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或采用有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸或通过使用本领域中使用的其他方法例如离子交换形成。其他药学上可接受的盐和用于形成共晶的共形成剂分子(coformer molecules)包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、双葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。尼古丁可以进一步键合至聚合材料，例如离子交换树脂，例如键合至聚甲基丙烯酸，例如Amberlite? IRP64。相应的材料为在名称Nicotine Polacrilex下可商购的。
优选地，一种产品剂量包括0.01至100 mg的尼古丁，优选0.1至10 mg, 更优选0.5至7 mg, 甚至更优选0.7至5 mg，特别优选1至3 mg的尼古丁。取决于意图给予的模式，本发明的产品可以另外包含药学上可接受的载体，其如本文使用的包括溶剂、稀释剂、或其他液体媒介物、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等，适应于需要的特定计量形式。Remington's Pharmaceutical Sciences, 第16版, E.W.Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)公开了在配制药物组合物中使用的各种载体和用于制备其的已知技术。可以充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于挥发性固体材料，例如薄荷醇，糖，例如乳糖、葡萄糖、和蔗糖；赋形剂，例如可可油；油，例如花生油、棉籽油；红花油、芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇；例如丙二醇；酯例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；天然和合成磷脂质，例如大豆和蛋黄磷脂、卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、二肉豆蔻酰基卵磷脂、二棕榈酰基卵磷脂、二硬脂酰基卵磷脂、二油酰基卵磷脂、羟基化卵磷脂、溶血磷脂酰胆碱、心磷脂、鞘磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)和其聚乙二醇酯，例如DSPE-PEG750和DSPE-PEG2000、磷脂酸、磷脂酰甘油和磷脂酰丝氨酸。优选的卵磷脂的商业等级包括以商品名Phosal?或Phospholipon?获得的那些，并包括Phosal? 53 MCT, Phosal? 50 PG, Phosal? 75 SA, Phospholipon? 90H, Phospholipon? 90G和Phospholipon? 90 NG，大豆-磷脂酰胆碱(SoyPC)和DSPE-PEG2000是特别优选的；缓冲剂例如氨基酸；无热原质水、等渗盐水；Ringer溶液；乙醇，和磷酸盐缓冲溶液，和其他无毒相容润滑剂，例如月桂基硫酸钠和释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂，防腐剂和抗氧化剂也可以存在于本发明的产品中。
在一些实施方案中，本发明的产品为吸烟装置，例如卷烟、承烟器、雪茄或烟斗。在一些实施方案中，所述抗癌剂与吸烟者烟雾同时吸入。出于此目的，含尼古丁材料和抗癌剂可以例如并入卷烟、雪茄（参见图1A）、或吸烟装置例如烟斗(smoking pipe)（例如，在烟斗室中，参见1B）或水烟筒(water pipe)等中。另外，所述吸烟装置可以任选包括使抗癌剂适合吸入从而使烟雾和抗癌剂可以同时或相继吸入的另外的单元。另外的单元可以例如为加压的气雾剂喷雾分配器、雾化器、喷雾器或雾化盒(cartonizer)。
本文所使用的术语“吸烟”是指吸入或品尝燃烧植物材料，优选烟叶的烟雾的动作，还包括其中包括吸烟组合物的方法。
图1A：抗癌剂或其药物组合物3并入含烟草2和任选地具有滤嘴4的卷烟。来自热解区1或在近距离内的烟草烟雾导致抗癌剂的汽化。为了改进汽化，可以将所述抗癌剂与挥发性固体例如薄荷醇一起配制。包含所述抗癌剂的烟草烟雾5进入吸烟者的口和肺中。
图1B：所述抗癌剂或其药物组合物3引入烟斗中。烟草2可以与所述抗癌剂或其药物组合物3混合。或者，可以使用另一吸烟装置例如水烟筒。所述抗癌剂的汽化可以通过外部加热，例如通过使用电子加热元件另外促进。
图1C：示出了本发明的其他实施方案。所述抗癌剂在所谓的“具有薄荷醇胶囊的卷烟”中给予。所述抗癌剂或其药物组合物3引入薄荷醇胶囊（位于滤嘴4中）中。具有薄荷醇胶囊的卷烟在现有技术中已知，并例如记载于US 2009/0277465中。所述抗癌剂或其药物组合物引入薄荷醇胶囊中并在吸烟过程中汽化。因此，该实施方案特别适合于吸烟者，目的在于预防肺癌和/或肺中的癌症前期病症。
图1D：示出其他实施方案。所述抗癌剂或其药物组合物3直接与烟草2混合。因此所述抗癌剂的汽化主要在卷烟的热解区1中发生，并且含有所述抗癌剂的烟草烟雾5进入吸烟者的口和肺中。在该实施方案中，滤嘴4为任选的。如果所述抗癌剂具有充足的挥发性，该实施方案是特别有用的。
图1E：示出其他实施方案。所述抗癌剂或其药物组合物3（未示出）引入电子烟药筒7中。所述药筒7可以设计成雾化器或雾化盒。阀6预防通过药筒7排出的气雾剂和溶剂蒸汽进入烟草部分2中。在该实施方案中，在热解区1中形成的烟草烟雾通过阀6进入包含电子烟药筒7的部分。因此，通过电子烟药筒7排出的气雾剂与烟草烟雾混合，并且所得混合物5随后由吸烟者吸入。
图1F：示出其他实施方案。所述抗癌剂或其药物组合物3（未示出）引入附加的单元8中，其可以为使抗癌剂适合吸入的雾化器或雾化盒或类似装置。通过具有合适的阀或其他机构，烟雾和吸入剂可以混合以同时递送烟雾和抗癌剂至吸烟者的口和最后至肺中。
图1G：示出其他实施方案。承烟器(cigarette holder)具有用于卷烟13的容器(receptacle)，一个其中抗癌剂或其药物组合物3储存在另外的单元12中的区域，从其可以转移至隔室11，其中雾化器或雾化盒或类似装置使抗癌剂适合吸入。这种承烟器的功能通过电池10供能。通过具有允许这种装置的各个隔室能够合适地连通的合适的布置，将烟雾和吸入剂混合以通过烟嘴(mouthpiece)9递送包含所述抗癌剂的烟雾5至吸烟者的口和最终至肺中。
在其他实施方案中，使用一种或多种抗炎剂代替所述抗癌剂。在其他实施方案中，使用抗炎剂和抗癌剂两者的组合。
在图1A-1G中示出的全部实施方案中，吸烟者也在烟草烟雾的吸入期间吸入所述抗癌剂。为了促进所述抗癌剂的汽化，其可以在干粉气雾剂组合物中，例如Plumley C等人(Int. J. Pharm.369, (1-2), 第136-143页, 2009)记载的那种中或在包含挥发性固体例如薄荷醇的药物组合物中配制。或者，可以使用净抗癌剂代替其药物组合物。
在其他实施方案中，本发明的产品为戒烟产品，例如透皮贴剂、吸入装置、口服施加的产品或直肠栓剂。
在本发明的一种实施方案中，所述产品为透皮贴剂。包含含尼古丁材料的透皮贴剂是现有技术中已知的，并例如记载在US 2009/0246264中，其并入本文中作为参考。优选地，所述透皮贴剂同时递送尼古丁和抗癌剂给患者。根据本发明，所述透皮贴剂优选在24小时内向患者的皮肤释放抗癌剂总含量的多于30 wt.-%，更优选多于50 wt.-%和特别优选多于70 wt.-%。所述含尼古丁材料和抗癌剂可以存在于透皮贴剂的独立层中或作为同一层中的混合物。包含所述含尼古丁材料、抗癌剂或其混合物的层通常含有凝胶化剂，例如丙烯酸2-羟基乙酯或甲基丙烯酸2-羟基乙酯、聚(乙烯醇)、Pluronic?、羧甲基纤维素、羟乙基淀粉、羟丙基纤维素或甲基纤维素的均聚物或共聚物。这些层可以进一步包含合适的渗透改进剂，例如二甲亚砜，N,N-二甲基乙酰胺、甘油三酯（例如大豆油）、不饱和油、芦荟组合物（例如芦荟凝胶）、辛基苯基聚乙二醇、油酸、聚乙二醇400、丙二醇、正癸基甲基亚砜、脂肪酸酯（例如肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸甲酯、单油酸甘油酯和单油酸丙二醇酯）和N-甲基吡咯烷酮或其混合物。
在本发明的另一种实施方案中，所述产品为吸入装置。所述吸入装置可以为吸烟装置、用于肺部递送的机械装置、用于经鼻抗癌剂递送的装置或所谓的电子烟。用于含尼古丁材料和抗癌剂的肺部递送的机械装置包括但不限于喷雾器、计量吸入器和粉末吸入器，其全部是本领域那些技术人员熟悉的。适合本发明的实施的商购装置的一些具体实例为Ultravent喷雾器(Mallinckrodt, Inc., St. Louis, Mo, USA), Acorn II? 喷雾器(Marquest Medical Products, Englewood, Colorado, USA), Ventolin? 计量吸入器(Glaxo Inc., Research Triangle Park, N.C USA)和Spinhaler粉末吸入器(Fisons Corp, Bedford, Mass. USA)。
用于经鼻抗癌剂递送的装置也是本领域技术人员已知的，并且是例如从Bespak (Bespak Europe Limited, United Kingdom)商购的。
在一些其他实施方案中，本发明的药物组合物直接加热，其中尼古丁和所述抗癌剂形成蒸汽并随后浓缩成气雾剂。因此，形成包含尼古丁和抗癌剂的气雾剂。随后，患者吸入该气雾剂。合适的装置在现有技术中已知，并例如记载于US 2003/0000518中。
或者，所述含尼古丁材料和所述抗癌剂的组合可以在所谓的电子烟中给予。此类装置在现有技术中已知，并例如记载于US 2006/0196518, US 2007/0267031和Caponnetto等人(Journal of Medical Case Reports 5, 585, 2011)中。电子烟主要用于给予尼古丁和任选的调料例如薄荷醇。在所述药筒中引入含尼古丁材料和所述抗癌剂允许通过呼吸道途径实现它们有效的给予。有利地，所述药筒可以用于商购电子烟中。所述药筒可以为如现有技术中已知的喷雾器或雾化盒。
因此，在本发明的其他实施方案中，产品为用于电子烟的包含含尼古丁材料和所述抗癌剂的药筒。患有肺癌或患有肺的癌症前期病症的患者也可以使用此类药筒。
所述戒烟产品可以为包含合适的推进剂，例如氢氟烷、氯氟烃、二氧化碳的加压气雾剂喷雾分配器或喷雾器形式。在该实施方案中，所述剂量单位可以通过提供阀以递送计量的量确定。可以配制在吸入器或吹入器中使用的胶囊和药筒例如明胶，其含有含尼古丁材料、所述抗癌剂和合适的药学上可接受的载体的粉末混合物。
通过呼吸道途径的给予通常要求使用适合分配含尼古丁材料和所述抗癌剂的药物组合物。通常，每种药物组合物对于所使用的装置类型是特异性的，并可以涉及除了通常的稀释剂、辅助剂和/或载体之外合适的推进剂材料的使用。而且，考虑使用脂质体、微胶囊或微球体、内容复合物(inclusion complexes)、胶团或其他抗癌剂纳米载体、或其他类型的载体。含尼古丁材料和所述抗癌剂的组合可以制备在不同的药物组合物中，取决于它们的物理和化学性质或所使用的装置类型。
适合使用喷雾器、喷射或超声波的药物组合物通常包含含尼古丁材料，优选尼古丁或其药学上可接受的盐和溶解在溶剂中的抗癌剂，每1 ml溶液通常含有约0.1至25 mg的所述抗癌剂。所述药物组合物也可以包含缓冲剂，例如氨基酸、和简单的糖（例如用于抗癌剂的稳定化和渗透压的调节）。所述药物组合物中的溶剂可以选自水、乙醇、1,3-丙二醇、甘油或任何它们的混合物。喷雾的药物组合物也可以含有表面活性剂，以降低或预防通过气雾剂形式的溶液的雾化造成的含尼古丁材料或抗癌剂的表面诱导的聚集。用于计量吸入器装置的药物组合物通常包含借助于表面活性剂悬浮在推进剂中的含尼古丁材料和抗癌剂（或其药学上可接受的衍生物）的细粒粉末。所述推进剂可以为出于此目的使用的任何常规材料，例如氯氟烃、氢氯氟烃、氢氟烃或烃，包括三氯氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙醇、和1,1,1,2-四氟乙烷、或其组合。合适的表面活性剂包括脱水山梨糖醇三油酸酯和大豆磷脂。油酸也可以用作表面活性剂。
用于从粉末吸入器装置分配的药物组合物包含细粒干燥粉末，其包含含尼古丁材料和所述抗癌剂，并也可以占所述制剂的例如50至90重量%的促进来自所述装置的粉末分散的量包含疏松剂，例如乳糖、山梨糖醇、蔗糖、或甘露醇。所述含尼古丁材料和所述抗癌剂应该最有利地以微粒形式制备成有效递送至远端肺的平均粒径少于10 μm，优选少于5 μm，更优选少于1 μm。
在本发明的其他实施方案中，所述产品为直肠栓剂。在该实施方案中，所述含尼古丁材料和所述抗癌剂与合适的非刺激性赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡（其在环境温度下为固体但在体温下为液体并因此在直肠腔中熔化并释放尼古丁和所述抗癌剂）混合。
在本发明的其他实施方案中，所述产品为口服施加的产品。因此，例如所述产品可以为咀嚼胶形式。尼古丁咀嚼胶为本领域中已知的，记载在US 2010/0130562中，其引入本文中作为参考，并以商品名例如Nicorette?和Thrive?商购。在该实施方案中，本发明的产品含有所述含尼古丁材料、所述抗癌剂以及咀嚼胶基质、塑化剂、缓冲剂、甜味剂、抗氧化剂、调味剂和着色剂。合适的塑化剂的实例包括卵磷脂、羊毛脂、甘油酯、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸钾或蜡例如蜂蜡。可以在本发明的产品中使用的甜味剂的实例包括多糖和糖或环拉酸的盐以及糖醇例如山梨糖醇、甘露糖醇、或木糖醇。用于本发明的产品的调味剂可以包括但不限于樱桃、肉桂、葡萄、苹果、柠檬、橙、薄荷、树莓、草莓、巧克力等调料。
在其他实施方案中，所述口服施加的产品为无烟烟草形式。在该实施方案中，所述无烟烟草与所述抗癌剂一起配制，还包含如上所述的塑化剂和甜味剂和调味剂。无烟烟草产品包括但不限于浸渍烟草、咀嚼烟草、鼻烟、瑞典口含烟、含乳脂鼻烟、烟草胶、gutkha、gul、khaini、qiwam、mawa、mishri、糖精钠和zarda，咀嚼烟草是特别优选的。
本发明的另一方面涉及本文所述的用于治疗和/或预防或降低癌症危险和/或癌症前期病症的产品。本文使用的“癌症”是指干扰身体器官和系统的正常功能的细胞的不可控生长。癌症包括但不限于基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑癌和其他中枢神经系统(CNS)癌、乳腺癌、宫颈癌、绒毛膜癌、结肠和直肠癌、结缔组织癌、消化系统癌、子宫内膜癌、食管癌、眼癌、头颈癌、胃癌、上皮内瘤、肾癌、喉癌、白血病，包括毛细胞白血病、肝癌、肺癌（例如小细胞和非小细胞）、淋巴瘤包括霍奇金和非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤、骨髓瘤、成神经细胞瘤、口腔癌（例如唇、舌、口和咽）、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、直肠癌、肾癌、呼吸系统癌、肉瘤、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、泌尿系统癌、和其他癌和肉瘤。
在另一实施方案中，本发明的产品可用于治疗和/或预防或降低癌症和癌症前期病症的危险，包括但不限于良性前列腺肥大、结肠腺瘤、光化性角化病和肺、乳房和胰腺的各种恶化前病症。
所述抗癌剂和其药物组合物在体外测试中抑制人或动物癌细胞系例如A549人肺癌细胞的生长，并具有优选低于800 μM、更优选低于400 μM、特别优选低于70 μM的IC50值。优选如S. Joseph等人(Molecular Medicine Reports 2011, 4, 891-899)中具体描述的进行测试。
本发明的一种实施方案涉及通过给予本发明的产品预防或降低癌症危险的方法。因此，采用本发明的产品治疗个体降低个体发生癌症的危险。优选地，在治疗之后，个体发生癌症的危险降低5%或更多；更优选地，发生癌症的危险降低10%或更多；更优选地，降低20%或更多；更优选地，降低30%或更多；更优选地，降低40%或更多；甚至更优选地，降低50%或更多；最优选地降低多于75%或更多。如本文使用的，降低癌症发生的危险包括相比于相关的例如未治疗的对照群体或在根据本发明治疗之前的相同的个体降低个体产生癌症的可能性或发生率。降低发生癌症的危险可以包括延迟或预防或降低开始癌症的危险。如果癌症或癌症前期病症的严重性降低至并非临床相关性的水平，发生癌症的危险也可以降低。即，所述癌症或癌症前期病症可以存在但以不危及个体的生存、活动、和/或健康的水平。例如，小肿瘤可以退化和消失，或保持静止。优选地，不发生肿瘤形式。在一些情况下，癌症或癌症前期病症的发生率降低至在治疗时间期间和/或之后个体不存在任何癌症或癌症前期病症的信号的程度。
用于本发明预防或降低癌症危险的方法对于患有癌症前期病症的个体和健康个体都是有益的。可能导致癌症的具有保健习惯的个体，特别是吸烟者，和受癌症发病率的可能性高的疾病影响的个体，作为本发明的预防性方法的个体具有特别高的优先秩序。此外，可能患有家族癌症的个体，基于单核苷酸多态性等通过基因诊断诊断出癌症危险的个体也可以成为目标。
治疗癌症可以导致肿瘤尺寸的减小。肿瘤尺寸的降低可以也称为“肿瘤退化”。优选地，在治疗之后，相对于其治疗之前的尺寸，肿瘤尺寸降低5%或更多；更优选地，肿瘤尺寸降低10%或更多；更优选地，降低20%或更多；更优选地，降低30%或更多；更优选地，降低40%或更多；甚至更优选地，降低50%或更多；最优选地降低多于75%或更多。通过任何可复制的测量手段测量肿瘤尺寸。肿瘤尺寸可以肿瘤直径的形式测量。
治疗癌症可以进一步导致肿瘤数目的降低。优选地，在治疗之后，相对于其治疗之前的数目，肿瘤数目降低5%或更多；更优选地，肿瘤数目降低10%或更多；更优选地，降低20%或更多；更优选地，降低30%或更多；更优选地，降低40%或更多；甚至更优选地，降低50%或更多；最优选地，降低多于75%。通过任何可复制的测量手段测量肿瘤数目。通过计数肉眼可见的肿瘤或以特定放大率可以测量肿瘤数目。优选地，特定放大率为2x, 3x, 4x, 5x, 10x, 或50x。
治疗癌症能够导致在远离原发性肿瘤位置的其他组织或器官中的转移病灶的数目降低。优选地，在治疗之后，相对于治疗之前的数目，转移病灶的数目降低5%或更多；更优选地，转移病灶的数目降低10%或更多；更优选地，降低20%或更多；更优选地，降低30%或更多；更优选地，降低40%或更多；甚至更优选地，降低50%或更多；最优选地降低多于75%。
治疗和/或预防或降低癌症危险可以导致相比于未治疗的个体的群体根据本发明治疗的个体群体的平均存活时间提高。优选地，所述平均存活时间提高多于30天；更优选多于60天；更优选多于90天；和最优选多于120天。可以通过任何可复制手段测量群体的平均存活时间的增加。可以例如通过对于群体计算采用本发明的产品治疗开始之后存活的平均长度测量群体的平均存活时间的增加。也可以例如通过对于群体计算采用本发明的产品治疗的第一轮完成之后存活的平均长度测量群体的平均存活时间的增加。
治疗和/或预防或降低癌症危险也可以导致相比于未治疗的群体经治疗的个体的群体的死亡率降低。优选地，所述死亡率降低多于2%；优选多于5%；更优选多于10%；最优选多于25%。可以通过任何可复制手段，例如通过对于群体计算采用本发明的产品治疗开始之后每单位时间的疾病相关的死亡的平均数测量经治疗的个体的群体的死亡率降低。也可以例如通过对于群体计算采用本发明的产品治疗的第一轮完成之后每单位时间的疾病相关的死亡的平均数测量群体的死亡率降低。
本发明的其他实施方案涉及通过给予本发明的产品预防或降低癌症复发危险的方法。癌症复发为在其中没有检测出癌症的一段时间之后在事先进行癌症治疗的个体中癌症的复发。癌症复发的可能性取决于很多因素，包括癌症类型和在治疗时其在体内的程度。
本发明的一些实施方案是指预防或降低肺癌的危险和/或治疗。
肺癌可以包括所有形式的肺的癌症。肺癌可以包括恶性肺肿瘤、原位癌、典型的类癌瘤、和非典型类癌瘤。肺癌可以包括小细胞肺癌("SCLC")、非小细胞肺癌("NSCLC")、非鳞状非小细胞肺癌、鳞状非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、非鳞状细胞癌、腺瘤、小细胞癌、大细胞癌、腺鳞细胞癌和间皮瘤。肺癌可以包括“瘢痕癌”、细支气管肺泡癌、巨细胞癌、梭形细胞癌、和大细胞神经内分泌癌。肺癌可以包括具有组织学和超微结构异质性的肺肿瘤（例如混合细胞型）。
一些其他实施方案涉及本发明的产品用于预防或降低肺的癌症前期病症的危险和/或治疗的用途。本文使用的术语“肺中的癌症前期病症”涉及肺的细胞增殖性疾病的组。肺的细胞增殖性疾病包括影响肺细胞的所有形式的细胞增殖性疾病。肺的细胞增殖性疾病可以包括肺的增生、转化和发育不良。肺的细胞增殖性疾病可以包括石棉诱导的增生、鳞状性转化和良性反应性间皮转化。肺的细胞增殖性疾病可以包括柱状皮膜被复层扁平上皮、癌症前期肺损伤和粘膜发育不良所替代。暴露于吸入的有害环境试剂例如烟草烟雾和石棉的个体可以增加发生肺的细胞增殖性疾病的危险。可以诱发个体发生肺的细胞增殖性疾病的先前肺病可以包括慢性间质性肺病、坏死肺病、硬皮病、类风湿性疾病、肉状瘤病、间质性肺炎、肺结核、反复性肺炎、先天肺纤维化、肉芽肿、石棉肺、纤维化牙槽炎、和霍奇金疾病。
本发明的产品也可以导向发生肺癌的危险的个体。此类危险可以基于个体的医学或社会历史，例如烟草产品的吸入，因为其例如在吸烟者中发生，或暴露于石棉的个体或在通过被动吸烟吸入的非吸烟者。处于肺癌危险的另一类型的个体为具有使它们患有肺癌的基因突变的那些。另一类型为已经暴露于电离辐射或化疗剂的个体。最后，另一类型为在并非具有转移至肺的倾向的肺的位置含有已知的癌症的个体。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及本文所述用于预防或降低脑癌和/或其癌症前期病症的危险和/或治疗脑癌和/或其癌症前期病症的产品。本文使用的术语“脑癌”是指源自非脑癌细胞例如肺癌细胞的原发性脑瘤和转移性脑瘤。优选地，术语“脑癌”是指原发性脑瘤。
原发性脑瘤通过其中它们首先发生的组织类型分类。最普通的脑瘤为所谓的胶质瘤；它们起源于神经胶质组织。存在许多不同类型的胶质瘤：例如，星形胶质瘤、脑干胶质瘤、室管膜瘤、和少突胶质细胞瘤。
并非源自神经胶质组织的其他类型的原发性脑瘤为例如脑膜瘤、颅咽管瘤和生殖细胞瘤。
炎症为在血管化组织中导致流体和白血球在血管外组织中累积的复杂反应。通过被修复过程紧密交缠(intertwined)，炎症是基本的保护性响应。然而，炎症和修复可能是有害的。主要基于其持续时间，炎症分成急性（相对短的持续时间；流体的渗出，中性粒细胞的迁移）和慢性（较长的持续时间—多于几天；淋巴球和巨噬细胞的涉入，组织坏死）。
炎症可以例如通过环境暴露例如吸烟诱导。烟草烟雾也诱导肺部炎症(Vlahos等人, Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.2006; 290:L931–945)，甚至环境烟草烟雾吸入可能诱发急性支气管炎。此外，吸烟为慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和肺气肿(Forey等人; BMC Pulmonary Medicine 2011, 11:36)的已知诱因。烟草烟雾诱导的肺炎有助于COPD中的进行性肺损坏(Barnes, J Clin Invest.2008;118:3546–3556)、与较高的肺癌危险相关的疾病(Punturieri等人, J Natl Cancer Inst.2009; 101:554–559)。确实，炎症机制解释肺癌中暴露于烟草烟雾的肿瘤促进作用(Takahashi等人.Cancer Cell.2010; 17:89)。
本文所述的几种化合物已经示范了抗炎性。例如，我们已经示范了当全身性(Huang L等人Br J Pharmacol.2011; 162:1521-33.)或局部性(Mattheolabakis等人Pharm Res.2013; 30:1471-82)施加磷酸化-苏灵大V(PS V)、磷酸化-阿司匹林119和磷酸化-布洛芬132时，磷酸化-苏灵大V(PS V)、磷酸化-阿司匹林119和磷酸化-布洛芬132强烈地抑制炎症，例如它们消除或极大地减轻关节炎的动物模型中的炎症。
磷酸化苏灵大V (PS V)
磷酸化-阿司匹林 119
磷酸化-布洛芬 132。
它们的抗炎效果基于深刻抑制NF-κB（炎症的主调节剂）的活化并基于炎症细胞因子和促炎性前列腺素E2的抑制。此外，磷酸化-丙戊酸134在胰腺炎症的背景下（慢性胰腺炎）抑制胰腺致癌作用(Mackenzie等人, PLoS One.2013; 8:e61532)。
磷酸化-丙戊酸 134。
在一种实施方案中，本发明的化合物，特别是具有形成的抗炎性的那些，当递送至肺时，会产生强抗炎效果。
在另一实施方案中，本发明的化合物产生对抗急性或慢性支气管炎、或对抗慢性阻塞性肺病或对抗肺气肿或与肺部包括与吸烟有关的上和下呼吸道的炎症有关的其他肺病的抗炎效果。在另一实施方案中，一种或多种抗炎药与一种或多种抗癌药组合，并且它们的组合在肺和呼吸道中提供抗炎效果和抗癌效果。可以针对与致癌作用相关的炎症提供此类抗炎效果。
后文的代表性实施例意在帮助示例本发明，而并非意在，或它们不应该理解成限制本发明的范围。确实，本发明和其很多其他实施方案的各种改变，除了本文示出和描述的那些之外，对于本领域技术人员从该文件的全部内容包括后文的实施例和本文引用的科学和专利文献而变得明显、应该进一步理解为那些引用的文献的内容并入本文中作为参考以帮助示例本领域的状况。
下文的实施例包括可以适合在其各种实施方案和其等价物中实践本发明的重要的另外的信息、范例和指导。
实施例
实施例1：磷酸化-苏灵大(PS V)的气雾剂给予预防非小细胞肺癌
以下实施例示例在预防或降低肺癌危险中通过吸入给予PS V的功效。
吸入暴露系统：通过使用如在美国申请No. 13/779,382和PCT申请No. PCT/US13/28043中所述的布置进行PS V的吸入。
PS V溶解在乙醇中。采用超声雾化器雾化挡板(baffle)中的PS溶液。所述气雾剂流经上升的不锈钢柱，然后流经通过加热带(82℃)和冷却器(5℃)保持在一定温度梯度下以冷凝和移出乙醇的回流柱。离开回流柱的PS气雾剂然后流经木炭柱，其在进入动物饲养室之前从气雾剂移出残余的痕量乙醇。将实验动物保持在用于指定的时间间隔的只经鼻的空气密封管中。
原位肺癌模型：BALB/c裸小鼠(7周龄)分成对照和治疗组(15只小鼠/组)并在通过给予从乙醇生成的气雾剂（对照）或PS V溶液（治疗）预防或降低程序危险之后治疗一周。优化的暴露时间和给予小鼠的计量分别为50 mg/mL PS V持续8 min。在第2周的第1天，在麻醉的小鼠的胸部左侧制造小切口(约5 mm)，并如Doki, Y.等人(Br. J. Cancer, 79, 7-8, 第1121-1126页, 1999)所述将1百万个GFP-A549人肺癌细胞(表达能够将它们检测和定量的绿色荧光蛋白的A549细胞)注射到它们的左肺中。吸入治疗在手术后2天恢复，持续6周，之后对小鼠进行安乐死，收集血液和肺组织。测量GFP-A549肿瘤的光度并称量肺。
化学预防功效：两个结果用于评估功效、动物存活率和肿瘤尺寸。
a) 存活率：在研究结束时，在对照组中的40 %小鼠由所述疾病死亡，而治疗组中的死亡率低于10 % (p < 0.03)。通过图3示例结果。
b) 肿瘤尺寸：在处死下，a) 通过光度：对照 = 19.85±4.33，治疗 = 5.05±2.97 (p < 0.001)测定肿瘤尺寸（所有值，平均值±SEM）。结果示于图4（上图：在治疗之后；下图：对照组）和图5（左手边）中；和b)通过肺重量: 对照 = 385.7±85.2 mg, 治疗 = 204.4±39.4 mg (p < 0.001)。结果示于图5（右手边）中。
实施例2：在吸入给予之后PS V的药代动力学参数
采用苏灵大、苏灵大硫化物XI和苏灵大砜XII作为对照，给予PS V至BALB/c裸小鼠。
在吸入治疗8分钟之后，在各个时间点使BALB/c裸小鼠安乐死。在血浆和肺组织中通过HPLC分析药含量。这些药含量包括PS V和苏灵大、苏灵大硫化物XI和苏灵大砜XII，它们的结构如下示出，
下文总结了结果并在图 2中进一步示例。
这些发现表明如下：a) 吸入提供完整PS V至肺，其对于人癌细胞比三种代谢物，苏灵大、苏灵大硫化物XI和苏灵大砜XII的任一种更具细胞毒性；b) 口服给予没有提供完整的PS V至肺，导致只有其三种代谢物；和c) 在循环中存在足够浓度的苏灵大和其代谢物，并持续延长的时间段。苏灵大、苏灵大硫化物XI和苏灵大砜XII构成癌症化学预防剂，因此当源自吸入的PS V时，它们可以在并非肺的位点预防吸烟/尼古丁相关的癌症。
实施例3：雾化的磷酸化-苏灵大吸入递送至小鼠肺导致比口服给予更高的药物含量
使用与实施例1相同的吸入装置并相比于其口服递送评价雾化磷酸化-苏灵大 (PS V)至小鼠肺的递送。所述PS V剂量为：吸入 = 6.5 mg/kg体重；口服 = 150 mg/kg体重。口服剂量为吸入剂量的23倍。在吸入之后vs.在口服喂食之后，PS V在肺和血浆中的含量分别示于图6和7中。
肺：PS含量：气雾剂暴露体系递送高含量完整PS V至小鼠的肺(> 20 nmol/g)；而通过口服给予仅存在痕量完整PS V (< 2 nmol/g)。总药物含量：其代表PS V加其代谢物的总含量。PS V的主要代谢物为苏灵大、苏灵大硫化物XI和苏灵大砜XII；至少前两者可以导致胃肠和肾脏副作用。通过吸入获得的含量明显高于通过口服给予的那些。
血浆：PS含量：不可检测。在吸入治疗之后的总药物含量(17 μM)低于口服(348 μM)给予之后。
因此，吸入递送导致获得可对于各种非肺癌为化学预防性的苏灵大的血液含量，但其没有特别高，因为没有导致具有明显可能的毒性。
因此，PS V可以通过吸入烟草烟雾和雾化的PS V的混合物有效递送至肺细胞。
实施例4：姜黄素改进磷酸化-苏灵大V的肺癌化学预防功效
姜黄素，姜黄中主要的生物活性组分，展现出抗肿瘤发生的活性。然而，在肺癌的预临床模型中，作为单一试剂的姜黄素已经示出了差的功效(< 30 %)。本实施例证明姜黄素增强A549人非小细胞肺癌(NSCLC)细胞中PS V的抗癌功效，并且此类组合协同地抑制小鼠中A549异种移植物的生长。这些发现暗示PS V与姜黄素的组合为用于预防或降低NSCLC危险的有希望的联合治疗。
根据纳米沉淀物-溶剂位移法制备具有截留姜黄素的聚(ε-己内酯)(11000)-聚乙二醇(5000)的聚合纳米颗粒。采用1) 媒介物；2) PS V 200 mg/kg/d; 3) 姜黄素500 mg/kg/d; 和4) PS V 200 mg/kg/d加姜黄素500 mg/kg/d预治疗7-8周龄的四组雌性裸小鼠(每组n = 6)三天。然后，在具有 A459细胞的两侧腹(每个2 x 106)上同时接种小鼠。在肿瘤移植之后1天恢复治疗，并且每天持续直到研究结束。
单独的PS V在肿瘤移植之后第12-22天产生统计学上显著的肿瘤生长的小的抑制；而姜黄素对于持续研究无效。另一方面，PS V与姜黄素的组合协同抑制A549异种移植物的生长，并且在第12天开始直到研究结束（第36天），效果是统计学上显著的(p < 0.05)。在研究结束时，每组的平均肿瘤体积如下：对照：521 ± 76 mm3; PS V:419 ± 36 mm3; 姜黄素:599 ± 98 mm3; PS V加姜黄素: 290 ± 54 mm3。对于PS V和PS V加姜黄素，这分别对应于19.6 %和44.3 %的肿瘤体积的降低。在肿瘤重量方面，观察到在PS V (27 %, p = 0.06)和PS V加姜黄素(51 %, p < 0.01)组中而非在姜黄素治疗的组中的降低。注意到，PS V加姜黄素治疗比单独的PS V或姜黄素明显更有效(p < 0.05)。
实施例5：包含尼古丁和抗癌剂的透皮贴剂
可以类似于美国专利No. 7,387,788中公开的程序制造本发明的透皮贴剂。
称重并连续添加乙醇、丙二醇、二乙二醇单甲醚（和肉豆蔻醇）。使用机械混合均化所述混合物。所得的有机溶液是透明和均质的。添加尼古丁酒石酸氢盐至水总量的85-90%并混合直到溶液均化。然后，将所得的水溶液添加至有机溶液，然后加入抗癌剂，例如磷酸化-苏灵大V (PS V)并混合直到实现溶液的均化。所得溶液是透明和均质的。然后添加三乙醇胺（通常约50 wt.-%水溶液），并混合所述溶液直到该溶液变得均匀。所得溶液是透明和均匀的，其中pH例如为约6。当pH在需要的规格范围内时，添加水至该溶液中以获得需要的所述组分的重量百分比(wt.-%)，并测量最终溶液的pH。如果pH低于需要的pH（例如约pH5.5），添加另外的三乙醇胺溶液，并重新测量最终溶液的pH。通常，总三乙醇胺量不超过5 wt.-%。
在表3中总结示例性制剂5.1-5.3的组成。
实施例6：含有抗癌剂的卷烟
可以类似于US 2011/061667中公开的程序制造本发明的卷烟。
向5 g粉状琼脂(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)中加入100 ml水，并将该混合物在80℃下在恒温浴中加热以溶解琼脂。将25 g的1-薄荷醇、1.5 g氟尿嘧啶和2 ml的5 wt.-%卵磷脂的水溶液作为乳化剂添加至其中，通过均化器充分乳化所述混合物。将该乳化的浆料在基材上铸造成片材形式，其在40℃的加压的空气循环干燥器中干燥一周。在这个时间，保持所述混合物为乳化态，同时干燥该材料。
将用于卷烟的含调料材料以5%重量比共混至烟丝，制备具有设计成约10 mg的焦油值的卷烟。所述卷烟可以任选配备普通过滤器。
实施例7：含有尼古丁和抗癌剂的咀嚼胶
可以类似于US 2010/0130562中公开的程序制造本发明的咀嚼胶。在表4中示出咀嚼胶组合物的实施例。
通过添加1359.7 g DREYCO?树胶基质至夹套高剪切混合器制备所述组合物。将所述树胶基质加热至约60 C，并添加50.9 g的Nicotine Polacrilex、2.00 g的磷酸化-布洛芬I、442 g山梨糖醇、76 g含有乙醇的水果薄荷调料作为载体、40 g碳酸钠、20 g碳酸氢钠、5.0 g乙酰舒泛钾、5.0 g的L-薄荷醇和和0.8 g的D&C黄10和棕色靛。在混合所述成分之后，将所述混合物冷却至约38℃，并从混合器移出，然后进行滚动和刻痕工艺以制造单个树胶片。将所述树胶装入被密封和盖帽的高密度聚乙烯瓶中。
实施例8：抗癌化合物的雾化
本文中要求保护的方法的推荐的人应用需要将抗癌药物转化成可吸入形式。抗癌药物通常为固体或液体，需要转变成气相。相关术语有时可能令人困惑。雾化是使一些物理物质转化成足够小和轻的颗粒形式以携带在空气中以形成气雾剂的过程。升华，采用我们的测试化合物可以发生的相变，为从固体直接转化成气相而不通过中间液相的物质的（吸热）转变。
该实验评价两种方式: a) 将抗癌药物与烟草混合；和b) 使用使测试药物能够雾化的装置（最可能通过升华）。我们研究了几种抗癌剂，包括硫酸化-布洛芬酰胺IV、PS V和PS酰胺106。
磷酸化-布洛芬酰胺 IV
PS 酰胺 106。
我们使用概括吸烟作用的主要特征的实验系统（图8）。在这种装置中，来自点着的卷烟的烟雾通过借助外部抽吸的装置的管吸取。如所示的，烟雾遇到位于过滤器夹座中的50 mm过滤器(Whatman 10461100聚砜FP 050/0过滤器夹座)。将所述雾化的测试药物沉积在该过滤器上。在研究结束时，移出过滤器，并采用乙腈提取沉积的测试药物，对其施以HPLC分析，如已经描述的。在这种方式的不同重复中，我们在该装置中用图8中绘出的装置（下图）代替卷烟。
图8绘出用于抗癌化合物雾化的装置。上图：将该测试化合物加入卷烟中。下图：所述装置用于评价测试化合物的雾化，其位于加热陶瓷室中（无烟草）。当打开该系统时，所述加热室中的温度达到约200℃。通过电池借助加热室内的电阻丝提供加热能量。其设计允许在陶瓷室中的气相的无阻流动；箭头绘出该流动。
我们评价当各化合物添加至吸烟烟草时，磷酸化-布洛芬132、磷酸化-布洛芬酰胺IV、和激酶抑制剂埃罗替尼的雾化。
磷酸化-布洛芬 132
磷酸化-布洛芬酰胺 IV。
磷酸化-布洛芬132和磷酸化-布洛芬酰胺IV的每一种也与埃罗替尼混合并进行雾化。如图9中所示（色谱图I-VI），三种化合物都成功雾化。埃罗替尼产生单峰。其他两种化合物产生另外的峰；其也作为这些化合物的体内代谢物的结果被观察到。显著地，两种化合物的组合对于测试的对的每个成员的雾化没有负作用。PIA的雾化仅在点着卷烟时发生，表明将来自燃烧卷烟的能量(>1,000 C)用于能够升华PIA。另外的化合物提供类似的结果。
图9绘出来自雾化测试化合物的色谱图。具体地，在左图中，将全部化合物与烟草混合，并如图8治疗所得卷烟。从含有埃罗替尼的卷烟获得色谱图(I)和(V)：埃罗替尼，作为单峰a出现。从具有磷酸化-布洛芬132的卷烟获得色谱图(II)。峰：b, 布洛芬； c, 脱磷酸的磷酸化-布洛芬 132; 峰: d, 磷酸化-布洛芬 132。色谱图(III)，从具有埃罗替尼和磷酸化-布洛芬132的混合物的卷烟获得，获得与单独的每个相同的峰。色谱图(V)获自具有磷酸化-布洛芬酰胺IV(PIA)的卷烟。峰: e, 1,3 二羟基PIA, f, PIA, g, 脱磷酸化PIA。在右图中，使用图8中所示的装置雾化两种化合物PS V和磷酸化-苏灵大酰胺106(未与烟草混合)。色谱图(VII)获自PS V. 峰; (h), PS V; (i), 未知; (j), 苏灵大硫化物; (k), 未知; (l), 磷酸化-苏灵大硫化物 (PS) V。色谱图(IIX)获自磷酸化-苏灵大酰胺106。峰：(m), 磷酸化-苏灵大 106。
在平行研究中，我们评价各自单独的PS V和埃罗替尼和彼此组合的抗肺癌活性。至此，我们按照标准程序皮下接种A549人肺癌细胞到裸小鼠中。当肿瘤达到约120 mm3的平均体积时，我们开始以相同剂量采用PS V 80 mg/kg ip或埃罗替尼75 mg/kg po或两者治疗；全部给予6天/周。如图10中所示监控肿瘤体积。图10提供PSV和埃罗替尼对肺癌的作用。与PSV组合给予的埃罗替尼退化裸小鼠中的人肺癌异种移植物，与部分抑制的肿瘤生长的每种单独的化合物形成对比。到第14天，相比于对照物，PS V降低肿瘤体积49%，埃罗替尼降低74%，PS V加埃罗替尼降低124%（在这些计算中，减去开始的肿瘤体积）。很明显，PS V加埃罗替尼从它们的起始肿瘤体积退化肿瘤40%。
实施例9：通过磷酸化苏灵大V抑制肺癌中的NF-κB
我们评价在培养的A549人肺癌细胞中和来自相同细胞的人肺癌异种移植物中PS V对NF-κB（炎症的主调节剂）活化的作用。
在培养的A549细胞中，通过电泳迁移率变动分析(EMSA)评价PS V以其 IC50浓度1-2倍的浓度作用6小时抑制NF-κB活化。我们如实施例1中所述形成在裸小鼠中的原位异种移植物。在以类似方式采用PS V治疗小鼠之后，通过免疫组织化学法按照标准程序评价肺组织。我们使用通过磷酸化作用评价NF-κB活化的抗体(Cell Signaling, Danvers, MA )。图10提供PS V对NF-κB的活化的抑制效果。示于图10中的结果表明PS V抑制NF-κB的活化。
实施例10：用于在吸烟期间递送药物的装置
图11A示出承烟器和试剂分配装置的侧视截面图。所述装置在其右侧具有卷烟容纳室。当将卷烟滑动至卷烟容纳室左边时，其左端会推动弹簧加压的包含药物的固体载体前进棒以驱动其至左边，其会以六点钟位置推动胶囊至加热器区段中。药物可以在适合这种模式转变的制剂中；例如但不限于以下：丸剂、胶囊剂、片剂、微球、颗粒、微米/纳米颗粒。这种动作也活化加热器以开始加热药物从而使其汽化某一段时间，以汽化整个胶囊。当稍后缩回卷烟时，弹簧加压的药物胶囊前进棒会回到图12A中所示的位置。所述载药药匣结合图13A和13B在下文中描述。
当将所述药物装载到加热器区段中时，电子控制板会造成胶囊的加热和其汽化。与来自燃烧卷烟的烟雾结合，装配汽化药物以在烟嘴处离开装置的左侧。
所述装置包括具有日常时间(time-of–day clock)的计时器。控制板包括通过该装置外部的透明窗可视的显示器。该显示器可以显示日常时间，在之前的时间段例如这一天的较早时间消耗多少胶囊。以此方式可以监控每日的和一些其他时间段的关闭(closing)。在一些情况下，在每日或其他时间基础下不应该超过药物的最大量。如果达到极限，电子控制板可以阻止加热器元件的活化。
所述装置进一步包括用于控制可以在预定的时间段内分配的药物的最大量的电子控制板。
所述装置包括用于控制加热元件的操作持续时间或其加热时间的电子控制板。
所述装置在药匣的位置是可分离的以能够更换药匣。透明窗可以围绕药匣的整体或一部分以能够看见剩余的胶囊。所述显示器也可以提供消耗的和剩余的胶囊的计量。
配制所述药物以获得少的或没有残余物，从而需要少的或不需要维修。当更换药匣时，使用者可以检测任何残余物，并且如果有任何存在，摇出它们。
所述电子控制板的电源可以为AAA型电源，例如，或一些不同尺寸，可能更小。可以移出烟嘴端以能够更换电池。所述控制板和显示器也可以监控电池的能量消耗或电池电压读取，和提供表示电池状态的显示器输出，例如电池是否需要更换。闪烁LED也可以提供此类警报信号。
所述电子控制板具有记忆，其能够储存信息，例如给予每种药物的日常时间、从本药匣消耗的药物胶囊的数量、在药匣中使用的剩余药物胶囊的数量、待分配的药物类型和其优选的或操作汽化温度等。
所述电子控制板会控制加热器，并通过适当的传感和控制电路控制提供给加热器的功率以达到和保持所述药物的正确的汽化温度。
图11B和12B示出如图11A和12A中的装置，除了电池为中孔的之外，其通过电池中心提供流动通道。
图11C和12C示出如图11A和12A中的装置，除了将电池电源布置成多个电池之外，在这种情况下为三个，但数目可以为任何多个。各电池之间的间隔提供流动通道。
图13A示出可用于图11A-11C的装置中的药物胶囊药匣或药筒。所述药匣在其外部区域的至少一部分周围具有弓形通道。所述通道容纳许多胶囊，示出了其十个。弹簧加压的活塞使全部胶囊顺时针偏移，从而使胶囊能够在低位喷出。
图13B示出胶囊药筒的侧视截面图。示出在最低和最高位（约6和12点钟位置）的两个胶囊，但在这两个位置之间没有示出其他胶囊。
所述药匣，由于它们含有药物，能够药学分配。可以通过其他渠道售卖所述装置和承烟器(holder)。
可以将所述装置设计成具有不同类型的药匣插槽以接受不同形状的药匣，取决于药匣中药物的类型。所述药匣可以具有通过控制板读取的标记，因此所述控制板能够获知时间和温度以占用加热器用于颗粒药物的适当的和完全汽化。
图14为适合分配来自燃烧的烟草的烟雾和汽化药物的烟斗的截面图。烟斗包括在底部具有过滤器的烟草室。在过滤器之下为能够通过药物口容纳插入烟斗中的药物胶囊的加热器。所述药物口具有在所示的闭合位置偏移，但当推动药物胶囊通过所述口时会打开的门。控制板和电池提供电源，并通电以提供控制能量至加热器从而加热所述药物至操作汽化温度以汽化所述药物。类似于图11A-11C中所示的实施方案，所述烟斗可以包括药匣、显示器和其他部件。
所述装置可以容纳直接通过专用开口沉积在加热室中的包括粉末、颗粒、微球、纳米/微米颗粒形式的药物。
其他实施方案
本说明书中提及的全部公开、专利申请、和专利并入本文中作为参考。
本发明的所述组合物、方法、和套件的各种改变和变化在不脱离本发明的范围和精神的情况下对于本领域技术人员是明显的。尽管本发明联系具体实施方案进行描述，但理解为要求保护的本发明不应该不适当地限制于这些具体实施方案。确实，对于分子生物学、医学、免疫学、药学、病毒学的领域、或相关领域中的那些技术人员而言明显的用于进行本发明的所述模式的各种改变意在本发明的范围内。

Claims (70)

1.一种组合物，其包含
含尼古丁材料；和
包含至少一种抗癌剂、抗炎剂、或其组合的试剂。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述试剂包含磷酸化-NSAID。
3.根据权利要求1的组合物，其中所述试剂包含选自如下的化合物
。
4.根据权利要求1的组合物，其中所述试剂包含选自如下的化合物
。
5.根据权利要求1的组合物，其中所述试剂包含抗癌剂和抗炎剂。
6.根据权利要求1的组合物，其中所述试剂包含至少两种抗癌剂。
7.根据权利要求1的组合物，其中所述试剂包含至少两种抗炎剂。
8.根据权利要求5的组合物，其中所述试剂包含磷酸化-NSAID和姜黄素。
9.根据权利要求1的组合物，其中所述含尼古丁材料为烟叶。
10.根据权利要求1的组合物，其中所述组合物以1000 :1至1 :10 (wt : wt)的比率包含尼古丁和所述试剂。
11.根据权利要求1的组合物，其中以选自卷烟、雪茄和烟斗的吸烟装置的形式提供所述组合物。
12.根据权利要求11的组合物，其中所述吸烟装置包括使所述试剂适合吸入的单元。
13.根据权利要求1的组合物，其中所述组合物为戒烟产品。
14.根据权利要求1的组合物，其中所述组合物为透皮贴剂形式。
15.根据权利要求11的组合物，其中所述吸烟装置为吸入装置。
16.根据权利要求15的组合物，其中所述装置为电子烟。
17.根据权利要求1的组合物，其中所述组合物为口服施加的产品。
18.根据权利要求17的组合物，其中所述组合物为无烟烟草产品。
19.用于预防或降低炎症危险的方法，其包括：
向对象给予有效量的抗炎剂和尼古丁源。
20.权利要求19的方法，其中同时给予所述抗炎剂与尼古丁源。
21.权利要求19的方法，其中相继给予所述抗炎剂与尼古丁源。
22.权利要求19的方法，其中所述给予的步骤通过吸入抗炎剂和烟草烟雾进行。
23.用于治疗炎症的方法，其包括：
向有此需要的对象给予有效量的抗炎剂和尼古丁源。
24.权利要求23的方法，其中同时给予所述抗炎剂与尼古丁源。
25.权利要求23的方法，其中相继给予所述抗炎剂与尼古丁源。
26.权利要求23的方法，其中所述给予的步骤通过吸入抗炎剂和烟草烟雾进行。
27.用于治疗炎性疾病的方法，其包括：
向有此需要的对象给予有效量的抗炎剂和尼古丁源。
28.权利要求27的方法，其中同时给予所述抗炎剂与尼古丁源。
29.权利要求27的方法，其中相继给予所述抗炎剂与尼古丁源。
30.权利要求2275的方法，其中所述给予的步骤通过吸入抗炎剂和烟草烟雾进行。
31.用于预防或降低癌症危险的方法，其包括：
向对象给予有效量的抗癌剂和尼古丁源。
32.权利要求31的方法，其中同时给予所述抗癌剂与尼古丁源。
33.权利要求31的方法，其中相继给予所述抗癌剂与尼古丁源。
34.权利要求31的方法，其中所述给予的步骤通过吸入抗癌剂和烟草烟雾进行。
35.用于治疗癌症的方法，其包括：
向有此需要的对象给予有效量的抗癌剂和尼古丁源。
36.权利要求35的方法，其中同时给予所述抗癌剂与尼古丁源。
37.权利要求35的方法，其中相继给予所述抗癌剂与尼古丁源。
38.权利要求35的方法，其中所述给予的步骤通过吸入抗癌剂和烟草烟雾进行。
39.用于治疗肺癌的方法，其包括：
向有此需要的对象给予有效量的抗癌剂和尼古丁源。
40.权利要求39的方法，其中同时给予所述抗癌剂与尼古丁源。
41.权利要求39的方法，其中相继给予所述抗癌剂与尼古丁源。
42.权利要求39的方法，其中所述给予的步骤通过吸入抗癌剂和烟草烟雾进行。
43.用于分配尼古丁和汽化药物的分配装置，其包括：
具有适合容纳卷烟的第一端的管；
所述管具有用于接受待汽化药物的加热器；和
当使用者施加吸力时适合发出卷烟烟雾和汽化药物的第二端。
44.根据权利要求43的分配装置，其进一步包括存放配制成胶囊剂、片剂或丸剂的许多含药物的固体载体的药匣。
45.根据权利要求43的分配装置，其中所述含药物的固体载体具有圆柱形状。
46.根据权利要求43的分配装置，其中所述装置可沿其长度分开以允许移出和更换药匣。
47.根据权利要求43的分配装置，其中所述药匣为圆环形式，其中所述许多含药物的固体载体布置在位于所述圆环外附近的圆周槽中。
48.根据权利要求43的分配装置，其中所述药匣包括偏移元件以使含药物的固体载体朝沿着圆环的所选位置偏移。
49.根据权利要求43的分配装置，其中所述分配装置进一步包括用于控制加热器操作的电子控制板。
50.根据权利要求43的分配装置，其中所述分配装置包括沿其长度用于容纳用于为所述电子控制板和加热器供能的电池的电池室。
51.根据权利要求43的分配装置，其中所述电池为单圆柱形式，其中所述装置界定在电池旁边的用于卷烟烟雾和汽化药物通过的中空通道。
52.根据权利要求43的分配装置，其中所述分配装置进一步包括用于控制可以在一段时间内分配的药物的最大量的电子控制板。
53.根据权利要求43的分配装置，其中所述装置包括装载机构，当所述管容纳卷烟时占用，其装载含药物的固体载体到加热器中。
54.根据权利要求43的分配装置，其中所述电池为多圆柱形式，其中所述圆柱间隔开以提供用于卷烟烟雾和汽化药物通过的中空通道。
55.根据权利要求43的分配装置，其中所述电池为具有中空芯的圆柱形式以界定用于卷烟烟雾和汽化药物通过的中空通道。
56.根据权利要求43的分配装置，其中所述装置包括所述药匣周围的透明窗以从所述装置外看见含药物的固体载体。
57.根据权利要求43的分配装置，其中所述装置包括用于显示标记的显示器，示出来自药匣的所使用的含药物的固体载体的数目。
58.根据权利要求43的分配装置，其中所述装置包括用于显示标记的显示器，示出药匣中的含药物的固体载体的数目。
59.根据权利要求43的分配装置，其中所述装置包括电子计时器。
60.根据权利要求59的分配装置，其中所述计时器具有日常时间时钟。
61.根据权利要求59的分配装置，其中所述计时器检测药物的连续分配之间的时间。
62.用于存放许多含药物的固体载体的药匣，其包括：
界定布置在圆环外附近的圆周槽的圆环，其中所述圆周槽适合容纳许多含药物的固体载体。
63.权利要求62的药匣，其进一步包括偏移元件，其使含药物的固体载体偏移至沿圆环的所选位置用于分配。
64.权利要求62的药匣，其中所述偏移元件为所述圆环中受压存放的拉伸弹簧。
65.用于分配尼古丁和汽化药物的烟斗，其包括：
用于容纳待燃烧的烟草的烟草容纳室；
用于容纳药物和将所述药物加热至用于汽化该药物的温度的加热器；和
在烟嘴处终结和具有用于通过燃烧烟草的烟雾和汽化药物的通道的烟斗柄。
66.权利要求65的烟斗，其进一步包括在所述室中的用于插入药物到加热器中的口。
67.权利要求65的烟斗，其中所述口具有门。
68.权利要求65的烟斗，其中所述烟斗包括控制板和用于为加热器提供和控制能量以汽化所述药物的电池。
69.权利要求65的烟斗，其中所述烟斗包括在视觉显示器中提供在给定时间内使用的药物的量的控制板。
70.权利要求65的烟斗，其中所述烟斗包括用于阻止添加至烟斗中的药物超出用于给定时间内的给定量的控制板。
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