JP2015531793A - ニコチン含有材料および抗がん剤を含む製品 - Google Patents
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Abstract
本発明は、がんおよび前がん性状態の処置および/もしくは予防またはその危険性の低下において、ならびにがんの再発の予防またはその危険性の低下のために使用可能である、ニコチン含有材料および抗がん剤を含有する組成物を提供する。さらに、炎症の処置および/もしくは予防またはその危険性の低下において使用可能である、ニコチン含有材料および抗炎症剤を含有する組成物が提供される。このニコチン含有組成物はまた、抗がん剤と抗炎症剤との両方を含有し得る。本発明の組成物を被験体に投与するためのデバイスは、シガレット、喫煙用パイプ、無煙煙草、電子シガレット、または経皮パッチなどであり得る。
Description
関連出願の引用
本願は、米国仮出願第61/703,999号(2012年9月21日出願)、および米国出願第14/013,019号(2013年8月28日出願)に対する優先権を主張する。これらの全ては、参考として援用される。
本願は、米国仮出願第61/703,999号(2012年9月21日出願)、および米国出願第14/013,019号(2013年8月28日出願)に対する優先権を主張する。これらの全ては、参考として援用される。
発明の背景
特に喫煙における、ニコチン含有製品の消費は、健康に影響を与えること、およびがんを発症する危険性を増大させることが公知である。具体的には、喫煙者において肺がんを発症する危険性は、非喫煙者においてよりもかなり高い。肺がんは、産業世界におけるがんでの死亡の主要な原因であり、そしてその喫煙との関連は、はっきりと確立されている。
特に喫煙における、ニコチン含有製品の消費は、健康に影響を与えること、およびがんを発症する危険性を増大させることが公知である。具体的には、喫煙者において肺がんを発症する危険性は、非喫煙者においてよりもかなり高い。肺がんは、産業世界におけるがんでの死亡の主要な原因であり、そしてその喫煙との関連は、はっきりと確立されている。
特に喫煙における、煙草製品の消費はまた、肺がんという典型的な場合に加えて、複数のがんの危険性の増大に結び付けられている。煙草の喫煙とがんとの間の関連に関する疫学的証拠の詳細な分析により、シガレットの喫煙と、鼻腔および副鼻腔、鼻咽頭、胃、肝臓、腎臓(腎細胞癌)ならびに子宮頚部のがん、ならびに食道の腺癌および骨髄性白血病 との間に、因果関係のある関連性を確立するために充分な証拠が存在することが結論付けられた(A.J.Sascoら.Lung Cancer 2004年8月45,補遺2,S3−9)。これらの知見は、シガレットの喫煙と因果関係をもって関連付けられたがんの、以前に確立されたリスト(すなわち、肺、口腔、咽頭、喉頭、食道、膵臓、膀胱および腎盤のがん)を増す。煙草の喫煙の他の形態(例えば、シガー、パイプおよび巻き煙草(bidi))もまた、がん(肺および上気道消化管の一部分のがんが挙げられる)の危険性を増大させる。喫煙は現在、多くの西洋の国々における全てのがんでの死亡の3分の1を占める。2人の喫煙者あたり1人が、喫煙により死亡していると推定されている。
さらに、神経膠腫などの脳のがんもまた、喫煙と結び付けられており、一方で、原発肺がんもまた、脳に拡散することが公知である。肺がん患者のうちの少なくとも40%が、これらの疾患中のいずれかの時点で、脳への転移を発症する。具体的には、小細胞肺がんは、しばしば肺がんの診断がなされる前に、脳に急速に拡散し得る。
その初期の検出における有意な利点にもかかわらず、肺がん患者の生存は乏しいままであり、5年の生存は、5%程度に低い。頻繁かつ広範囲にわたる転移に起因して、肺がんのための外科手術手順は特に効果的ではなく、そして化学療法(手術不可能な肺がんの症例において選択される処置)は、制限された効力のみを有する。がんの予防またはその危険性の低下は現在、この恐ろしい疾患を制御する際の、唯一の利用可能な選択肢である。
喫煙をやめることは、肺がんを予防するための最も効果的な方法である。しかし、喫煙ががんを引き起こすことが広く知られているにもかかわらず、喫煙は、中断することが非常に困難な常用癖であり、そして現在市場に出ている禁煙製品は、効力が限られている。肺がんもしくは脳がん、またはその前がん性状態を有すると診断された患者でさえも、しばしば、喫煙をやめることに失敗する。従って、がん(例えば、肺がんおよび脳がん)を発症する危険性が高い個体(特に、喫煙者)において、これらのがんを予防するための新規方法を開発することが、緊急に必要とされている。
がんの予防またはその危険性の低下に対して出現している非常に有望なアプローチである、がんの化学的予防またはその危険性の低下は、抗がん剤(これは、合成化合物または天然化合物を含有し得る)を、がんを発症する危険性がある個体に投与してがんの発症を予防するかまたはその危険性を低下させること、あるいはすでにがんを有する個体に投与してその再発を予防するかまたはその危険性を低下させること、と定義される。
A.J.Sascoら.Lung Cancer 2004年8月45,補遺2,S3−9
発明の要旨
本発明者は、抗がん剤が、喫煙および/または本明細書中に記載される別のニコチン含有材料と組み合わせて投与される場合に、これらの抗がん剤が、がん(例えば、肺がんおよび脳がん、ならびにこれらの前がん性状態)の予防またはその危険性の低下のために、有利に使用され得ることを見出した。この投与は、煙草製品を消費する個体(特に、喫煙者)に非常に適している。抗がん剤(特に、肺がんを予防するかまたはその危険性を低下させる薬剤)の投与と、煙草製品(喫煙が挙げられる)または禁煙製品(例えば、ニコチンチューインガム)とを組み合わせることは、肺がんもしくは脳がん、または他の喫煙/タバコ関連がんの予防またはその危険性の低下において、非常に効率的である。
本発明者は、抗がん剤が、喫煙および/または本明細書中に記載される別のニコチン含有材料と組み合わせて投与される場合に、これらの抗がん剤が、がん(例えば、肺がんおよび脳がん、ならびにこれらの前がん性状態)の予防またはその危険性の低下のために、有利に使用され得ることを見出した。この投与は、煙草製品を消費する個体(特に、喫煙者)に非常に適している。抗がん剤(特に、肺がんを予防するかまたはその危険性を低下させる薬剤)の投与と、煙草製品(喫煙が挙げられる)または禁煙製品(例えば、ニコチンチューインガム)とを組み合わせることは、肺がんもしくは脳がん、または他の喫煙/タバコ関連がんの予防またはその危険性の低下において、非常に効率的である。
喫煙と抗がん剤との組み合わせは、a)タバコ発がん物質が吸入されるときにこの抗がん剤が存在するので、この抗がん剤の効力を最大にし、そしてb)抗がん剤の取り込みの観点で、改善されたかまたはほぼ絶対的な(100%)個体のコンプライアンスを提供する(これは、抗がん効力を増大させる)。処方された薬物の取り込みに関する乏しいコンプライアンスは、特に疾患を予防するかまたはその危険性を低下させる薬剤の長期間の投与について、よく確立されている。該当する事例は、別の心筋梗塞を予防するためにアスピリンが処方された、心筋梗塞後事象および他の冠状血管事象の患者の間で、アスピリンの使用の指示を順守しないことである(E Shantsila,G.Y.H.Lip,Journal of Translational Medicine 2008,6,47)。
本発明は、ニコチン含有材料および抗がん剤を含む製品に関する。この抗がん剤は、天然起源または合成起源の化合物であり得る。この抗がん剤は、がんを予防し得るか、がんの危険性を低下させ得るか、またはがんを処置し得るか、あるいはこれらの組み合わせであり得る。
1つの実施形態において、本発明の製品中の抗がん剤は、リンカー部分を介してリン酸部分に共有結合した、ホスホ−非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)(ホスホ−NSAID)を含有する。ホスホ−NSAIDの例としては:
さらなる実施形態において、本発明の製品中の抗がん剤は、酸化ストレスエンハンサーである。
さらなる実施形態において、この抗がん剤は、天然起源の化合物(例えば、クルクミンまたは他のクルクミノイド)を含有し得る。
本発明のいくつかの実施形態において、この抗がん剤は、抗がん活性を有する単一の化合物を含有し、これによって、この抗がん剤が、この化合物から本質的になることが好ましい。本発明のなお他の実施形態において、この抗がん剤は、抗がん活性を有する少なくとも2種類の異なる化合物の組み合わせを含有する。従って、本発明の製品は、抗がん活性を有する少なくとも2種類の異なる化合物の組み合わせ(例えば、ホスホ−NSAIDとクルクミンとの組み合わせ)を含み得る。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の製品中のニコチン含有材料は、タバコ葉である。
好ましくは、本発明の製品は、ニコチンおよび抗がん剤を、1000:1〜1:10(wt:wt)の好ましい比で含む。
本発明の製品は、煙草製品と抗がん剤との両方を送達することが可能なデバイスであり得、このデバイスは、シガレット、シガーおよび喫煙用パイプからなる群より選択され得るが、これらに限定されず、これによって、この喫煙用デバイスは必要に応じて、この抗がん剤を吸入に適したものにするさらなるユニットを備え得る。しかし、本発明の製品はまた、煙草製品および抗がん剤を送達することが可能な、新規デバイスであり得る。
あるいは、この製品は、禁煙製品であり得る。従って、この製品は、経皮パッチ、吸入用デバイス、直腸坐剤、または経口施与される製品であり得る。
なおさらなる実施形態において、この製品は、無煙煙草製品である。
本発明のさらなる局面は、がんおよび/または前がん性状態の予防もしくはその危険性の低下、および/または処置において使用するための、抗がん剤に関し、ここでこの抗がん剤は、ニコチンと同時に投与される。このがんは、例えば、肺がん、脳がん、またはその前がん性状態であり得る。
好ましい実施形態において、この抗がん剤は、煙草の煙と一緒に吸入される。
好ましい実施形態の詳細な説明
本発明の1つまたは1つより多くの実施形態が、限定ではなく例として記載される。本発明は、その実施形態(単数または複数)に限定されない。本発明は、ニコチン含有材料および抗がん剤を含む、新規製品または組成物を提供する。
本発明の1つまたは1つより多くの実施形態が、限定ではなく例として記載される。本発明は、その実施形態(単数または複数)に限定されない。本発明は、ニコチン含有材料および抗がん剤を含む、新規製品または組成物を提供する。
本明細書中で使用される場合、用語「抗がん剤」とは、がんを予防もしくはその危険性を低下させ得るか、またはがんを処置し得るかのいずれかであるか、あるいはその両方であり得る、天然または合成の薬剤をいう。好ましくは、この抗がん剤は、がん細胞の増殖を阻害し得るか、またはがん細胞の発生を予防もしくはその危険性を低下させ得る。
本明細書中で使用される場合、用語「抗炎症剤」とは、炎症性疾患(または状態)を予防し得るかもしくはその危険性を低下させ得るか、または処置し得るかのいずれかであるか、あるいはその両方であり得る、天然または合成の薬剤をいう。
本発明のいくつかの実施形態において、この抗がん剤は、抗がん活性を有する少なくとも2種類の異なる化合物の組み合わせを含有する。従って、本発明の製品は、抗がん活性を有する少なくとも2種類の異なる化合物の組み合わせを含み得る。例えば、この製品は、抗がん活性を有する2種類の異なる化合物を、10:1〜1:10、より好ましくは、7:1〜1:7、特に好ましくは、4:1〜1:4、例えば、1:1(重量:重量)の比で含み得る。一例として、クルクミンとホスホ−NSAIDとの組み合わせが記載され得る。
好ましい抗がん剤は、インビボで、固形腫瘍の増殖を阻害し得るか、または固形腫瘍の発生を予防し得るかもしくはその危険性を低下させ得る。好ましい抗がん剤はまた、インビボで、固形腫瘍のサイズを減少させ得る。
この抗がん剤は、アンドロゲン阻害剤(例えば、フルタミドおよびルプロリド(luprolide));抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン);代謝拮抗物質および細胞傷害性因子(例えば、ダウノルビシン、フルオロウラシル、フロクスウリジン、インターフェロンα、メトトレキサート、プリカマイシン、メルカプトプリン、チオグアニン、アドリアマイシン、カルムスチン、ロムスチン、シタラビン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、エストラムスチン、アルトレタミン、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、プロカルバジン、ムタマイシン(mutamycin)、ブスルファン、ミトザントロン、ストレプトゾシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、およびイダマイシン);ホルモン(例えば、メドロキシプロゲステロン、エストラムスチン、エチニルエストラジオール、エストラジオール、ロイプロリド、メゲストロール、オクトレオチド、ジエチルスチルベストロール、トリクロロトリアニセン、エトポシド、ポドフィロトキシン、およびゴセレリン);ナイトロジェンマスタード誘導体(例えば、メルファラン、クロラムブシル、メトロレタミン(methlorethamine)、およびチオテパ)、ステロイド(例えば、ベタメタゾン);分化誘導因子(例えば、レチン酸、ビタミンD、サイトカイン);ならびに他の抗腫瘍因子(例えば、白金化合物、ジカルバジン(dicarbazine)、アスパラギナーゼ、ロイコボリン、ミトーテン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、およびタキサン(例えば、タキソール、パクリタキセル、ドセタキセル))が挙げられるが、これらに限定されない化合物を含み得る。
1つの好ましい実施形態において、この抗がん剤は、チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)を含有する。TKIは、少なくとも1つのチロシンキナーゼのチロシンキナーゼ活性を阻害する。この阻害は、可逆的であっても不可逆的であってもよい。TKIとしては、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、スニチニブ、ソラフェニブおよびパゾパニブなどの化合物が挙げられるが、これらに限定されない。種々のTKIは、例えば、Hartmannら(J.Th.Hartmanら.Cur.Drug Metab,2009,10,pp.470−481)に記載されている。
本発明において、「抗がん剤」とは、増殖性障害を処置または予防するために有効な化合物を意味する。抗がん剤の例は、抗がん剤に対して感受性である増殖性障害の標的細胞または間質細胞において、酸化ストレスを誘導する化合物である。抗がん剤は、a)アンドロゲン阻害剤(例えば、フルタミドおよびルプロリド);b)抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン);c)代謝拮抗物質および細胞傷害性因子(例えば、ダウノルビシン、フルオロウラシル、フロクスウリジン、インターフェロンα、メトトレキサート、プリカマイシン、メルカプトプリン、チオグアニン、アドリアマイシン、カルムスチン、ロムスチン、シタラビン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、エストラムスチン、アルトレタミン、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、プロカルバジン、ムタマイシン、ブスルファン、ミトザントロン、ストレプトゾシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、およびイダマイシン);d)ホルモン(例えば、メドロキシプロゲステロン、エストラムスチン、エチニルエストラジオール、エストラジオール、ロイプロリド、メゲストロール、オクトレオチド、ジエチルスチルベストロール、トリクロロトリアニセン、エトポシド、ポドフィロトキシン、およびゴセレリン);e)ナイトロジェンマスタード誘導体(例えば、メルファラン、クロラムブシル、メトロレタミン、およびチオテパ)、f)ステロイド(例えば、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン);g)分化誘導因子(例えば、レチン酸、ビタミンD、サイトカイン);ならびにg)他の抗腫瘍因子(例えば、白金化合物、ジカルバジン、アスパラギナーゼ、ロイコボリン、ミトーテン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、およびタキサン(例えば、タキソール、パクリタキセル、ドセタキセル)、葉酸アナログならびにプリンアナログおよびピリミジンアナログ、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、免疫調節剤、生物的反応修飾物質、およびモノクローナル抗体);h)天然産物(例えば、ビンカアルカロイド、タキサン、およびカンプトテシン);ならびにi)サリチレートとして分類される非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)(これらとしては、アスピリン(アセチルサリチル酸)、ジフシナル(difusinal)、サルサラートが挙げられる);プロピオン酸誘導体(これらとしては、イブプロフェン、デキスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、オキソプロフェン(oxoprofen)が挙げられる);酢酸誘導体(これらとしては、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、ナムブメトン(nambumetone)が挙げられる);エノール酸(オキシカム)誘導体(これらとしては、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカムが挙げられる);フェナム酸誘導体(フェナメート)(これらとしては、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸が挙げられる);選択的COX−2阻害剤(Coxibs)(これらとしては、セレコキシブおよびパラセタモールが挙げられる);スルホンアニリド(これらとしては、ニメスリドが挙げられる);ならびに他のもの(これらとしては、リコフェロン(licofelone)が挙げられる)を含み得るが、これらに限定されない。抗がん剤のリストは、L.Brunton,B.ChabnerおよびB.Knollman(編者).Goodman and Gilman’s,The Pharmacological Basis of Therapeutics,第12版,2011,McGraw Hill Companies,New York,NYに見出され得る。
本発明において使用するためにさらに好ましい抗がん剤は、ジフルオロメチルオルニチンまたはエルロチニド(erlotinide)などの化合物を含有し得る。
1つの局面において、本発明における抗がん剤は、式(I):
式Iにおいて、Aは、1個〜100個の炭素原子を有する、必要に応じて置換された、脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族の置換基、またはアルキルアリール置換基であるか、あるいは:
であり;
X1およびX2は独立して、−O−、−NR5−、および−S−から選択され;
R1およびR4は独立して、水素およびトリフルオロメチルから選択され;
R2は、−SCH3、−S(O)CH3、および−S(O)2CH3から選択され;
R3は、ヒドロキシル、Z、−X1−(CH2)4−Z、および
X1およびX2は独立して、−O−、−NR5−、および−S−から選択され;
R1およびR4は独立して、水素およびトリフルオロメチルから選択され;
R2は、−SCH3、−S(O)CH3、および−S(O)2CH3から選択され;
R3は、ヒドロキシル、Z、−X1−(CH2)4−Z、および
から選択され;
R5は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
Zは:
R5は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
Zは:
いくつかの実施形態において、X1は−NR5−であり、そしてR5は、水素、メチル、およびエチルから選択される。
他の実施形態において、X1は−O−である。
特定の実施形態において、Zは
であり、R6は、エチルおよびポリエチレングリコール残基から選択され、そしてR7は、水素およびエチルから選択される。
さらに他の実施形態において、Aは:
であり、
R1およびR4は独立して、水素およびトリフルオロメチル、から選択され、そしてX2は、−O−、−S−、および−NH−から選択される。
R1およびR4は独立して、水素およびトリフルオロメチル、から選択され、そしてX2は、−O−、−S−、および−NH−から選択される。
いくつかの実施形態において、X1は−O−であり、Zは−O−P(O)(CH2CH3)2であり、そしてAは:
である。
特定の実施形態において、X1は、−O−および−NH−から選択され、Zは−O−P(O)(CH2CH3)2であり、Aは:
であり、
そしてR4は、水素およびトリフルオロメチルから選択される。
そしてR4は、水素およびトリフルオロメチルから選択される。
他の実施形態において、X1およびX2は独立して、−O−および−NH−から選択され、Zは−O−P(O)(CH2CH3)2であり、Aは:
であり、
そしてR4は、水素およびトリフルオロメチルから選択される。
そしてR4は、水素およびトリフルオロメチルから選択される。
いくつかの実施形態において、X1およびX2は独立して、−O−、−S−、および−NH−から選択され;Zは−O−P(O)(CH2CH3)2であり;そしてAは:
である。
いくつかの実施形態において、X1は、−O−、−S−、および−NH−から選択され、Zは、−O−P(O)(CH2CH3)2および−ONO2から選択され、Aは:
であり、
そしてR1は、水素およびトリフルオロメチルから選択され、そしてX2は、−O−、−S−および−NH−から選択される。
そしてR1は、水素およびトリフルオロメチルから選択され、そしてX2は、−O−、−S−および−NH−から選択される。
特定の実施形態において、X1は、−O−および−NH−から選択され、Zは−ONO2であり、そしてAは:
である。
従って、式Iの化合物としては、その構造が以下に示される化合物:
第二の局面において、本発明は、一般式II
式IIにおいて:Y1はポリエチレングリコール残基であり;R6は、水素、C1〜6−アルキル、およびポリエチレングリコール残基から選択され;
Aは、1個〜100個の炭素原子を有する、必要に応じて置換された、脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族の置換基またはアルキルアリール置換基であるか、あるいは:
Aは、1個〜100個の炭素原子を有する、必要に応じて置換された、脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族の置換基またはアルキルアリール置換基であるか、あるいは:
であり;
X1およびX2は独立して、−O−、−NR5−、および−S−から選択され;
R1およびR4は独立して、水素およびトリフルオロメチルから選択され;
R2は、−SCH3、−S(O)CH3、および−S(O)2CH3から選択され;
R3は、ヒドロキシル、Z、および−X1−B−Zから選択され;
R5は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
Bは:
X1およびX2は独立して、−O−、−NR5−、および−S−から選択され;
R1およびR4は独立して、水素およびトリフルオロメチルから選択され;
R2は、−SCH3、−S(O)CH3、および−S(O)2CH3から選択され;
R3は、ヒドロキシル、Z、および−X1−B−Zから選択され;
R5は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
Bは:
R8は、C1〜4アルキレンであり;そして
R9は、水素、C1〜6−アルキル、ハロゲン化C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロゲン化C1〜6−アルコキシ、−C(O)−C1〜6−アルキル、−C(O)O−C1〜6−アルキル、−OC(O)−C1〜6−アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH−C1〜6−アルキル、−S(O)−C1〜6−アルキル、−S(O)2−C1〜6−アルキル、−S(O)2NH−C1〜6−アルキル、シアノ、ハロまたはヒドロキシルである。
さらなる実施形態において、Y1は、−O(CH2CH2O)mR10により記載されるポリエチレングリコール残基であり、ここでmは、1〜100(例えば、20〜100、20〜50、40〜50)であり、そしてR10は、水素、アルキルおよびアルコキシから選択され、そしてR6は水素である。
さらに他の実施形態において、Y1は、mが45であり、R10が−OCH3であり、そしてR6が水素である、−O(CH2CH2O)mR10である。
いくつかの実施形態において、X1は−O−である。
他の実施形態において、X1は−NR5−であり、そしてR5は、水素、メチル、およびエチルから選択される。
特定の実施形態において、Bは−(CH2)4−である。
いくつかの実施形態において、Aは:
である。
他の実施形態において、この化合物は:
第三の局面において、本発明は、一般式III
式IIIにおいて:Aは:
であり;
X1およびX2は独立して、−O−、−NR5−、および−S−から選択され;
R1およびR4は独立して、水素およびトリフルオロメチルから選択され;
X3は、−S−および−NH−から選択され;
R3は、ヒドロキシル、Z、および−X1−B−Zから選択され;
R5は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
Bは:
X1およびX2は独立して、−O−、−NR5−、および−S−から選択され;
R1およびR4は独立して、水素およびトリフルオロメチルから選択され;
X3は、−S−および−NH−から選択され;
R3は、ヒドロキシル、Z、および−X1−B−Zから選択され;
R5は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
Bは:
R8、R11、およびR12は、同じかまたは異なるC1〜4アルキレンであり;
R9は、水素、C1〜6−アルキル、ハロゲン化C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロゲン化C1〜6−アルコキシ、−C(O)−C1〜6−アルキル、−C(O)O−C1〜6−アルキル、−OC(O)−C1〜6−アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH−C1〜6−アルキル、−S(O)−C1〜6−アルキル、−S(O)2−C1〜6−アルキル、−S(O)2NH−C1〜6−アルキル、シアノ、ハロまたはヒドロキシであり;
Zは:
R6およびR7は独立して、水素、C1〜6−アルキル、およびポリエチレングリコール残基から選択され;そして
R13は、水素、1個〜22個の炭素原子を有する脂肪族基(例えば、C1〜6−アルキル)、およびポリエチレングリコール残基から選択される。
さらに他の実施形態において、X1は−O−である。
特定の実施形態において、X1は−NR5−であり、そしてR5は、水素、メチル、およびエチルから選択される。
いくつかの実施形態において、Bは:
他の実施形態において、Zは、−OP(O)(OCH2CH3)2および−ONO2から選択される。
さらなる実施形態において、BZは
である。
特定の実施形態において、X1は、−O−および−NH−から選択され、Bは、
である。
いくつかの実施形態において、X1は、−O−および−NH−から選択され、Bは、
であり、そしてR3は:
である。
いくつかの実施形態において、X1は、−O−および−NH−から選択され、Bは、
であり、そしてX2は、−O−および−NH−から選択される。
他の実施形態において、X1は、−O−および−NH−から選択され、Bは、
である。
さらなる実施形態において、X1は、−O−および−NH−から選択され、Bは、
であり、そしてR3はヒドロキシルであるか、または:
特定の実施形態において、X1は、−O−および−NH−から選択され、Bは、
であり、そしてR3はヒドロキシルであるか、または:
いくつかの実施形態において、X1は、−O−および−NH−から選択され、Bは、
であり、そしてR4は、水素およびトリフルオロメチルから選択される。
いくつかの実施形態において、X1は、−O−および−NH−から選択され、Bは、
であり、そしてR4は、水素およびトリフルオロメチルから選択される。
他の実施形態において、X1は、−O−および−NH−から選択され、Bは、
であり、そしてX2は、−O−、−S−、および−NH−から選択される。
他の実施形態において、X1は、−O−および−NH−から選択され、Bは、
であり、そしてX2は、−O−、−S−、および−NH−から選択される。
いくつかの実施形態において、X1は、−O−および−NH−から選択され、Bは−(CH2)4−であり、Zは−ONO2であり、Aは:
であり、R1は、水素およびトリフルオロメチルから選択され、そしてX3は、−S−、および−NH−から選択される。
他の実施形態において、X1は−NH−であり、Aは:
であり、R1は、水素およびトリフルオロメチルから選択され、そしてX3は、−S−、および−NH−から選択される。
従って、式IIIの化合物としては、その構造が以下に示される化合物:
第四の局面において、本発明は、一般式IV
式IVにおいて:Aは、1個〜100個の炭素原子を有する、必要に応じて置換された、脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族の置換基またはアルキルアリール置換基であるか、あるいは:
であり;
X2は、−O−、−NR5−、および−S−から選択され;
R1およびR4は独立して、水素およびトリフルオロメチルから選択され;
R2は、−SCH3、−S(O)CH3、および−S(O)2CH3から選択され;
R3は、ヒドロキシル、Z、および−X1−B−Zから選択され;
R5は、メチルおよびエチルから選択され;
Bは:
X2は、−O−、−NR5−、および−S−から選択され;
R1およびR4は独立して、水素およびトリフルオロメチルから選択され;
R2は、−SCH3、−S(O)CH3、および−S(O)2CH3から選択され;
R3は、ヒドロキシル、Z、および−X1−B−Zから選択され;
R5は、メチルおよびエチルから選択され;
Bは:
R8、R11、およびR12は、同じかまたは異なるC1〜4アルキレンであり;
R9は、水素、C1〜6−アルキル、ハロゲン化C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロゲン化C1〜6−アルコキシ、−C(O)−C1〜6−アルキル、−C(O)O−C1〜6−アルキル、−OC(O)−C1〜6−アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH−C1〜6−アルキル、−S(O)−C1〜6−アルキル、−S(O)2−C1〜6−アルキル、−S(O)2NH−C1〜6−アルキル、シアノ、ハロまたはヒドロキシであり;
Zは:
R6およびR7は独立して、水素、C1〜6−アルキル、およびポリエチレングリコール残基から選択され;そして
R13は、水素、1個〜22個の炭素原子を有する脂肪族基(例えば、C1〜6−アルキル)、およびポリエチレングリコール残基から選択される。
第五の局面において、本発明は、
本発明のさらなる局面は、式I〜IVのうちの1つの化合物、または本明細書中に一般的に記載されるような、上で特定された任意の化合物、および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、局所用薬学的組成物に関する。
特定の実施形態において、この組成物は、ジフルオロメチルオルニチンまたはシメチジンをさらに含有する。
本発明の別の局面は、炎症の処置を必要とする被験体の炎症の処置における、有効量の、式I〜IVによって表される化合物、上で特定された任意の化合物、または本明細書中に記載される任意の組成物の使用に関する。
特定の実施形態において、この化合物は、関節リウマチ、シェーグレン症候群、冠状動脈疾患、末梢血管疾患、高血圧症、アルツハイマー病およびその変種、エリテマトーデス、慢性気管支炎、慢性静脈洞炎、良性前立腺肥大、前立腺がん、結腸腺癌、結腸がん、肺のがん、リンパ腫、ならびに白血病に関連する炎症の処置において有用である。
本発明のさらなる局面は、必要がある被験体における、がんの処置または予防、あるいはその危険性の低下のための、有効量の式I、II、III、もしくはIVにより表される化合物、または本明細書中に記載される任意の特定の化合物または組成物の使用に関する。
なお別の局面において、本発明は、細胞を、有効量の式I、II、III、もしくはIVにより表される化合物、または本明細書中に記載される任意の特定の化合物または組成物と接触させることにより、細胞増殖を処置する方法を特徴とする。
さらなる局面において、本発明は、皮膚または粘膜の非がん性状態を処置する方法を特徴とし、この方法は、その必要がある被験体に、有効量の式Vの化合物
式Vにおいて:Aは、1個〜100個の炭素原子を有する、必要に応じて置換された、脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族の置換基またはアルキルアリール置換基であり;
X1は、−O−、−S−、および−NR5−から選択され;
R5は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
Bは、1個または1個より多くのR15部分で必要に応じて置換されている、脂肪族基、脂環式基、ヘテロ脂環式基、複素環式基、アリール基、アラルキル基、またはヘテロ芳香族基であり、
各R14は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、−CN;必要に応じて置換された、脂肪族部分、脂環式部分、ヘテロ脂肪族部分、複素環式部分、アリール部分、アラルキル部分、ヘテロ芳香族部分;−ORR、−S(=O)nRd、−NRbRc、−C(=O)Raおよび−C(=O)ORaから選択され;nは、0〜2であり;Raは、各存在について独立して、水素および必要に応じて置換された、脂肪族部分、脂環式部分、ヘテロ脂肪族部分、複素環式部分、アリール部分、アラルキル部分、またはヘテロ芳香族部分から選択され;RbおよびRcの各々は、各存在について独立して、水素;ヒドロキシル、SO2Rd、および脂肪族部分、脂環式部分、ヘテロ脂肪族部分、複素環式部分、アリール部分、アラルキル部分、ヘテロ芳香族部分、またはアシル部分から選択され;Rdは、各存在について独立して、水素、−N(Re)2、脂肪族、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Reは、各存在について独立して、水素または脂肪族であり;そしてRRは、必要に応じて置換された、脂肪族部分、脂環式部分、ヘテロ脂肪族部分、複素環式部分、アリール部分、アラルキル部分、ヘテロ芳香族部分またはアシル部分であり;
Zは:
X1は、−O−、−S−、および−NR5−から選択され;
R5は、水素およびC1〜6アルキルから選択され;
Bは、1個または1個より多くのR15部分で必要に応じて置換されている、脂肪族基、脂環式基、ヘテロ脂環式基、複素環式基、アリール基、アラルキル基、またはヘテロ芳香族基であり、
各R14は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル、−CN;必要に応じて置換された、脂肪族部分、脂環式部分、ヘテロ脂肪族部分、複素環式部分、アリール部分、アラルキル部分、ヘテロ芳香族部分;−ORR、−S(=O)nRd、−NRbRc、−C(=O)Raおよび−C(=O)ORaから選択され;nは、0〜2であり;Raは、各存在について独立して、水素および必要に応じて置換された、脂肪族部分、脂環式部分、ヘテロ脂肪族部分、複素環式部分、アリール部分、アラルキル部分、またはヘテロ芳香族部分から選択され;RbおよびRcの各々は、各存在について独立して、水素;ヒドロキシル、SO2Rd、および脂肪族部分、脂環式部分、ヘテロ脂肪族部分、複素環式部分、アリール部分、アラルキル部分、ヘテロ芳香族部分、またはアシル部分から選択され;Rdは、各存在について独立して、水素、−N(Re)2、脂肪族、アリールおよびヘテロアリールから選択され、Reは、各存在について独立して、水素または脂肪族であり;そしてRRは、必要に応じて置換された、脂肪族部分、脂環式部分、ヘテロ脂肪族部分、複素環式部分、アリール部分、アラルキル部分、ヘテロ芳香族部分またはアシル部分であり;
Zは:
R6およびR7は独立して、水素、C1〜6−アルキル、およびポリエチレングリコール残基から選択され;そして
R13は、水素、1個〜22個の炭素原子を有する脂肪族基(例えば、C1〜6−アルキル)、およびポリエチレングリコール残基から選択され;
またはその薬学的に受容可能な塩である。
特定の実施形態において、式Vの化合物は、式I、II、III、もしくはIV、または本明細書中に記載される任意の特定の化合物によって、さらに記載される。
別の実施形態において、式Vの化合物は、米国特許第8,236,820号(参考として援用される)に開示される化合物である。例えば、式Vの化合物は:
さらなる実施形態において、抗がん剤は、1個または1個より多くのホスフェート部分を有する、ホスホ−非ステロイド性抗炎症剤(ホスホ−NSAID)を含有する。本発明において使用され得る化合物は、WO 2009/023631、WO 2005/065361、およびWO 2011/094589に開示されており、これらは、本明細書中に参考として援用される。米国仮出願第61/704,021号(2012年9月_出願、発明の名称「COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR USE IN THE TREATMENT AND PREVENTION OR REDUCTION OF THE RISK OF OF LUNG AND 脳がん AND PRECANCEROUS CONDITIONS THEREOF」)が、さらに本明細書中に援用され、これは、本明細書中で使用され得る他の化合物を開示する。
この目的で特に好ましいものは、ホスホ−イブプロフェンI、ホスホ−イブプロフェングリセロールII、ホスホ−イブプロフェングリセロールアミドIII、ホスホ−イブプロフェンアミドIV、ホスホ−スリンダクV、ホスホ−スリンダクアミドVI、ホスホ−アスピリンVII、ホスホ−バルプロ酸VIII、ならびに化合物IXおよびXであり、これらの構造を以下に示す:
式VIにおいて、
X1は、−O−、−S−および−NR1−からなる群より選択され;
R1は、水素またはC1〜100−アルキル、好ましくはC1〜22−アルキル、特に好ましくはC1〜10−アルキルであり;
Aは、好ましい実施形態においては1個〜100個、そしてなおより好ましくは1個〜42個の炭素原子を有する、必要に応じて置換された、脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族の置換基、またはアルキルアリール置換基である。好ましくは、Aは、NSAID由来である。好ましい実施形態のうちの1つにおいて、Aは:(”Yunが構造を書き直す)
R9は、水素およびトリフルオロメチルから選択され;
R10は、−X2−C(O)−CH3から選択され;
R11は、−SCH3、−S(O)CH3および−S(O)2CH3から選択され;
R12は、ヒドロキシ、−B−Zおよび式A−XIIから選択され、これによって
X2は、−O−、−S−および−NR13−からなる群より選択され、ここでR13は、水素またはC1〜6−アルキルであり;
Bは、
R2、R4およびR5は、同じかまたは異なるC1〜3−アルキレンであり;
R3は、水素、C1〜6−アルキル、ハロゲン化C1〜6−アルキル、C1〜6−アルコキシ、ハロゲン化C1〜6−アルコキシ、−C(O)−C1〜6−アルキル、−C(O)O−C1〜6−アルキル、−OC(O)−C1〜6−アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH−C1〜6−アルキル、−S(O)−C1〜6−アルキル、−S(O)2−C1〜6−アルキル、−S(O)2NH−C1〜6−アルキル、シアノ、ハロまたはヒドロキシルであり;
Zは独立して:
ここで
R6は独立して、水素、C1〜100−アルキル、好ましくはC1〜6−アルキル、およびポリエチレングリコール残基から選択され;
R7は、水素、C1〜100−アルキル、好ましくはC1〜6−アルキル、およびポリエチレングリコール残基から選択され;
またはBはZと一緒になって、構造:
R8は独立して、水素、1個〜22個の炭素原子を有する脂肪族置換基、より好ましくはC1〜6−アルキルおよびポリエチレングリコール残基から選択される。
好ましくは、葉酸残基は、
1つの実施形態において、Aは、式A−IまたはA−IVにより表され、X1は−O−であり、そして−B−Zは−(CH2)4−O−P(O)(OC2H5)2ではない。
別の実施形態において、Aは、式A−IIにより表され、そしてX1は−O−ではなく、かつ/または−B−は、1個〜100個、好ましくは1個〜42個の炭素原子を有する脂肪族置換基である。
別の実施形態において、本発明における抗がん剤は、式(VII)
式(VII)において、
m=0または1であり;
X1およびX2は独立して、−O−、−S−および−NR1−からなる群より選択され、R1は、水素またはC1〜6−アルキルであり;
Bは、1個〜40個の炭素原子を有する、必要に応じて置換された、脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族またはアルキルアリールの置換基であり;
Z1は、水素、ファルネシル残基および葉酸残基からなる群より選択され;
Z2は、
Z2は好ましくは、式Z−Iにより表され;
R6は独立して、水素、C1〜100−アルキルおよびポリエチレングリコール残基から選択され、
R7は独立して、水素、C1〜100−アルキルおよびポリエチレングリコール残基から選択されるか;または
BはZ2と一緒になって、構造
R6は、上記のように定義され、そして
R8は独立して、水素、1個〜22個の炭素原子を有する脂肪族置換基、より好ましくはC1〜6−アルキルおよびポリエチレングリコール残基から選択され、そして
R9は、水素およびトリフルオロメチルから選択される。
本発明のさらなる局面は、この抗がん剤は、式VIII:
本発明の製品において使用するためのニコチン含有材料の選択は、特に限定されない。好ましくは、使用されるニコチン含有材料は、タバコ植物(すなわち、たばこ(Nicotiana tabaccum)などのタバコ属の植物)の葉である。数種のタバコ葉が使用され得る。タバコの葉の適切な型としては、ブライトリーフタバコ(Brightleaf tobacco)、バーレー、キャベンディッシュ、コロジョ(Corojo)、クリオロ、オリエンタルタバコ(Oriental tobacco)、ペリーク、日陰栽培のタバコ(Shade tobacco)、チュオクラオ(Thuoc lao)、タイプ22、ホワイトバーレー、野生タバコおよびY1が挙げられるが、これらに限定されない。
製品中のニコチン含有材料の含有量および抗がん剤の含有量は、有利な治療効果を提供するように、当業者によって容易に選択され得る。好ましくは、この製品は、ニコチンおよび抗がん剤を、1000:1〜1:10、より好ましくは、10:1〜1:10、なおより好ましくは、7:1〜1:7、特に好ましくは、4:1〜1:4、例えば、1:1(重量:重量)の比で含有する。
あるいは、このニコチン含有材料は、ニコチン(IUPAC名:(S)−(−)−3−(1−メチルピロリジン−2−イル)ピリジン)またはその薬学的に受容可能な塩であり得る。S.M.Bergeらは、薬学的に受容可能な塩を、J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1−19(本明細書中に参考として援用される)に詳細に記載する。薬学的に受容可能な酸付加塩の例は、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸)または有機酸(例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸)と形成され得るか、あるいは当該分野において使用される他の方法(例えば、イオン交換)を使用することによって、形成され得る。他の薬学的に受容可能な塩および結晶形成のための共形成剤(coformer)としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩が挙げられる。ニコチンは、イオン交換樹脂(例えば、Amberlite(登録商標)IRP64などのポリメタクリル酸)などのポリマー材料に、さらに結合し得る。対応する材料は、ニコチンポラクリレックスの名称で市販されている。
好ましくは、1投薬量の製品は、ニコチンを、0.01mg〜100mg、好ましくは、0.1mg〜10mg、より好ましくは、0.5mg〜7mg、なおより好ましくは、0.7mg〜5mg、そして特に好ましくは、1mg〜3mgのニコチンを含む。意図される投与様式に依存して、本発明の製品は、所望の特定の剤形に合うような、薬学的に受容可能なキャリアをさらに含有し得る。この薬学的に受容可能なキャリアとしては、本明細書中で使用される場合、溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散助剤または懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固体結合剤および滑沢剤が挙げられる。Remington’s Pharmaceutical Sciences,第16版,E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)は、薬学的組成物を製剤化する際に使用される種々のキャリア、およびその調製のための公知の技術を開示する。薬学的に受容可能なキャリアとして働き得る材料のいくつかの例としては、揮発性固体物質(例えば、メントール)、糖(例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース);賦形剤(例えば、カカオ脂);油(例えば、ラッカセイ油、綿実油;ヒマシ油、ゴマ油;オリーブ油;トウモロコシ油およびダイズ油);グリコール(例えば、プロピレングリコール);エステル(例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル);寒天;天然および合成のリン脂質(例えば、ダイズおよび卵黄ホスファチド、レシチン、水素化ダイズレシチン、ジミリストイルレシチン、ジパルミトイルレシチン、ジステアロイルレシチン、ジオレオイルレシチン、ヒドロキシル化レシチン)、リゾホスファチジルコリン、カルジオリピン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ジアステアロイルホスファチジルエタノールアミン(DSPE)およびそのPEG化エステル(例えば、DSPE−PEG750およびDSPE−PEG2000)、ホスファチジン酸、ホスファチジルグリセロールおよびホスファチジルセリンが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい市販等級のレシチンとしては、Phosal(登録商標)またはPhospholipon(登録商標)の商品名で入手可能なレシチンが挙げられ、そしてPhosal(登録商標)53 MCT、Phosal(登録商標)50 PG、Phosal(登録商標)75 SA、Phospholipon(登録商標)90H、Phospholipon(登録商標)90GおよびPhospholipon(登録商標)90 NGが挙げられる。ダイズ−ホスファチジルコリン(SoyPC)およびDSPE−PEG2000が、特に好ましい。緩衝剤(例えば、アミノ酸);発熱性物質を含まない水;等張生理食塩水;リンゲル液;エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびに他の非毒性の適合性滑沢剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)、ならびに離型剤、コーティング剤、甘味料、矯味矯臭剤および芳香剤、防腐剤および酸化防止剤もまた、本発明の製品中に存在し得る。
いくつかの実施形態において、本発明のための製品は、喫煙用デバイス(例えば、シガレット、シガレットホルダ、シガーまたは喫煙用パイプ)である。これらの実施形態において、抗がん剤は、喫煙者が喫煙すると同時に吸入される。この目的で、ニコチン含有材料および抗がん剤は、例えば、シガレット、シガー(図1Aを参照のこと)または喫煙用デバイス(例えば、喫煙用パイプ(例えば、喫煙用パイプのチャンバ内、図1Bを参照のこと)もしくは水ぎせる)などに組み込まれ得る。さらに、この喫煙用デバイスは、この抗がん剤を吸入のために適切にして、煙と抗がん剤とが同時にかまたは順番に吸入され得るようにする、さらなるユニットを必要に応じて備え得る。このさらなるユニットは、例えば、加圧エアロゾルスプレーディスペンサー、噴霧器、アトマイザーまたはカートナイザー(cartonizer)であり得る。
用語「喫煙」とは、本明細書中で使用される場合、燃焼植物物質(好ましくは、タバコ葉)の煙を吸入するかまたは味わう動作をいい、そしてまた、組成物を喫煙するプロセスを包含する。
図1A:抗がん剤またはその薬学的組成物3が、シガレット(煙草2を含み、そして必要に応じてフィルタ4を有する)に組み込まれる。熱分解ゾーン1から来るかまたはその近くにある煙草の煙が、この抗がん剤の気化を引き起こす。気化を改善する目的で、この抗がん剤は、メントールなどの揮発性固体を用いて製剤化され得る。この抗がん剤を含む煙草の煙5が、喫煙者の口および肺に入る。
図1B:抗がん剤またはその薬学的組成物3が、喫煙用パイプに組み込まれる。煙草2は、抗がん剤またはその薬学的組成物3と混合され得る。あるいは、別の喫煙用デバイス(例えば、水ぎせる)が使用され得る。この抗がん剤の気化は、例えば、電気加熱素子を使用することによる外部加熱によって、さらに容易にされ得る。
図1C:本発明のさらなる実施形態が示される。抗がん剤は、いわゆる「メントールカプセル入りシガレット」で投与される。抗がん剤またはその薬学的組成物3は、メントールカプセルに組み込まれ、このメントールカプセルが次に、フィルタ4内に位置する。メントールカプセル入りシガレットは、当該分野において公知であり、そして例えば、US 2009/0277465に記載されている。抗がん剤またはその薬学的組成物が、このメントールカプセルに組み込まれ、そして喫煙プロセス中に気化させられる。従って、この実施形態は、喫煙者に特に適しており、そして肺がんおよび/または肺における前がん性状態を予防することを目的とする。
図1D:さらなる実施形態が示される。抗がん剤またはその薬学的組成物3は、煙草2と直接混合される。従って、抗がん剤の気化は、主としてこのシガレットの熱分解ゾーン1において起こり、そしてこの抗がん剤を含む煙草の煙5は、喫煙者の口および肺に入る。この実施形態において、フィルタ4は任意である。この実施形態は、この抗がん剤が充分に揮発性である場合に、特に有用である。
図1E:さらなる実施形態が示される。抗がん剤またはその薬学的組成物3(図示せず)は、電子シガレットカートリッジ7に組み込まれる。カートリッジ7は、アトマイザーまたはカートナイザーとして設計されてもよい。弁6は、カートリッジ7によって放出されるエアロゾルおよび溶媒蒸気が、煙草セクション2に入ることを防止する。この実施形態において、熱分解ゾーン1において形成された煙草の煙は、電子シガレットカートリッジ7を含むセクションに、弁6を通って入る。従って、電子シガレットカートリッジ7によって放出されるエアロゾルは、煙草の煙と混合され、そして得られる混合物5がその後、喫煙者によって吸入される。
図1F:さらなる実施形態が示される。抗がん剤またはその薬学的組成物3(図示せず)は、さらなるユニット8に組み込まれ、このさらなるユニットは、アトマイザーまたはカートナイザー、あるいは抗がん剤を吸入に適したものにする類似のデバイスであり得る。適切な弁または他の機構(単数または複数)を有するので、煙および吸入可能な薬剤は、混合されて、煙と抗がん剤とを、喫煙者の口に、そして最終的には肺に、同時に送達し得る。
図1G:さらなる実施形態が示される。シガレットホルダは、シガレット13のための受部、抗がん剤またはその薬学的組成物3がさらなるユニット12内に格納される領域を有し、この領域から、この抗がん剤またはその薬学的組成物は、区画11に移動され得、この区画において、アトマイザーまたはカートナイザー、あるいは類似のデバイスが、抗がん剤を吸入に適したものにする。このシガレットホルダの機能は、バッテリ10によって電力供給される。このデバイスの種々の区画の適切な連絡を可能にする適切な配置を有するので、煙と吸入可能な薬剤とが混合されて、吸口9を通して、この抗がん剤を含有する煙5を、喫煙者の口に、そして最終的には肺に、送達する。
さらなる実施形態において、1種類または1種類より多くの抗炎症剤が、抗がん剤の代わりに使用される。なおさらなる実施形態において、抗炎症剤と抗がん剤との組み合わせが使用される
図1A〜図1Gに示される全ての実施形態において、喫煙者は、煙草の煙の吸入中に、この抗がん剤もまた吸引する。この抗がん剤の気化を容易にする目的で、この抗がん剤は、乾燥粉末エアロゾル組成物(例えば、Plumley Cら(Int.J.Pharm.369,(1−2),136−143頁,2009)(本明細書中に参考として援用される)によって記載されるもの)、またはメントールなどの揮発性固体を含有する薬学的組成物に製剤化され得る。あるいは、ニートな抗がん剤が、その薬学的組成物の代わりに使用され得る。
図1A〜図1Gに示される全ての実施形態において、喫煙者は、煙草の煙の吸入中に、この抗がん剤もまた吸引する。この抗がん剤の気化を容易にする目的で、この抗がん剤は、乾燥粉末エアロゾル組成物(例えば、Plumley Cら(Int.J.Pharm.369,(1−2),136−143頁,2009)(本明細書中に参考として援用される)によって記載されるもの)、またはメントールなどの揮発性固体を含有する薬学的組成物に製剤化され得る。あるいは、ニートな抗がん剤が、その薬学的組成物の代わりに使用され得る。
他の実施形態において、本発明の製品は、禁煙製品(例えば、経皮パッチ、吸入用デバイス、経口施与される製品または直腸坐剤)である。
本発明の1つの実施形態において、この製品は、経皮パッチである。ニコチン含有材料を含む経皮パッチは、先行技術において公知であり、そして例えば、US 2009/0246264(これは、本明細書中に参考として援用される)に記載されている。好ましくは、この経皮パッチは、ニコチンとこの抗がん剤とを同時に、患者に送達する。本発明によれば、この経皮パッチは、好ましくは、その抗がん剤の全含有量のうちの30重量%より多く、より好ましくは、50重量%より多く、そして特に好ましくは、70重量%より多くを、24時間以内に、患者の皮膚に放出する。このニコチン含有材料およびこの抗がん剤は、この経皮パッチの別々の層内に存在しても、同じ層内に混合物として存在してもよい。ニコチン含有材料、抗がん剤、またはこれらの混合物を含む層は、代表的に、アクリル酸2−ヒドロキシエチルもしくはメタクリル酸2−ヒドロキシエチルのホモポリマーもしくはコポリマー、ポリ(ビニルアルコール)、Pluronic(登録商標)、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、またはメチルセルロースなどのゲル化剤を含む。これらの層は、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルアセトアミド、トリグリセリド(例えば、ダイズ油)、不飽和油、アロエ組成物(例えば、アロエベラゲル)、オクタリルフェニルポリエチレングリコール、オレイン酸、ポリエチレングリコール400、プロピレングリコール、n−デシルメチルスルホキシド、脂肪酸エステル(例えば、ミリスチル酸イソプロピル、ラウリン酸メチル、モノオレイン酸グリセロールおよびモノオレイン酸プロピレングリコール)、ならびにN−メチルピロリドン、またはこれらの混合物などの適切な浸透増強剤をさらに含み得る。
本発明の別の実施形態において、この製品は、吸入用デバイスである。この吸入用デバイスは、喫煙用デバイス、肺送達用の機械的デバイス、鼻抗がん剤送達用のデバイス、またはいわゆる電子シガレットであり得る。ニコチン含有材料および抗がん剤の肺送達のための機械的デバイスとしては、噴霧器、定量吸入器、および粉末吸入器が挙げられるが、これらに限定されず、これらは全て、当業者に馴染み深いものである。本発明の実施に適した市販のデバイスのいくつかの具体例は、Ultravent噴霧器(Mallinckrodt,Inc.,St.Louis,Mo,USA)、Acorn II(登録商標)噴霧器(Marquest Medical Products,Englewood,Colorado,USA)、Ventolin(登録商標)定量吸入器(Glaxo Inc.,Research Triangle Park,N.C.USA)およびSpinhaler粉末吸入器(Fisons Corp,Bedford,Mass.USA)である。
鼻抗がん剤送達のためのデバイスもまた、当業者に公知であり、そして例えば、Bespak(Bespak Europe Limited,United Kingdom)から市販されている。
いくつかの他の実施形態において、本発明の薬学的組成物は、直接加熱され、これによって、ニコチンおよび抗がん剤が蒸気を形成し、その後、凝縮してエアロゾルになる。従って、ニコチンと抗がん剤とを含有するエアロゾルが形成される。その後、患者がこのエアロゾルを吸入する。適切なデバイスは、先行技術において公知であり、そして例えば、US 2003/0000518に記載されている。
あるいは、ニコチン含有材料と抗がん剤との組み合わせ物は、いわゆる電子シガレット中で投与され得る。このようなデバイスは、先行技術において公知であり、そして例えば、US 2006/0196518、US 2007/0267031およびCaponnettoら(Journal of Medical Case Reports 5,585,2011)に記載されている。電子シガレットは主として、ニコチン、および必要に応じて、メントールなどの矯味矯臭剤の投与のために使用される。ニコチン含有材料および抗がん剤をカートリッジに含めることによって、呼吸経路によるこれらの効率的な投与が可能になる。有利なことに、このカートリッジは、市販の電子シガレットにおいて使用され得る。このカートリッジは、当該分野において公知であるような、アトマイザーまたはカートナイザーであり得る。
従って、本発明のさらなる実施形態において、この製品は、電子シガレットにおいて使用するための、ニコチン含有材料および抗がん剤を含むカートリッジである。このようなカートリッジはまた、肺がんに罹患している患者、または肺の前がん性状態を有する患者によって、使用され得る。
この禁煙製品は、加圧エアロゾルスプレーディスペンサーまたは噴霧器の形態であり得、これは、適切な推進剤(例えば、ヒドロフルオロアルカン、クロロフルオロカーボン、二酸化炭素)を含む。この実施形態において、投薬単位は、計量された量を送達するための弁を提供することによって、決定され得る。吸入器または注入器において使用するための、カプセルおよびカートリッジ(例えば、ゼラチン製のもの)は、ニコチン含有材料、抗がん剤、および適切な薬学的に受容可能なキャリアの、粉末混合物を含むように製剤化され得る。
呼吸経路による投与は通常、ニコチン含有材料および抗がん剤の小分けのために適切な薬学的組成物の使用を必要とする。代表的に、各薬学的組成物は、使用されるデバイスの型に特有であり、そして通常の希釈剤、アジュバントおよび/またはキャリアに加えて、適切な推進剤材料の使用を包含し得る。また、リポソーム、マイクロカプセルもしくは微小球、包接複合体、ミセルもしくは他の抗がん剤ナノキャリア、または他の型のキャリアの使用が、想定される。ニコチン含有材料と抗がん剤との組み合わせは、それらの物理特性および化学特性、または使用されるデバイスの型に依存して、異なる薬学的組成物に調製されてもよい。
噴霧器(ジェットであれ超音波であれ)と一緒に使用するために適した薬学的組成物は代表的に、ニコチン含有材料(好ましくは、ニコチンまたはその薬学的に受容可能な塩)、および抗がん剤(溶媒に溶解され、そして代表的に、1mlの溶液あたり約0.1mg〜25mgの抗がん剤を含有する)を含有する。この薬学的組成物はまた、緩衝剤(例えば、アミノ酸)、ならびに単糖(simple sugar)(例えば、抗がん剤の安定化および浸透圧の調節のため)を含有し得る。この薬学的組成物中の溶媒は、水、エタノール、1,3−プロピレングリコール、グリセロール、またはこれらのいずれかの混合物からなる群より選択され得る。噴霧された薬学的組成物はまた、エアロゾルを形成する際にその溶液の噴霧により引き起こされる、ニコチン含有材料または抗がん剤の表面により誘導される凝集を減少させるかまたは防止するための、界面活性剤を含有し得る。
定量吸入器デバイスと一緒に使用するための薬学的組成物は一般に、界面活性剤の助けによって推進剤中に懸濁した、ニコチン含有材料および抗がん剤(またはその薬学的に受容可能な誘導体)を含有する微細に分割された粉末を含有する。この推進剤は、この目的で使用される任意の従来の物質であり得、例えば、クロロフルオロカーボン、ヒドロクロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボン、または炭化水素(トリクロロフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタノール、および1,1,1,2−テトラフルオロエタンが挙げられる)、あるいはこれらの組み合わせであり得る。適切な界面活性剤としては、トリオレイン酸ソルビタンおよびダイズレシチンが挙げられる。オレイン酸もまた、界面活性剤として有用であり得る。
粉末吸入器デバイスから小分けにされるための薬学的組成物は、ニコチン含有材料および抗がん剤を含有する微細に分割された乾燥粉末を含有し、そしてまた、増量剤(例えば、ラクトース、ソルビトール、スクロース、またはマンニトール)を、そのデバイスからの粉末の分散を容易にする量(例えば、その製剤の重量基準で50%〜90%)の量で含有し得る。このニコチン含有材料および抗がん剤は、最も有利には、遠位肺への効果的な送達のために、10μm未満、好ましくは、5μm未満、そしてより好ましくは、1μm未満の平均粒径を有する粒子形態に調製されるべきである。
本発明のさらなる実施形態において、この製品は、直腸坐剤である。この実施形態において、ニコチン含有材料および抗がん剤は、適切な非刺激性の賦形剤またはキャリア(例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤蝋)と混合される。これらは、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、従って、直腸腔内で融解して、ニコチンおよび抗がん剤を放出する。
本発明のなおさらなる実施形態において、この製品は、経口施与される製品である。従って、例えば、この製品は、チューインガムの形態であり得る。ニコチンチューインガムは、当該分野において公知であり、そしてUS 2010/0130562(本明細書中に参考として援用される)に記載されており、そしてNicorette(登録商標)およびThrive(登録商標)などの商品名で市販されている。この実施形態において、本発明の製品は、ニコチン含有材料、抗がん剤、ならびにチューインガムベース、可塑剤、緩衝剤、甘味料、酸化防止剤、矯味矯臭剤および着色剤を含む。適切な可塑剤の例としては、レシチン、ラノリン、グリセリド、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウムまたは蝋(例えば、蜜蝋)が挙げられる。本発明の製品において使用され得る甘味料の例としては、サッカリドおよびサッカリドの塩またはシクラミン酸、および糖アルコール(例えば、ソルビトール、マンニトール、またはキシリトール)が挙げられる。本発明の製品において使用するための矯味矯臭剤としては、サクランボ、シナモン、ブドウ、リンゴ、レモン、オレンジ、ペパーミント、ラズベリー、イチゴ、およびチョコレートなどのフレーバーが挙げられ得るが、これらに限定されない。
さらなる実施形態において、この経口施与される製品は、無煙煙草の形態である。この実施形態において、この無煙煙草は、抗がん剤を用いて製剤化され、そして上記可塑剤ならびに甘味料および矯味矯臭剤をさらに含む。無煙煙草製品としては、ディッピング煙草(dipping tobacco)、噛み煙草、嗅ぎ煙草、スヌース(snus)、クリーミースナフ(creamy snuff)、ガム煙草、グトゥカー(gutkha)グル(gul)、カイニ(khaini)、キワム(qiwam)、マワ(mawa)、ミシュリ(mishri)、パンマサラおよびザルダ(zarda)が挙げられるが、これらに限定されず、噛み煙草が特に好ましい。
本発明の別の局面は、がんおよび/または前がん性状態の処置および/もしくは予防またはその危険性の低下において使用するための、本明細書中に記載される製品に関する。「がん」とは、本明細書中で使用される場合、身体の器官および系の正常な機能を妨害する、細胞の制御されない増殖をいう。がんとしては、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳および他の中枢神経系(CNS)のがん、乳がん、子宮頚部がん、絨毛癌、結腸および直腸のがん、結合組織がん、消化器系のがん、子宮内膜がん、食道がん、眼がん、頭部および頚部のがん、胃がん、上皮内新生物、腎臓がん、喉頭がん、白血病、(ヘアリーセル白血病が挙げられる)、肝臓がん、肺がん(例えば、小細胞および非小細胞)、リンパ腫(ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫が挙げられる)、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、口腔がん(例えば、唇、舌、口、および咽頭)、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、直腸がん、腎臓がん、呼吸器系のがん、肉腫、皮膚がん、胃がん、精巣がん、甲状腺がん、子宮がん、泌尿器系のがん、ならびに他の癌腫および肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。
なお別の実施形態において、本発明の製品は、がんおよび前がん性状態(良性前立腺肥大、結腸腺癌、光線性角化症、ならびに肺、脳および膵臓の種々の前悪性状態が挙げられるが、これらに限定されない)の処置および/もしくは予防またはその危険性の低下において有用である。
抗がん剤およびその薬学的組成物は、ヒトまたは動物のがん細胞株(例えば、A549ヒト肺がん細胞)の増殖を、インビトロ試験において阻害し、そして好ましくは800μM未満、より好ましくは400μM未満、特に好ましくは70μM未満のIC50値を有する。これらの試験は、好ましくは、S.Josephら(Molecular Medicine Reports 2011,4,891−899)に記載されるように行われる。
本発明の1つの実施形態は、本発明の製品を投与することによって、がんを予防するかまたはその危険性を低下させる方法に関する。従って、本発明の製品を用いる個体の処置は、この個体ががんを発症する危険性を低下させる。好ましくは、この処置の後に、この個体ががんを発症する危険性は、5%またはそれより大きく低下し;より好ましくは、がんを発症する危険性は、10%またはそれより大きく低下し;より好ましくは、20%またはそれより大きく低下し;より好ましくは、30%またはそれより大きく低下し;より好ましくは、40%またはそれより大きく低下し;なおより好ましくは、50%またはそれより大きく低下し;そして最も好ましくは、75%またはそれより大きく低下する。本明細書中で使用される場合、がんを発症する危険性を低下させることは、関連する(例えば、処置されない)コントロール集団、または本発明による処置の前の同じ個体においてと比較して、この個体ががんを発症する可能性または発生数を低下させることを包含する。がんを発症する低下した危険性は、がんの発生を遅延もしくは予防するか、またはがんの発生の危険性を低下させることを含み得る。がんを発症する危険性はまた、がんまたは前がん性状態の重篤度が、臨床的に関連がないようなレベルまで低下する場合に、低下し得る。すなわち、がんまたは前がん性状態は、存在するが、その個体の生活、活動、および/または幸福を危険にさらさないレベルにおいてである。例えば、小さい腫瘍は、後退して消失し得るか、または静的なままであり得る。好ましくは、腫瘍の形成は起こらない。いくつかの状況において、がんまたは前がん性状態の発生は、処置期間中または処置後に、この個体ががんまたは前がん性状態のいずれの兆候の提示しない程度まで、減少させられる。
本発明による、がんを予防するかまたはその危険性を低下させる方法は、前がん性状態を有する個体と、健康である個体との両方に有利である。がんをもたらし得る生活様式習慣を有する個体(特に、喫煙者)、およびがんの発生数の可能性が高い疾患に罹患している個体は、本発明の予防方法のための個体としての、特に高い優先順位を有する。さらに、家族性のがんを得やすい個体、および一塩基多形などに基づく遺伝子診断によってがんの危険性を有すると診断されたような個体もまた、処置され得る。
がんの処置は、腫瘍のサイズの減少をもたらし得る。腫瘍のサイズの減少は、「腫瘍後退」とも称され得る。好ましくは、処置後に、腫瘍サイズは、処置前のサイズと比較して5%またはそれより大きく減少し;より好ましくは、腫瘍サイズは、10%またはそれより大きく減少し;より好ましくは、20%またはそれより大きく減少し;より好ましくは、30%またはそれより大きく減少し;より好ましくは、40%またはそれより大きく減少し;なおより好ましくは、50%またはそれより大きく減少し;そして最も好ましくは、75%またはそれより大きく減少する。腫瘍のサイズは、再現性のある任意の測定手段によって測定され得る。腫瘍のサイズは、腫瘍の直径として測定され得る。
がんの処置はさらに、腫瘍の数の減少をもたらし得る。好ましくは、処置後に、腫瘍の数は、処置前の数と比較して、5%またはそれより大きく減少し;より好ましくは、腫瘍の数は、10%またはそれより大きく減少し;より好ましくは、20%またはそれより大きく減少し;より好ましくは、30%またはそれより大きく減少し;より好ましくは、40%またはそれより大きく減少し;なおより好ましくは、50%またはそれより大きく減少し;そして最も好ましくは、75%またはそれより大きく減少する。腫瘍の数は、再現性のある任意の測定手段によって測定され得る。腫瘍の数は、裸眼または特定の倍率で見える腫瘍を計数することによって、測定され得る。好ましくは、この特定の倍率は、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、または50倍である。
がんの処置は、原発性腫瘍部位から離れた他の組織または器官における、転移病巣の数の減少をもたらし得る。好ましくは、処置後に、転移病巣の数は、処置前の数と比較して、5%またはそれより大きく減少し;より好ましくは、転移病巣の数は、10%またはそれより大きく減少し;より好ましくは、20%またはそれより大きく減少し;より好ましくは、30%またはそれより大きく減少し;より好ましくは、40%またはそれより大きく減少し;なおより好ましくは、50%またはそれより大きく減少し;そして最も好ましくは、75%またはそれより大きく減少する。
がんを処置および/または予防すること、あるいはがんの危険性を低下させることは、処置されない個体の集団と比較して、本発明により処置された個体の集団の平均生存期間の延長をもたらし得る。好ましくは、平均生存期間は、30日間より長く;より好ましくは、60日間より長く;より好ましくは、90日間より長く;そして最も好ましくは、120日間より長く延長される。ある集団の平均生存期間の延長は、再現性のある任意の手段によって測定され得る。ある集団の平均生存期間の延長は、例えば、本発明の製品での処置の開始後の生存の平均長さを、ある集団について計算することによって、測定され得る。ある集団の平均生存期間の延長はまた、例えば、本発明の製品での処置の第一ラウンドの完了後の平均長さを、ある集団について計算することによって、測定され得る。
がんを処置および/または予防すること、あるいはがんの危険性を低下させることはまた、処置されない集団と比較して、処置された個体の集団の死亡率の低下をもたらし得る。好ましくは、死亡率は、2%より大きく低下し;より好ましくは、5%より大きく低下し;より好ましくは、10%より大きく低下し;そして最も好ましくは25%より大きく低下する。処置された個体の集団の死亡率の低下は、再現性のある任意の手段によって、例えば、本発明の製品での処置の開始後の単位時間当たりの疾患に関連する死の平均数をある集団について計算することによって、測定され得る。集団の死亡率の低下はまた、例えば、本発明の製品での処置の第一ラウンドの完了後の単位時間当たりの疾患に関連する死の平均数をある集団について計算することによって、測定され得る。
本発明のさらなる実施形態は、本発明の製品を投与することによって、がんの再発を予防するかまたはその危険性を低下させる方法に関する。がんの再発とは、以前にがん処置を受けていたが、その期間の後にがんが検出され得なかった個体における、がんの再発症である。がんの再発の可能性は、多くの要因(がんの型、および処置の時点でのその身体内での広がりが挙げられる)に依存する。
本発明のいくつかの実施形態は、肺がんの予防または危険性の低下、および/あるいは処置に関する。
肺がんは、全ての形態の肺のがんを含み得る。肺がんとしては、悪性肺新生物、上皮内癌、定型カルチノイド腫瘍、および非定型カルチノイド腫瘍が挙げられ得る。肺がんとしては、小細胞肺がん(「SCLC」)、非小細胞肺がん(「NSCLC」)、非扁平非小細胞肺がん、扁平非小細胞肺がん、扁平上皮癌、非扁平上皮癌、腺癌、小細胞癌、大細胞癌、腺扁平上皮癌、および中皮腫が挙げられ得る。肺がんとしては、「瘢痕癌」、気管支肺胞癌、巨細胞癌、紡錘体細胞癌、および大細胞内分泌癌が挙げられ得る。肺がんとしては、組織学的な超微細構造の不均質性を有する肺新生物(例えば、混合細胞型)が挙げられ得る。
他のいくつかの実施形態は、肺の前がん性状態の予防またはその危険性の低下、および/あるいは処置のための、本発明の製品の使用に関する。用語「肺の前がん性状態」とは、本明細書中で使用される場合、一群の肺の細胞増殖障害をいう。肺の細胞増殖障害としては、肺細胞に影響を与える全ての形態の細胞増殖障害が挙げられる。肺の細胞増殖障害としては、肺の過形成、化生、および形成異常が挙げられ得る。肺の細胞増殖障害としては、アスベスト誘導性過形成、扁平上皮化生、および良性反応性中皮化生が挙げられ得る。肺の細胞増殖障害としては、円柱上皮の重層扁平上皮での置き換え、前癌性肺病変および粘膜形成異常が挙げられ得る。吸入された傷害性の環境因子(例えば、シガレットの煙およびアスベスト)に曝露された個体は、肺の細胞増殖障害を発症する危険性が増大し得る。個体に肺の細胞増殖障害を発症させやすくし得る以前の肺疾患としては、慢性間質性肺疾患、壊死性肺疾患、強皮症、リウマチ様疾患、サルコイドーシス、間質性肺臓炎、結核、反復性肺炎、突発性肺線維症、肉芽腫、石綿沈着症、線維化肺胞炎、およびホジキン病が挙げられ得る。
本発明の製品はまた、肺がんを発症する危険性がある個体に関する。このような危険性は、ある個体の医学的履歴または社会的履歴(例えば、肺がんは喫煙者において発症するので、煙草製品の吸入、またはアスベストへの曝露、あるいは副流煙のある場所で呼吸する非喫煙者)に基づき得る。肺がんの危険性がある個体の別のカテゴリーは、肺がんに罹患しやすくする遺伝子変異を有する個体である。なお別のカテゴリーは、電離放射線または化学療法剤に曝露されたことがある個体である。最後に、別のカテゴリーは、肺に転移する傾向がある既知のがんを、肺以外の位置に有する個体である。
別の好ましい実施形態において、本発明は、脳のがんおよび/またはその前がん性状態の予防もしくはその危険性の低下、および/または処置において使用するための、本明細書中に記載される製品に関する。用語「脳がん」とは、本明細書中で使用される場合、原発性脳腫瘍と、転移性脳腫瘍(肺がん細胞などの非脳がん細胞を起源とする)との両方をいう。好ましくは、用語「脳がん」とは、原発性脳腫瘍をいう。
原発性脳腫瘍は、それらが最初に発症する組織の型によって、分類される。最も一般的な脳腫瘍は、神経膠腫と呼ばれる。これらは、神経膠組織を起源とする。多数の異なる種類の神経膠腫が存在し、例えば、神経膠星状細胞腫、脳幹神経膠腫、脳室上衣細胞腫、および希突起神経膠腫が存在する。
神経膠組織を起源としない他の型の原発性脳腫瘍は、例えば、髄膜腫、頭蓋咽頭腫および胚細胞腫である。
炎症とは、血管外組織における流体および白血球の蓄積をもたらす、血管化組織における複雑な反応である。修復プロセスと密接に絡み合って、炎症は基本的に、保護応答である。それにもかかわらず、炎症および修復は、潜在的に有害であり得る。その持続時間に主として基づいて、炎症は、急性(比較的短期間のもの;流体の滲出、好中球の移動)および慢性(より長期間のもの、すなわち数日より長い;リンパ球およびマクロファージの関与、組織壊死)に分割される。
炎症はとりわけ、喫煙などの環境曝露によって誘導され得る。煙草の煙はまた、肺炎を誘導し(Vlahosら,Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.2006;290:L931−945)、そして環境の煙草の煙の吸入でさえも、急性気管支炎に罹りやすくする。さらに、喫煙は、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)および気腫の公知の原因である(Foreyら;BMC Pulmonary Medicine 2011,11:36)。煙草の煙により誘導される肺炎は、COPD(Barnes,J Clin Invest.2008;118:3546−3556)における、進行性肺破壊(progressive lung destruction)(より高い肺がんの危険性に関連付けられる状態(Punturieriら,J Natl Cancer Inst.2009;101:554−559))を担う。実際に、炎症の機構は、肺がんにおける煙草の煙への曝露の、腫瘍促進効果の原因となる(Takahashiら.Cancer Cell.2010;17:89)。
本明細書中に記載される化合物のうちの数個は、抗炎症特性をすでに示している。例えば、本発明者らは、ホスホスリンダクV、ホスホ−アスピリン119およびホスホ−イブプロフェン132が、炎症を強く阻害することを実証している。例えば、これらは、全身(Huang Lら,Br J Pharmacol.2011;162:1521−33.)または局所(MattheolabakisらPharm Res.2013;30:1471−82)で塗布される場合に、関節炎の動物モデルにおいて、炎症を排除したか、または大いに減少させた。
別の実施形態において、本発明の化合物は、急性もしくは慢性の気管支炎に対して、または慢性閉塞性肺疾患に対して、または気腫もしくは肺(喫煙に関連する上気道および下気道が挙げられる)の炎症に関連する他の肺疾患に対して、抗炎症効果を発生させる。別の実施形態において、1種類または1種類より多くの抗炎症薬物が、1種類または1種類より多くの抗がん薬物と組み合わせられ、そしてこれらの組み合わせ物が、肺および気道における抗炎症効果、ならびに抗がん効果を提供する。このような抗炎症効果は、発がん現象に関連する炎症に対して提供され得る。
以下の代表的な実施例は、本発明の説明を補助することを意図されるのであり、本発明の範囲を限定することは意図されず、そのように解釈されるべきではない。実際に、本発明およびその多くのさらなる実施形態の種々の改変は、本明細書中に図示および記載されるものに加えて、本文書(以下の実施例ならびに本明細書中で引用される化学文献および特許文献の参考文献を含めて)の全内容から、当業者に明らかになる。これらの引用される参考文献の内容は、技術水準の説明を補助するために、本明細書中に参考として援用されることがさらに理解されるべきである。
以下の実施例は、本発明の、その種々の実施形態およびその均等物での実施に適合され得る、重要なさらなる情報、例示および指針を含む。
実施例1:ホスホ−スリンダク(PS V)のエアロゾル投与は非小細胞肺がんを予防した
以下の実施例は、肺がんの予防またはその危険性の低下における、吸入によって投与されるPS Vの効力を説明する。
以下の実施例は、肺がんの予防またはその危険性の低下における、吸入によって投与されるPS Vの効力を説明する。
吸入曝露システム:PS Vの吸入を、米国出願第13/779,382号およびPCT出願第PCT/US13/28043号に記載されるような装置を使用することによって、実施した。
PS Vをエタノールに溶解させた。バッフル内のPS溶液を、超音波アトマイザーでエアロゾル化した。このエアロゾルを上昇ステンレス鋼カラムに通し、その後、還流カラムに通した、この還流カラムを、加熱テープ(82℃)および冷却器(5℃)により温度勾配に維持して、エタノールを凝縮させて除去した。次いで、この還流カラムを出るPSエアロゾルを木炭カラムに通した。この木炭カラムは、このエアロゾルが動物保持チャンバに入る前に、このエアロゾルから残留する微量のエタノールを除去する働きをした。実験動物を、鼻の箇所以外は気密のチューブ(nose−only air−tight tube)内に、指定された時間間隔で保持した。
化学的予防効力:2つの結果(動物の生存および腫瘍サイズ)を使用して、効力を評価した。
a)生存:この研究の終了時に、コントロール群のマウスのうちの40%がこの疾患のより死亡し、一方で、処置群における死亡率は、10%未満(p<0.03)であった。これらの結果を図3により図示する。
b)腫瘍サイズ:屠殺の時点で、腫瘍サイズ(全て体積、平均±SEM)をa)明度によって決定した:コントロール=19.85±4.33、処置=5.05±2.97(p<0.001)。これらの結果を図4(上の写真:処置後;下の写真:コントロール群)および図5(左側)に示す。ならびにb)肺重量によって決定した:コントロール=385.7±85.2mg、処置=204.4±39.4mg(p<0.001)。これらの結果を図5(右側)に示す。
実施例2.吸入投与後のPS Vの薬物速度論的パラメータ
PS VをBALB/cヌードマウスに投与し、スリンダク、スリンダクスルフィドXIおよびスリンダクスルホンXIIをコントロールとして用いた。吸入処置の8分後、BALB/cヌードマウスを種々の時点で安楽死させた。血漿および肺組織における薬物レベルをHPLCにより分析した。これらの薬物レベルは、PS V、ならびにスリンダク、スリンダクスルフィドXIおよびスリンダクスルホンXII(これらの構造を下に示す)を含んだ。
PS VをBALB/cヌードマウスに投与し、スリンダク、スリンダクスルフィドXIおよびスリンダクスルホンXIIをコントロールとして用いた。吸入処置の8分後、BALB/cヌードマウスを種々の時点で安楽死させた。血漿および肺組織における薬物レベルをHPLCにより分析した。これらの薬物レベルは、PS V、ならびにスリンダク、スリンダクスルフィドXIおよびスリンダクスルホンXII(これらの構造を下に示す)を含んだ。
実施例3:エアロゾル化ホスホ−スリンダクの、マウスの肺への吸入送達は、経口投与より高い薬物レベルをもたらした
マウスの肺へのエアロゾル化ホスホ−スリンダク(PS V)の送達を、実施例1においてと同じ吸入用デバイスを使用して評価し、そしてその経口送達と比較した。PS Vの用量は、吸入=6.5mg/kg体重;経口=150mg/kg体重であった。この経口用量は、この吸入用量の23倍高かった。経口栄養後に対する、吸入後の肺および血漿中のPS Vのレベルを、それぞれ図6および図7に示す。
マウスの肺へのエアロゾル化ホスホ−スリンダク(PS V)の送達を、実施例1においてと同じ吸入用デバイスを使用して評価し、そしてその経口送達と比較した。PS Vの用量は、吸入=6.5mg/kg体重;経口=150mg/kg体重であった。この経口用量は、この吸入用量の23倍高かった。経口栄養後に対する、吸入後の肺および血漿中のPS Vのレベルを、それぞれ図6および図7に示す。
肺:PSレベル:エアロゾル曝露システムは、高レベルのインタクトなPS Vを、マウスの肺に送達した(>20nmol/g);一方で、経口投与によっては、痕跡レベルのみのインタクトなPS V(<2nmol/g)が存在した。総薬物レベル:これは、PS Vとその代謝産物とを合わせた総レベルを表す。PS Vの主要な代謝産物は、スリンダク、スリンダクスルフィドXIおよびスリンダクスルホンXIIである;少なくとも最初の2つは、胃腸および腎臓で副作用を引き起こし得る。吸入によって達成されたレベルは、経口投与によって達成されたレベルと比較して、有意に高かった。
血漿:PSレベル:検出不可能。吸入処置(17μM)後の総薬物レベルは、経口(348μM)投与後より低かった。従って、吸入送達は、種々の非肺がんに対して化学的予防性であり得るスリンダクの血中レベルをもたらしたが、これは有意な潜在的な毒性を有さない点で、特に高いわけではなかった。
従って、PS Vは、煙草の煙とエアロゾル化PS Vとの混合物の吸入によって、肺細胞に効果的に送達され得る。
実施例4.クルクミンは、ホスホ−スリンダクVの肺がん化学的予防効力を増強した
クルクミン(ウコン中の主要な生物活性成分)は、抗腫瘍形成活性を示す。しかし、肺がんの前臨床モデルにおいて、単剤としてのクルクミンは、乏しい効力(<30%)を示した。この実施例は、クルクミンが、A549ヒト非小細胞肺がん(NSCLC)細胞におけるPS Vの抗がん効力と相乗作用すること、およびこのような組み合わせ物が、マウスにおいてA549異種移植片の増殖を相乗的に阻害したことを実証する。これらの知見は、クルクミンと組み合わせたPS Vが、NSCLCの予防またはその危険性の低下のために、有望な併用療法であることを示唆する。
クルクミン(ウコン中の主要な生物活性成分)は、抗腫瘍形成活性を示す。しかし、肺がんの前臨床モデルにおいて、単剤としてのクルクミンは、乏しい効力(<30%)を示した。この実施例は、クルクミンが、A549ヒト非小細胞肺がん(NSCLC)細胞におけるPS Vの抗がん効力と相乗作用すること、およびこのような組み合わせ物が、マウスにおいてA549異種移植片の増殖を相乗的に阻害したことを実証する。これらの知見は、クルクミンと組み合わせたPS Vが、NSCLCの予防またはその危険性の低下のために、有望な併用療法であることを示唆する。
クルクミンを捕捉したポリ(ε−カプロラクトン)(11000)−ポリエチレングリコール(5000)のポリマーナノ粒子を、ナノ沈殿溶媒置換法に従って調製した。7〜8週齢の雌性ヌードマウスの4つの群(1群あたりn=6)を、1)ビヒクル;2)PS V 200mg/kg/d;3)クルクミン500mg/kg/d;ならびに4)PS V 200mg/kg/dおよびクルクミン500mg/kg/dで3日間、前処置した。次いで、これらのマウスに、A459細胞(2×106個ずつ)を両側腹に皮下接種した。処置を、腫瘍移植の1日後に再開し、そしてこの研究の終了まで毎日続けた。
PS V単独では、腫瘍増殖の小さい阻害を生じ、これは、腫瘍移植の12〜22日後に、統計学的に有意になった;一方で、クルクミンは、この研究の期間中では効果的ではなかった。他方で、クルクミンと組み合わせたPS Vは、A549異種移植片の増殖を相乗的に阻害し、そしてその効果は、12日目に開始してこの研究の終了時(36日目)まで、統計学的に有意であった(p<0.05)。この研究の終了時に、各群の平均腫瘍体積は、以下の通りであった:コントロール:521±76mm3;PS V:419±36mm3;クルクミン:599±98mm3;PS V+クルクミン:290±54mm3。これは、PS VおよびPS V+クルクミンについての、それぞれ19.6%および44.3%の腫瘍体積の減少に対応する。腫瘍重量の観点では、減少は、PS V群(27%,p=0.06)およびPS V+クルクミン群(51%,p<0.01)において観察されたが、クルクミン処置群においては観察されなかった。留意点として、PS V+クルクミン処置は、PS V単独またはクルクミン単独よりも、有意に効果的であった(p<0.05)。
実施例5.ニコチンおよび抗がん剤を含む経皮パッチ
本発明の経皮パッチは、米国特許第7,387,788号に開示される手順と同様に製造され得る。
本発明の経皮パッチは、米国特許第7,387,788号に開示される手順と同様に製造され得る。
エタノール、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル(およびミリスチルアルコール)を秤量し、そして順番に添加する。この混合物を、機械的混合を使用して均質にする。得られた有機溶液は、透明かつ均質である。酒石酸水素ニコチンを、水の総量の85〜90%まで添加し、そしてこの溶液が均質になるまで混合する。次いで、得られた水溶液を上記有機溶液に添加し、その後、抗がん剤(例えば、ホスホ−スリンダクV(PS V))を添加し、そしてこの溶液の均質性が達成されるまで混合する。得られた溶液は、透明かつ均質である。次いで、トリエタノールアミン(代表的に、約50重量%の水溶液)を添加し、そしてこの溶液を、この溶液が均質になるまで混合する。得られた溶液は透明かつ均質であり、例えば、約6のpHを有する。このpHが所望の仕様範囲内であれば、水をこの溶液に添加して、これらの成分の所望の重量パーセント(重量%)を得、そして最終溶液のpHを測定する。このpHが所望のpHより低い場合(例えば、pH約5.5)、さらなるトリエタノールアミン溶液を添加し、そして最終溶液のpHを再度測定する。代表的に、トリエタノールアミンの総量は、5重量%を超えない。
例示的製剤5.1〜5.3の組成を、表3に要約する。
5gの粉末寒天(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)に、100mlの水を添加し、そしてこの混合物を80℃の定温浴内で加熱して、寒天を溶解させる。25gのl−メントール、1.5gのフルオロウラシル、および乳化剤として2mlのレシチンの5重量%水溶液をこれに添加し、そしてこの混合物をホモジナイザーによって充分に乳化させる。この乳化スラリーを基板上でシート形態にキャスティングし、これを40℃の強制空気循環乾燥機で1週間乾燥させる。この時点で、この材料が乾燥する間、この混合物の乳化状態は維持される。
シガレット用の矯味矯臭剤含有材料を、5%の重量比で刻み煙草と混合し、そして約10mgに指定されたタール値のシガレットを製造した。これらのシガレットは、通常のフィルタ(plain filter)を必要に応じて取り付けられ得る。
実施例7.ニコチンおよび抗がん剤を含むチューインガム
本発明によるチューインガムは、US 2010/0130562に開示される手順と同様に製造され得る。チューインガム組成の例を、表4に示す。
本発明によるチューインガムは、US 2010/0130562に開示される手順と同様に製造され得る。チューインガム組成の例を、表4に示す。
実施例8.抗がん化合物のエアロゾル化
本明細書中で特許請求される方法の提唱されるヒトへの応用は、抗がん薬物を吸入可能な形態に転換することを必要とする。抗がん薬物は通常、固体または液体であり、気相への転換を必要とする。関連する用語の用法は、時々混乱を招き得る。エアロゾル化とは、何らかの物理的物質を、空気中を運ばれるために充分に小さく軽い形態に(すなわち、エアロゾルに)転換するプロセスである。昇華(本発明者らの試験化合物において起こり得る相転移)は、ある物質の、固相から気相への直接の、中間の液相を通さない(吸熱)転換である。
本明細書中で特許請求される方法の提唱されるヒトへの応用は、抗がん薬物を吸入可能な形態に転換することを必要とする。抗がん薬物は通常、固体または液体であり、気相への転換を必要とする。関連する用語の用法は、時々混乱を招き得る。エアロゾル化とは、何らかの物理的物質を、空気中を運ばれるために充分に小さく軽い形態に(すなわち、エアロゾルに)転換するプロセスである。昇華(本発明者らの試験化合物において起こり得る相転移)は、ある物質の、固相から気相への直接の、中間の液相を通さない(吸熱)転換である。
この実験は、2つのアプローチ、すなわち、a)抗がん薬物と煙草との混合;およびb)試験薬物のエアロゾル化(最もあり得るのは、昇華を介する)を可能にするデバイスの使用を評価した。本発明者らは、数種の抗がん剤(ホスホ−イブプロフェンアミドIV、PS V、およびPSアミド106が挙げられる)を研究した。
図8は、抗がん化合物のエアロゾル化のための装置を図示する。上のパネル:試験化合物がシガレットに添加される。下のパネル:試験化合物のエアロゾル化を評価するために使用されたデバイスであって、これが加熱用セラミックチャンバに入れられる(煙草ではない)。このシステムをオンに切り替えたとき、その加熱チャンバ内の温度は約200℃に達した。加熱エネルギーは、バッテリによって、この加熱チャンバの内側の抵抗ワイヤを通して提供された。このセラミックチャンバ内の気相の妨害されない流れは、この設計によって可能にされた。矢印は、このような流れを図示する。
本発明者らは、ホスホ−イブプロフェン132、ホスホ−イブプロフェンアミドIV、およびキナーゼ阻害剤であるエルロチニブの、各化合物が喫煙用の煙草に添加された場合のエアロゾル化を評価した。
図9は、エアロゾル化試験化合物から得られたクロマトグラムを図示する。具体的には、左のパネルにおいて、全ての化合物を煙草と混合して、得られたシガレットを図8においてのように試験した。クロマトグラム(I)および(V)は、エルロチニブを含むシガレットから得られた。エルロチニブ:これは、1個のピークaとして現れる。クロマトグラム(II)は、ホスホ−イブプロフェン132を含むシガレットから得られた。ピーク:b、イブプロフェン;c、脱リン酸化ホスホ−イブプロフェン132;ピーク:d、ホスホ−イブプロフェン132。クロマトグラム(III)は、エルロチニブとホスホ−イブプロフェン132との混合物を含むシガレットから得られ、それぞれの個々のものと同じピークを生成した。クロマトグラム(V)は、ホスホ−イブプロフェンアミドIV(PIA)を含むシガレットから得られた。ピーク:e、1,3ヒドロキシPIA、f、PIA、g、脱リン酸化PIA。右のパネルにおいて、2つの化合物PS Vおよびホスホ−スリンダクアミド106を、図8に示されるデバイスを使用して(煙草と混合せずに)エアロゾル化させた。クロマトグラム(VII)は、PS Vから得られた。ピーク;(h)、PS V;(i)、未知;(j)、スリンダクスルフィド;(k)、未知;(l)、ホスホ−スリンダク(PS)Vスルフィド。クロマトグラム(IIX)は、ホスホ−スリンダクアミド106から得られた。ピーク:(m)、ホスホ−スリンダク106。
平行研究において、本発明者らは、PS Vおよびエルロチニブの抗肺がん活性を、それぞれ単独でと、互いに組み合わせてとで、評価した。この目的で、本発明者らは、標準的なプロトコルに従って、A549ヒト肺がん細胞をヌードマウスに皮下接種した。腫瘍が約120mm3の平均体積に達したら、本発明者らは、PS V 80mg/kg ipまたはエルロチニブ75mg/kg po、あるいは両方を同じ要領で用いて(全て、6日/週で投与した)処置を開始した。腫瘍体積を、図10に示されるように監視した。図10は、PSVおよびエルロチニブの肺がんに対する効果を提供する。PSVと組み合わせて投与されたエルロチニブは、ヒト肺がん異種移植片を、ヌードマウスにおいて後退させる。これは、腫瘍増殖を部分的に阻害した、各化合物単独でと対照的である。14日目までに、コントロールと比較して、PS Vは、腫瘍体積を49%減少させ、エルロチニブは74%減少させ、そしてPS V+エルロチニブは124%減少させた(これらの計算において、最初の腫瘍体積を減算した)。PS V+エルロチニブは、腫瘍を、それらの最初の腫瘍体積から40%後退させたことは、注目すべきことである。
実施例9:ホスホスリンダクVによる肺がんにおけるNF−κBの阻害
本発明者らは、NF−κB(炎症の主要な調節因子)の、培養されたA549ヒト肺がん細胞および同じ細胞からのヒト肺がん異種移植片における活性化に対するPS Vの効果を評価した。
本発明者らは、NF−κB(炎症の主要な調節因子)の、培養されたA549ヒト肺がん細胞および同じ細胞からのヒト肺がん異種移植片における活性化に対するPS Vの効果を評価した。
培養されたA549細胞において、そのIC50の1〜2倍の濃度のPS Vを6時間、NF−κB活性化を抑制し、電気泳動移動度シフトアッセイ(EMSA)によって評価した。本発明者らは、実施例1に記載されたように、ヌードマウスにおいて正常位異種移植片を確立した。類似の様式でこれらのマウスをPS Vで処置した後に、肺組織を、標準的なプロトコルに従って、免疫組織化学によって評価した。本発明者らは、NF−κBの活性化をリン酸化によって評価する抗体(Cell Signaling,Danvers,MA)を使用した。図10は、NF−κBの活性化に対するPS Vの阻害効果を提供する。図10に示される結果は、PS VがNF−κBの活性化を抑制することを示す。
実施例10:喫煙中の薬物の送達のためのデバイス
図11Aは、シガレットホルダおよび薬剤小出し用デバイスを、側面断面で示す。このデバイスは、その右側にシガレット収容チャンバを有する。シガレットがこのシガレット収容チャンバ内で左側にスライドされる場合、この左端は、ばね付勢された薬物含有固体キャリア前進棒を押して、この前進棒を左に駆動し、これにより、このカプセルが、ヒーターセクション内に6時の位置に押される。この薬物は、この移行様式に適した形式であり得る。例えば、ペレット、カプセル、錠剤、微小球、顆粒、微粒子/ナノ粒子であるが、これらに限定されない。この作用はまた、ヒーターを作動させて、薬物の加熱を開始してこの薬物を特定の期間にわたり気化させ、このカプセル全体を気化させる。このシガレットが後に引き込まれると、ばね付勢された薬物カプセル前進棒は、図12Aに示される位置まで戻る。薬物装填マガジンは、図13Aおよび図13Bに関連して以下に記載される。
図11Aは、シガレットホルダおよび薬剤小出し用デバイスを、側面断面で示す。このデバイスは、その右側にシガレット収容チャンバを有する。シガレットがこのシガレット収容チャンバ内で左側にスライドされる場合、この左端は、ばね付勢された薬物含有固体キャリア前進棒を押して、この前進棒を左に駆動し、これにより、このカプセルが、ヒーターセクション内に6時の位置に押される。この薬物は、この移行様式に適した形式であり得る。例えば、ペレット、カプセル、錠剤、微小球、顆粒、微粒子/ナノ粒子であるが、これらに限定されない。この作用はまた、ヒーターを作動させて、薬物の加熱を開始してこの薬物を特定の期間にわたり気化させ、このカプセル全体を気化させる。このシガレットが後に引き込まれると、ばね付勢された薬物カプセル前進棒は、図12Aに示される位置まで戻る。薬物装填マガジンは、図13Aおよび図13Bに関連して以下に記載される。
この薬物がヒーターセクションに装填されると、電子制御基板は、このカプセルの加熱およびその気化を引き起こす。燃焼するシガレットからの煙と一緒になって、この気化した薬物は、吸口において、このデバイスの左側の出口に提供される。
このデバイスは、時刻機構を有するタイマーを備える。この制御基板は、このデバイスの外側の透明窓を通して見えるディスプレイを備える。このディスプレイは、時刻、先の期間(例えば、その日のより早い時刻)の間にどれだけ多くのカプセルが消費されたかを表示し得る。この方法で、毎日か、または他の何らかの期間の終了が監視され得る。いくつかの場合において、薬物の最大量は、毎日または他の期間基準で超過されるべきではない。この限界に達する場合、この電子制御基板は、ヒーター素子の作動を防止し得る。
このデバイスは、所定の期間中に小分けにされ得る薬物の最大量を制御するための、電子制御基板を備える。
このデバイスは、加熱素子の作動の持続時間またはその加熱器官を制御するための、電子制御基板を備える。
このデバイスは、薬物マガジンの位置で分離可能であり、このマガジンの交換を可能にする。透明窓が、このマガジンの全てまたは一部分を囲んで、残っているカプセルを見ることを可能にし得る。このディスプレイはまた、消費されたカプセルおよび残っているカプセルの計数を提供し得る。
この薬物は、メンテナンスがほとんどまたは全く必要とされないように、残渣をほとんどまたは全く残さないように製剤化される。マガジンが交換されるとき、使用者は、任意の残渣を確認し得、存在する場合には振り出し得る。
この電子制御基板のための電力は、例えばAAA型のバッテリであり得るか、または何らかの異なるサイズの、おそらくより小さいものであり得る。その吸口端は、バッテリ交換を可能にするために、取り外し可能である。この制御基板およびディスプレイはまた、バッテリによるエネルギー消費、すなわちバッテリ電圧読み取りを監視し得、そしてバッテリ状態(例えば、このバッテリが交換される必要があるか否か)を示す表示出力を提供し得る。点滅するLEDもまた、このような警告信号を提供し得る。
この電子制御基板はメモリを有し、このメモリは、各薬物が投与された時刻、現在のマガジンから消費された薬物カプセルの数、使用のためにこのマガジン内に残っている薬物カプセルの数、ならびに小分けにされるべき薬物の型およびその好ましいかまたは作動可能な気化温度などの情報を格納し得る。
この電子制御基板は、このヒーターを制御し、そして適切な感知および制御回路を通して、このヒーターに提供される電力を、薬物の正しい気化温度に達してこの温度を維持するために制御する。
図11Bおよび図12Bは、バッテリが中空であり、このバッテリの中心を通る流動通路を提供していること以外は、図11Aおよび図12Aと類似のデバイスを示す。
図11Cおよび図12Cは、バッテリ電力が複数のバッテリ(この場合には3個であるが、その数は任意の複数であり得る)として配置されていること以外は、図11Aおよび図12Aと類似のデバイスを示す。これらのバッテリ間の空間が、流動通路を提供する。
図13Aは、図11A〜図11Cのデバイスにおいて使用可能な、薬物カプセルマガジンまたはカートリッジを示す。このマガジンは、その外側領域の少なくとも一部分に、円弧状のチャネルを有する。このチャネルは、複数のカプセルを収容し、これらのうちの10個が図示されている。ばね付勢されたプランジャーが、これらのカプセルの全てを時計回り方向に付勢し、これによって、これらのカプセルは、その下方の位置において、排出のために利用可能である。
図13Bは、このカプセルカートリッジを断面側面図で示す。2個のカプセルが、その最低位置および最高位置(およそ6時および12時の位置)で示されるが、図示されない他のカプセルが、これらの2つの位置の間にある。
マガジンは、薬物を収容するので、薬局によって分配され得る。デバイスまたはホルダは、他の経路で販売され得る。
これらのデバイスは、異なる種々のマガジンスロットを有して、そのマガジン内の薬物の型に依存する異なる形状のマガジンを受容するように設計され得る。このマガジンは、制御基板が、ヒーターを特定の薬物の適切かつ完全な気化に従事させるための時間および温度を知るために、この制御基板によって読み取られる印を有し得る。
図14は、燃焼中の煙草からの煙および気化した薬物を小出しにするように適合されたパイプの断面図である。このパイプは、底部にフィルタを有する煙草チャンバを備える。このフィルタの下方にヒーターがあり、このヒーターは、薬物ポートを通してこのパイプに挿入された薬物カプセルを収容し得る。この薬物ポートはドアを有し、このドアは、図示されるように閉位置に付勢されているが、薬物カプセルがこのポートを通して押されるときに、開く。制御基板およびバッテリは、電力を提供し、そして接続されて、この薬物を気化させるための作動可能な気化温度までこの薬物を加熱するために制御されたエネルギーを、このヒーターに提供する。図11A〜図11Cに示される実施形態と同様に、このパイプは、薬物マガジン、ディスプレイおよび他の特徴を備え得る。
このデバイスは、この薬物を、とりわけ、粉末、顆粒、微小球、ナノ/マイクロ粒子の形態で収容し得、これらは、専用の開口部を通して加熱チャンバに直接堆積させられる。
他の実施形態
本明細書中で言及された全ての刊行物、特許出願、および特許は、本明細書中に参考として援用される。
本明細書中で言及された全ての刊行物、特許出願、および特許は、本明細書中に参考として援用される。
記載された本発明の組成物、方法、およびキットの種々の改変およびバリエーションが、本発明の範囲および趣旨から逸脱することなく、当業者に明らかになる。本発明は、具体的な実施形態に関連して記載されたが、特許請求の範囲に記載される本発明は、このような具体的な実施形態に過度に限定されるべきではないことが、理解される。実際に、本発明を実施するための記載される方法の、分子生物学、医学、免疫学、薬理学、もしくはウイルス学の分野、または関連する分野の当業者に明らかである改変は、本発明の範囲内であることが意図される。
Claims (70)
- ニコチン含有材料;および
抗がん剤、抗炎症剤、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも1種類を含有する薬剤
を含有する、組成物。 - 前記薬剤がホスホ−NSAIDを含有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記薬剤が、抗がん剤および抗炎症剤を含有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記薬剤が、少なくとも2種類の抗がん剤を含有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記薬剤が、少なくとも2種類の抗炎症剤を含有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記薬剤が、ホスホ−NSAIDおよびクルクミンを含有する、請求項5に記載の組成物。
- 前記ニコチン含有材料がタバコ葉である、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、ニコチンと前記薬剤とを、1000:1〜1:10(wt:wt)の比で含有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、シガレット、シガーおよび喫煙用パイプからなる群より選択される喫煙用デバイスの形態で提供される、請求項1に記載の組成物。
- 前記喫煙用デバイスが、前記薬剤を吸入に適したものにするユニットを含む、請求項11に記載の組成物。
- 前記組成物が禁煙製品である、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、経皮パッチの形態である、請求項1に記載の組成物。
- 前記喫煙用デバイスが吸入用デバイスである、請求項11に記載の組成物。
- 前記デバイスが電子シガレットである、請求項15に記載の組成物。
- 前記組成物が、経口施与される製品である、請求項1に記載の組成物。
- 前記製品が無煙煙草製品である、請求項17に記載の組成物。
- 炎症を予防するかまたはその危険性を低下させる方法であって、有効量の抗炎症剤およびニコチン源を被験体に投与する工程を包含する、方法。
- 前記抗炎症剤が前記ニコチン源と同時に投与される、請求項19に記載の方法。
- 前記抗炎症剤が前記ニコチン源と順次投与される、請求項19に記載の方法。
- 前記投与する工程が、前記抗炎症剤および煙草の煙の吸入による、請求項19に記載の方法。
- 炎症を処置する方法であって、有効量の抗炎症剤およびニコチン源を、それを必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
- 前記抗炎症剤が前記ニコチン源と同時に投与される、請求項23に記載の方法。
- 前記抗炎症剤が前記ニコチン源と順次投与される、請求項23に記載の方法。
- 前記投与する工程が、前記抗炎症剤および煙草の煙の吸入による、請求項23に記載の方法。
- 炎症状態を処置する方法であって、有効量の抗炎症剤およびニコチン源を、それを必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
- 前記抗炎症剤が前記ニコチン源と同時に投与される、請求項27に記載の方法。
- 前記抗炎症剤が前記ニコチン源と順次投与される、請求項27に記載の方法。
- 前記投与する工程が、前記抗炎症剤および煙草の煙の吸入による、請求項2275に記載の方法。
- がんを予防するかまたはその危険性を低下させる方法であって、有効量の抗がん剤およびニコチン源を、被験体に投与する工程を包含する、方法。
- 前記抗がん剤が前記ニコチン源と同時に投与される、請求項31に記載の方法。
- 前記抗がん剤が前記ニコチン源と順次投与される、請求項31に記載の方法。
- 前記投与する工程が、前記抗がん剤および煙草の煙の吸入による、請求項31に記載の方法。
- がんを処置する方法であって、有効量の抗がんおよびニコチン源を、それを必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
- 前記抗がん剤が前記ニコチン源と同時に投与される、請求項35に記載の方法。
- 前記抗がん剤が前記ニコチン源と順次投与される、請求項35に記載の方法。
- 前記投与する工程が、前記抗がん剤および煙草の煙の吸入による、請求項35に記載の方法。
- 肺がんを処置する方法であって、有効量の抗がん剤およびニコチン源を、それを必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
- 前記抗がん剤が前記ニコチン源と同時に投与される、請求項39に記載の方法。
- 前記抗がん剤が前記ニコチン源と順次投与される、請求項39に記載の方法。
- 前記投与する工程が、前記抗がん剤および煙草の煙の吸入による、請求項39に記載の方法。
- ニコチンおよび気化した薬物を小出しにするための小出し用デバイスであって:
シガレットを収容するように適合された第一の端部を有するチューブであって、
該チューブは、気化されるべき薬物を受容するためのヒーターを有する、チューブ;ならびに
吸引力が使用者によって加えられるときに、シガレットの煙および気化した薬物を放出するように適合された第二の端部
を備える、小出し用デバイス。 - カプセル、錠剤またはペレットとして製剤化された複数の薬物含有固体キャリアを保持する薬物マガジンをさらに備える、請求項43に記載の小出し用デバイス。
- 前記薬物含有固体キャリアが円柱形の形状を有する、請求項43に記載の小出し用デバイス。
- 前記薬物マガジンの取り外しおよび交換を可能にするために、前記デバイスがその長さに沿って分離可能である、請求項43に記載の小出し用デバイス。
- 前記薬物マガジンが円形リングの形態であり、前記複数の薬物含有固体キャリアが、該円形リングの外側の近くに配置された円周方向スロット内に配置されている、請求項43に記載の小出し用デバイス。
- 前記薬物マガジンが、前記薬物含有固体キャリアを前記円形リングに沿った選択された位置に向けて付勢するための付勢要素を備える、請求項43に記載の小出し用デバイス。
- 前記小出し用デバイスが、前記ヒーターの作動を制御するための電子制御基板をさらに備える、請求項43に記載の小出し用デバイス。
- 前記小出し用デバイスが、その長さに沿って、前記電子制御基板および前記ヒーターにエネルギーを付与するために使用されるバッテリを収容するためのバッテリチャンバを備える、請求項43に記載の小出し用デバイス。
- 前記バッテリは、1つの円柱の形態であり、そして前記デバイスは、シガレットの煙および気化した薬物の通過のための中空通路を、該バッテリの横に規定する、請求項43に記載の小出し用デバイス。
- 前記小出し用デバイスが、ある期間中に小出しにされ得る薬物の最大量を制御するための電子制御基板をさらに備える、請求項43に記載の小出し用デバイス。
- 前記デバイスは、前記チューブがシガレットを収容するときに係合する装填機構を備え、該装填機構は、薬物含有固体キャリアを前記ヒーター内に装填する、請求項43に記載の小出し用デバイス。
- 前記バッテリが、複数の円筒の形態であり、そして該円筒は間隔を空けて、シガレットの煙および気化した薬物のための通過のための中空通路を提供する、請求項43に記載の小出し用デバイス。
- 前記バッテリが、中空コアを有する円柱の形態であり、シガレットの煙および気化した薬物の通過のための中空通路を規定する、請求項43に記載の小出し用デバイス。
- 前記デバイスは、前記薬物含有固体キャリアを該デバイスの外側から見るために、前記薬物マガジンを囲む透明窓を備える、請求項43に記載の小出し用デバイス。
- 前記デバイスは、前記マガジンから使用された薬物含有固体キャリアの数を示す指標を表示するためのディスプレイを備える、請求項43に記載の小出し用デバイス。
- 前記デバイスは、前記マガジン内の薬物含有固体キャリアの数を示す指標を表示するためのディスプレイを備える、請求項43に記載の小出し用デバイス。
- 前記デバイスが電気タイマーを備える、請求項43に記載の小出し用デバイス。
- 前記タイマーが時刻機構を有する、請求項59に記載の小出し用デバイス。
- 前記タイマーが、前記薬物の連続する小出し間の時間を検出する、請求項59に記載の小出し用デバイス。
- 複数の薬物含有固体キャリアを保持するための薬物マガジンであって:
円周方向スロットを規定する円形リングであって、該円周方向スロットは、該円形リングの外側の近くに配置されており、該スロットは、複数の薬物含有固体キャリアを収容するように適合されている、円形リング
を備える、薬物マガジン。 - 前記薬物含有固体キャリアを、小出しのための前記円形リングに沿った選択された位置に向けて付勢する付勢要素をさらに備える、請求項62に記載のマガジン。
- 前記付勢要素が、前記円形リング内で圧縮されて保持されている細長ばねである、請求項62に記載のマガジン。
- ニコチンおよび気化した薬物を小出しにするためのパイプであって:
燃焼されるべき煙草を収容するための煙草収容チャンバ;
薬物を収容し、そして該薬物を気化させるための温度まで該薬物を加熱するための、ヒーター;ならびに
吸口で終わり、そして燃焼される煙草からの煙および気化した薬物の通過のための通路を有する、パイプの柄
を備える、パイプ。 - 薬物を前記ヒーターに挿入するためのポートを前記チャンバ内にさらに備える、請求項65に記載のパイプ。
- 前記ポートはドアを有する、請求項65に記載のパイプ。
- 前記パイプは、前記薬物を気化させるために前記ヒーターにエネルギーを提供して該エネルギーを制御するための、制御基板およびバッテリを備える、請求項65に記載のパイプ。
- 前記パイプは、視覚表示に、所定の期間に使用された薬物の量を提供するための制御基板を備える、請求項65に記載のパイプ。
- 前記パイプは、所定の期間にわたって所定の量を超えての薬物の前記パイプへの追加を防止するための制御基板を備える、請求項65に記載のパイプ。
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