KR20150084794A - 니코틴 함유 물질 및 항암제를 포함하는 제품 - Google Patents

니코틴 함유 물질 및 항암제를 포함하는 제품 Download PDF

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Abstract

본 발명은 암 및 전암성 병증 치료 및/또는 그의 위험 예방 또는 감소에 사용될 수 있을 뿐만 아니라 암 재발의 위험 예방 또는 감소를 위해 사용될 수 있는 니코틴 함유 물질 및 항암제를 포함하는 조성물을 제공한다. 추가로, 염증 치료 및/또는 그의 위험 예방 또는 감소에 사용될 수 있는 니코틴 함유 물질 및 항염증제를 포함하는 조성물을 제공한다. 니코틴 함유 조성물은 또한 항암제 및 항염증제 둘 모두를 포함할 수 있다. 대상체에게 본 발명의 조성물을 투여하기 위한 장치는 시가렛, 흡연용 파이프, 무연 담배, 전자 시가렛, 경피용 패치 등일 수 있다.

Description

니코틴 함유 물질 및 항암제를 포함하는 제품{PRODUCT COMPRISING A NICOTINE-CONTAINING MATERIAL AND AN ANTI-CANCER AGENT}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2012년 9월 21일 출원된 미국 시리얼 번호 제61/703,999호에 대한 우선권을 주장하며, 상기 문헌은 참조로 포함한다.
본 발명의 배경기술
니코틴 함유 제품을 섭취하는 것, 특히, 흡연은 건강에 영향을 미치고, 암 발생의 위험을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 특히, 흡연자들 사이에서 폐암 발생의 위험은 비흡연자들보다 유의적으로 더 높다. 폐암은 산업계에서 암 사망률의 주된 원인이 되며, 흡연과 그의 관련성은 굳건히 확립되어 있다.
담배 제품을 피우는 것, 특히 흡연 또한 폐암의 원형 사례 이외에도, 다중 암 위험 증가와 연관되어 있다. 담배 흡연과 암 사이의 관련성에 관한 역학적 증거에 대한 상세한 분석을 통해 시가렛 흡연과, 비강암 및 부비강암, 비인두암, 위암, 간암, 신장암(신장 세포 암종) 및 자궁경부암, 및 식도의 샘암종 및 골수성 백혈병 사이의 인과 관계를 확립할 수 있는 충분한 증거가 존재한다는 결론을 얻게 되었다(문헌 [A.J. Sasco et al., Lung Cancer 2004 Aug 45, Suppl 2, S3-9]). 이러한 관찰 결과는 시가렛 흡연과 인과적 관련성을 가진, 앞서 확립된 암 목록, 즉, 폐암, 구강암, 인두암, 후두암, 식도암, 췌장암, 방광암 및 신우암에 추가된다. 다른 형태의 담배 흡연, 예컨대, 시가, 파이프 및 비디스 또한 폐암 및 상부 호흡 소화관 일부의 암을 비롯한, 암의 위험을 증가시킨다. 흡연은 현재 다수의 서부 국가에서 모든 암 사망의 ⅓에 대한 원인이 되고 있으며, 흡연자 2명당 1명이 흡연에 의해 사망할 것으로 추정되었다.
추가로, 뇌암, 예컨대, 신경아교종 또한 흡연과 관련이 있으며, 동시에 원발성 폐암이 또한 뇌로 확산되는 것으로 알려져 있다. 폐암 환자 중 40% 이상에서 상기 질환 동안 일부 시점에 뇌 전이가 발생한다. 특히, 소세포 폐암은 대개는 폐암 진단 이전에 뇌로 빠르게 확산될 수 있다.
폐암의 조기 검출이 상당히 진보되었음에도 불구하고, 폐암 환자의 생존율은 여전히 저조하고, 5년 생존율은 5% 정도로 낮다. 빈번하게 및 광범위하게 전이되기 때문에, 폐암에 대한 외과적 처치는 특히 효과적이지 못하며, 수술이 불가능한 폐암 사례에서 최선의 치료인 화학요법은 단지 제한된 효능만을 가질 뿐이다. 암의 위험을 예방 또는 감소시키는 것이 현재 상기의 무서운 질환을 제어하는 데 있어서 유일하게 실행 가능한 옵션이 된다.
금연이 폐암을 예방하는 데 있어 가장 효과적인 방법이 될 것이다. 그러나, 흡연이 암을 유발한다고 널리 알려져 있음에도 불구하고, 흡연은 끊기가 매우 어려운 중독이며, 현재 시판되고 있는 금연 제품은 제한된 효능을 가지고 있다. 폐암 또는 뇌암 진단을 받거나, 또는 그의 전암성 병증 진단을 받은 환자 조차도 대개는 금연에 실패한다. 따라서, 암 발생의 위험이 증가되어 있는 개체, 특히 흡연자에서 암, 예컨대, 폐암 및 뇌암을 예방하는 신규한 방법 개발이 절실히 요구되고 있다.
암 예방 또는 암 위험의 감소에 대하여 고도로 유망한 신흥의 접근법인, 암 위험의 화학적 예방 또는 감소는 암 발생의 위험을 예방하거나, 또는 감소시키기 위해 암 발생 위험이 있는 개체에게, 또는 암의 재발 위험을 예방하기 위해 또는 감소시키기 위해 이미 암을 앓은 개체에게, 합성 또는 천연 화합물을 포함할 수 있는 항암제를 투여하는 것으로 정의된다.
본 발명자들은 항암제가 본원에 기술된 흡연 및/또는 또 다른 니코틴 함유 물질과 함께 조합하여 투여될 때, 상기 항암제는 암, 예를 들어, 폐암 및 뇌암 및 그의 전암성 병증의 위험을 예방 또는 감소시키는 데 이롭게 사용될 수 있다는 것을 발견하게 되었다. 상기 투여는 담배 제품을 피우는 개체, 특히, 흡연자에게 고도로 적합하다. 항암제, 특히, 폐암의 위험을 예방 또는 감소시키는 작용제의 투여와, 흡연을 포함하는 담배 제품과, 또는 금연 제품, 예를 들어, 니코틴 츄잉 검과의 병용이 폐암 또는 뇌암, 또는 다른 흡연/담배 관련 암의 위험을 예방 또는 감소시키는 데 매우 유효할 것이다.
흡연과 항암제의 병용은 a) 담배 발암물질 흡입시, 항암제가 존재하게 되는 바, 항암제의 효능을 최대화시키고, b) 항암제 복용 면에서 개선된, 또는 절대치(100%)에 가까운 개인별 컴플라이언스를 제공한다(이는 항암 효능을 증가시킬 것이다). 처방된 약물 복용과의 저조한 컴플라이언스는 잘 확립되어 있으며, 특히, 상기 질환의 위험을 예방 또는 감소시키는 작용제의 장기간 투여시에 그러하다. 적당한 예로는 심근경색 후, 및 또 다른 심근경색을 예방하기 위해 아스피린이 처방된 경우인 다른 관상 동맥 이벤트 이후, 환자들 사이에서 아스피린 사용을 고수하지 않는 것이 있다(문헌 [E Shantsila, G.Y.H. Lip, Journal of Translational Medicine 2008, 6, 47]).
본 발명은 니코틴 함유 물질 및 항암제를 포함하는 제품에 관한 것이다. 항암제는 천연 또는 합성 기원의 화합물일 수 있다. 항암제는 암의 위험을 예방 또는 감소시키거나, 암을 치료할 수 있거나, 또는 그의 조합일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 제품 중의 항암제로는 링커 모이어티를 통해 포스페이트 모이어티가 공유적으로 부착되어 있는(포스포-NSAID), 포스포-비스테로이드성 항염증제(NSAID)를 포함한다. 포스포-NSAID의 예로는
Figure pct00001
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
추가의 실시양태에서, 본 발명의 제품 중의 항암제는 산화 스트레스 증진제이다.
추가의 실시양태에서, 항암제는 천연 기원의 화합물, 예컨대, 커큐민 또는 다른 커큐미노이드를 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 항암제는 항암 활성을 가지는 하나의 단일의 화합물을 포함하며, 이로써, 항암제는 본질적으로 상기 화합물로 구성되는 것이 바람직하고, 본 발명의 추가의 다른 실시양태에서, 항암제는 항암 활성을 가지는 2개 이상의 다른 화합물의 조합을 포함한다. 따라서, 본 발명의 제품은 항암 활성을 가지는 2개 이상의 다른 화합물의 조합, 예를 들어, 포스포-NSAID 및 커큐민의 조합을 포함할 수 있다.
일부 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 제품 중의 니코틴 함유 물질은 담배잎이다.
바람직하게, 본 발명의 제품은 니코틴 및 항암제를 1,000:1 내지 1:10(wt:wt)의 바람직한 비로 함유한다.
본 발명의 제품은 제한하는 것은 아니지만, 시가렛, 시가 및 흡연용 파이프로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 담배 제품 및 항암제, 둘 모두를 전달할 수 있는 장치일 수 있으며, 이로써, 흡연 장치는 임의적으로 항암제를 흡입에 맞게 적합화시키는 추가의 유닛을 포함할 수 있다. 그러나, 본 발명의 제품은 또한 담배 제품 및 항암제를 전달할 수 있는 신규한 장치일 수 있다.
별법으로, 제품은 금연 제품일 수 있다. 따라서, 제품은 경피용 패치, 흡입 장치, 직장용 좌제 또는 경구적으로 적용되는 제품일 수 있다.
추가의 다른 실시양태에서, 제품은 무연 담배 제품이다.
본 발명의 추가의 측면은 항암제가 니코틴과 함께 동시에 투여되는 것인, 암 및/또는 전암성 병증의 위험을 예방 또는 감소시키는 데, 및/또는 그를 치료하는 데 사용하기 위한 항암제에 관한 것이다. 암은 예를 들어, 폐암, 뇌암 또는 그의 전암성 병증일 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 항암제는 담배 연기와 함께 흡입된다.
도 1A-1G는 니코틴 함유 물질 및 항암제를 포함하는 흡연 장치의 영상이다.
도 2는 PS V의 에어로졸 투여를 받은 마우스의 폐(A) 및 혈장(B) 중 포스포-술린닥(PS V) 및 그의 대사산물의 수준을 보여주는 그래프이다.
도 3은 A549 세포를 동소성 방식으로(orthotopicaily) 이식받은 마우스의 대조군, 및 에어로졸화된-PS 처리군의 생존율을 보여주는 그래프이다.
도 4는 PS V의 에어로졸 투여가 폐 종양 형성을 막는다는 것을 보여주는 영상이다.
도 5는 PS V의 에어로졸 투여가 폐 종양 형성을 막는다는 것을 보여주는 그래프이다.
도 6은 흡입 및 경구 투여 후 폐내 PS V 수준을 보여주는 그래프이다.
도 7은 흡입 및 경구 투여 후 혈장내 PS V 수준을 보여주는 그래프이다.
도 8은 항암제의 에어로졸화를 실험적으로 평가하는 데 사용된 기기를 보여주는 그래프이다.
도 9는 에어로졸화된 항암제로부터의 크로마토그램을 보여주는 것이다.
도 10은 PS V에 의한 NF-κB의 억제 및 PS V 및 에를로티닙이 폐암 성장에 미치는 효과를 보여주는 것이다.
도 11A는 작용제 캡슐을 함유하는 교체형 카트리지가 장착된 시가렛 홀더의 단면도이다.
도 11B는 도 11A의 것과 유사하지만, 연기 및 증기를 통과시키기 위한 중앙 보어가 있는 배터리가 장착된 시가렛 홀더의 단면도이다.
도 11C는 도 11A의 것과 유사하지만, 연기 및 증기가 자유롭게 유동할 수 있게 하는 방식으로 배치된 3개의 배터리가 장착된 시가렛 홀더의 단면도이다.
도 12A는 단일 배터리 및 하부 영역의 공기 통로를 보여주는, 도 11A의 장치의 단면도이다.
도 12B는 중앙 공기 통로를 제공하는 중공 코어 배터리를 보여주는, 도 11B의 장치의 단면도이다.
도 12C는 다중 공기 통로를 제공하는, 3개의 배터리가 장착된 도 11C의 장치의 단면도이다.
도 13A는 항염증제 또는 항암제의 캡슐을 함유하는, 도 11A-11C의 장치에서 사용가능한 카트리지의 정면도이다.
도 13B는 담배 연기 및 기화된 약물을 분배하는 데 사용되는, 도 13A의 카트리지의 횡단면도이다.
도 14는 연소 담배로부터의 연기 및 기화된 약물을 분배하도록 적합화된 파이프의 단면도이다.
바람직한 실시양태에 대한 상세한 설명
제한 없이, 일례로 본 발명의 하나 이상의 실시양태가 기술될 것이며, 본 발명은 상기 실시양태(들)로 한정되지 않는다. 본 발명은 니코틴 함유 물질 및 항암제를 포함하는 신규한 제품 또는 조성물을 제공한다.
본원에서 사용되는 바, "항암제"라는 용어는 암의 위험을 예방 또는 감소시킬 수 있거나, 또는 암을 치료할 수 있거나, 또는 그 둘 모두를 수행할 수 있는 천연 또는 합성 작용제를 의미한다. 바람직하게, 항암제는 암 세포의 증식을 억제시킬 수 있거나, 또는 암 세포의 발생 위험을 예방 또는 감소시킬 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "항염증제"라는 용어는 염증성 질환(또는 병증)의 위험을 예방 또는 감소시킬 수 있거나, 또는 염증성 질환(또는 병증)을 치료할 수 있거나, 또는 그 둘 모두를 수행할 수 있는 천연 또는 합성 작용제를 의미한다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 항암제는 항암 활성을 가지는 2개 이상의 다른 화합물의 조합을 포함한다. 따라서, 본 발명의 제품은 항암 활성을 가지는 2개 이상의 다른 화합물의 조합을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제품은 항암 활성을 가지는 2종의 다른 화합물을 10:1 내지 1:10, 더욱 바람직하게, 7:1 내지 1:7, 특히 바람직하게, 4:1 내지 1:4, 예를 들어, 1:1(중량:중량)의 비로 함유할 수 있다. 예로서, 커큐민 및 포스포-NSAID의 조합을 언급할 수 있다.
바람직한 항암제는 생체내에서 고형 종양의 성장을 억제시킬 수 있거나, 또는 고형 종양의 발생 위험을 예방 또는 감소시킬 수 있다. 바람직한 항암제는 또한 생체내에서 고형 종양의 크기를 축소시킬 수 있다.
항암제는 안드로겐 억제제, 예컨대, 플루타미드 및 류프롤라이드; 항에스테로겐제, 예컨대, 타목시펜: 대사길항제 및 세포독성제, 예컨대, 다우노루비신, 플루오로우라실, 플록스우리딘, 인터페론 알파, 메토트렉세이트, 플리카마이신, 머캅토푸린, 티오구아닌, 아드리아마이신, 카르무스틴, 로무스틴, 시타라빈, 시클로포스파미드, 독소루비신, 에스트라무스틴, 알트레타민, 히드록시우레아, 이포스파미드, 프로카르바진, 뮤타마이신, 부술판, 미토크산트론, 스트렙토조신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 및 이다마이신; 호르몬제, 예컨대, 메드록시프로게스테론, 에스트라무스틴, 에티닐 에스트라디올, 에스트라디올, 류프롤라이드, 메게스트롤, 옥트레오티드, 디에틸스틸베스트롤, 클로로트리아니센, 에토포시드, 포도필로톡신, 및 고세렐린; 질소 머스터드 유도체, 예컨대, 멜팔란, 클로람부실, 메클로레타민, 및 티오테파, 스테로이드제, 예컨대, 베타메타손; 분화 유도제, 예컨대, 레티노산, 비타민 D, 시토카인; 및 다른 항신생물제, 예컨대, 백금 화합물, 디카르바진, 아스파라기나제, 류코보린, 미토탄, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 및 탁산(예컨대, 탁솔, 파클리탁셀, 도세탁셀)을 포함하나, 이에 한정되지 않는 화합물을 포함할 수 있다.
한 바람직한 실시양태에서, 항암제는 티로신 키나제 억제제(TKI)를 포함한다. TKI는 1개 이상의 티로신 키나제의 티로신 키나제 활성을 억제시킨다. 억제는 가역적 또는 비가역적일 수 있다. TKI는 화합물, 예컨대, 이마티닙, 다사티닙, 닐로티닙, 제피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 수니티닙, 소라페닙 및 파조파닙을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 각종 TKI는 예를 들어, 문헌 [Hartmann et al., (J. Th. Hartman et al., Cur. Drug Metab, 2009, 10, pp. 470-481)]에 기술되어 있다.
본 발명에서, "항암제"란 증식성 장애를 치료 또는 예방하는 데 효과적인 화합물을 의미한다. 항암제의 예는 항암제에 대해 감수성인 증식성 장애의 표적 세포 또는 기질 세포에서 산화 스트레스를 유도하는 화합물이다. 항암제는 a) 안드로겐 억제제, 예컨대, 플루타미드 및 류프롤라이드; b) 항에스테로겐제, 예컨대, 타목시펜; c) 대사길항제 및 세포독성제, 예컨대, 다우노루비신, 플루오로우라실, 플록스우리딘, 인터페론 알파, 메토트렉세이트, 플리카마이신, 머캅토푸린, 티오구아닌, 아드리아마이신, 카르무스틴, 로무스틴, 시타라빈, 시클로포스파미드, 독소루비신, 에스트라무스틴, 알트레타민, 히드록시우레아, 이포스파미드. 프로카르바진, 뮤타마이신, 부술판, 미토크산트론, 스트렙토조신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 및 이다마이신; d) 호르몬제, 예컨대, 메드록시프로게스테론, 에스트라무스틴, 에티닐 에스트라디올, 에스트라디올, 류프롤라이드, 메게스트롤, 옥트레오티드, 디에틸스틸베스트롤, 클로로트리아니센, 에토포시드, 포도필로톡신, 및 고세렐린; e) 질소 머스터드 유도체, 예컨대, 멜팔란, 클로람부실, 메클로레타민, 및 티오테파, f) 스테로이드제, 예컨대, 베타메타손, 예컨대, 베타메타손, 프레드니손, 프레드니솔론; g) 분화 유도제, 예컨대, 레티노산, 비타민 D, 시토카인; 및 g) 다른 항신생물제, 예컨대, 백금 화합물, 디카르바진, 아스파라기나제, 류코보린, 미토탄, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 및 탁산(예컨대, 탁솔, 파클리탁셀, 도세탁셀), 엽산 유도체 및 푸린 및 피리미딘 유사체, 단백질 티로신 키나제 억제제, 면역조절제, 생물학적 반응 개질제 및 단일클론 항체; h) 천연 생성물, 예컨대, 빈카 알카로이드, 탁산, 및 캄프토테신: 및 i) 살리실레이트(아스피린(아세틸살리실산), 디푸루니살, 살살레이트 포함); 프로피온산 유도체(이부프로펜, 덱시부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 플루르비프로펜, 옥사프로진, 옥소프로펜 포함); 아세트산 유도체(인도메타신, 톨메틴, 술린닥, 에토도락, 케토로락, 디클로페낙, 나부메톤 포함); 에놀산(옥시캄) 유도체(피록시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 드록시캄, 로녹시캄, 이속시캄 포함); 페남산 유도체(페나메이트)(메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 톨페남산 포함); 선택성 COX-2 억제제(콕시브)(셀레콕시브 및 파라세타몰 포함); 술폰아닐리드(니메술리드 포함); 및 기타(리코펠론 포함)로 분류되는 비스테로이드성 항염증성 약물(NSAID)을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 항암제 목록은 문헌 [L. Brunton, B, Chabner and B. Knollman (eds). Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Twelfth Edition, 2011, McGraw Hill Companies, New York, NY]에서 살펴볼 수 있다.
본 발명에서 사용하기 위한 추가의 바람직한 항암제는 화합물, 예컨대, 디플루오로메틸오르니틴 또는 에를로티니드를 포함할 수 있다.
한 측면에서, 본 발명에서 항암제는 하기 화학식 I의 구조, 또는 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세메이트, 호변 이성질체, 염, 수화물, 공결정, 또는 조성물을 가진다:
<화학식 I>
Figure pct00002
.
화학식 I에서, A는 임의적으로 치환된 지방족, 헤테로지방족, 방향족, 헤테로방향족 치환기 또는 1 내지 100개의 탄소 원자를 가지는 알킬아릴 치환기이거나,
Figure pct00003
Figure pct00004
로부터 선택되고;
D는 존재하지 않거나, 또는
Figure pct00005
이고;
X1 및 X2는 독립적으로 -O-, -NR5-, 및 -S-로부터 선택되고;
R1 및 R4는 독립적으로 수소 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
R2는 -SCH3, -S(O)CH3 및 -S(O)2CH3으로부터 선택되고;
R3은 히드록실, Z, -X1-(CH2)4-Z, 및
Figure pct00006
로부터 선택되고;
R5는 수소 및 C1 -6 알킬로부터 선택되고;
Z는
Figure pct00007
로부터 선택되고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, 및 폴리에틸렌 글리콜 잔기로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, X1은 -NR5-이고, R5는 수소, 메틸, 및 에틸로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, X1은 -O-이다.
특정 실시양태에서, Z는
Figure pct00008
이고, R6은 에틸 및 폴리에틸렌 글리콜 잔기로부터 선택되고, R7은 수소 및 에틸로부터 선택된다.
추가의 다른 실시양태에서, A는
Figure pct00009
로부터 선택되고,
여기서,
D는
Figure pct00010
이고,
R1 및 R4는 독립적으로 수소 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고, X2는 -O-, -S-, 및 -NH-로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, X1은 -O-이고, Z는 -O-P(O)(CH2CH3)2이고, A는
Figure pct00011
이다.
특정 실시양태에서, X1은 -O- 및 -NH-로부터 선택되고, Z는 -O-P(O)(CH2CH3)2이고, A는
Figure pct00012
이고, R4는 수소 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, X1 및 X2는 독립적으로 -O- 및 -NH-로부터 선택되고, Z는 -O-P(O)(CH2CH3)2이고, A는
Figure pct00013
이고, R4는 수소 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, X1 및 X2는 독립적으로 -O-, -S-, 및 -NH-로부터 선택되고; Z는 -O-P(O)(CH2CH3)2이고, A는
Figure pct00014
이다.
일부 실시양태에서, X1은 -O-, -S-, 및 -NH-로부터 선택되고, Z는 -O-P(O)(CH2CH3)2 및 -ONO2로부터 선택되고, A는
Figure pct00015
이고, R1은 수소 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고, X2는 -O-, -S- 및 -NH-로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, X1은 -O- 및 -NH-, 로부터 선택되고, Z는 -ONO2이고, A는
Figure pct00016
이다.
따라서, 화학식 I의 화합물은 구조식이 하기 제시된 것인 화합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다:
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
제2 측면에서, 본 발명은 하기 일반 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 특징으로 한다:
<화학식 II>
Figure pct00022
.
화학식 II에서, Y1은 폴리에틸렌 글리콜 잔기이고; R6은 수소, C1 -6 알킬, 및 폴리에틸렌 글리콜 잔기로부터 선택되고;
A는 임의적으로 치환된 지방족, 헤테로지방족, 방향족, 헤테로방향족 치환기 또는 1 내지 100개의 탄소 원자를 가지는 알킬아릴 치환기이거나,
Figure pct00023
Figure pct00024
로부터 선택되고;
D는 존재하지 않거나, 또는
Figure pct00025
이고;
X1 및 X2는 독립적으로 -O-, -NR5-, 및 -S-로부터 선택되고;
R1 및 R4는 독립적으로 수소 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
R2는 -SCH3, -S(O)CH3 및 -S(O)2CH3으로부터 선택되고;
R3은 히드록실, Z, -X1-B-Z로부터 선택되고;
R5는 수소 및 C1 -6 알킬로부터 선택되고;
B는
Figure pct00026
단일 결합, 및 1 내지 22개의 탄소 원자를 가지는 지방족 기로부터 선택되고;
R8은 C1 -4 알킬렌이고;
R9는 수소, C1 -6 알킬, 할로겐화된 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로겐화된 C1 -6 알콕시, -C(O)-C1 -6 알킬, -C(O)O-C1 -6 알킬, -OC(O)-C1 -6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH-C1 -6 알킬, -S(O)-C1 -6 알킬, -S(O)2-C1 -6 알킬, -S(O)2NH-C1 -6 알킬, 시아노, 할로 또는 히드록실이다.
추가의 실시양태에서, Y1은 -O(CH2CH2O)mR10(여기서, m은 1 내지 100(예컨대, 20 내지 100, 20 내지 50, 40 내지 50)이고, R10은 수소, 알킬 및 알콕시로부터 선택된다)으로 기술되는 폴리에틸렌 글리콜 잔기이고, R6은 수소이다.
추가의 다른 실시양태에서, Y1은 -O(CH2CH2O)mR10(여기서, m은 45이고, R10은 -OCH3이다)이고, R6은 수소이다.
일부 실시양태에서, X1은 -O-이다.
다른 실시양태에서, X1은 -NR5-이고, R5는 수소, 메틸, 및 에틸로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, B는 -(CH2)4-이다.
일부 실시양태에서, A는
Figure pct00027
이다.
다른 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00028
이다.
제3 측면에서, 본 발명은 하기 일반 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 특징으로 한다:
<화학식 III>
Figure pct00029
.
화학식 III에서, A는
Figure pct00030
Figure pct00031
로부터 선택되고;
D는 존재하지 않거나, 또는
Figure pct00032
이고;
X1 및 X2는 독립적으로 -O-, -NR5-, 및 -S-로부터 선택되고;
R1 및 R4는 독립적으로 수소 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
X3은 -S- 및 -NH-로부터 선택되고;
R3은 히드록실, Z, 및 -X1-B-Z로부터 선택되고;
R5는 수소 및 C1 -6 알킬로부터 선택되고;
B는
Figure pct00033
단일 결합, 및 1 내지 22개의 탄소 원자를 가지는 지방족 기로부터 선택되고;
R8, R11, 및 R12는 동일하거나, 상이한 C1 -4 알킬렌이고;
R9는 수소, C1 -6 알킬, 할로겐화된 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로겐화된 C1 -6 알콕시, -C(O)-C1 -6 알킬, -C(O)O-C1 -6 알킬, -OC(O)-C1 -6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH-C1 -6 알킬, -S(O)-C1 -6 알킬, -S(O)2-C1 -6 알킬, -S(O)2NH-C1 -6 알킬, 시아노, 할로 또는 히드록시이고;
Z는
Figure pct00034
로부터 선택되거나, 또는
B는 Z와 함께 하기 구조식:
Figure pct00035
를 형성하고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, 및 폴리에틸렌 글리콜 잔기로부터 선택되고;
R13은 수소, 1 내지 22개의 탄소 원자를 가지는 지방족 기(예컨대, C1 -6 알킬), 및 폴리에틸렌 글리콜 잔기로부터 선택된다.
추가의 다른 실시양태에서, X1은 -O-이다.
특정 실시양태에서, X1은 -NR5-이고, R5는 수소, 메틸, 및 에틸로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, B는
Figure pct00036
로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, Z는 -OP(O)(OCH2CH3)2 및 -ONO2로부터 선택된다.
추가의 실시양태에서, BZ는
Figure pct00037
이다.
특정 실시양태에서, X1은 -O- 및 -NH-로부터 선택되고, B는
Figure pct00038
로부터 선택되고, Z는 -OP(O)(OCH2CH3)2이고, A는
Figure pct00039
이다.
일부 실시양태에서, X1은 -O- 및 -NH-로부터 선택되고, B는
Figure pct00040
및
Figure pct00041
로부터 선택되고, Z는 -OP(O)(OCH2CH3)2이고, A는
Figure pct00042
이고, R3은
Figure pct00043
이다.
일부 실시양태에서, X1은 -O- 및 -NH-로부터 선택되고, B는
Figure pct00044
로부터 선택되고, Z는 -OP(O)(OCH2CH3)2이고, A는
Figure pct00045
이고, X2는 -O- 및 -NH-로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, X1은 -O- 및 -NH-로부터 선택되고, B는
Figure pct00046
및
Figure pct00047
로부터 선택되고, Z는 -OP(O)(OCH2CH3)2이고, A는
Figure pct00048
이다.
추가의 실시양태에서, X1은 -O- 및 -NH-로부터 선택되고, B는
Figure pct00049
로부터 선택되고, Z는 -OP(O)(OCH2CH3)2이고, A는
Figure pct00050
이고, R3은 히드록실이거나, 또는
Figure pct00051
로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, X1은 -O- 및 -NH-로부터 선택되고, B는
Figure pct00052
로부터 선택되고, Z는 -OP(O)(OCH2CH3)2이고, A는
Figure pct00053
이고, R3은 히드록실이거나, 또는
Figure pct00054
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, X1은 -O- 및 -NH-로부터 선택되고, B는
Figure pct00055
로부터 선택되고, Z는 -OP(O)(OCH2CH3)2이고, A는
Figure pct00056
이고, R4는 수소 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, X1은 -O- 및 -NH-로부터 선택되고, B는
Figure pct00057
및
Figure pct00058
로부터 선택되고, Z는 -OP(O)(OCH2CH3)2이고, A는
Figure pct00059
이고, R4는 수소 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, X1은 -O- 및 -NH-로부터 선택되고, B는
Figure pct00060
및
Figure pct00061
로부터 선택되고, Z는 -OP(O)(OCH2CH3)2이고, A는
Figure pct00062
이고, X2는 -O-, -S-, 및 -NH-로부터 선택된다.
다른 실시양태에서. X1은 -O- 및 -NH-로부터 선택되고, B는
Figure pct00063
및
Figure pct00064
로부터 선택되고, Z는 -OP(O)(OCH2CH3)2 및 -ONO2로부터 선택되고, A는
Figure pct00065
이고, X2는 -O-, -S-, 및 -NH-로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, X1은 -O- 및 -NH-로부터 선택되고, B는 -(CH2)4-이고, Z는 -0NO2이고, A는
Figure pct00066
이고, R1은 수소 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고, X3은 -S-, 및 -NH-로부터 선택된다.
다른 실시양태에서. X1은 -NH-이고, A는
Figure pct00067
이고, R1은 수소 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고, X3은 -S-, 및 -NH-로부터 선택된다.
따라서, 화학식 III의 화합물은 구조식이 하기 제시된 것인 화합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다:
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
.
제4 측면에서, 본 발명은 하기 일반 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 특징으로 한다:
<화학식 IV>
Figure pct00080
.
화학식 IV에서, A는 임의적으로 치환된 지방족, 헤테로지방족, 방향족, 헤테로방향족 치환기 또는 1 내지 100개의 탄소 원자를 가지는 알킬아릴 치환기이거나,
Figure pct00081
Figure pct00082
로부터 선택되고;
D는 존재하지 않거나, 또는
Figure pct00083
이고;
X2는 -O-, -NR5-, 및 -S-로부터 선택되고;
R1 및 R4는 독립적으로 수소 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
R2는 -SCH3, -S(O)CH3 및 -S(O)2CH3으로부터 선택되고;
R3은 히드록실, Z, -X1-B-Z로부터 선택되고;
R5는 메틸 및 에틸로부터 선택되고;
B는
Figure pct00084
단일 결합, 및 1 내지 22개의 탄소 원자를 가지는 지방족 기로부터 선택되고;
R8, R11, 및 R12는 동일하거나, 상이한 C1 -4 알킬렌이고;
R9는 수소, C1 -6 알킬, 할로겐화된 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로겐화된 C1 -6 알콕시, -C(O)-C1 -6 알킬, -C(O)O-C1 -6 알킬, -OC(O)-C1 -6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH-C1 -6 알킬, -S(O)-C1 -6 알킬, -S(O)2-C1 -6 알킬, -S(O)2NH-C1 -6 알킬, 시아노, 할로 또는 히드록시이고;
Z는
Figure pct00085
Figure pct00086
로부터 선택되거나, 또는
B는 Z와 함께 하기 구조식:
Figure pct00087
을 형성하고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, 및 폴리에틸렌 글리콜 잔기로부터 선택되고;
R13은 수소, 1 내지 22개의 탄소 원자를 가지는 지방족 기(예컨대, C1 -6 알킬), 및 폴리에틸렌 글리콜 잔기로부터 선택된다.
제5 측면에서, 본 발명은
Figure pct00088
Figure pct00089
로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조식을 가지는 화합물을 특징으로 한다.
본 발명의 추가의 측면은 본원에서 일반적으로 기술된 바와 같은, 화학식 I-IV 중 하나의 화합물 또는 상기 명시된 임의의 화합물, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 국소용 제약 조성물에 관한 것이다.
구체적인 실시양태에서, 조성물은 디플루오로메틸오르니틴 또는 시메티딘을 추가로 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 염증 치료를 필요로 하는 대상체에서의 염증 치료에서 유효량의, 화학식 I-IV로 표시되는 화합물, 상기 명시된 임의의 화합물 또는 본원에 기술된 임의의 조성물의 용도에 관한 것이다.
구체적인 실시양태에서, 화합물은 류마티스 관절염, 쇼그렌 증후군, 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환, 고혈압, 알츠하이머병 및 그의 변종, 홍반 루푸스, 만성 기관지염, 만성 동염, 양성 전립선 비대, 전립샘암, 결장 샘종, 결장암, 폐암, 림프종, 및 백혈병과 관련된 염증 치료에서 유용하다.
본 발명의 추가의 측면은 암 치료, 또는 암의 위험 예방 또는 감소를 필요로 하는 대상체에서의 암 치료, 또는 암의 위험 예방 또는 감소를 위한, 유효량의, 화학식 I, II, III, 또는 IV로 표시되는 화합물, 또는 본원에 기술된 임의의 구체적인 화합물 또는 조성물의 용도에 관한 것이다.
추가의 또 다른 측면에서, 본 발명은 세포를, 유효량의, 화학식 I, II, III, 또는 IV로 표시되는 화합물, 또는 본원에 기술된 임의의 구체적인 화합물 또는 조성물과 접촉시킴으로써 세포 증식을 치료하는 방법을 특징으로 한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 피부 또는 점막의 비-암성 병증 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의, 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 국소적으로 투여하는 단계를 포함하는, 피부 또는 점막의 비-암성 병증을 치료하는 방법을 특징으로 한다:
<화학식 V>
Figure pct00090
.
화학식 V에서, A는 임의적으로 치환된 지방족, 헤테로지방족, 방향족, 헤테로방향족 치환기 또는 1 내지 100개의 탄소 원자를 가지는 알킬아릴 치환기이고;
X1은 -O-, -S-, 및 -NR5-로부터 선택되고;
R5는 수소 및 C1 -6 알킬로부터 선택되고;
B는 임의적으로 하나 이상의 R15 모이어티로 치환된, 지방족, 알리시클릭, 헤테로지방족, 헤테로시클릭, 아릴, 아르알킬, 또는 헤테로방향족 기이고,
각각의 R14는 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 알콕실, -CN; 임의적으로 치환된 지방족, 알리시클릭, 헤테로지방족, 헤테로시클릭, 아릴, 아르알킬, 헤테로방향족 모이어티; -ORR, -S(=O)nRd, -NRbRc, -C(=O)Ra 및 -C(=O)ORa로부터 선택되고; n은 0-2이고; Ra는 존재할 경우, 독립적으로 수소 및 임의적으로 치환된 지방족, 알리시클릭, 헤테로지방족, 헤테로시클릭, 아릴, 아르알킬, 또는 헤테로방향족 모이어티로부터 선택되고; Rb 및 Rc는 각각 존재할 경우, 독립적으로 수소; 히드록실, SO2Rd, 및 지방족, 알리시클릭, 헤테로지방족, 헤테로시클릭, 아릴. 아르알킬, 헤테로방향족 또는 아실 모이어티로부터 선택되고; Rd는 존재할 경우, 독립적으로 수소, -N(Re)2, 지방족, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, Re는 존재할 경우, 독립적으로 수소 또는 지방족이고; RR은 임의적으로 치환된 지방족, 알리시클릭, 헤테로지방족, 헤테로시클릭, 아릴, 아르알킬, 헤테로방향족 또는 아실 모이어티이고;
Z는
Figure pct00091
로부터 선택되거나, 또는
B는 Z와 함께 하기 구조식:
Figure pct00092
을 형성하고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, 및 폴리에틸렌 글리콜 잔기로부터 선택되고;
R13은 수소, 1 내지 22개의 탄소 원자를 가지는 지방족 기(예컨대, C1 -6 알킬), 및 폴리에틸렌 글리콜 잔기로부터 선택된다.
구체적인 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 화학식 I, II, III, 또는 IV, 또는 본원에 기술된 임의의 구체적인 화합물에 의해 추가로 기술된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 미국 특허 번호 제8,236,820호(상기 특허는 참조로 포함된다)에 개시된 화합물이다. 예를 들어, 화학식 V의 화합물은
Figure pct00093
Figure pct00094
로부터 선택될 수 있다.
추가의 실시양태에서, 항암제는 하나 이상의 포스페이트 모이어티를 가지는 포스포-비스테로이드성 항염증제(포스포-NSAID)를 포함한다. 본 발명에서 사용될 수 있는 화합물은 WO 2009/023631, WO 2005/065361, 및 WO 2011/094589(상기 문헌은 본원에서 참조로 포함된다)에 개시되어 있다. 본원에서 사용될 수 있는 다른 화합물을 개시하는, 2012년 9월 _일 출원된 미국 가출원 시리얼 번호 제61/704,021호(발명의 명칭: "COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR USE IN THE TREATMENT AND PREVENTION OR REDUCTION OF THE RISK OF OF LUNG AND BRAIN CANCER AND PRECANCEROUS CONDITIONS THEREOF")가 참조로 포함된다.
구조식이 하기 제시된 것인, 포스포-이부프로펜 I, 포스포-이부프로펜 글리세롤 II, 포스포-이부프로펜 글리세롤 아미드 III, 포스포-이부프로펜 아미드 IV, 포스포-술린닥 V, 포스포-술린닥 아미드 VI, 포스포-아스피린 VII, 포스포-발프론산 VIII, 및 화합물 IX 및 X가 본 목적에 특히 바람직하다:
Figure pct00095
Figure pct00096
한 실시양태에서, 본 발명에서 항암제는 하기 화학식 VI을 가지는 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세메이트, 호변 이성질체, 염, 수화물, 공결정, 또는 조성물이다:
<화학식 VI>
Figure pct00097
상기 식에서,
X1은 -O-, -S- 및 -NR1-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 수소 또는 C1 -100 알킬, 바람직하게, C1 -22 알킬, 특히 바람직하게, C1 -10 알킬이고;
A는 임의적으로 치환된 지방족, 헤테로지방족, 방향족, 헤테로방향족 치환기, 또는 바람직한 실시양태에서, 1 내지 100개, 및 더욱더 바람직하게, 1 내지 42개의 탄소 원자를 가지는 알킬아릴 치환기이다. 바람직하게, A는 NSAID로부터 유도된 것이고, 바람직한 실시양태 중 한 실시양태에서, A는
Figure pct00098
Figure pct00099
로 이루어진 군으로부터 선택된다( 윤( Yun )은 구조식을 다시 그릴 것이다 ):
상기 식에서,
R9는 수소 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
R10은 -X2-C(O)-CH3으로부터 선택되고;
R11은 -SCH3, -S(O)CH3 및 -S(O)2CH3으로부터 선택되고;
R12는 히드록시, -B-Z 및 화학식 A-XII로부터 선택되고;
여기서,
X2는 -O-, -S- 및 -NR13-으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, R13은 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
B는
Figure pct00100
단일 결합 및 바람직하게, 1 내지 100개, 및 더욱 바람직하게, 1 내지 42개, 및 특히 바람직하게, 1 내지 22개의 탄소 원자를 가지는 지방족 치환기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서,
R2, R4 및 R5는 동일하거나, 상이한 C1 -3 알킬렌이고;
R3은 수소, C1 -6 알킬, 할로겐화된 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로겐화된 C1 -6 알콕시, -C(O)-C1 -6 알킬, -C(O)O-C1 -6 알킬, -OC(O)-C1 -6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH-C1 -6 알킬, -S(O)-C1 -6 알킬, -S(O)2-C1 -6 알킬, -S(O)2NH-C1 -6 알킬, 시아노, 할로 또는 히드록실이고;
Z는 독립적으로
Figure pct00101
Figure pct00102
로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
여기서,
R8은 독립적으로 수소, C1 -100 알킬, 바람직하게, C1 -6 알킬, 및 폴리에틸렌 글리콜 잔기로부터 선택되고;
R7은 수소, C1-100 알킬, 바람직하게, C1-6 알킬, 및 폴리에틸렌 글리콜 잔기로부터 선택되고;
B는 Z와 함께 하기 구조식:
Figure pct00103
을 형성하고;
여기서, R6은 상기 정의된 바와 같고;
R8은 독립적으로 수소, 1 내지 22개의 탄소 원자를 가지는 지방족 치환기, 더욱 바람직하게, C1 -6 알킬, 및 폴리에틸렌 글리콜 잔기로부터 선택된다.
바람직하게, 엽산 잔기는
Figure pct00104
Figure pct00105
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, A는 화학식 A-I 또는 A-IV로 표시되고, X1은 -O-이고, -B-Z는 -(CH2)4-O-P(O)(OC2H5)2가 아니다.
또 다른 실시양태에서, A는 화학식 A-II로 표시되고, X1은 -O-가 아니고/거나, -B-는 1 내지 100개, 더욱 바람직하게, 1 내지 42개의 탄소 원자를 가지는 지방족 치환기이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명에서 항암제는 하기 화학식 VII을 가지는 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세메이트, 호변 이성질체, 염 또는 수화물로부터 선택된다:
<화학식 VII>
Figure pct00106
상기 식에서,
m = 0 또는 1이고;
X1 및 X2는 독립적으로 -O-, -S- 및 -NR1-로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1은 수소 또는 C1 -6 알킬이고;
B는 임의적으로 치환된 지방족, 헤테로지방족, 방향족, 헤테로방향족 또는 1 내지 40개의 탄소 원자를 가지는 알킬아릴 치환기이고;
Z1은 수소, 파르네실 및 엽산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z2는
Figure pct00107
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서, Z2는 바람직하게 화학식 Z-I로 표시되고;
R8은 독립적으로 수소, C1 -100 알킬, 및 폴리에틸렌 글리콜 잔기로부터 선택되고;
R7은 독립적으로 수소, C1 -100 알킬, 및 폴리에틸렌 글리콜 잔기로부터 선택되거나; 또는
B는 Z2와 함께 하기 구조식:
Figure pct00108
을 형성하고;
R6은 상기 정의된 바와 같고;
R8은 독립적으로 수소, 1 내지 22개의 탄소 원자를 가지는 지방족 치환기, 더욱 바람직하게, C1 -6 알킬, 및 폴리에틸렌 글리콜 잔기로부터 선택되고,
R9는 수소 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 측면에서, 항암제는 하기 화학식 VIII의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세메이트, 호변 이성질체, 염 또는 수화물에 관한 것이다:
<화학식 VIII>
Figure pct00109
상기 식에서, X2, B, Z2 및 R9는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 제품에서 사용하기 위한 니코틴 함유 물질의 선택은 특별히 한정되지 않는다. 바람직하게, 사용되는 니코틴 함유 물질은 담배 식물, 즉, 니코티아나(Nicotiana) 속의 식물, 예컨대, 니코티아나 타바쿰(Nicotiana tabaccum)의 잎이다. 여러 유형의 담배잎이 사용될 수 있다. 담배잎의 적합한 유형으로는 브라이트리프(Brightleaf) 담배, 벌리(Burley), 캐번디시(Cavendish), 코로조(Corojo), 크리올로(Criollo), 오리엔탈(Oriental) 담배, 페리크(Perique), 쉐이드(Shade) 담배, 투옥 라오(Thuoc lao), 타입 22(Type 22), 화이트 벌리(White Burley), 야생 담배 및 Y1을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 제품에서 니코틴 함유 물질 및 항암제의 함량은 유익한 치료학적 효과를 제공할 수 있도록 당업자에 의해 쉽게 선택될 수 있다.
본 제품에서 니코틴 함유 물질 및 항암제의 함량은 유익한 치료학적 효과를 제공할 수 있도록 당업자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 바람직하게, 제품은 니코틴 및 항암제를 1,000:1 내지 1:10, 더욱 바람직하게, 10:1 내지 1:10, 더욱더 바람직하게, 7:1 내지 1:7, 특히 바람직하게, 4:1 내지 1:4, 예를 들어, 1:1(중량:중량)의 비로 함유한다.
별법으로, 니코틴 함유 물질은 니코틴(IUPAC 명칭: (S)-(-)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)피리딘) 또는 그의 제약상 허용되는 염일 수 있다. S.M. 베르크(S.M. Berge) 등은 제약상 허용되는 염을 문헌 [J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19](상기 문헌은 본원에서 참조로 포함된다)에 상세하게 기술하였다. 제약상 허용되는 산 부가 염의 예는 무기산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산으로, 또는 유기산, 예컨대, 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 또는 말론산으로 형성될 수 있거나, 당업계에서 사용되는 다른 방법, 예컨대, 이온 교환법에 의해 형성될 수 있다. 다른 제약상 허용되는 염 및 공결정 형성을 위한 공성형체 분자로는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 펩타노에이트, 헥사노에이트, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 니코틴은 추가로 중합체 물질, 예컨대, 이온-교환 수지, 예를 들어, 폴리메타크릴산, 예컨대, 앰버라이트(Amberlite)® IRP84에 결합되어 있을 수 있다. 상응하는 물질은 니코틴 폴라크릴렉스(Nicotine Polacrilex)라는 상표명 하에 상업적으로 이용가능하다.
바람직하게, 1회분 투여량의 제품은 0.01 내지 100 mg, 바람직하게, 0.1 내지 10 mg, 더욱 바람직하게, 0.5 내지 7 mg, 추가로 더욱더 바람직하게, 0.7 내지 5 mg의 니코틴, 및 특히 바람직하게, 1 내지 3 mg의 니코틴을 함유한다. 의도된 투여 모드에 따라, 본 발명의 제품은 원하는 특정 투여 형태로 적합화되는 것과 같이, 본원에서 사용되는 바, 용매, 희석제, 또는 다른 액체 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 계면활성제, 등장제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함하는 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다. 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E.W. Martin(Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)]에는 제약 조성물을 제제화하는 데 사용되는 다양한 담체, 및 공지된 그의 제조 기법이 개시되어 있다. 제약상 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예로는 휘발성 고체 물질, 예컨대, 멘톨, 당, 예컨대, 락토스, 글루코스 및 수크로스; 부형제, 예컨대, 코코아 버터; 오일, 예컨대, 땅콩유, 면실유: 홍화유, 참깨유; 올리브유; 옥수수유 및 대두유; 글리콜; 예컨대, 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예컨대, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 아가; 천연 및 합성 인지질, 예컨대, 대두 및 난황 포스파티드, 레시틴, 수소화된 콩 레시틴, 디미리스토일 레시틴, 디팔미토일 레시틴, 디스테아로일 레시틴, 디올레오일 레시틴, 히드록실화된 레시틴, 리소포스파티딜콜린, 카디오리핀, 스핑고미엘린, 포스파티딜콜린, 포스파티딜 에탄올아민, 디아스테아로일 포스파티딜에탄올아민(DSPE) 및 그의 페길화된 에스테르, 예컨대, DSPE-PEG750 및 DSPE-PEG2000, 포스파티드산, 포스파티딜 글리세롤 및 포스파티딜 세린을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 상용 등급의 레시틴은 상표명 포살(Phosal)® 또는 포스포리폰(Phospholipon)® 하에 이용가능한 것을 포함하고, 이는 포살® 53 MCT, 포살® 50 PG, 포살® 75 SA, 포스포리폰® 90H, 포스포리폰® 90G 및 포스포리폰® 90 NG를 포함하고; 콩-포스파티딜콜린(소이PC(SoyPC)) 및 DSPE-PEG2000이 특히 바람직하고; 완충화제, 예컨대, 아미노산; 발열원 무함유 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알콜 및 포스페이트 완충제 용액 뿐만 아니라, 다른 비독성 화합성 윤활제, 예컨대, 소듐 라우릴 술페이트 뿐만 아니라, 방출제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 보존제 및 항산화제 또한 본 발명의 제품에 존재할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 제품은 흡연 장치, 예컨대, 시가렛, 시가렛 홀더, 시가 또는 흡연용 파이프이다. 본 실시양태에서, 항암제는 흡연자의 흡연시, 그와 동시에 흡입된다. 이를 위해, 니코틴 함유 물질 및 항암제는 예를 들어, 담배, 시가(도 1A 참조)에, 또는 흡연 장치, 예컨대, 흡연용 파이프(예를 들어, 흡연용 파이프의 챔버 중, 도 1B 참조)에, 또는 물 파이프 등에 도입될 수 있다. 추가로, 흡연 장치는 연기 및 항암제가 동시에 또는 순차적으로 흡입될 수 있게 항암제를 흡입에 맞게 적합화시키는 추가의 유닛을 임의적으로 포함할 수 있다. 추가의 유닛은 예를 들어, 가압식 에어로졸 스프레이 분배기, 네뷸라이저, 분무기 또는 카토마이저일 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "흡연"이라는 용어는 연소 식물 물질, 바람직하게, 담배잎 연소 연기를 흡입하거나, 또는 테이스팅하는 행위를 의미하고, 이는 또한 조성물을 흡연하는 과정도 포함한다.
도 1A: 항암제 또는 그의 제약 조성물(3)은 담배(2)를 함유하고, 임의적으로 필터(4)가 있는 시가렛 내로 도입된다. 열분해 영역(1)으로부터 유래되거나, 또는 근거리에 위치하는 담배 연기는 항암제의 휘발을 유발한다. 휘발을 개선시키기 위해, 항암제는 휘발성 고체, 멘톨과 함께 제제화될 수 있다. 항암제를 함유하는 담배 연기(5)는 흡연자의 입 및 폐로 유입된다.
도 1B: 항암제 또는 그의 제약 조성물(3)은 흡연용 파이프 내로 도입된다. 담배(2)는 항암제 또는 그의 제약 조성물(3)과 혼합될 수 있다. 별법으로, 또 다른 흡연 장치, 예컨대, 물 파이프가 사용될 수 있다. 항암제의 휘발은 외부 가열에 의해, 예를 들어, 전기 가열 소자를 사용함으로써 추가로 촉진될 수 있다.
도 1C: 본 발명의 추가의 실시양태를 보여주는 것이다. 항암제는 소위 "멘톨 캡슐을 포함하는 시가렛"으로 투여된다. 항암제 또는 그의 제약 조성물(3)은 멘톨 캡슐 내에 도입되고, 결국은 필터(4)에 위치하게 된다. 멘톨 캡슐을 포함하는 시가렛은 선행 기술에 공지되어 있으며, 예를 들어, US 2009/0277465에 기술되어 있다. 항암제 또는 그의 제약 조성물은 멘톨 캡슐 내로 도입되고, 흡연 과정 동안 휘발된다. 따라서, 본 실시양태는 특히 흡연자에 적합하고, 이는 폐에서 폐암 및/또는 전암성 병증을 예방하는 것을 목표로 한다.
도 1D: 추가의 실시양태를 보여주는 것이다. 항암제 또는 그의 제약 조성물(3)은 담배(2)와 직접 혼합된다. 따라서, 항암제 휘발은 주로 시가렛의 열분해 영역(1)에서 일어나고, 항암제를 함유하는 담배 연기(5)는 흡연자의 입 및 폐로 유입된다. 본 실시양태에서, 필터(4)는 임의적인 것이다. 본 실시양태는 특히 항암제의 휘발성이 충분할 경우에 유용하다.
도 1E: 추가의 실시양태를 보여주는 것이다. 항암제 또는 그의 제약 조성물(3)(제시되지 않음)은 전자 시가렛 카트리지(7)에 도입된다. 카트리지(7)는 분무기로서, 또는 카토마이저로서 디자인될 수 있다. 밸브(8)는 카트리지(7)에 의해 방출되는 에어로졸 및 용매 증기의 담배 섹션(2)으로의 유입을 막는다. 본 실시양태에서, 열분해 영역(1)에서 형성된 담배 연기는 밸브(6)를 통해 전자 시가렛 카트리지(7)를 함유하는 섹션으로 유입된다. 따라서, 카트리지(7)에 의해 방출되는 에어로졸은 담배 연기와 혼합되고, 이어서, 생성된 혼합물(5)은 흡연자에 의해 흡입된다.
도 1F: 추가의 실시양태를 보여주는 것이다. 항암제 또는 그의 제약 조성물(3)(제시되지 않음)은 분무기 또는 카토마이저, 또는 항암제를 흡입에 맞게 적합화시키는 유사 장치일 수 있는 추가의 유닛(8)에 도입된다. 적절한 밸브 또는 다른 기계 장치(들)를 가짐으로써 연기 및 흡입 가능한 작용제는 혼합되어 연기 및 항암제는 동시에 흡연자의 입으로, 및 최종적으로는 폐로 전달될 수 있다.
도 1G: 추가의 실시양태를 보여주는 것이다. 시가렛 홀더는, 추가의 유닛(12)에서부터 구획(11)으로 이동 가능한, 항암제 또는 그의 제약 조성물(3)이 추가의 유닛(12) 내에 보관되어 있는 구역인 시가렛용 용기를 가지며, 여기서, 분무기 또는 카토마이저 또는 유사 장치를 통해 항암제는 흡입에 맞게 적합화된다. 이러한 시가렛 홀더의 기능은 배터리(10)에 의해 동력을 공급받는다. 적절한 배열을 통해 상기 장치의 다양한 구획들이 적합하게 소통할 수 있는 바, 연기 및 흡입 가능한 작용제는 혼합되어 항암제를 함유하는 연기(5)는 마우스피스(9)를 거쳐 흡연자의 입, 및 최종적으로는 폐로 전달된다.
추가의 실시양태에서, 하나 이상의 항염증제가 항암제 대신 사용되고, 추가의 다른 실시양태에서, 항염증제 및 항암제, 둘 모두의 조합이 사용된다.
도 1A-1G에 제시된 모든 실시양태에서, 흡연자는 또한 담배 연기를 흡입하는 동안 항암제를 흡입하게 된다. 항암제의 휘발을 촉진시키기 위해, 건식 분말 에어로졸 조성물, 예컨대, 문헌 [Plumley C, et al.(Int. J. Pharm. 389, (1-2), pages 136-143, 2009)](상기 문헌은 본원에서 참조로 포함된다)에 기술되어 있는 것으로, 또는 휘발성 고체, 예컨대, 멘톨을 함유하는 제약 조성물로 제제화될 수 있다. 별법으로, 항암제의 제약 조성물 대신 순(neat) 항암제가 사용될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 제품은 금연 제품, 예컨대, 경피용 패치, 흡입 장치, 경구적으로 적용되는 제품 또는 직장용 좌제이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 제품은 경피용 패치이다. 니코틴 함유 물질을 포함하는 경피용 패치는 선행 기술에 공지되어 있고, 예를 들어, US 2009/0246264(상기 문헌은 본원에서 참조로 포함된다)에 기술되어 있다. 바람직하게, 경피용 패치는 환자에게 니코틴 및 항암제를 동시에 전달한다. 본 발명에 따라, 상기 경피용 패치는 바람직하게 환자의 피부에 24 h 이내에 그의 항암제 총 함량의 30 wt.-% 초과, 더욱 바람직하게, 50 wt.-% 초과, 및 특히 바람직하게, 70 wt.-% 초과를 방출한다. 니코틴 함유 물질 및 항암제는 경피용 패치의 별개의 층에, 또는 같은 층의 혼합물로서 존재할 수 있다. 니코틴 함유 물질, 항암제 또는 그의 혼합물을 함유하는 층은 전형적으로 겔화제, 예컨대, 2-히드록시에틸 아크릴레이트 또는 2-히드록시에틸 메타크릴레이트, 폴리(비닐 알콜), 플루로닉(Pluronic)®, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 전분, 히드록시프로필 셀룰로스 또는 메틸 셀룰로스의 동종중합체 또는 공중합체를 함유한다. 상기 층은 적합한 투과 증진제, 예컨대, 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸아세트아미드, 트리글리세리드(예컨대, 대두유), 불포화 오일, 알로에 조성물(예컨대, 알로에 베라 겔), 옥틸페닐폴리에틸렌 글리콜, 올레산, 폴리에틸렌 글리콜 400, 프로필렌 글리콜, n-데실 메틸 술폭시드, 지방산 에스테르(예컨대, 이소프로필 미리스테이트, 메틸 라우레이트, 글리세롤 모노올레에이트 및 프로필렌 글리콜 모노올레에이트) 및 N-메틸 피롤리돈 또는 그의 혼합물을 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 제품은 흡입 장치이다. 흡입 장치는 흡연 장치, 폐 전달용 기계 장치, 항암제 비강 전달용 장치, 또는 소위 전자 시가렛으로 불리는 장치일 수 있다. 니코틴 함유 물질 및 항암제의 폐 전달용 기계 장치로는 네뷸라이저, 정량 흡입기, 및 분말 흡입기를 포함하나, 이에 한정되지 않으며, 이들은 모두 당업자에게 잘 알려져 있는 것이다. 본 발명의 실행에 적합한, 상업적으로 이용가능한 장치의 일부 구체적인 예는 울트라벤트(Ultravent) 네뷸라이저(말린크로트 인코포레이티드(Mallinckrodt, Inc.: 미국 미주리주 세인트 루이스)), 아콘 II(Acorn II)® 네뷸라이저(마퀘스트 메디컬 프로덕츠(Marquest Medical Products: 미국 콜로라도주 잉글우드)), 벤토린(Ventolin)® 정량 흡입기(글락소 인코포레이티드(Glaxo Inc.: 미국 노스캐롤라이나주 리서치 트라이앵글 파크)) 및 스핀헤일러(Spinhaler) 분말 흡입기(피손즈 코포레이션(Fisons Corp.: 미국 매사추세츠주 베드포드))이다.
항암제 비강 전달용 장치 또한 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들어, 베스팩(Bespak)(베스팩 유럽 리미티드(Bespak Europe Limited: 영국))으로부터 상업적으로 이용가능하다.
일부 다른 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 직접 가열되고, 이로써, 니코틴 및 항암제는 증기를 형성한 후, 이어서, 에어로졸로 응축된다. 따라서, 니코틴 및 항암제를 함유하는 에어로졸이 형성된다. 이어서, 환자는 상기 에어로졸을 흡입한다. 적합한 장치는 선행 기술에 공지되어 있고, 예를 들어, US 2003/0000518에 기술되어 있다.
별법으로, 니코틴 함유 물질 및 항암제의 조합이 소위 전자 시가렛으로 불리는 장치로 투여될 수 있다. 상기 장치는 선행 기술에 공지되어 있고, 예를 들어, US 2006/0196518, US 2007/0267031 및 문헌 [Caponnetto et al.(Journal of Medical Case Reports 5, 585, 2011)에 기술되어 있다. 전자 시가렛은 주로 니코틴 투여에, 및 임의적으로, 향료, 예컨대, 멘톨 투여에 사용된다. 니코틴 함유 물질 및 항암제를 카트리지에 도입함에 따라 이를 기도 경로에 의해 효율적으로 투여할 수 있다. 이롭게도, 상기 카트리지가 상업적으로 이용가능한 전자 시가렛에 사용될 수 있다. 카트리지는 선행 기술에 공지되어 있는 바와 같은, 분무기 또는 카토마이저일 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가의 실시양태에서, 제품은 전자 담배에서 사용하기 위한, 니코틴 함유 물질 및 항암제를 함유하는 카트리지이다. 상기 카트리지는 또한 폐암을 앓는 환자, 또는 폐의 전암성 병증이 있는 환자에 의해 사용될 수 있다.
금연 제품은 적합한 분사제, 예컨대, 히드로플루오로알칸, 클로로플루오로카본, 이산화탄소를 함유하는 가압식 에어로졸 스프레이 분배기 형태, 또는 네뷸라이저 형태일 수 있다. 본 실시양태에서, 단위 투여량은 정량을 전달하는 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 것으로서, 니코틴 함유 물질, 항암제 및 적합한 제약상 허용되는 담체의 분말 믹스를 함유하는, 예컨대, 젤라틴으로 된 캡슐 및 카트리지를 제제화할 수 있다.
기도 경로에 의한 투여를 위해서는 일반적으로 니코틴 함유 물질 및 항암제를 분배하는 데 적합한 제약 조성물을 사용하여야 한다. 전형적으로, 각 제약 조성물은 사용되는 장치의 유형에 특이적이고, 일반 희석제, 애주번트 및/또는 담체 이외에도, 적절한 분사제 물질 사용을 포함할 수 있다. 또한, 리포솜, 마이크로캡슐 또는 마이크로스피어, 포접 복합체, 미셀 또는 다른 항암제 나노담체, 또는 다른 유형의 담체 사용이 고려된다. 니코틴 함유 물질 및 항암제의 조합은 그의 물리적 및 화학적 특성 또는 사용되는 장치의 유형에 따라 상이한 제약 조성물로 제조될 수 있다.
제트 또는 초음파 네뷸라이저를 이용하여 사용하는 데 적합한 제약 조성물은 전형적으로 용매에 용해된 니코틴 함유 물질, 바람직하게 니코틴 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 항암제를 포함하고, 전형적으로 용액 1 ml당 약 0.1 내지 25 mg의 항암제를 함유한다. 제약 조성물은 또한 완충제, 예를 들어, 아미노산, 및 단당(예컨대, 항암제 안정화, 및 삼투압 조절을 위한 것)을 포함할 수 있다. 제약 조성물 중 용매는 물, 에탄올, 1,3-프로필렌 글리콜, 글리세롤 또는 상기 중 임의의 것의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 분무화되는 제약 조성물은 또한 에어로졸 형성시 용액의 분무에 의해 유발되는, 니코틴 함유 물질 또는 항암제의 표면 유도성 응집을 감소 또는 막기 위해 계면활성제를 함유할 수 있다. 정량 흡입기 장치에 사용하기 위한 제약 조성물은 일반적으로 계면활성제의 도움으로 분사제 중에 현탁되어 있는, 니코틴 함유 물질 및 항암제(또는 그의 제약상 허용되는 유도체)를 함유하는 미분된 분말을 포함한다. 분사제는 본 목적을 위해 사용되는 종래의 임의 물질, 예컨대, 클로로플루오로카본, 히드로클로로플루오로카본, 히드로플루오로카본, 또는 탄화수소, 예컨대 트리클로로플루오로메탄, 디클로로디플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄올, 및 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 또는 그의 조합일 수 있다. 적합한 계면활성제는 소르비탄 트리올레에이트 및 콩 레시틴을 포함한다. 올레산 또한 계면활성제로서 유용할 수 있다.
분말 흡입기 장치로부터의 분배를 위한 제약 조성물은 니코틴 함유 물질 및 항암제를 함유하는 미분된 건식 분말을 포함할 것이며, 이는 또한 장치로부터 분말의 분산을 촉진시키는 양으로, 예컨대, 제제의 50중량% 내지 90중량%인 양으로 벌크화제, 예컨대, 락토스, 소르비톨, 수크로스, 또는 만닛톨을 포함할 수 있다. 니코틴 함유 물질 및 항암제는 가장 이롭게는 폐의 원위부로의 효과적인 전달을 위해, 입자의 평균 크기가 10 ㎛ 미만, 바람직하게, 5 ㎛ 미만, 및 더욱 바람직하게, 1 ㎛ 미만인 미립자 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, 제품은 직장용 좌제이다. 본 실시양태에서, 니코틴 함유 물질 및 항암제는, 주변 온도에서는 고체이지만, 체온에서는 액체이고, 이로써, 직장강에서 용융되어 니코틴 및 항암제를 방출하는 적합한 무자극성 부형제 또는 담체, 예컨대, 카카오 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제용 왁스와 혼합된다.
본 발며의 추가의 다른 실시양태에서, 제품은 경구적으로 적용되는 제품이다. 따라서, 예를 들어, 제품은 츄잉 검 형태일 수 있다. 니코틴 츄잉 검은 선행 기술에 공지되어 있고, US 2010/0130562(상기 문헌은 본원에서 참고로 포함된다)에 기술되어 있으며, 예컨대, 니코레트(Nicorette)® 및 트라이브(Thrive)®라는 상표명 하에 상업적으로 이용가능하다. 본 실시양태에서, 본 발명의 제품은 니코틴 함유 물질, 항암제 뿐만 아니라, 츄잉 검 베이스, 가소화제, 완충화제, 감미제, 항산화제, 향미제 및 착색제를 함유한다. 적합한 가소화제의 예로는 레시틴, 라놀린, 글리세리드, 스테아린산, 스테아린산 나트륨, 스테아린산 칼륨 또는 왁스, 예컨대, 밀랍을 포함한다. 본 발명의 제품에서 사용될 수 있는 감미제의 예로는 사카라이드 뿐만 아니라, 사카린의 염 또는 시클람산 뿐만 아니라, 당 알콜, 예컨대, 소르비톨, 만닛톨, 또는 크실리톨을 포함한다. 본 발명의 제품에서 사용하기 위한 향미제로는 제한 없이, 체리, 계피, 포도, 사과, 레몬, 오렌지, 페퍼민트, 라스베리, 딸기, 초콜릿 향료 등을 포함할 수 있다.
추가의 실시양태에서, 경구적으로 적용되는 제품은 무연 담배 형태이다. 본 실시양태에서, 무연 담배는 항암제를 이용하여 제제화되고, 이는 상기 기술된 가소화제 뿐만 아니라, 감미제 및 향미제를 추가로 함유한다. 무연 담배 제품은 디핑 담배, 씹는 담배, 스너프, 스누스, 크리미 스너프, 담배 검, 구트카(gutkha), 굴(gul), 카이니(khaini), 퀴왐(qiwam), 마와(mawa), 미스리(mishri), 판 마살라(pan masala) 및 자르다(zarda)를 포함하나, 이에 한정되지 않으며, 씹는 담배가 특히 바람직하다.
본 발명의 또 다른 측면은 암 및/또는 전암성 병증을 치료 및/또는 예방하는 데, 또는 그의 위험을 감소시키는 데 사용하기 위한, 본원에 기술된 제품에 관한 것이다. 본원에서 사용되는 바, "암"은 신체 기관 및 시스템의 정상적인 기능을 방해하는, 세포의 비조절성 성장을 의미한다. 암은 기저 세포 암종, 담도암, 방광암, 골암, 뇌암 및 다른 중추 신경계(CNS) 암, 유방암, 자궁경부암, 융모암종, 결장암 및 직장암, 결합 조직암, 소화기 계통 암, 자궁내막암, 식도암, 눈암, 두부경부암, 위암, 상피내 신생물, 신장암, 후두암, 백혈병(모발상 세포 백혈병 포함), 간암, 폐암(예컨대, 소세포 및 비-소세포), 림프종(호지킨 및 비호지킨 림프종 포함), 흑색종, 골수종, 신경아세포종, 구강암(예컨대, 구순암, 설암, 구강암, 및 인두암), 난소암, 췌장암, 전립샘암, 망막아종, 횡문근육종, 직장암, 신장암, 호흡기 계통 암, 육종, 피부암, 위암, 고환암, 갑상샘암, 자궁암, 비뇨기 계통 암 뿐만 아니라, 다른 암종 및 육종을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
추가의 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제품은 양성 전립샘 비대, 결장 샘종, 광선 각화증 및 폐, 유방, 및 췌장의 다양한 전악성 병증을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 암 및 전암성 병증을 치료 및/또는 예방하는 데, 또는 그의 위험을 감소시키는 데 유용하다.
항암제 및 그의 제약 조성물은 시험관내 시험에서 인간 또는 동물 암 세포주, 예컨대, A549 인간 폐암 세포의 성장을 억제시키고, 바람직하게 800 μM 미만, 더욱 바람직하게, 400 μM 미만, 특히 바람직하게, 70 μM 미만의 IC50 값을 가진다. 시험은 바람직하게 문헌 [S. Joseph et al.(Molecular Medicine Reports 2011, 4, 891-899)]에서 언급된 바와 같이 수행된다.
본 발명의 한 실시양태는 본 발명의 제품을 투여하는 수단에 의해 암의 위험을 예방 또는 감소시키는 방법에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 제품을 이용하는 개체 치료는 개체에서 암 발생 위험을 감소시킨다. 바람직하게, 치료 후, 개체에서 암 발생 위험은 5% 이상만큼 감소하게 되고; 더욱 바람직하게, 암 발생 위험은 10% 이상만큼 감소하게 되고; 더욱 바람직하게, 20% 이상만큼 감소하게 되고; 더욱 바람직하게, 30% 이상만큼 감소하게 되고; 더욱 바람직하게, 40% 이상만큼 감소하게 되고; 더욱더 바람직하게, 50% 이상만큼 감소하게 되고; 가장 바람직하게, 75% 이상만큼 감소하게 된다. 본원에서 사용되는 바, 암 발생 위험을 감소시키는 것은 관련된, 예컨대, 비처리된 대조군 집단과 비교하여, 또는 본 발명에 따른 치료 이전의 같은 개체에서의 것과 비교하여 개체의 암 발생 확률 또는 발병률을 감소시키는 것을 포함한다. 암 발생 위험 감소는 암 발병을 지연시키거나, 또는 그의 위험을 예방 또는 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 암 또는 전암성 병증의 중증도가 임상적으로 관련성이 없는 수준으로까지 감소되었다면, 암 발생 위험은 또한 감소된 것일 수 있다. 즉, 암 또는 전암성 병증은 존재하되, 단, 개체의 삶, 활동, 및 안녕을 위협하지 않는 수준으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 소형 종양은 퇴행 및 소실될 수 있거나, 정지 상태로 그대로 유지될 수 있다. 바람직하게, 종양이 형성되지 않고, 일부 경우에서는 치료 기간 동안 및/또는 그 이후에 암 또는 전암성 병증의 어떤 징후도 개체에 존재하지 않을 정도로 암 또는 전암성 병증의 발생이 감소된다.
본 발명에 따라 암의 위험을 예방 또는 감소시키는 방법은 전암성 병증을 앓는 개체 및 건강한 개체, 둘 모두에 대해 유익하다. 암을 유발할 수 있는 생활 습관을 가진 개체, 특히, 흡연자, 및 암 발병 확률이 높은 질환에 걸린 개체는 본 발명의 예방 방법에 대한 개체로서 특히 높은 우선 순위를 가진다. 추가로, 가족성 암에 걸린 가능성이 있는 개체, 및 단일 뉴클레오티드 다형성에 기반한 유전자 진단 등에 의해 암에 걸릴 위험이 있는 것으로 진단받은 개체 또한 표적이 될 수 있다.
암을 치료하면, 종양의 크기는 축소될 수 있다. 종양 크기 축소는 또한 "종양 퇴행"을도 지칭될 수 있다. 바람직하게, 치료 후, 종양 크기는 치료 이전의 그 크기와 비교하여 5% 이상만큼 축소되고; 더욱 바람직하게, 종양 크기는 10% 이상만큼 축소되고; 더욱 바람직하게, 20% 이상만큼 축소되고; 더욱 바람직하게, 30% 이상만큼 축소되고; ; 더욱 바람직하게, 40% 이상만큼 축소되고; 더욱더 바람직하게, 50% 이상만큼 축소되고; 가장 바람직하게, 75% 이상보다 더 크게 그만큼 축소된다. 종양 크기는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 종양 크기는 종양의 직경으로서 측정될 수 있다.
암을 치료하면, 추가로 종양 개수가 감소될 수 있다. 바람직하게, 치료 후, 종양 개수는 치료 이전의 개수와 비교하여 5% 이상만큼 감소되고; 더욱 바람직하게, 종양 개수는 10% 이상만큼 감소되고; 더욱 바람직하게, 20% 이상만큼 감소되고; 더욱 바람직하게, 30% 이상만큼 감소되고; 더욱 바람직하게, 40% 이상만큼 감소되고; 더욱더 바람직하게, 50% 이상만큼 감소되고; 가장 바람직하게, 75% 초과만큼 감소된다. 종양 개수는 임의의 재현가능한 측정 수단에 의해 측정될 수 있다. 종양 개수는 육안으로 보이거나, 또는 지정 확대 배율에서 보이는 종양을 셈으로써 측정될 수 있다. 바람직하게, 지정 확대 배율은 2x, 3x, 4x, 5x, 10x. 또는 50x이다.
암을 치료하면, 원발성 종양 부위로부터 원거리에 있는 다른 조직 또는 기관에서의 전이성 병변의 개수는 감소될 수 있다. 바람직하게, 치료 후, 전이성 병변의 개수는 치료 이전의 개수와 비교하여 5% 이상만큼 감소되고; 더욱 바람직하게, 전이성 병변의 개수는 10% 이상만큼 감소되고; 더욱 바람직하게, 20% 이상만큼 감소되고; 더욱 바람직하게, 30% 이상만큼 감소되고; 더욱 바람직하게, 40% 이상만큼 감소되고; 더욱더 바람직하게, 50% 이상만큼 감소되고; 가장 바람직하게, 75% 초과만큼 감소된다.
암을 치료 및/또는 암의 위험을 예방 또는 감소시키면, 비처리된 개체로 이루어진 집단과 비교하였을 때, 본 발명에 따라 치료받은 개체로 이루어진 집단의 평균 생존 기간은 연장될 수 있다. 바람직하게, 평균 생존 기간은 30일 초과만큼 연장되고; 더욱 바람직하게, 60일 초과만큼; 더욱 바람직하게, 90일 초과만큼; 및 가장 바람직하게, 120일 초과만큼 연장된다. 집단의 평균 생존 기간 연장은 임의의 재현가능한 수단에 의해 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 기간 연장은 예를 들어, 본 발명의 제품으로 치료를 개시한 이후의 집단의 평균 생존 기간을 계산함으로써 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 기간 연장은 또한 예를 들어, 본 발명의 제품을 이용한 1회차 치료 완료 후, 집단의 평균 생존 기간을 계산함으로써 측정될 수 있다.
또한, 암을 치료 및/또는 암의 위험을 예방 또는 감소시키면, 비처리된 집단과 비교하였을 때, 치료받은 개체로 이루어진 집단의 사망률은 감소될 수 있다. 바람직하게, 사망률은 2% 초과만큼; 더욱 바람직하게, 5% 초과만큼; 더욱 바람직하게, 10% 초과만큼; 및 가장 바람직하게, 25% 초과만큼 감소된다. 치료받은 개체로 이루어진 집단의 사망률 감소는 임의의 재현가능한 수단에 의해, 예를 들어, 본 발명의 제품으로 치료를 개시한 후, 집단의 단위 시간당 질환 관련 평균 사망수를 계산함으로써 측정될 수 있다. 집단의 사망률 감소는 또한 예를 들어, 본 발명의 제품을 이용한 1회차 치료 완료 후, 집단의 단위 시간당 질환 관련 평균 사망수를 계산함으로써 측정될 수 있다.
본 발명의 추가의 실시양태는 본 발명의 제품을 투여함으로써 암 재발의 위험을 예방 또는 감소시키는 방법에 관한 것이다. 암 재발은 이전에 암 치료를 받은 경험이 있는 개체에서 어떤 암도 검출되지 않은 일정 기간 이후에 암이 재발생하는 것이다. 암 재발 확률은 치료 당시 체내 존재하는 암 유형 및 그의 정도를 비롯한, 많은 인자에 의존한다.
본 발명의 일부 실시양태는 폐암의 위험 예방 또는 감소, 및/또는 그의 치료 관한 것이다.
폐암은 모든 형태의 폐암을 포함할 수 있다. 폐암은 악성 폐 신생물, 상피내 암종, 정형적 카르시노이드 종양, 및 비정형적 카르시노이드 종양을 포함할 수 있다. 폐암은 소세포 폐암("SCLC"), 비-소세포 폐암("NSCLC"), 비-편평 비-소세포 폐암, 편평 비-소세포 폐암, 편평 세포 암종, 비-편평 세포 암종, 샘암종, 소세포 암종, 대세포 암종, 선상 편평 세포 암종, 및 중피종을 포함할 수 있다. 폐암은 "반흔 암종", 기관지폐포 암종, 거대 세포 암종, 방추 세포 암종, 및 대세포 신경내분비 암종을 포함할 수 있다. 폐암은 조직학적 및 초미세구조적 이질성을 가진 폐 신생물(예컨대, 혼합형 세포 유형)을 포함할 수 있다.
일부 다른 실시양태는 폐의 전암성 병증의 위험의 예방 또는 감소, 및/또는 그의 치료를 위한 본 발명의 제품의 용도에 관한 것이다. 본원에서 사용되는 바, "폐의 전암성 병증"이란 일군의, 폐의 세포 증식성 장애를 의미한다. 폐의 세포 증식성 장애는 폐 세포를 이환시키는, 모든 형태의 세포 증식성 장애를 포함한다. 폐의 세포 증식성 장애로는 폐의 과다형성, 화생, 및 형성이상을 포함할 수 있다. 폐의 세포 증식성 장애로는 석면증 유도성 과다형성, 편평 화생, 및 양성 반응성 중피성 화생을 포함할 수 있다. 폐의 세포 증식성 장애는 중층 편평 상피에 의한 원주 상피 대체, 전암성 폐 병변, 및 점막 형성이상을 포함할 수 있다. 흡입성 유해 환경 물질, 예컨대, 시가렛 연기 및 석면에 노출된 개체는 폐의 세포 증식성 장애가 발병될 위험이 증가된 상태일 수 있다. 개체를 폐의 세포 증식성 장애 발병에 대하여 취약하게 만들 수 있는 이전 폐 질환으로는 만성 간질성 폐 질환, 괴사성 폐 질환, 경피증, 류마티스양 질환, 사르코이드증, 간질성 폐렴, 결핵, 반복성 폐렴, 특발성 폐 섬유증, 육아종, 석면증, 섬유성 폐포염, 및 호지킨 질환을 포함할 수 있다.
본 발명의 제품은 또한 폐암이 발병될 위험이 있는 개체에서의 것에 관한 것이다. 상기 위험은 개체의 병력 또는 사회사, 예컨대, 예를 들어, 흡연자에서 발생하는 경과와 같은 담배 제품 흡인 또는 석면에의 노출, 또는 간접 흡연하는 비흡연자에서의 것에 기초할 수 있다. 폐암의 위험이 있는 또 다른 카테고리의 개체는 개체가 폐암에 대하여 취약하게 만드는 유전자 돌연변이를 보유하는 개체이다. 추가의 또 다른 카테고리는 전리 방사선 또는 화학요법제에 노출된 경험이 있는 개체이다. 마지막으로, 또 다른 카테고리는 폐로 전이될 성향이 있는, 폐 이외의 다른 위치에 알려져 있는 암을 가지고 있는 개체이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 뇌암 및/또는 그의 전암성 병증의 위험의 예방 또는 감소, 및/또는 그의 치료에서 사용하기 위한, 본원에 기술된 제품에 관한 것이다. 본원에서 사용되는 바, 뇌암이라는 용어는 원발성 뇌 종양, 및 비-뇌암 세포, 예컨대, 폐암 세포로부터 기원하는 전이성 뇌 종양, 둘 모두를 의미한다. 바람직하게, "뇌암"이라는 용어는 원발성 뇌 종양을 의미한다.
원발성 뇌 종양은 그가 최초 발생된 조직 유형에 의해 분류된다. 가장 일반적인 뇌 종양은 신경아교종이라 불리며; 이는 신경아교 조직에서 기원하는 것이다. 상이한 유형의 신경아교종이 다수 존재한다: 예를 들어, 성상세포종, 뇌간 신경아교종, 뇌실막종, 및 희소돌기아교세포종.
신경아교 조직으로부터 기원하지 않는, 다른 유형의 원발성 뇌 종양은 예를 들어, 수막종, 두개인두종 및 종자세포종이다.
염증은 혈관외 조직에 유체 및 백혈구의 축적을 유도하는 혈관화 조직에서의 복합 반응이다. 수복 과정과 밀접하게 관련되어 있는 바, 염증은 근본적으로 방어 반응이다. 그럼에도 불구하고, 염증 및 수복은 잠재적으로는 유해할 수 있다. 염증은 주로 그의 지속 기간에 기초하여 급성(상대적으로 짧은 지속 기간: 유체 삼출, 호중구 이중) 및 만성(보다 장기간의 지속 기간 - 수일 초과: 림프구 및 대식세포 관여, 조직 괴사)으로 나뉜다.
염증은 그 중에서도 특히 환경 노출, 예컨대, 흡연에 의해 유도될 수 있다. 담배 연기는 또한 폐 염증을 유도하고(문헌 [Vlahos et al., Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2006; 290:L931-945]), 심지어 환경상의 담배 연기 흡입은 급성 기관지염에 대하여 취약하게 만들 가능성을 가지고 있다. 추가로, 흡연은 만성 기관지염, 만성 폐쇄 폐 질환(COPD) 및 폐기종의 공지된 원인이다(문헌 [Forey et al., BMC Pulmonary Medicine 2011, 11:36]). 담배 연기 유도성 폐 염증은 폐암 위험이 더 높은 것과 관련된 병증인(문헌 [Punturieri et al., J Natl Cancer Inst. 2009; 101:554-559]) COPD에서 진행성 폐 파괴의 원인이 된다(문헌 [Barnes, J Clin invest. 2008; 18:3546-3556]), 실제로, 염증 기전은 폐암에서 담배 연기에의 노출의 종양 촉진 효과의 원인이 된다(문헌 [Takahashi et al. Cancer Cell. 2010; 17:89]).
본원에 기술된 화합물 중 수개는 이미 항염증성 특성이 있는 것으로 입증되었다. 예를 들어, 본 발명자들은 하기 포스포술린닥 V, 포스포-아스피린 119 및 포스포-이부프로펜 132가 염증을 강력하게 억제시키고, 예컨대, 이는 관절염을 앓는 동물 모델에서 전신으로(문헌 [Huang L, et al. Br J Pharmacol. 2011; 162:1521-33]) 또는 국소적으로(문헌 [Mattheolabakis et al. Pharm Res. 2013; 30:1471-82]) 적용되었을 때, 염증을 제거하거나, 또는 크게 감소시켰다는 것을 입증하였다:
Figure pct00110
Figure pct00111
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그의 항염증성 효과는 염증의 주 조절인자인 NF-κB의 활성화에 대한 깊은 억제 및 염증성 시토카인 및 염증유발성 프로스타글란딘 E2의 억제에 기초하는 것이었다. 추가로, 하기 포스포-발프론산 134는 췌장 염증(만성 췌장염)과 관련하여 췌장 발암을 억제시켰다(문헌 [Mackenzie et al., PLoS One, 2013; 8:e61532]):
Figure pct00112
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한 실시양태에서, 본 발명에서 화합물, 특히, 확립된 항염증성 특성을 가진 화합물은 폐로 전달될 때, 강력한 항염증성 효과를 발생시킬 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 급성 또는 만성 기관지염에 대하여, 또는 만성 폐쇄 폐 질환에 대하여, 또는 폐기종에 대하여, 또는 흡연과 관련된 상기도 및 하기도를 비롯한, 폐의 염증과 관련된 다른 폐 질환에 대하여 항염증성 효과를 발생시킬 것이다. 또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 항염증성 약물은 하나 이상의 항암 약물과 조합되고, 그의 조합은 폐 및 기도에서 항염증성 효과, 및 항암 효과를 제공한다. 상기 항염증성 효과는 발암과 관련된 염증에 대해 제공될 수 있다.
하기의 대표적인 실시예는 본 발명의 예시를 돕기 위한 것이며, 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니며, 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 실제로, 본원에 제시되고 기술된 것 이외에도, 본 발명의 다양한 변형 및 그의 많은 추가의 실시양태는 하기 실시예 및 본원에서 인용된 과학 문헌 및 특허 문헌에 대한 참고 문헌을 포함하는, 본 문서의 전체 내용으로부터 당업자에게 자명해질 것이다. 인용된 참고 문헌의 내용은 최신 기술의 설명을 돕기 위해 본원에서 참조로 포함된다는 것을 추가로 이해하여야 한다.
하기 실시예는 본 발명의 다양한 실시양태 및 그의 등가물에서 본 발명의 실시에 적합화될 수 있는 중요한 추가 정보, 예시 및 가이던스를 포함한다.
실시예
실시예 1: 포스포 - 술린닥(PS V)의 에어로졸 투여가 비-소세포 폐암을 예방함
하기 실시예는 폐암 위험의 예방 또는 감소에 있어 흡입에 의해 투여된 PS V의 효능을 예시한다.
흡입 노출 시스템: 미국 출원 번호 제13/779,382호 및 PCT 출원 번호 PCT/US13/28043에 기술된 바와 같은 배열을 사용함으로써 PS V의 흡입을 수행하였다.
PS V를 에탄올에 용해시켰다. 초음파 분무기를 이용하여 배플 중 PS 용액을 에어로졸화시켰다. 에어로졸은 상행 스테인리스 스틸 칼럼을 통과한 후, 가열 테이프 82℃) 및 칠러(5℃)에 의해 온도 구배로 유지된 환류 칼럼을 통과함으로써 응축되었고 에탄올은 제거되었다. 이어서, 환류 칼럼으로부터 배출된 PS 에어로졸을 잔류량의 에탄올을 제거하는 역할을 하는 목탄(charcoal) 칼럼에 통과시킨 후 동물 보유 챔버 내로 유입시켰다. 실험 동물을 지정된 시간 간격 동안 비부(nose-only) 기밀(air-tight) 튜브에서 유지시켰다.
Figure pct00113
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동소성 폐암 모델: BALB/c 누드 마우스(7주령)를 대조군 및 처리군(15마리 마우스/군)으로 나누고 위험의 예방 또는 감소 프로토콜에 따라 1주 동안 에탄올(대조군) 또는 PS V 용액(처리군)으로부터 발생된 에어로졸을 투여하여 처리하였다. 마우스에 대하여 최적화된 노출 시간 및 용량은 각각 8 min 동안 50 mg/mL PS V였다. 2주차 1일째에 마취된 마우스의 좌측 흉부를 작게 절개하고(~5 mm), 문헌 [Doki. Y., et al.(Br. J. Cancer, 79, 7-8, pages 1121-1126, 1999)]에 기술된 바와 같이 백만 개의 GFP-A549 인간 폐암 세포(검출 및 측량될 수 있게 하는 녹색 형광 단백질(GFP)을 발현하는 A549 세포)를 그의 좌측 폐 내로 주사하였다. 수술 후 2일째에 흡입 처리를 재개하여 안락사시킬 때까지 6주 동안 계속해서 진행하고, 혈액 및 폐 조직을 수집하였다. GFP-A549 종양의 광도를 측정하고 폐의 중량을 측정하였다.
화학적 예방 효능: 2개의 결과를 사용하여 효능, 동물 생존율 및 종양 크기를 평가하였다.
a) 생존율: 연구 종료시, 대조군 중의 마우스 중 40%가 상기 질환으로 인해 사망한 반면, 처리군의 사망률은 10% 미만이었다(p < 0.03). 본 결과는 도 3에 도시되어 있다.
b) 종양 크기: 희생시, 종양 크기(모든 값은 평균±SEM)를 정하였다. a) 광도에 의한 측정: 대조군 = 19.85±4.33, 처리군 = 5.05±2.97(p < 0.001). 본 결과는 도 4(상단 사진: 처리 후; 하단 사진: 대조군) 및 도 5(좌측)에 제시되어 있다; b) 폐 중량에 의한 측정: 대조군 = 385.7±85.2 mg, 처리군 = 204.4±39.4 mg(p < 0.001). 본 결과는 도 5 우측)에 제시되어 있다.
실시예 2. 흡입 투여 후 PS V의 약동학적 파라미터
PS V를 BALB/c 누드 마우스에게 투여하고, 대조군으로서 술린닥, 술린닥 술피드 XI 및 술린닥 술폰 XII를 투여하였다. 8min의 흡입 처리 후, BALB/c 누드 마우스를 다양한 시점에서 안락사시켰다. 혈장 및 폐 조직내 약물 수준은 HPLC에 의해 분석하였다. 상기 약물 수준은 PS V 뿐만 아니라, 술린닥, 술린닥 술피드 XI 및 술린닥 술폰 XII를 포함하였다(이들의 구조식은 하기에 제시되어 있다):
Figure pct00114
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결과는 하기에 요약되어 있으며, 도 2에 도시되어 있다.
Figure pct00115
Figure pct00116
본 관찰 결과는 하기를 시사한다: a) 흡입은 3가지 대사산물인 술린닥, 술린닥 술피드 XI 및 술린닥 술폰 XII 중 어느 것보다도 인간 암 세포에 대해 더 큰 세포독성을 갖는 온전한(intact) PS V를 폐로 제공한다; b) 경구 투여는 온전한 PS V를 폐로 제공하지 못하고 오직 그 3가지 대사산물인 술린닥, 술린닥 술피드 XI 및 술린닥 술폰 XII를 얻게 한다; 그리고 c) 장기간 동안에 순환 중인 충분한 농도의 술린닥 및 그 대사산물이 존재한다. 술린닥, 술린닥 술피드 XI 및 술린닥 술폰 XII 는 확립된 암 화학적 예방제이며, 따라서 흡입된 PS V로부터 유도될 때 이들은 폐 이외의 다른 부위에서 흡연/니코틴-관련 암을 예방할 수 있다.
실시예 3: 에어로졸화된 포스포 - 술린닥의 마우스 폐로의 흡입 전달이 경구 투여보다 더 높은 약물 수준을 얻게 함
실시예 1과 동일한 흡입 장치를 사용하여 에어로졸화된 포스포-술린닥(PS V)의 마우스 폐로의 전달을 평가하고 경구 전달과 비교하였다. PS V 용량은 흡입인 경우 6.5 mg/kg(체중); 경구 투여인 경우 150 mg/kg(체중)이었다. 경구 용량은 흡입 용량보다 23배 더 높았다. 흡입 후 대 경구 위관영양(oral gavage) 후의 폐 및 혈장내 PS V 수준을 각각 도 6 및 7에 도시하였다.
폐 : PS 수준: 에어로졸-노출 시스템은 높은 수준의 온전한 PS V를 마우스 폐로 전달한 반면(> 20 nmol/g); 경구 투여에 의해서는 단지 미량 수준의 온전한 PS V가 존재하였다(< 2 nmol/g). 전체 약물 수준: 이는 PS V + 그 대사산물의 전체 수준을 나타낸다. PS V의 주요 대사산물은 술린닥, 술린닥 술피드 XI 및 술린닥 술폰 XII이다; 적어도 전자의 2가지가 위장 및 신장에 부작용을 유발할 수 있다. 흡입에 의해 달성된 수준은 경구 투여에 의한 것과 비교하여 유의적으로 더 높았다.
혈장 : PS 수준: 검출불가능. 흡입 처리 후의 전체 약물 수준(17 μM)은 경구 투여 후의 것(348 μM)보다 낮았다. 따라서, 흡입 전달은 다양한 비-폐암에 대해 화학적으로 예방가능한 수준의 혈액내 술린닥을 얻게 하나, 이는 특별히 높지 않아 유의적인 잠재적 독성을 가지지 않는다.
따라서, PS V는 에어로졸화된 PS V와 담배 연기의 혼합물 흡입에 의해 폐 세포로 효과적으로 전달될 수 있다.
실시예 4. 커큐민이 포스포 - 술린닥 V의 폐암 화학적 예방 효능을 증진시킴
강황(turmeric)에서 생체 활성 주성분인 커큐민은 항종양형성 활성을 보인다. 그러나, 폐암의 임상전 모델에서, 단일 작용제로서의 커큐민은 불충분한 효능을 보인다(< 30%). 본 실시예에서는 커큐민이 A549 인간 비-소세포 폐암(NSCLC) 세포에서 PS V의 항암 효능을 증가시키고, 이러한 조합이 마우스에서 A549 이종이식편의 성장을 동반상승적으로 억제시켰다는 것을 입증한다. 이러한 관찰 결과는 커큐민과 조합된 PS V가 NSCLC의 위험을 예방 또는 감소시키는 데 있어 유망한 병용 요법(combination therapy)이 됨을 제안한다.
커큐민이 포획된 폴리(ε-카프로락톤)(11000)-폴리에틸렌 글리콜(5000)의 중합체 나노입자를 나노침강-용매 대체법에 따라 제조하였다. 7-8주령된 암컷 누드 마우스로 구성된 4개의 군(n = 6마리/군)을 3일 동안 1) 비히클; 2) PS V 200 mg/kg/d; 3) 커큐민 500 mg/kg/d; 및 4) PS V 200 mg/kg/d + 커큐민 500 mg/kg/d로 전처리하였다. 이어서, 마우스 양쪽 옆구리 모두에 A459 세포(각각 2 x 106개씩)를 피하로 접종하였다. 종양 이식 후 1일째 처리를 재개하고, 연구 종료시까지 매일 계속해서 처리하였다.
PS V 단독 처리는 종양 이식 후 12-22일째에 통계학상 유의적으로 종양 성장이 작게 억제된 반면; 커큐민은 연구 진행 기간 동안 효과가 없었다. 반면에, PS V는 커큐민과 조합되었을 때, A549 이종이식편의 성장을 동반상승적으로 억제시켰고, 이러한 효과는 12일째를 시작으로 연구 종료시(38일째)까지 통계학상으로 유의적이었다(p < 0.05). 연구 종료시, 각 군의 평균 종양 부피는 하기와 같았다: 대조군: 521±78 ㎣; PS V: 419±38 ㎣; 커큐민: 599±98 ㎣; PS V + 커큐민: 290±54 ㎣. 이것은 PS V 및 PS V + 커큐민의 경우 각각 종양 부피가 19.8% 및 44.3% 감소된 것에 상응한다. 종양 중량 면에서, PS V(27%, p = 0.06) 및 PS V + 커큐민(51%, p < 0,01) 군에서 감소가 관찰되었으나 커큐민 처리군에서는 그렇지 않았다. 주목할만한 점은 PS V + 커큐민 처리가 PS V 또는 커큐민 단독 처리보다 유의적으로 더 효과적이었다(p < 0.05).
실시예 5. 니코틴 및 항암제를 함유하는 경피용 패치
본 발명의 경피용 패치는 미국 특허 번호 제7,387,788호에 개시된 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
에탄올, 프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(및 미리스틸 알콜)를 칭량하고 연속적으로 첨가하였다. 기계식 혼합을 사용하여 혼합물을 균질화하였다. 생성된 유기 용액은 투명하고 균질성이었다. 니코틴 히드로겐 타르트레이트를 총량의 85-90%의 물에 첨가하고, 용액이 균질화될 때까지 혼합하였다. 이어서 생성된 수용액을 유기 용액에 첨가한 후, 포스포-술린닥 V PS V) 같은 항암제를 첨가하고 용액이 균질화될 때까지 혼합한다. 생성된 용액은 투명하고 균질하였다. 이어서 트리에탄올아민(전형적으로 약 50 wt.-% 수용액)을 첨가하고, 용액이 균질해질 때까지 용액을 혼합하였다. 생성된 용액은 투명하고 균질하며, pH는 예를 들면 약 6이었다. pH가 원하는 지정 범위 내에 포함되어 있을 때, 물을 용액에 첨가하여 원하는 성분 중량%(wt.-%)를 수득하고, 최종 용액의 pH를 측정하였다. pH가 원하는 pH(예컨대, 약 pH 5.5)보다 낮을 경우, 추가의 트리에탄올아민 용액을 첨가하고 최종 용액의 pH를 재측정하였다. 전형적으로, 트리에탄올아민의 총량은 5 wt.-%를 초과하지 않았다.
예시적인 제제 5.1-5.3의 조성은 하기 표 3에 요약되어 있다.
Figure pct00117
실시예 6. 항암제를 함유하는 시가렛
본 발명에 따른 시가렛은 US 2011/061887에 개시된 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
5 g의 분상 아가(agar)(와코 퓨어 케미칼 인더스트리즈 리미티드(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.))에 100 ml의 물을 첨가하고, 이 혼합물을 써모스타트 배쓰 중 80℃에서 가열하여 아가를 용해시켰다. 25 g의 i-멘톨, 1.5 g 플루오로우라실 및 유화제로서 2 ml의 5 wt.-% 레시틴 수용액을 유화제로서 여기에 첨가하고 이 혼합물을 균질기로 충분히 유화시켰다. 이렇게 유화된 슬러리를 기판 상에서 시트(sheet) 형태로 캐스팅하고, 1주 동안 40℃의 강제 대기 순환식 건조기에서 건조시켰다. 이때, 물질이 건조되는 동안, 혼합물의 유화 상태는 그대로 유지되었다.
시가렛용 향료 함유 물질을 절단된 시가렛에 대해 5중량%비로 혼화시키고, 타르 값이 약 10 mg이 되도록 디자인된 시가렛을 제조하였다. 시가렛은 임의로 단일 필터에 장착될 수 있었다.
실시예 7. 니코틴 및 항암제를 함유하는 츄잉 검
본 발명에 따른 츄잉 검은 US 2010/0130562에 개시된 방법과 유사하게 제조할 수 있다. 츄잉 검 조성의 예는 하기 표 4에 제시되어 있다.
Figure pct00118
이 조성물은 1,359.7 g의 드레이코(DREYCO)® 검 베이스를 재킷형 고전단 혼합기에 첨가하여 제조하였다. 검 베이스를 약 60℃로 가열하고, 50.9 g의 니코틴 폴라크릴렉스, 2.00 g의 포스포-이부프로펜 I, 442 g의 소르비톨, 담체로서의 에탄올과 78 g의 과일맛 민트 향료, 40 g의 탄산나트륨, 20 g의 중탄산나트륨, 5.0 g의 아세술팜 포타슘, 5.0 g의 L-멘톨 및 0.8 g의 D&C 옐로우 10 및 브라운 레이크스(Yellow 10 and Brown Lakes)를 첨가하였다. 성분들을 혼합한 후, 혼합물을 대략 38℃로 냉각시키고, 혼합기로부터 제거한 후, 압연 및 스코링 공정을 수행하여 개별 검 조각을 제조하였다. 검을 고밀도 폴리에틸렌 병에 패킹하고 이를 밀봉하여 뚜껑을 덮었다.
실시예 8. 항암 화합물의 에어로졸화
본원에서 청구된 방법을 인간에 적용시키는 방안은 항암 약물을 흡입가능한 형태로 변환시킬 것을 요한다. 항암 약물은 보통 고체 또는 액체인바, 기체상으로의 전이가 요구된다. 여기서 관련 용어는 헷갈릴 수 있다. 에어로졸화는 어떤 물리적 물질을 대기상에서 운반될 정도로 충분히 소형이고 가벼운 입자 형태로, 즉 에어로졸 형태로 변환시키는 과정이다. 승화는 본 발명의 시험 화합물에서 발생할 수 있는 상 전이로서, 물질이 중간의 액상을 거치지 않는 고체상으로부터 직접 기체상으로의 (흡열성) 전이이다.
본 실험은 a) 항암 약물을 담배와 혼합하는 것; 및 b) 시험 약물의 에어로졸화(대개 가능하게는 승화를 통한)가 일어나게 하는 장치를 사용하는 것의 2가지 접근법으로 평가하였다. 본 발명자들은 하기 포스포-이부프로펜 아미드 IV, PS V, 및 PS 아미드 106을 포함하여 수개의 항암제를 연구하였다:
Figure pct00119
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본 발명자들은 흡연 행위의 본질적 특성을 재현하는 실험 시스템을 사용하였다(도 8). 이 기기에서, 불이 붙은 시가렛의 연기를 외부 흡입에 의해 장치의 배관을 통해 인출하였다. 제시된 바와 같이, 연기는 필터 홀더(와트만 10461100 폴리술폰 FP 050/0 필터 홀더(Whatman 10461100 Polysulfone FP 050/0 filter holder)에 배치된 50 mm 필터에 봉착하였다. 에어로졸화된 시험 약물은 이 필터 상에 침전되었다. 연구 종료시, 필터를 제거하고, 아세토니트릴을 사용하여 침전된 시험 약물을 추출하고 앞서 기술된 바와 같이 HPLC 분석을 수행하였다. 본 접근법의 상이한 반복에서, 본 발명자들은 상기 기기 중에서 시가렛을 도 8(하단 패널)에 도시된 장치로 치환하였다.
도 8은 항암 화합물의 에어로졸화를 위한 기기를 도시한 것이다. 상단 패널: 시험 화합물을 시가렛에 첨가하였다. 하단 패널: 시험 화합물의 에어로졸화를 평가하는 데 사용된 장치는 가열 세라믹 챔버 내에 배치되어 있다(담배가 아님). 시스템을 작동시켰을 때, 가열 챔버내 온도는 ~200℃였다. 가열 에너지는 배터리에 의해 가열 챔버 내부의 저항선을 통해 공급되었다. 세라믹 챔버내 기체상은 챔버의 디자인으로 인해 방해받지 않고 유동할 수 있었다; 화살표는 이러한 유동을 나타낸다.
본 발명자들은 각 화합물이 흡연 담배에 첨가된 경우에, 포스포-이부프로펜 132, 포스포-이부프로펜 아미드 IV 및 키나제 억제제 에를로티닙의 에어로졸화를 평가하였다:
Figure pct00120
포스포-이부프로펜 132 및 포스포-이부프로펜 아미드 IV를 각각 에를로티닙과 혼합하고 에어로졸화시켰다. 도 9(크로마토그램 I-VI)에 제시된 바와 같이, 3개의 화합물 모두 성공적으로 에어로졸화되었다. 에를로티닙은 단일 피크를 생성하였다. 나머지 두 화합물은 추가의 피크들을 생성하였는데; 이는 상기 화합물의 생체내 대사 결과로 관찰되었다. 주목할만하게도, 두 화합물의 조합은 시험 쌍들의 각 구성원의 에어로졸화에 대해 어떠한 역효과도 미치치 않았다. PIA의 에어로졸화는 오직 시가렛에 불을 붙였을 때에만 일어났는데, 이는 연소 담배로부터의 에너지(>1,000℃)가 가능하게는 PIA를 승화시키는 데 사용되었다는 것을 시사한다. 추가의 화합물들도 유사한 결과를 보였다.
도 9는 에어로졸화된 시험 화합물의 크로마토그램을 도시한 것이다. 특히, 좌측 패널에서, 모든 화합물을 담배와 혼합하고, 생성된 시가렛은 도 8에서와 같이 처리하였다. 크로마토그램 (I) 및 (V)는 에를로티닙을 갖는 시가렛으로부터 수득하였다: 에를로티닙은 단일 피크 a로서 출현하였다. 크로마토그램 (II)는 포스포-이부프로펜 132를 갖는 시가렛으로부터 수득하였다(피크: b, 이부프로펜; c, 탈인산화된 포스포-이부프로펜 132; 피크: d, 포스포-이부프로펜 132). 크로마토그램 (III)은 에를로티닙 및 포스포-이부프로펜 132의 혼합물을 갖는 시가렛으로부터 수득하였으며 각자 개별적으로 동일한 피크를 생성하였다. 크로마토그램 (V)는 포스포-이부프로펜 아미드 IV (PIA)를 갖는 시가렛으로부터 수득하였다(피크: e, 1,3 디히드록시 PIA, f, PIA, g, 탈인산화된 PIA). 우측 패널에서, 두 화합물인 PS V 및 포스포-술린닥 아미드 106은 도 8에 제시된 장치를 사용하여 에어로졸화되었다(담배와 혼합되지 않음). 크로마토그램 (VII)은 PS V로부터 수득하였다(피크: (h), PS V: (I), 미지; (j), 술린닥 술피드; (k), 미지; (l), 포스포-술린닥(PS) V 술리피드. 크로마토그램 (IIX)은 포스포-술린닥 아미드 106으로부터 수득하였다(피크: (m), 포스포-술린닥 106).
병행 연구에서, 본 발명자들은 PS V 및 에를로티닙의 항폐암 활성에 대해 각각 단독으로 및 서로 조합하여 평가하였다. 이를 위해, 본 발명자들은 프로토콜에 따라 A549 인간 폐암 세포를 누드 마우스에 피하로 접종하였다. 종양의 평균 부피가 ~120 ㎣에 도달하였을 때, 본 발명자들은 PS V 80 mg/kg ip 또는 에를로티닙 75 mg/kg po 처리 또는 둘 모두의 같은 용량을 사용하는 처리를 개시하였다; 이들 모두 6일/주로 투여하였다. 종양 부피는 도 10에 제시된 바와 같이 모니터링되었다. 도 10은 PSV 및 에를로티닙의 폐암에 대한 효과를 제공한다. PSV와 조합하여 투여된 에를로티닙은 누드 마우스에서 인간 폐암 이종이식편을 퇴행시켰으며, 반면에 각각의 단독 화합물은 종양 성장을 부분적으로 억제시켰다. 14일째까지, 대조군과 비교하였을 때, PS V는 종양 부피를 49%만큼 감소시켰고, 에를로티닙은 74%만큼 감소시켰으며, PS V + 에를로티닙은 124%만큼 감소시켰다(상기 계산에서, 출발 종양 부피는 감산하였다). PS V + 에를로티닙이 종양을 그 출발 종양 부피로부터 40%만큼 퇴행시켰다는 것은 주목할 만하다.
실시예 9: 포스포술린닥 V에 의한 폐암에서 NF -κB 억제
본 발명자들은 배양된 A549 인간 폐암 세포 뿐만 아니라 동일 세포로부터의 인간 폐암 이종이식편에서 PS V가 염증의 주 조절인자인 NF-κB의 활성화에 미치는 효과를 평가하였다.
배양된 A549 세포에서, 전기영동 이동도 변화 검정법(Electrophoretic Mobility Shift Assay: EMSA)에 의해 평가한 바로는, 6 h 동안 1-2 x 그의 IC50 농도인 농도의 PS V는 NF-κB 활성을 억제시켰다. 본 발명자들은 실시예 1에 기술된 바와 같이 누드 마우스에서 동소성 이종이식편을 확립하였다. 유사한 방식으로 PS V로 마우스를 처리한 후, 표준 프로토콜에 따라 면역조직화학법에 의해 폐 조직을 평가하였다. 본 발명자들은 인산화에 의한 NF-κB의 활성화를 평가하는 항체를 사용하였다(셀 시그날링(Cell Signaling: 미국 매사추세츠주 댄버스)). 도 10은 PS V의 NF-κB의 활성화에 대한 억제 효과를 제공한다. 도 10에 제시되어 있는 결과는 PS V가 NF-κB의 활성화를 억제시킨다는 것을 시사한다.
실시예 10: 흡연하는 동안 약물을 전달하는 장치
도 11A는 횡단면도로 나타낸 시가렛 홀더 및 작용제 분배 장치를 보여준다. 이 장치는 우측에 시가렛 수용 챔버를 가진다. 시가렛이 시가렛 수용 챔버 내에서 좌측으로 슬라이딩되면, 그 좌측 단부가 스프링 로딩식 약물 함유 고체 담체 전진 로드에 대고 밀어붙여 이를 좌측으로 추진시킴으로써 6시 방향에 위치하는 캡슐을 히터 섹션으로 밀어 넣는다. 약물은 이러한 전이 모드에 적합한 제제 형태로서; 예를 들어, 제한하는 것은 아니지만, 하기의 펠릿, 캡슐, 정제, 마이크로스피어, 과립제, 마이크로/나노입자일 수 있다. 이러한 작동은 또한 히터를 활성화시켜 약물 가열을 시작함으로써 일정 기간 동안 약물을 기화시켜 전체 캡슐을 기화시키게 된다. 추후 시가렛이 후퇴하게 되면, 스프링 로딩식 약물 캡슐 전진 로드는 도 12A에 제시된 위치로 복귀하게 될 것이다. 약물 로딩 매거진은 도 13A 및 13B와 관련하여 하기에서 기술될 것이다.
약물이 히터 섹션으로 로딩되면, 전자 제어 보드는 캡슐의 가열 및 캡슐의 기화를 유발할 것이다. 연소되는 시가렛의 연기와 조합되어, 기화된 약물은 마우스피스에서 장치의 좌측으로 배출되도록 제공될 것이다.
본 장치는 시간 장치(time-of-day clock)를 갖는 타이머를 포함한다. 제어 보드는 장치 외부에서 투명창을 통해 보이는 디스플레이를 포함한다. 이 디스플레이는 시간, 예컨대 아침 일찍 같은 이전의 시간 동안 소비된 캡슐의 개수를 보여줄 수 있다. 이러한 방식으로 매일 또는 어떤 다른 기간의 종료를 모니터링할 수 있다. 일부 경우에서, 1일 또는 다른 주기에 기초한 약물의 최대량을 초과하지 않아야 한다. 한계에 도달하면, 전자 제어 보드가 히터 소자의 활성화를 막을 수 있다.
장치는 미리 결정된 기간 동안 분배될 수 있는 약물의 최대량을 제어하기 위한 전자 제어 보드를 포함한다.
장치는 가열 소자가 작동하는 지속 기간 또는 그의 가열 기간을 제어하기 위한 전자 제어 보드를 포함한다.
장치는 매거진을 교체할 수 있도록 하기 위해 약물 매거진이 위치하는 지점에서 분리가능하다. 남은 캡슐을 볼 수 있도록 하기 위해 투명창이 매거진의 전부 또는 그 일부를 둘러쌀 수 있다. 디스플레이는 또한 소비된 캡슐 및 남아있는 캡슐의 개수를 제공할 수 있다.
약물은 잔류물이 거의 없도록 또는 전혀 남지 않도록 제제화되므로 유지할 필요가 거의 또는 전혀 없게 된다. 매거진이 교체될 때, 사용자는 임의의 잔류물에 대해 체크할 수 있고, 임의의 잔류물이 존재할 경우 흔들어 빼낼 수 있다.
전자 제어 보드의 전력은 AAA형, 예를 들어, 또는 일부 다른 크기, 및 가능하게는 더 작은 크기의 것일 수 있다. 마우스피스 단부는 배터리 교체가 가능하도록 제거가능하다. 제어 보드 및 디스플레이는 배터리로부터의 에너지 소비량, 또는 배터리 전압 판독을 모니터링할 수 있고, 예컨대 배터리 교체 필요성 여부와 같은 배터리 상태를 표시하는 디스플레이 출력을 제공한다. 점멸형 LED가 또한 경고 신호를 제공할 수 있다.
전자 제어 보드는 예컨대 각 약물이 투여되는 시각, 본 매거진으로부터 소비된 약물 캡슐 개수, 매거진에 사용하기 위해 남아 있는 약물 캡슐 개수, 분배되는 약물 유형 및 그의 바람직한 또는 작동상의 기화 온도 등과 같은 정보를 저장할 수 있는 메모리를 가진다.
전자 제어 보드는 히터를 제어하고 적절한 센싱 및 제어 회로를 통해 히터에 제공되는 전력을 제어하여 약물의 정확한 기화 온도에 도달하고 유지하게 할 것이다.
도 11B 및 12B는 도 11A 및 12A와 유사하되, 단 배터리가 중공인 장치를 보여주는 것으로서, 상기 중공은 배터리 중앙부를 통과하는 유동 통로를 제공한다.
도 11C 및 12C는 도 11A 및 12A와 유사하되, 단 배터리 전력이 복수 개의 배터리로 배열되어 있는 장치를 보여주는 것으로서, 본 경우에서 3개이지만, 그 개수는 임의의 복수 개일 수 있다. 배터리 사이의 간격은 유동 통로를 제공한다.
도 13A는 도 11A-11C의 장치에서 사용될 수 있는 약물 캡슐 매거진 또는 카트리지를 보여준다. 매거진은 그 외부 영역의 적어도 일부 둘레에 아치형 채널을 가진다. 이 채널은 복수 개의 캡슐을 받아들이며, 그 중 10개의 캡슐이 제시되어 있다. 스프링 로딩식 플런저는 모든 캡슐을 시계 방향으로 편향시키고, 이로써 캡슐은 하부 위치에서 토출하여 이용될 수 있다.
도 13B는 캡슐 카트리지의 횡단면도를 보여준다. 최하단 및 최상단 위치(대략 6시 및 12시 방향 위치)에 2개의 캡슐이 제시되어 있지만, 제시되지 않은 다른 캡슐이 상기 두 위치 사이에 존재한다.
매거진은 약물을 함유하는바, 이는 약국에 의해 보급될 수 있다. 장치 또는 홀더는 다른 채널을 통해 판매될 수 있다.
장치는 매거진 내의 약물 유형에 따라 다른 형상의 매거진을 수용할 수 있는 각종 상이한 매거진 슬롯을 가지도록 디자인될 수 있다. 제어 보드가 특정 약물의 적절하고 완전한 기화를 위해 히터에 관여하는 시간 및 온도를 알 수 있도록 매거진은 제어 보드에 의해 판독되는 표식을 가질 수 있다.
도 14는 연소 담배로부터의 연기 및 기화된 약물을 분배하도록 적합화된 파이프의 단면도이다. 파이프는 바닥에 필터가 있는 담배 챔버를 포함한다. 필터 아래에는 약물 포트를 통해 파이프 내로 삽입되는 약물 캡슐을 받아들일 수 있는 히터가 있다. 약물 포트는 제시된 바와 같이 폐쇄 위치로 편향되어 있으나 약물 캡슐이 포트를 통과하도록 밀어 넣어지면 개방되는 도어를 가진다. 제어 보드 및 배터리는 전력을 제공하며, 이들은 제어된 에너지를 히터로 제공하여 약물을 작동 기화 온도로 가열시킴으로써 약물을 기화시킬 수 있도록 연결되어 있다. 도 11A-11C에 제시된 실시태양과 유사하게, 파이프는 약물 매거진, 디스플레이, 및 다른 특징부를 포함할 수 있다.
이 장치는 그 중에서도 특히, 전용 개구를 통해 직접 가열 챔버 내로 침전되는 분말, 과립, 마이크로스피어, 나노/마이크로입자 형태의 약물을 받아들일 수 있다.
다른 실시태양
본 명세서에서 언급된 모든 공개 문헌, 특허 출원, 및 특허는 본원에서 참조로 포함된다.
본 발명의 기술된 조성물, 방법 및 키트의 다양한 수정 및 변형은 본 발명의 범주 및 정신으로부터 벗어남 없이 당업자에게 자명할 것이다. 비록 본 발명이 구체적인 실시양태와 관련하여 기술되기는 하였지만, 청구된 본 발명은 그러한 구체적인 실시양태로 과도하게 한정되지 않아야 하며, 실제로, 분자 생물학, 의학, 면역학, 약리학, 바이러스학 분야, 또는 관련 분야의 당업자에게 명백한 것인, 본 발명을 수행하기 위한 기술된 모드의 다양한 수정은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (70)

  1. 니코틴 함유 물질; 및
    항암제, 항염증제, 또는 그의 조합 중 적어도 하나를 포함하는 작용제를 포함하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 작용제가 포스포-NSAID를 포함하는 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 작용제가
    Figure pct00121

    Figure pct00122
    로 구성되는 군으로부터 선택된 화합물을 포함하는 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 작용제가
    Figure pct00123
    로 구성되는 군으로부터 선택된 화합물을 포함하는 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 작용제가 항암제 및 항염증제를 포함하는 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 작용제가 적어도 2개의 항암제를 포함하는 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 작용제가 적어도 2개의 항염증제를 포함하는 조성물.
  8. 제5항에 있어서, 상기 작용제가 포스포-NSAID 및 커큐민을 포함하는 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 니코틴 함유 물질이 담배잎(tobacco leaf)인 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 니코틴 및 상기 작용제를 1,000:1 내지 1:10(wt:wt)의 비로 함유하는 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 시가렛(cigarette), 시가(cigar) 및 흡연용 파이프(smoking pipe)로 구성되는 군으로부터 선택된 흡연 장치 형태로 제공되는 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 흡연 장치가 상기 작용제를 흡입에 적합한 상태로 만드는 유닛을 포함하는 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 금연 제품인 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 경피용 패치 형태인 조성물.
  15. 제11항에 있어서, 상기 흡연 장치가 흡입 장치인 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 장치가 전자 시가렛인 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 경구로 투여되는 제품인 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 제품이 무연 담배 제품인 조성물.
  19. 유효량의 항염증제, 및 니코틴 공급원을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 염증 위험을 예방 또는 감소시키는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 항염증제가 상기 니코틴 공급원과 동시에 투여되는 것인 방법.
  21. 제19항에 있어서, 상기 항염증제가 상기 니코틴 공급원과 순차적으로 투여되는 것인 방법.
  22. 제19항에 있어서, 상기 투여 단계가 상기 항염증제 및 담배 연기의 흡입에 의한 것인 방법.
  23. 유효량의 항염증제, 및 니코틴 공급원을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 염증을 치료하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 항염증제가 상기 니코틴 공급원과 동시에 투여되는 것인 방법.
  25. 제23항에 있어서, 상기 항염증제가 상기 니코틴 공급원과 순차적으로 투여되는 것인 방법.
  26. 제23항에 있어서, 상기 투여 단계가 상기 항염증제 및 담배 연기의 흡입에 의한 것인 방법.
  27. 유효량의 항염증제, 및 니코틴 공급원을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 염증 상태를 치료하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 항염증제가 상기 니코틴 공급원과 동시에 투여되는 것인 방법.
  29. 제27항에 있어서, 상기 항염증제가 상기 니코틴 공급원과 순차적으로 투여되는 것인 방법.
  30. 제27항에 있어서, 상기 투여 단계가 상기 항염증제 및 담배 연기의 흡입에 의한 것인 방법.
  31. 유효량의 항암제, 및 니코틴 공급원을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 암 위험을 예방 또는 감소시키는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 항암제가 상기 니코틴 공급원과 동시에 투여되는 것인 방법.
  33. 제31항에 있어서, 상기 항암제가 상기 니코틴 공급원과 순차적으로 투여되는 것인 방법.
  34. 제31항에 있어서, 상기 투여 단계가 상기 항암제 및 담배 연기의 흡입에 의한 것인 방법.
  35. 유효량의 항암제, 및 니코틴 공급원을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 암을 치료하는 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 항암제가 상기 니코틴 공급원과 동시에 투여되는 것인 방법.
  37. 제35항에 있어서, 상기 항암제가 상기 니코틴 공급원과 순차적으로 투여되는 것인 방법.
  38. 제35항에 있어서, 상기 투여 단계가 상기 항암제 및 담배 연기의 흡입에 의한 것인 방법.
  39. 유효량의 항암제, 및 니코틴 공급원을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 폐암을 치료하는 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 항암제가 상기 니코틴 공급원과 동시에 투여되는 것인 방법.
  41. 제39항에 있어서, 상기 항암제가 상기 니코틴 공급원과 순차적으로 투여되는 것인 방법.
  42. 제39항에 있어서, 상기 투여 단계가 상기 항암제 및 담배 연기의 흡입에 의한 것인 방법.
  43. 시가렛을 받아들이도록 적합화된 제1 단부를 갖는 튜브로서 상기 튜브가 기화되는 약물을 수용하기 위한 히터를 갖는 튜브; 및
    흡입력이 사용자에 의해 가해졌을 때 시가렛 연기 및 기화된 약물을 방출하도록 적합화된 제2 단부를 포함하는
    니코틴 및 기화된 약물을 분배하기 위한 분배 장치.
  44. 제43항에 있어서, 캡슐, 정제, 또는 펠릿으로 제제화된 복수 개의 약물 함유 고체 담체를 보유하는 약물 매거진을 추가로 포함하는 분배 장치.
  45. 제43항에 있어서, 상기 약물 함유 고체 담체가 원통형 형상을 가지는 분배 장치.
  46. 제43항에 있어서, 상기 장치가 상기 약물 매거진의 제거 및 교체를 허용할 수 있도록 그 길이 방향으로 분리가능한 분배 장치.
  47. 제43항에 있어서, 상기 약물 매거진이 환형 고리 형태이고, 상기 복수 개의 약물 함유 고체 담체가 상기 환형 고리 외부에 가깝게 배열된 원주 슬롯에 배열된 분배 장치.
  48. 제43항에 있어서, 상기 약물 매거진이 상기 약물 함유 고체 담체를 선정된 위치 쪽으로 상기 환형 고리를 따라 편향시키는 편향 소자를 포함하는 분배 장치.
  49. 제43항에 있어서, 상기 분배 장치가 상기 히터의 작동을 제어하기 위한 전자 제어 보드를 추가로 포함하는 분배 장치.
  50. 제43항에 있어서, 상기 분배 장치가 상기 전자 제어 보드 및 히터에 동력을 공급하는 데 사용되는 배터리를 받아들이기 위해 그 길이 방향으로 배터리 챔버를 포함하는 분배 장치.
  51. 제43항에 있어서, 상기 배터리가 단일 원통 형태이고, 상기 장치가 시가렛 연기 및 기화된 약물을 통과시키기 위해 중공 통로를 상기 배터리와 나란하게 규정하는 분배 장치.
  52. 제43항에 있어서, 상기 분배 장치가 일정 기간 동안 분배될 수 있는 약물의 최대량을 제어하기 위한 전자 제어 보드를 추가로 포함하는 분배 장치.
  53. 제43항에 있어서, 상기 장치가 튜브가 시가렛을 받아들일 때 관여하며 약물 함유 고체 담체를 상기 히터에 로딩시키는 로딩 메커니즘을 포함하는 분배 장치.
  54. 제43항에 있어서, 상기 배터리가 복수 개의 원통 형태이고, 상기 원통이 시가렛 연기 및 기화된 약물을 통과시키기 위한 중공 통로를 제공하도록 이격되어 있는 분배 장치.
  55. 제43항에 있어서, 상기 배터리가 시가렛 연기 및 기화된 약물을 통과시키기 위한 중공 통로를 규정하는 중공 코어를 갖는 원통 형태인 분배 장치.
  56. 제43항에 있어서, 상기 장치가 상기 장치의 외부로부터 상기 약물 함유 고체 담체를 볼 수 있도록 상기 약물 매거진을 둘러싸는 투명 창을 포함하는 분배 장치.
  57. 제43항에 있어서, 상기 장치가 상기 매거진으로부터 사용된 약물 함유 고체 담체의 개수를 표시하는 표식을 보여주는 디스플레이를 포함하는 분배 장치.
  58. 제43항에 있어서, 상기 장치가 상기 매거진 내의 약물 함유 고체 담체의 개수를 표시하는 표식을 보여주는 디스플레이를 포함하는 분배 장치.
  59. 제43항에 있어서, 상기 장치가 전기 타이머를 포함하는 분배 장치.
  60. 제59항에 있어서, 상기 타이머가 시간 장치(time of day clock)를 가지는 분배 장치.
  61. 제59항에 있어서, 상기 타이머가 상기 약물의 연속적인 분배의 시간 간격을 탐지하는 분배 장치.
  62. 환형 고리의 외부에 가깝게 배열된 원주 슬롯을 규정하고 상기 슬롯이 복수 개의 약물 함유 고체 담체를 받아들이도록 적합화된 환형고리
    를 포함하는 복수 개의 약물 함유 고체 담체를 보유하는 약물 매거진.
  63. 제62항에 있어서, 상기 약물 함유 고체 담체를 분배를 위해 선정된 위치 쪽으로 상기 환형 고리를 따라 편향시키는 편향 소자를 추가로 포함하는 매거진.
  64. 제62항에 있어서, 상기 편향 소자가 상기 환형 고리에 압축되어 고정된 신장형 스프링인 매거진.
  65. 연소되는 담배를 받아들이기 위한 담배 수용 챔버;
    약물을 받아들이고 상기 약물을 약물 기화 온도로 가열시키는 히터; 및
    마우스피스를 단부로 갖고 연소된 담배로부터의 연기 및 기화된 약물의 통과를 위한 통로를 갖는 파이프대;를 포함하는
    니코틴 및 기화된 약물을 분배하는 파이프.
  66. 제65항에 있어서, 약물을 상기 히터로 삽입하기 위한 포트를 상기 챔버 내에 추가로 포함하는 파이프.
  67. 제65항에 있어서, 상기 포트가 도어를 가지는 파이프.
  68. 제65항에 있어서, 상기 파이프가 상기 약물을 기화시키기 위하여 에너지를 히터에 제공하고 제어하는 제어 보드 및 배터리를 포함하는 파이프.
  69. 제65항에 있어서, 상기 파이프가 주어진 기간에 사용된 약물의 양을 시각적으로 제공하는 제어 보드를 포함하는 파이프.
  70. 제65항에 있어서, 상기 파이프가 상기 약물을 주어진 기간 동안 주어진 양 이상으로 상기 파이프에 첨가하는 것을 방해하는 제어 보드를 포함하는 파이프.
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