KR102256326B1 - 니코틴 조성물 - Google Patents
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Abstract
흡입성 조성물은 니코틴 또는 약학적으로 허용가능한 이의 유도체 또는 염; 추진체; 1가 알코올; 및 글리콜 및/또는 글리콜 에터를 포함하며, 1가 알코올 : 글리콜 및/또는 글리콜 에터의 중량비는 6:1 내지 1:1인 것을 특징으로 한다.
Description
본 발명은 니코틴을 포함하는 흡입가능한 조성물, 이의 제조 방법 및 흡입가능한 조성물을 함유하는 모조 담배에 관한 것이다.
흡연은 니코틴에 의해 유발된 즐거운 기분과 관련이 있고 흡연자의 습관 및 관례에 의해 강화된 중독성 활동이다. 담배의 일산화탄소, 타르 및 다른 연소 생성물의 여러 나쁜 건강 효과에도 불구하고, 이런 특성들이 합쳐져 금연하는 것을 매우 어렵게 한다. 건강에 해로운 것은 니코틴 자체가 아니고, 오히려 흡연의 부산물이다.
니코틴 피부 패치, 니코틴-함유 껌, 니코틴 카트리지 및 니코틴 흡입기와 같은 현재 판매되는 여러 금연 보조물이 있다. 이런 보조물은 관련된 위험한 부산물 없이 담배 연기에 의해 제공된 혈중 니코틴 함량을 증가시키나, 흡연의 습관적 측면은 거의 다루지 않는다. 또한, 상기 금연 보조물의 전달 특성의 상세한 분석은 전달 속도, 농도, 지속성 및 생체이용가능성의 면에서 효과에 큰 변화를 나타내었다(Hukkanen et al ., Pharmacol . Rev . 2005, 57, 79). 따라서, 이런 보조물은 통상적인 담배의 약동학적 프로파일과 유사한 약동학적 프로파일을 제공하지 않기 때문에, 효과적인 니코틴 대체 치료(NRT)에서 또는 통상적인 담배의 기분전환 흡연에 대한 대체물로서 이들의 사용은 단지 매우 제한적이다.
WO2011/095781은 니코틴 조성물을 함유하는 깡통 및 담배 모양의 재충전 흡입기를 포함하는 모조 흡연 장치를 기술한다. GB1528391은 니코틴 또는 니코틴 염, 이의 용해를 위한 용매, 방향제 및 추진제를 포함하는 조성물을 기술한다.
WO2006/004646은 유기산, HFA 및 선택적으로 보조 용매와 함께 유리 염기 니코틴을 함유하는 흡입성 니코틴 조성물을 기술한다. 그러나, 이런 조성물 중 어느 것도 통상적인 담배의 약동학적 프로파일과 유사한 약동학적 프로파일을 제공하지 않는다. US2009/005423은 흡연에 의해 발생된 혈장-니코틴 농도, 즉 구강 점막에 조성물의 도포 후 농도의 빠르고, 강한 증가를 모방하는 것을 목표로 한 니코틴 조성물에 대한 응용분야를 기술한다. 그러나, 이 조성물에 의해 제공된 증가는 더 짧은 시간기준으로 일어나며 또한 통상적인 흡연의 결과로서 일반적으로 관찰되는 것보다 더 빠르게 소멸된다.
본 발명은 종래 기술과 관련된 문제들 중 적어도 일부를 해결하거나 적어도 상업적으로 허용가능한 대안책을 제공하려고 한다.
제 1 양태에서, 본 발명은
니코틴 또는 약학적으로 허용가능한 이의 유도체 또는 염;
추진체;
1가 알코올; 및
글리콜 및/또는 글리콜 에터를 포함하며, 1가 알코올 : 글리콜 및/또는 글리콜 에터의 중량비는 6:1 내지 1:1인 것을 특징으로 하는 흡입성 조성물을 제공한다.
본 발명에 정의된 각 양태 또는 실시태양은 반대로 분명하게 나타내지 않는 한 임의의 다른 양태(들) 또는 실시태양(들)과 결합될 수 있다. 특히 바람직하거나 유리하다고 나타낸 임의의 특징은 바람직하거나 유리하다고 나타낸 임의의 특징과 결합될 수 있다.
본 발명에 사용된 용어 "지름"은 방울의 최대 치수를 포함한다. 본 발명에서 언급된 방울 치수는 말번 스프레이텍 장치(Malvern Spraytec device)를 사용하여 측정될 수 있다.
본 발명에 사용된 용어 "Dv10"는 조성물에서 10 부피% 이하의 방울이 더 작은 지름을 갖는 방울 지름을 의미한다. 본 발명에 사용된 용어 "Dv50"은 조성물에서 50 부피% 이하의 방울이 더 작은 지름을 갖는 방울 지름을 의미한다. 본 발명에 사용된 용어 "Dv90"은 조성물에서 90 부피% 이하의 방울이 더 작은 지름을 갖는 방울 지름을 의미한다. Dv10, Dv50 및 Dv90 값은 말번 스프레이텍 장치를 사용하여 측정될 수 있다.
본 발명에 사용된 용어 "니코틴 유리 염기"는 높은 pH 수준, 즉, 7 초과의 pH 수준에서 지배적인 니코틴 형태를 의미한다.
본 발명에 사용된 용어 "C max "는 대상의 혈류에서 화합물, 이 경우 니코틴의 최대 측정 농도를 의미한다.
본 발명에 사용된 용어 "t max "는 화합물의 투여로부터 C max 를 얻기 위해 걸린 시간을 의미한다.
본 발명 또는 이의 바람직한 실시태양의 요소들을 소개할 때, 관사 "한"(a, an), "그"(the) 및 "상기"(said)는 하나 이상의 요소가 존재한다는 것을 의미한다. 용어 "포함하는"(comprising, including) 및 "가지는"(having)은 포괄적이며 나열된 요소 이외의 추가 요소들이 존재할 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명의 조성물은 경구 흡입을 통해 사용자에게 전달될 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 흡연의 습관적 양태의 일부를 모방하기 때문에, 니코틴 대체 치료(NRT)에 또는 통상적인 담배의 기분전환 흡연에 대한 대안으로 사용하기에 효과적이다.
통상적인 담배 및 전자 "e"-담배에서, 니코틴은 흡입을 통해 사용자에게 전달되도록 가열되어야 하고 (통상적인 담배의 경우 연소 또는 전자 담배의 경우 기화를 일으킨다). 이런 가열은 유해한 부산물, 예를 들어, 알데하이드, 케톤, 나이트로스아민 및 중금속의 생성을 일으키며, 그런 후에 흡입을 통해 사용자에게 전달된다. 반대로, 본 발명의 조성물은 열을 가하지 않고 흡입에 의해 전달될 수 있으며, 사용자에게 전달된 유해한 종들의 수준이 현저하게 감소한다는 것을 의미한다. 또한, 가열 단계의 생략은 유리한데 이는 (전자 담배의 경우) 배터리와 같은 전원 또는 (통상적인 담배의 경우) 성냥과 같은 점화 수단이 필요 없기 때문이다.
글리콜 및/또는 글리콜 에터는 조성물에서 니코틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 염의 용해를 돕는다. 이것은 사용자에게 전달될 때 자극을 일으킬 수 있는, 조성물에 니코틴(또는 존재하는 경우 사카린과 같은 다른 첨가제)의 침전물의 존재를 막는다. 또한, 글리콜 또는 글리콜 에터의 존재는 시간이 지남에 따라 일어나는 니코틴의 분해를 감소시켜, 조성물의 장기간 안정성 또는 "사용수명"을 증가시킨다. 예를 들어, 40℃, 75% 상대습도에 6개월 저장 후, 본 발명의 제 1 양태에 따른 조성물의 크로마토그래피 분석은 니코틴 비율에 대한 다음 불순물 비율을 나타낼 수 있다: 0.3 이하 면적(area)%의 아나바신; 0.3 이하 면적%의 아나타빈; 0.3 이하 면적%의 β-니코티린; 0.3 이하 면적%의 코티닌; 0.3 이하 면적%의 미오스민; 0.3 이하 면적%의의 니코틴 n-산화물; 0.3 이하 면적%의 노르니코틴. 이런 불순물 제한은 니코틴 출발 재료에 대한 유럽 약전 세부사항 내에 해당하며, 조성물의 수명 동안 조성물의 바람직한 분해 특성을 나타낸다. 이것에도 불구하고, 유럽 약전은 본 발명에서 청구한 허용가능한 불순물 용인을 어떤 방식으로도 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
1가 알코올은 글리콜 또는 글리콜 에터보다 더 잦은 점도를 가진다. 따라서, 조성물은 1가 알코올이 존재하지 않는 조성물과 비교하여 더 작은 지름의 방울을 형성할 수 있다. 본 발명자들은 상기한 1가 알코올 대 글리콜 또는 글리콜 에터의 비가 장기간 안정성(예를 들어 조성물은 2-40℃의 온도에서 적어도 1주 동안 단일상으로 존재한다) 및 작은 방울 크기의 원하는 조합을 가진 조성물을 형성한다는 것을 놀랍게 발견하였다.
유리하게는, 1가 알코올 : 글리콜 또는 글리콜 에터의 이런 비를 가진 니코틴 조성물이 통상적인 가압 계측량 흡입기(pMDI)를 통해 사용자에게 전달될 때, 조성물은 방울의 형태로 전달되며, 이의 일부(예를 들어, 적어도 10부피%)는 10㎛ 미만, 통상적으로 5㎛의 지름을 가진다. 통상적으로, 방울의 대부분(예를 들어, 적어도 50부피%)은 5㎛ 미만의 지름을 가지며, 통상적으로 방울의 실질적으로 전부(예를 들어, 적어도 90부피% 또는 심지어 적어도 95부피%)는 5㎛ 미만의 지름을 가진다. 유리하게는, 사용자에게 투여될 때, 10㎛ 미만의 크기를 가진 방울은, 예를 들어, 구인두보다는 폐에 퇴적되는 경향이 있다. 따라서, 니코틴의 적어도 일부(예를 들어, 적어도 10%w/w), 통상적으로 실질적으로 전부(예를 들어, 적어도 90%w/w)가 폐 경로를 통해 혈류에 들어간다. 이것은 조성물이, 경구로 흡입될 때, 종래 기술의 니코틴 조성물과 비교한 통상적인 담배의 약동학적 프로파일을 더욱 모방할 수 있다는 것을 의미한다. 조성물은 경구 흡입을 통해 투여될 수 있고 통상적인 담배의 약동학적 프로파일을 모방할 수 있기 때문에, 조성물은 NRT에 사용하거나 통상적인 담배의 기분전환 흡연에 대한 대안으로서 사용하는데 특히 효과적이다.
통상적으로 적어도 일부(예를 들어, 적어도 10부피%)의 방울은 0.5 내지 3㎛의 크기를 가진다. 이런 방울은 폐 깊숙이 퇴적될 수 있으며, 따라서 폐 경로를 통해 혈류에 들어갈 수 있다. 통상적으로 적어도 일부(예를 들어, 적어도 10부피%)의 방울은 0.4 내지 0.5㎛의 크기를 가진다. 이런 방울은 특히 통상적인 담배의 약동학적 프로파일을 모방할 수 있는데, 이는 통상적인 담배는 0.4 내지 0.5㎛ 범위의 평균 입자 지름을 갖기 때문이다.
종래의 조성물과 반대로, 본 발명의 조성물은 유기산의 사용 없이 작은 지름의 방울을 형성할 수 있다. 따라서, 조성물의 사용자에 의해 경험된 자극의 수준은 감소한다.
본 발명의 조성물이 하기한 모조 담배의 하나를 통해 사용자에게 전달될 때, 방울들은 다음 방울 크기 프로파일을 나타낼 수 있다:
20㎛ 미만, 통상적으로 5㎛ 미만, 더욱 통상적으로 3㎛ 미만, 더욱더 통상적으로 2.9㎛ 미만의 Dv 90, 및/또는
6㎛ 미만, 통상적으로 0.8㎛ 미만, 더욱 통상적으로 0.7㎛ 미만, 더욱더 통상적으로 0.6㎛ 미만의 Dv 50, 및/또는
2㎛ 미만, 통상적으로 0.3㎛ 미만, 더욱 통상적으로 0.25㎛ 미만, 더욱더 통상적으로 0.2㎛ 미만의 Dv 10.
이런 특정 방울 크기 프로파일은 담배 연기의 입자 크기 프로파일과 유사하다. 따라서, 전달된 조성물의 약동학적 프로파일은 통상적인 담배의 프로파일을 유사하게 모방한다. 특히, 사용자에게 대한 조성물의 전달은 짧은 t max , 즉 처음 흡입으로부터 최대 니코틴-혈장 수준까지의 시간을 가진 높은 니코틴 농도의 연장된 증가를 일으킨다. 그 결과, 조성물은 니코틴 대체 치료(NRT)에 사용하거나 통상적인 담배의 기분전환 흡연에 대한 대안으로서 사용하는데 매우 효과적이다.
요약하면, 본 발명의 제 1 양태의 조성물은 특히 안정하고, 사용자에게 거의 자극을 일으키지 않으며, 통상적인 담배의 약동학적 프로파일을 모방할 수 있고, 경구 흡입을 통해서 열의 인가 없이 전달될 수 있으며, 통상적인 담배 또는 e-담배와 비교하여 사용자에게 덜 해로운 종들의 전달을 일으킨다.
니코틴의 임의의 적절한 원료가 사용될 수 있다. 예를 들어, 니코틴은 니코틴 유리 염기, 니코틴 유도체 및/또는 니코틴 염일 수 있다. 니코틴 유리 염기가 사용되는 경우, 액체 형태로 사용될 수 있다. 니코틴 염이 사용되는 경우, 용액 형태로 사용될 수 있다. 적절한 니코틴 염은 다음 산으로 형성된 염을 포함한다: 아세트산, 프로프리온산, 1,2-부티르산, 메틸부티르산, 발레산, 라우르산, 팔미트산, 타르타르산, 시트르산, 말산, 옥살산, 벤조산, 알긴산, 염산, 클로로플라틴산, 실리코텅스텐산, 피루브산, 글루탐산 및 아스파르트산. 이주석산니코틴이수화물과 같은 다른 니코틴 염이 또한 사용될 수 있다. 둘 이상의 니코틴 염의 혼합물이 사용될 수 있다. 니코틴 염은 또한 리포솜 캡슐화될 수 있다. 이런 캡슐화는 니코틴 침전이 일어나지 않고 조성물의 니코틴 농도가 추가로 증가되게 할 수 있다.
위에서 논의한 대로, 알코올 : 글리콜 또는 글리콜 에터의 중량비는 안정성과 원하는 방울 크기 프로파일 모두의 조합을 초래한다.
바람직하게는 알코올: 글리콜 또는 글리콜 에터의 중량비는 5:1 내지 1.5:1, 바람직하게는 4:1 내지 2:1, 더욱 바람직하게는 3:1 내지 2.5:1, 더욱더 바람직하게는 약 2.8:1이다.
글리콜 및/또는 글리콜 에터는 프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 이의 둘 이상의 조합으로부터 선택될 수 있다. 적절하게는 폴리에틸렌 글리콜은 20,000 g/mol 미만의 분자량을 가질 수 있다. 적절한 폴리에틸렌 글리콜의 한 예는 PEG 400이다. 바람직하게는 글리콜 또는 글리콜 에터는 프로필렌 글리콜이다. 프로필렌 글리콜은 조성물에 특히 바람직한 방울 크기 프로파일을 제공하며 부형제의 강화된 용매화를 제공하며 부형제의 열화를 감소시킨다. 바람직하게는 조성물은 조성물의 총량을 기초로, 0.1 내지 2w/w% 프로필렌 글리콜, 바람직하게는 0.1 내지 1w/w%, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 0.5% w/w, 더욱더 바람직하게는 0.25 내지 0.4%w/w, 더욱더 바람직하게는 약 0.34%w/w를 포함한다.
바람직하게는 1가 알코올은 에탄올이다. 에탄올은 글리콜 또는 글리콜 에터와 비교하여 특히 낮은 점도를 가지며, 따라서 조성물이 작은 지름의 방울을 형성하도록 하는데 특히 효과적이다. 또한, 에탄올은 저렴하고, 비교적 덜 유해하며 쉽게 구입할 수 있다. 바람직하게는 조성물의 총량을 기초로, 0.5 내지 1.5%w/w 에탄올, 바람직하게는 0.7 내지 1.3%w/w, 더욱 바람직하게는 0.9 내지 1% w/w, 더욱더 바람직하게는 약 0.95%w/w를 포함한다.
바람직하게는 조성물은 인간 TAS2R 쓴맛 수용체 효현제를 더 포함한다. 인간 TAS2R 쓴맛 수용체 효현제의 사용은 기관지확장을 유도하여, 전달-관련 기침의 수준을 감소시킨다. 따라서, 사용자는 조성물이 매우 적은 자극을 유도하기 때문에 조성물을 더욱 잘 견딜 수 있다.
인간 TAS2R 쓴맛 수용체 효현제는 자연 발생 화합물 또는 합성 화합물일 수 있다. 적절한 자연 발생 화합물의 예들은 압신틴, 알로인, 아마로젠틴, 안드로그라폴리드, 아르보레신, 아르글라빈, 아르테모린, 캄포르, 카스카릴린, 니신, 크리스폴리드, 에틸피라진, 팔카르인디올, 헬리신, 휴물론 이성질체, 리모닌, 노스카핀, 파파베린, 파르테놀리드, 쿠아씬, 시니그린 및 티아민을 포함한다. 적절한 합성 화합물의 예들은 아세술팜 K, 벤조인, 카리소프로돌, 클로로퀴인, 크로몰린, 답손, 데나토늄 벤조에이트, 다이메틸 티오포름아마이드, 다이펜하이드라민, 다이바이닐설폭사이드, 파모티딘, 사카린, 소듐 벤조에이트 및 소듐 사이클라메이트를 포함한다.
바람직하게는 인간 TAS2R 쓴맛 수용체 효현제는 사카린이다. 사카린은 인간 TAS2R 쓴맛 수용체 효현제로서 특히 효과적이며, 조성물에 쉽게 용해될 수 있고, 쉽게 구입할 수 있고 조성물에 원하는 맛 프로파일을 제공한다. 바람직하게는 니코틴 또는 이의 약학적 허용가능한 유도체 또는 염 : 사카린의 중량비는 12:1 내지 5.5:1, 바람직하게는 11:1 내지 6:1, 더욱 바람직하게는 10:1 내지 7:1, 더욱더 바람직하게는 9.5:1 내지 8:1, 더욱더 바람직하게는 약 8.75:1이다. 더 낮은 수준의 사카린은 허용할 수 없는 내인성을 가진 조성물을 초래한다. 더 높은 수준의 사카린은 허용가능한 내인성을 초래하나 사카린은 조성물에 형성되는 사카린의 침전을 유도할 수 있어서, 조성물이 사용자에게 투여될 때 자극을 유발할 수 있거나 조성물이 모조 담배 속에 포함될 때 봉쇄를 유발할 수 있기 때문에 불리하다. 이런 비는 또한 조성물에 최적화된 맛 프로파일을 제공한다.
추진체는 수소불화탄소, 바람직하게는 수소불화알케인, 더욱더 바람직하게는 1,1,2,2-테트라플루오로에테인(HFA-134a) 또는 1,1,1,2,3,3-헵타플루오로프로페인(HFC-227)일 수 있다. 이런 화합물은 추진체로서 특히 효과적이며 신체에 부작용이 없다.
조성물은, 조성물의 총중량을 기초로, 적어도 60%w/w 추진체, 바람직하게는 90 내지 99.5%w/w, 바람직하게는 96 내지 99%w/w, 더욱 바람직하게는 98 내지 99%w/w를 포함할 수 있다. 추진체는 바람직하게는 액화된다.
조성물은 향료 성분을 더 포함할 수 있다. 니코틴은 주로 탄 맛 감각을 일으킬 수 있는 쓰고, 오래 지속되는 맛을 가진다. 향료 성분의 사용은 이 맛을 숨길 수 있다. 적절한 향료 성분들은 담배 제품에 통상적으로 첨가된 향료 성분들을 포함한다. 예들은 카로테노이드 생성물, 알케놀, 알데하이드, 에스터 및 델타-락톤 향료 성분을 포함한다. 적절한 카로테노이드 생성물은 베타 아이오논, 알파 아이오논, 베타-다마스콘, 베타-다마세논, 옥소-에둘란 I, 옥소-에둘란 II, 테아스피론, 4-옥소-베타-아이오논, 3-옥소-알파-아이오논, 다이하이드로악티노다이올리드, 4-옥소아이소포론, 사프라날, 베타-사이클로시트랄을 포함한다. 적절한 알케놀은 C4 내지 C10 알케놀, 바람직하게는 C5 내지 C8 알케놀을 포함한다. 구체적인 예들은 시스-2-펜텐-1-올, 시스-2-헥센-1-올, 트렌스-2-헥센-1-올, 트렌스-2-헥센-1-올, 시스-3-헥센-1-올, 트렌스-3-헥센-1-올, 트렌스-2-헵텐-1-올, 시스-3-헵텐-1-올, 트렌스-3-헵텐-1-올, 시스-4-헵텐-1-올, 트렌스-2-옥텐-1-올, 시스-3-옥텐-1-올, 시스-5-옥텐-1-올, 1-옥텐-3-올 및 3-옥텐-2-올을 포함한다. 적절한 알데하이드는 벤즈알데하이드, 글루코오스 및 시남알데하이드를 포함한다. 적절한 에스터는 알릴 헥사노에이트, 벤질 아세테이트, 본일 아세테이트, 부틸 부티레이트, 에틸 부티레이트, 에틸 헥사노에이트, 에틸 시나메이트, 에틸 포르메이트, 에틸 헵타노에이트, 에틸 아이소발레레이트, 에틸 락테이트, 에틸 노나노에이트, 에틸 발레레이트, 게란일 아세테이트, 게란일 부티레이트, 아이소부틸 아세테이트, 아이소부틸 포르메이트, 아이소아밀 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트, 리날일 아세테이트, 리날일 부티레이트, 리날일 포르메이트, 메틸 아세테이트, 메틸 안트라닐레이트, 메틸 벤조에이트, 메틸 벤질 아세테이트, 메틸 부티레이트, 메틸 시나메이트, 메틸 펜타노에이트, 메틸 페닐 아세테이트, 메틸 살리실레이트(상록수 오일), 논일 카프릴레이트, 옥틸 아세테이트, 옥틸 부티레이트, 아밀 아세테이트(펜틸 아세테이트), 펜틸 헥사노에이트, 펜틸 펜타노에이트, 프로필 에타노에이트, 프로필 아이소부티레이트, 터페닐 부티레이트, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 에틸 프로피오네이트, 에틸 부티레이트, 에틸 발레레이트, 에틸 헥사노에이트, 에틸 헵타노에이트, 에틸 옥타노에이트, 에틸 노나노에이트, 에틸 데카노에이트, 에틸 도데카노에이트, 에틸 미리스테이트, 에틸 팔미테이트를 포함한다. 적절한 델타-락톤 향료 성분은 델타-헥사락톤, 델타-옥타락톤, 델타-노나락톤, 델타-데카락톤, 델타-운데카락톤, 델타-도데카락톤, 마소이아 락톤, 자스민 락톤 및 6-펜틸-알파-피론을 포함한다. 향료 성분은 불쾌한 니코틴의 맛을 가리는 역할을 할 수 있다.
향료 성분은 바람직하게는 멘톨 및/또는 바닐린이다. 사카린과 함께 멘톨의 존재는 사용자가 경험한 자극을 감소시킨다. 바람직하게는 조성물은 조성물의 총중량을 기초로, 최대 0.1%w/w 멘톨, 바람직하게는 0.01%w/w 내지 0.08%w/w, 더욱 바람직하게는 0.02%w/w 내지 0.06%w/w, 더욱더 바람직하게는 0.03%w/w 내지 0.05%w/w, 더욱더 바람직하게는 약 0.04%w/w를 포함한다.
조성물은 조성물의 총중량을 기초로, 0.001%w/w 내지 0.045%w/w 니코틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 염, 바람직하게는 0.01%w/w 내지 0.045%w/w, 더욱 바람직하게는 0.015%w/w 내지 0.04%w/w, 더욱더 바람직하게는 0.02%w/w 내지 0.035%w/w, 더욱더 바람직하게는 약 0.0025%w/w 내지 0.03%w/w, 가장 바람직하게는 0.028%w/w를 포함할 수 있다. 이런 조성물은 "낮은 강도" 니코틴 담배와 유사한 효과를 제공한다.
조성물은 조성물의 총중량을 기초로, 0.04%w/w 내지 0.07%w/w 니코틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 염, 바람직하게는 0.045%w/w 내지 0.065%w/w, 더욱 바람직하게는 0.05%w/w 내지 0.06%w/w, 더욱더 바람직하게는 0.054%w/w 내지 0.058%w/w, 더욱더 바람직하게는 약 0.056%w/w를 포함할 수 있다. 이런 조성물은 "중간 강도" 니코틴 담배와 유사한 효과를 제공한다.
조성물은 조성물의 총중량을 기초로, 0.065%w/w 내지 0.1%w/w 니코틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 염, 바람직하게는 0.07%w/w 내지 0.095%w/w, 더욱 바람직하게는 0.075%w/w 내지 0.09%w/w, 더욱더 바람직하게는 0.08%w/w 내지 0.088%w/w, 더욱더 바람직하게는 약 0.084%w/w를 포함할 수 있다. 이런 조성물은 "높은 강도" 니코틴 담배와 유사한 효과를 제공한다.
특히 바람직한 조성물은 조성물의 총중량을 기초로
0.03 내지 0.05%w/w 멘톨, 바람직하게는 약 0.04%w/w,
0.25 내지 0.4%w/w 프로필렌 글리콜, 바람직하게는 약 0.34%w/w,
0.9 내지 1%w/w 에탄올, 바람직하게는 약 0.95%w/w,
사카린, 및
(i) 0.025%w/w 내지 0.03%w/w 니코틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 염, 바람직하게는 약 0.028%w/w, 또는
(ii) 0.054%w/w 내지 0.058%w/w 니코틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 염, 바람직하게는 약 0.056%w/w, 또는
(iii) 0.08%w/w 내지 0.0088%w/w 니코틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 염, 바람직하게는 약 0.084%w/w를 포함하며,
나머지는 HFA-134a이며, 니코틴 대 사카린의 중량비는 9.5:1 내지 8:1, 바람직하게는 약 8.75:1이다. 이런 조성물은 상기 장점들의 특히 바람직한 조합을 나타낸다.
바람직하게는 총 용매량, 즉, 1가 알코올 및 글리콜 및/또는 글리콜 에터의 총량은 조성물의 중량을 기초로, 35%w/w 미만, 바람직하게는 6%w/w 미만, 더욱 바람직하게는 0.1%w/w 내지 2.5%w/w이다. 조성물의 총 용매량을 감소시키면 이의 점도를 감소시키며, 더욱 바람직한 방울 크기를 형성할 수 있다는 것을 의미한다.
바람직하게는 조성물은 조성물의 총중량을 기초로, 0.01%w/w 미만의 니코틴산, 더욱 바람직하게는 0.005%w/w 미만, 더욱더 바람직하게는 0.001%w/w 미만의 니코틴산을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 조성물은 실질적으로 니코틴산을 포함하지 않는다. 니코틴산의 존재는 조성물에 침전물을 형성을 초래할 수 있다.
제 1 양태의 조성물은 상기한 구성요소로 "이루어질 수 있다". 제 1 양태의 조성물은 임의의 불순물과 함께 상기한 구성요소로 "이루어질 수 있다".
제 2 양태에서, 본 발명은 제 1 양태의 조성물을 함유하는 가압 용기를 제공한다.
본 발명의 제 2 양태의 가압 용기는 제 1 양태의 니코틴 조성물의 기류를 사용자에게 방출하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 가압 용기는 용기의 내용물을 사용자의 폐에 전달하기 위한 수단이 제공될 수 있다. 이런 수단은 버튼, 방아쇠 또는 호흡-작동 메커니즘 형태를 가질 수 있다. 가압 용기는 니코틴의 계량되지 않은 복용량을 사용자에게 전달하는데 사용될 수 있다. 이것은 현재 판매되고 있는 통상적인 흡입기, 코 스프레이, 약용 박하 드롭스 및 패치와 같은 종래 기술의 NRT 방법에 비해 유리할 수 있는데, 이는 사용자가 흡입하기 원하는 조성물 니코틴의 양을 조절할 수 있는 니코틴 대체 법규에 자율성 허용할 수 있기 때문이다. 또한, 가압 용기는 통상적인 담배의 기분전환 흡연에 대한 대안으로서 사용될 수 있다.
본 발명의 가압 용기는 개별 에너지원에 대한 필요 없이 조성물을 사용자에게 방출하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 기질의 가열, 재료의 연소 또는 배터리 충전 전류를 필요로 하지 않고 방출될 수 있다. 상기한 대로, 이것은 사용자에게 전달된 유해한 부산물의 수준에 감소를 초래할 수 있다.
본 발명의 가압 용기는 가입 용기, 예를 들어, 가압 알루미늄 깡통의 형태를 가질 수 있다. 깡통은 완전히 재생 및/또는 재사용가능할 수 있다. 깡통은 고압 구배하에서 원하는 조성물을 함유하는 자동 장치 또는 더 큰 용기가 요구함에 따라 재충전될 수 있다. 한 실시태양에서, 깡통은 AW5052 알루미늄 깡통이다.
가압 용기는 모조 담배일 수 있다.
가압 용기는 에어로졸화된 방울의 혼합물로서 조성물을 분배할 수 있다. 바람직하게는, 혼합물은 담배 연기와 유사한 입자 크기 분포를 가진다. 혼합물은 증기 또는 연기의 형태를 가질 수 있다.
가압 용기는 3 x 105 Pa 내지 1.5 x 107 Pa, 바람직하게는 5 x 105 Pa 내지 2 x 106 Pa, 더욱 바람직하게는 5.5 x 105 Pa 내지 1 x 106 Pa, 더욱더 바람직하게는 약 6 x 105 Pa의 압력으로 가압될 수 있다.
가압 용기는 모조 담배, 특히 하기한 본 발명의 제 3 양태의 모조 담배를 재충전하는데 사용될 수 있다.
가압 용기 내용물은 16 내지 18mg 니코틴, 바람직하게는 약 17.18mg 니코틴; 7 내지 9mg 멘톨, 바람직하게는 약 8.176mg 멘톨; 1 내지 3mg 사카린, 바람직하게는 약 1.963mg 사카린; 68 내지 72mg 프로필렌 글리콜, 바람직하게는 약 69.5mg 프로필렌 글리콜; 190 내지 200mg 에탄올, 바람직하게는 194.2mg 에탄올; 및 18 내지 22g HFA-134a, 바람직하게는 약 20.15g HFA-134a를 포함할 수 있다. 선택적으로, 가압 용기 내용물은 10 내지 12mg 니코틴, 바람직하게는 약 11.45mg 니코틴; 7 내지 9mg 멘톨, 바람직하게는 약 8.176mg 멘톨; 1.1 내지 1.4mg 사카린, 바람직하게는 약 1.288mg 사카린; 68 내지 72mg 프로필렌 글리콜, 바람직하게는 약 69.5mg 프로필렌 글리콜; 190 내지 200mg 에탄올, 바람직하게는 194.2mg 에탄올; 및 18 내지 22g HFA-134a, 바람직하게는 약 20.16g HFA-134a를 포함할 수 있다. 선택적으로, 가압 용기 내용물은 5 내지 7mg 니코틴, 바람직하게는 약 5.73mg 니코틴; 7 내지 9mg 멘톨, 바람직하게는 약 8.176mg 멘톨; 0.5 내지 0.8mg 사카린, 바람직하게는 약 0.654mg 사카린; 68 내지 72mg 프로필렌 글리콜, 바람직하게는 약 69.5mg 프로필렌 글리콜; 190 내지 200mg 에탄올, 바람직하게는 194.2mg 에탄올; 및 18 내지 22g HFA-134a, 바람직하게는 약 20.16g HFA-134a를 포함할 수 있다. 선택적으로, 가압 용기 내용물은 7 내지 9mg 멘톨, 바람직하게는 약 8.176mg 멘톨; 0.1 내지 0.3mg 사카린, 바람직하게는 약 0.204mg 사카린; 68 내지 72mg 프로필렌 글리콜, 바람직하게는 약 69.5mg 프로필렌 글리콜; 190 내지 200mg 에탄올, 바람직하게는 약 194.2mg 에탄올; 및 18 내지 22g HFA-134a, 바람직하게는 약 20.17g HFA-134a를 포함할 수 있다.
가압 용기는 모조 담배를 재충전하는데 사용될 수 있다. 이런 "재충전" 용기는 0.6 내지 0.7mg 니코틴, 바람직하게는 약 0.672mg 니코틴; 0.2 내지 0.4mg 멘톨, 바람직하게는 약 0.32mg 멘톨; 0.07 내지 0.09mg 사카린, 바람직하게는 약 0.077mg 사카린; 2.5 내지 2.9mg 프로필렌 글리콜, 바람직하게는 약 2.72mg 프로필렌 글리콜; 7 내지 9mg 에탄올, 바람직하게는 7.6mg 에탄올; 및 760 내지 800mg HFA-134a, 바람직하게는 약 788.6mg HFA-134a를 포함할 수 있다. 선택적으로, 이런 재충전 용기는 0.4 내지 0.5mg 니코틴, 바람직하게는 약 0.448mg 니코틴; 0.2 내지 0.4mg 멘톨, 바람직하게는 약 0.32mg 멘톨; 0.04 내지 0.06mg 사카린, 바람직하게는 약 0.051mg 사카린; 2.5 내지 2.9mg 프로필렌 글리콜, 바람직하게는 약 2.72mg 프로필렌 글리콜; 7 내지 9mg 에탄올, 바람직하게는 7.6mg 에탄올; 및 760 내지 800mg HFA-134a, 바람직하게는 약 788.9mg HFA-134a를 포함할 수 있다. 선택적으로, 각 재충전 용기는 0.1 내지 0.3mg 니코틴, 바람직하게는 약 0.224mg 니코틴; 0.2 내지 0.4mg 멘톨, 바람직하게는 약 0.32mg 멘톨; 0.01 내지 0.03mg 사카린, 바람직하게는 약 0.026mg 사카린; 2.5 내지 2.9mg 프로필렌 글리콜, 바람직하게는 약 2.72mg 프로필렌 글리콜; 7 내지 9mg 에탄올, 바람직하게는 약 7.6mg 에탄올; 및 760 내지 800mg HFA-134a, 바람직하게는 약 789.1mg HFA-134a를 포함할 수 있다. 선택적으로, 이런 재충전 용기는 0.2 내지 0.4mg 멘톨, 바람직하게는 약 0.32mg 멘톨; 0.007 내지 0.009mg 사카린, 바람직하게는 약 0.008mg 사카린; 2.5 내지 2.9mg 프로필렌 글리콜, 바람직하게는 약 2.72mg 프로필렌 글리콜; 7 내지 9mg 에탄올, 바람직하게는 약 7.6mg 에탄올; 및 760 내지 800mg HFA-134a, 바람직하게는 약 789.4mg HFA-134a를 포함할 수 있다.
상기한 가압 용기 내용물에서 니코틴은 물론 이의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 염으로 대체될 수 있다.
제 3 양태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 모조 담배 장치를 제공한다:
하우징;
하우징 내 흡입성 조성물의 가압 저장소;
저장소로부터 하우징의 외부로 흡입성 조성물을 위한 출구, 출구는 방울 형태로 흡입성 조성물을 방출하도록 구성되며, 방울의 적어도 일부는 10㎛ 이하의 지름을 가진다;
출구를 통해 흡입성 조성물의 흐름을 제어하기 위한 출구 밸브,
여기서 흡입성 조성물은 제 1 양태에 따른 것이다.
예를 들어, 출구는 방울 형태로 흡입성 조성물을 방출하도록 구성될 수 있으며, 방울의 적어도 1 부피%는 10㎛ 이하의 지름을 가진다.
바람직하게는 방울의 대부분(예를 들어, 적어도 50 부피%)은 10㎛ 이하의 지름을 가지며, 더욱 바람직하게는 방울의 실질적으로 전부(예를 들어, 적어도 90 부피%)는 10㎛ 이하의 지름을 가진다. 바람직하게는 방울의 적어도 일부(예를 들어, 적어도 1 부피%)는 5㎛ 이하의 지름을 가지며, 바람직하게는 방울의 대부분(예를 들어, 적어도 50 부피%)은 5㎛ 이하의 지름을 가지며, 더욱 바람직하게는 방울의 실질적으로 전부(예를 들어, 적어도 90 부피%)는 5㎛ 이하의 지름을 가진다
바람직하게는 출구 밸브는 호흡-작동 밸브이다.
바람직하게는 모조 담배는 출구 밸브의 근처로부터 저장소 속으로 연장되며, 저장소 부피의 적어도 50%를 채우며 흡입성 조성물을 출구 쪽으로 전달하도록 구성되는 모세관 플러그를 더 포함한다.
바람직하게는 모조 담배는 호흡 작동 밸브를 가지며 하우징은 출구 말단 및 반대 말단을 가지며 모조 담배는 다음:
흐름 통로를 따라 저장소로부터 하우징의 출구 말단에 있는 출구 외부로 조성물의 흐름을 위한 조성물 흐름 통로;
공기 입구로부터 하우징의 출구 말단에 있는 공기 출구까지 기류 통로를 형성하는 하우징 내의 유연한 격막;
격막에 의해 이동하며 편향력에 의해 조성물 흐름 통로를 밀폐하는 위치로 편향되는 밸브 요소를 을 더 포함하며,
출구 말단에 대한 흡입은 기류 통로를 통과하는 흐름을 유발하여 밸브 요소에 걸쳐 차이가 있는 압력을 제공하여 편향력에 대항하여 밸브 요소를 들어올려 조성물 흐름 통로를 개방하며;
편향력은 흡입이 중단되면 조성물 흐름 통로를 밀폐하도록 결정된다.
바람직하게는 모조 담배는 호흡 작동 밸브를 가지며 호흡 작동 밸브는 출구와 저장소 사이의 계량되지 않은 밸브이며, 호흡 작동 밸브는 저장소로부터 출구 말단까지 연장되는 흐름 통로를 포함하며, 흐름 통로의 적어도 일부는 변형성 튜브가 되며, 변형성 튜브를 꼭 쥐는 클램핑 부재는 흡입력이 장치에 인가되지 않을 때 밀폐되고 흡입이 출구에 가해질 때 튜브를 방출하여 흐름 통로를 막고, 저장소로부터 출구까지 중단되지 않는 흐름을 제공한다. 이런 모조 담배는 이하에서 "핀치 밸브(pinch valve)" 모조 담배로 불린다.
바람직하게는 모조 담배는 저장소와 연결된 재충전 밸브를 더 포함하며 이를 통해 저장소가 재충전될 수 있다. 모조 담배는 본 발명의 제 2 양태에 따른 용기로부터 재충전될 수 있다.
바람직하게는 저장소의 크기, 저장소 내의 압력 및 저장소의 가장 좁은 지점에서 출구의 크기는, 출구 밸브가 완전히 개방될 때, 저장소가 30초 미만에 방출되도록 결정된다.
바람직하게는 모조 담배는 조성물의 방울을 방출하도록 구성되며 적어도 97 부피%, 바람직하게는 적어도 98 부피%, 더욱 바람직하게는 적어도 98.5 부피%, 더욱더 바람직하게는 적어도 99 부피%의 방울이 10㎛ 미만의 지름을 가진다. 10㎛ 미만 지름의 방울은 폐에 퇴적되며, 이는 통상적인 담배의 약동학적 프로파일과 유사한 약동학적 프로파일이 제공된다는 것을 의미한다.
바람직하게는 모조 담배는 다음 크기 프로파일을 가진 조성물의 방울을 방출하도록 구성된다:
20㎛ 미만, 통상적으로 5㎛ 미만, 더욱 통상적으로 3㎛ 미만, 더욱더 통상적으로 2.9㎛ 미만의 Dv 90, 및/또는
6㎛ 미만, 통상적으로 0.8㎛ 미만, 더욱 통상적으로 0.7㎛ 미만, 더욱더 통상적으로 0.6㎛ 미만의 Dv 50, 및/또는
2㎛ 미만, 통상적으로 0.3㎛ 미만, 더욱 통상적으로 0.25㎛ 미만, 더욱더 통상적으로 0.2㎛ 미만의 Dv 10.
따라서, 한 실시태양에서, 모조 담배는 다음 크기 프로파일: Dv 90 < 20㎛, Dv 50 < 6㎛ 및 Dv 10 < 2㎛; 바람직하게는 다음 크기 프로파일: Dv 90 < 5㎛, Dv 50 < 0.8㎛ 및 Dv 10 < 0.3㎛; 더욱 바람직하게는 다음 크기 프로파일: Dv 90 < 3㎛, Dv 50 < 0.7㎛ 및 Dv 10 < 0.25㎛; 더욱더 바람직하게는 다음 크기 프로파일: Dv 90 < 2.9㎛, Dv 50 < 0.6㎛ 및 Dv 10 < 0.2㎛를 가진 방울을 방출하도록 구성된다.
이런 크기 프로파일은 통상적인 담배의 크기 프로파일과 유사하며, 이는 제공된 약동학적 프로파일이 통상적인 담배의 약동학적 프로파일을 근사하게 모방한다는 것을 의미한다.
모조 담배는 사용자에게 최대 15ng/ml, 통상적으로 2 내지 10ng/ml 또는 4 내지 8ng/ml의 니코틴 동맥 C max 를 제공할 수 있다. 약 2ng/ml 초과의 C max 값은 사용자에게 통상적인 담배를 흡연할 때 경험한 대로 "두통 돌발"을 제공한다.
모조 담배는 이런 C max 값에 10초 내지 20분, 통상적으로 5분 내지 15분, 주로 약 12분의 t max 를 제공할 수 있다. 종래 기술의 모조 담배 장치와 비교하여, 이런 t max 값은 통상적인 담배가 나타낸 값에 근사하다. 따라서, 본 발명은 통상적인 담배의 약동학적 프로파일을 더욱 근사하게 모방하며 따라서 NRT에 사용하거나 통상적인 담배의 기분전환 흡연에 대한 대안으로서 특히 효과적이다.
바람직하게는 모조 담배는 분당 0.5 내지 3 리터의 속도로 조성물을 방출하도록 구성된다. 이런 속도는 연기가 통상적인 담배로부터 방출되는 속도와 유사하다. 바람직하게는 모조 담배는 1 내지 7kPa, 바람직하게는 약 4kPa의 흡입 저항을 제공하도록 구성된다. 이런 흡입 저항은 통상적인 담배에 의해 제공된 것과 유사하다. 모조 담배가 상기 방출 속도 및/또는 흡입 저항을 갖도록 구성될 때, 바람직하게는 모조 담배는 0.01 내지 0.06mg/ml의 속도로 사용자에게 니코틴을 전달하도록 구성된다. 이것은 통상적인 담배보다 적다. 그러나, 흡연의 습관적 측면은 상기 방출 속도 및 흡입 저항에 의해 모방되기 때문에, 사용자는 통상적인 금연 보조수단과 비교하여 흡입된 니코틴의 더 낮은 수준으로 동일한 수준의 만족을 경험할 것이다.
제 4 양태에서, 본 발명은 제 1 양태의 조성물을 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
다가 알코올 및 글리콜 및/또는 글리콜 에터, 및 선택적으로 TAS2R 맛 수용체 효현제 및/또는 향료를 포함하는 선-혼합물을 제조하는 단계, 다가 알코올 : 글리콜 또는 글리콜 에터의 중량비는 6:1 내지 1:1이다;
니코틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 염을 선-혼합물에 첨가하여 니코틴-함유 혼합물을 얻는 단계; 및
추진체를 니코틴-함유 혼합물에 첨가하는 단계.
니코틴이 다가 알코올과 글리콜 또는 글리콜 에터가 혼합되는 것보다 먼저 첨가되는 경우, 이후에 니코틴의 침전이 일어날 수 있다. 마찬가지로, 조성물이 향료 성분 또는 TAS2R 맛 수용체 효현제와 같은 다른 성분을 포함하는 경우, 이런 성분들은 니코틴의 침전을 피하기 위해서 니코틴이 첨가되기 전에 선-혼합물 속에 완전히 혼합되어야 한다. 특히, 조성물이 멘톨을 포함할 때, 멘톨은 니코틴의 침전을 피하기 위해서 니코틴이 첨가되기 전에 선-혼합물 속에 완전히 혼합되어야 한다.
조성물이 TAS2R 맛 수용체 효현제 및/또는 향료 성분을 포함할 때, 바람직하게는 다가 알코올 및 글리콜 또는 글리콜 에터는 TAS2R 맛 수용체 효현제 및/또는 향료 성분이 첨가되기 전에 혼합된다. 이것은 향료 성분 또는 TAS2R 맛 수용체 효현제의 침전을 피하게 한다.
제 5 양태에서 본 발명은 다음:
니코틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 염;
1가 알코올; 및
글리콜 및/또는 글리콜 에터를 포함하며,
1가 알코올 : 글리콜 또는 글리콜 에터의 중량비는 6:1 내지 1:1인 것을 특징으로 하는 조성물을 제공한다.
이런 조성물은 제 1 양태의 조성물의 제조에서 중간체로서 사용될 수 있다. 제 1 양태의 바람직한 추가 성분, 농도 및 비는 또한 제 3 양태에서 바람직하다.
제 6 양태에서, 본 발명은 사용자에게 최대 15ng/ml의 니코틴 정맥 C max 및/또는 10초 내지 20분의 t max 를 제공하도록 구성된 모조 담배를 제공한다.
제 7 양태에서, 본 발명은 본 발명의 제 1 양태의 조성물을 사용하여 니코틴 중독 및 알츠하이머 및 파킨슨과 같은 신경퇴행성 질환으로부터 선택된 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제 1 양태의 실시태양은 종래 기술에 비해 다음 장점을 나타낼 수 있다. 조성물에서 용매의 정체 및 상대 농도는 강화된 장기간 안정성(예를 들어, 침전물의 부존재, 상 분리의 결여, 부산물의 약한 형성, 불순물의 낮은 발생을 특징으로 함)을 제공하도록 최적화되며 또한 조성물에서 휘발성 및 비-휘발성 용매의 정체 및 상대 농도는 최적화되어 적절한 전달 방법을 통해 발생된 에어로졸은 폐에 퇴적되어(예를 들어, 최적의 방울/입자 크기 분포를 특징으로 함), 조성물에 함유된 니코틴이 폐 경로를 통해 혈류에 들어간다. 또한, 조성물에서 향료 및 TAS2R 쓴맛 효현제의 농도는 쾌미(palatability) 및 내인성(예를 들어, 폐에 조성물의 효과적인 전달을 억제할 수 있는 기침 및 호흡관/목 자극과 같은 부작용의 낮은 발생을 특징으로 함)을 강화하도록 최적화될 수 있어서 사용자는 흡연자의 방식으로 조성물을 반복적으로 투여하게 될 것이다. 또한, 조성물은 흡연의 '느낌'을 효과적으로 모방하는 모조 담배를 통해 사용자에게 전달될 수 있다. 또한, 제조 방법 및 시약 첨가 순서는 최적화되어 니코틴, TAS2R 쓴맛 효현제, 및/또는 향료가 모두 원하는 수준으로 포함되어, 침전물의 형성을 피할 수 있다. 또한, 조성물은 임상적 결과(예를 들어, 바람직한 갈망 점수 및 담배와 유사한 t max 를 특징으로 함)가 이전에 가능했던 것보다 더 적은 전달량의 니코틴과 흡연자가 친숙하게 느끼는 복용 요법으로 성취될 수 있어서, 사용자 경험을 개선하며 조성물을 연소성 담배 제품에 대한 대안으로서 더욱 효과적으로 만든다. 추가 장점은 질병에 대한 치료법으로 조성물을 사용할 때 실현될 수 있다.
본 발명은 다음 비-제한적인 도면을 예로 들어 기술된다.
본 발명의 내용 중에 포함되어 있다.
도 1은 본 발명의 제 1 양태의 "높은", "중간" 또는 "낮은" 강도 니코틴 조성물이 투여된 대상에 대한 시간에 따른 니코틴의 평균 동맥 혈장 농도의 그래프를 도시한다.
도 2는 본 발명의 제 1 양태의 "높은", "중간" 또는 "낮은" 강도 니코틴 조성물이 투여된 대상에 대한 시간에 따른 평균 갈망 VAS 점수의 그래프를 도시한다.
도 3은 본 발명의 제 1 양태의 "높은" 강도 니코틴 조성물의 흡입 후 일정 간격으로 측정된 동맥 및 정맥 니코틴 농도의 도표를 도시한다.
도 4는 본 발명의 제 1 양태의 "중간" 강도 니코틴 조성물의 흡입 후 일정 간격으로 측정된 동맥 및 정맥 니코틴 농도의 도표를 도시한다.
도 2는 본 발명의 제 1 양태의 "높은", "중간" 또는 "낮은" 강도 니코틴 조성물이 투여된 대상에 대한 시간에 따른 평균 갈망 VAS 점수의 그래프를 도시한다.
도 3은 본 발명의 제 1 양태의 "높은" 강도 니코틴 조성물의 흡입 후 일정 간격으로 측정된 동맥 및 정맥 니코틴 농도의 도표를 도시한다.
도 4는 본 발명의 제 1 양태의 "중간" 강도 니코틴 조성물의 흡입 후 일정 간격으로 측정된 동맥 및 정맥 니코틴 농도의 도표를 도시한다.
실시예
본 발명은 다음 비-제한적인 실시예를 참조하여 기술될 것이다.
제조 방법
다음 출발 재료를 사용하였다:
사카린(Ph. Eur)
프로필렌 글리콜(EP grade)
멘톨(Ph Eur.)
에탄올(100% BP, Ph. Eur.)
니코틴(Ph. Eur)
HFA-134a(CPMP 1994)
출발 재료를 다음 순서로 혼합 용기에 첨가하였다: (i) 5.14g 사카린, (ii) 227.0g 프로필렌 글리콜, (iii) 32.5g 멘톨 및 (iv) 774.0g 에탄올. 그런 후에 혼합물을 600rpm에서 15분 동안 멘톨 펠릿이 완전히 용해되어 깨끗한 액체가 관찰될 때까지 교반하였다. 그런 후에 45.6g의 니코틴을 혼합물에 첨가하고 600rpm에서 추가로 10분 동안 교반을 계속하였다. 그런 후에 최종 혼합물을 HFA 134a로 정화된 압력 용기에 첨가하였다. 그런 후에 냉각되기 전에 내부 온도가 8-12℃에 도달할 때까지 용기를 밀봉하였고, 이 지점에서 온도를 유지하였다. 210rpm에서 자석 교반을 실행하기 전에 대략 40kg의 HFA-134a를 용기 속에 방출하였다. HFA를 총 80kg의 첨가될 때까지 용기 속에 지속적으로 방출하였고, 이 지점에서 조성물을 210rpm에서 추가로 110분 동안 교반하였다. 추가 교반 동안, 압력을 조절하여 4.5bar를 초과하지 않게 하고 최종 압력이 3-4bar이도록 보장하였다. 교반 후에, 조성물을 깡통 속에 분배하였다.
사카린이 첨가되기 전 또는 멘톨이 완전히 용해되기 전 니코틴을 첨가함으로써 방법을 변화시키면 니코틴의 침전을 초래하였다.
안정성
여러 조성물을 에탄올 : 프로필렌 글리콜의 비를 변화시킴으로써 제조하였다. 다양한 조건하에서 조성물의 안정성을 시각적으로 측정하였고 결과를 표 1과 2에 나타내었다. 1:1 미만의 에탄올 : 프로필렌 글리콜 비를 가진 조성물을 한 주 내에 2상으로 분리하였다.
부형제 | 조성물, %, w/w | |||||
샘플 1 | 샘플 2 | 샘플 3 | 샘플 4 | 샘플 5 | 샘플 6 | |
니코틴 | 0.0840 | 0.0840 | 0.0840 | 0.0840 | 0.0840 | 0.0840 |
프로필렌 글리콜 | 1.7000 | 1.2750 | 0.8500 | 0.5100 | 0.3400 | 0.1700 |
에탄올 | 0.9500 | 0.9500 | 0.9500 | 0.9500 | 0.9500 | 0.9500 |
사카린 | 0.0096 | 0.0096 | 0.0096 | 0.0096 | 0.0096 | 0.0096 |
멘톨 | 0.0400 | 0.0400 | 0.0400 | 0.0400 | 0.0400 | 0.0400 |
HFA 134a | 97.2164 | 97.6414 | 98.0664 | 98.4064 | 98.5764 | 98.7464 |
전체 | 100.0000 | 100.0000 | 100.0000 | 100.0000 | 100.0000 | 100.0000 |
에탄올 : 프로필렌 글리콜 | 0.56:1 | 0.75:1 | 1.12:1 | 1.86:1 | 2.79:1 | 5.59:1 |
t=0에서 시각적 외관 | X | v | v | v | v | v |
t=1주 2-8℃에서 시각적 외관 | X | X | v | v | v | v |
t=1주 25℃에서 시각적 외관 | X | X | v | v | v | v |
t=1주 40℃에서 시각적 외관 | X | X | v | v | v | v |
t=2주 2-8℃에서 시각적 외관 | X | X | X | v | v | v |
t=2주 25℃에서 시각적 외관 | X | X | v | v | v | v |
t=2주 40℃에서 시각적 외관 | X | X | v | v | v | v |
v-단일상, X- 2상.
부형제 | 조성물, %, w/w | |||||||||
샘플 7 | 샘플 8 | 샘플 9 | 샘플 10 | 샘플 11 | 샘플 12 | 샘플 13 | 샘플 14 | 샘플 15 | 샘플 16 | |
니코틴 | - | - | - | - | 0.0560 | 0.0560 | 0.0560 | 0.0560 | 0.0560 | 0.0560 |
프로필렌 글리콜 |
0.8000 | 0.8250 | 0.8500 | 0.8750 | 0.8000 | 0.8250 | 0.8500 | 0.8750 | 0.8500 | 0.4250 |
에탄올 | 0.9500 | 0.9500 | 0.9500 | 0.9500 | 0.9500 | 0.9500 | 0.9500 | 0.9500 | 0.9500 | 0.9500 |
멘톨 | 0.0050 | 0.0050 | 0.0050 | 0.0050 | 0.0050 | 0.0050 | 0.0050 | 0.0050 | 0.0500 | 0.0500 |
사카린 | 0.0400 | 0.0400 | 0.0400 | 0.0400 | 0.0400 | 0.0400 | 0.0400 | 0.0400 | 0.0058 | 0.0058 |
HFA 134a | 98.1600 | 98.1350 | 98.1100 | 98.0850 | 98.1040 | 98.0790 | 98.0540 | 98.0290 | 98.0882 | 98.5132 |
전체 | 100.0000 | 100.0000 | 100.0000 | 100.0000 | 100.0000 | 100.0000 | 100.0000 | 100.0000 | 100.0000 | 100.0000 |
Eth:PG | 1.19 | 1.15 | 1.12 | 1.09 | 1.19 | 1.15 | 1.12 | 1.09 | 1.12 | 2.24 |
외관 | 가용성 | 가용성 | 가용성 | 가용성 | 가용성 | 가용성 | 가용성 | 가용성 | 가용성 | 가용성 |
방울 크기 프로파일
다음 조성물을 제조하였다:
0.04 %w/w 멘톨,
0.006 %w/w 사카린,
0.34 %w/w 프로필렌 글리콜,
0.95 %w/w 에탄올,
0.056 %w/w 니코틴, 및
나머지 HFA-134a.
조성물을 9개 핀치 밸브 모조 담배 속에 삽입하였다. 5회 복용량은 각 장치로부터 방출되며 말번 스프레이텍 장치를 사용하여 각각의 방울 크기 프로파일을 측정하였다. 결과를 아래 표 3에 나타내었다:
평균 | SD | |
Dv 10 (㎛) | 0.198758 | 0.010005 |
Dv 50 (㎛) | 0.606342 | 0.094779 |
Dv 90 (㎛) | 2.806378 | 1.063722 |
%vol <10 ㎛ | 99.02222 | 0.77704 |
불순물
다음 조성물을 제조하였다:
0.04 %w/w 멘톨,
0.0032 %w/w 사카린,
0.34 %w/w 프로필렌 글리콜,
0.95 %w/w 에탄올,
0.028 %w/w 니코틴, 및
나머지 HFA-134a.
그런 후에 조성물을 가압 용기 속에 삽입하였다. 니코틴 농도에 대한 불순물의 부피%를 충전시 및 6개월 후 크로마토그래피로 측정하였다. 결과를 아래 표 4에 나타내었다:
불순물 | 최초 | T = 6개월 | ||
N = 1 | N = 2 | N = 3 | ||
아나타빈 | 0.02% | 0.1% | 0.1% | 0.1% |
β-니코티린 | 탐지되지 않음 | 0.2% | 0.2% | 0.2% |
코티닌 | 탐지되지 않음 | 0.2% | 0.2% | 0.2% |
미오스민 | 0.02% | 0.2% | 0.2% | 0.2% |
니코틴-n-옥사이드 | 탐지되지 않음 | 0.3% | 0.3% | 0.3% |
노르니코틴 | 탐지되지 않음 | 0.1% | 0.1% | 0.1% |
아나바신 | 탐지되지 않음 | 탐지되지 않음 | 탐지되지 않음 | 탐지되지 않음 |
임상 연구
이것은 핀치 밸브 모조 담배를 통한 경구 흡입 니코틴의 안정성, 내인성 및 약동학을 측정하기 위한 세 파트의 연구이었다.
다음 조성물을 연구하였다:
(i) "높은" 니코틴 : 0.04 %w/w 멘톨, 0.0096 %w/w 사카린, 0.34 %w/w, 프로필렌 글리콜, 0.95 %w/w 에탄올, 0.084 %w/w 니코틴 및 98.5764 %w/w HFA-134a.
(ii) "중간" 니코틴 : 0.04 %w/w 멘톨, 0.0063 %w/w 사카린, 0.34 %w/w, 프로필렌 글리콜, 0.95 %w/w 에탄올, 0.056 %w/w 니코틴 및 98.6077 %w/w HFA-134a.
(iii) "낮은" 니코틴 : 0.04 %w/w 멘톨, 0.0032 %w/w 사카린, 0.34 %w/w, 프로필렌 글리콜, 0.95 %w/w 에탄올, 0.028 %w/w 니코틴 및 98.6388 %w/w HFA-134a.
파트 A는 3회 복용량 수준으로 핀치 밸브 모조 담배를 통해 1회 복용량의 경구 흡입 니코틴 조성물의 안정성, 내인성 및 동맥 약동학을 평가하는 것이었다. 파트 B는 핀치 밸브 모조 담배를 통해 1회 복용량의 경구 흡입 니코틴의 정맥 약동학을 평가하는 것이었다. 파트 C는 핀치 밸브 모조 담배를 통해 반복 복용량의 경구 흡입 니코틴의 안정성, 내인성 및 약동학을 평가하는 것이었다.
이 연구를 지난 10년 동안 적어도 10개의 제조된 담배를 흡연한 남성 및 여성 참가자에 대해 실행하였다. 연구는 호주, 퍼스의 한 센터에서 실행하였고 건강한 지원자에서 실행하였다.
예상된 연구 복용 이전에 최대 6주까지 선별 평가를 실행하였고 연구에 등록한 적격의 참가자들을 -1일에 계획된 연구 복용 이전에 지속된 연구 적합성에 대해 재평가하였다. 연구 복용 이전에 중지한 임의의 등록 참가자들을 대체하였다.
최소 60명의 건강한 지원자들을 연구의 세 파트에 대한 등록을 위해 준비하였다. 참가자들은 연구의 한 파트 이상에 참여할 수 없었다.
파트 A: 이것은 니코틴 0.028%w/w(낮음), 0.056%w/w(중간) 및 0.084%w/w(높음)의 3회 복용으로 핀치 밸브 모조 담배를 통해 경구 흡입된 니코틴의 내인성 및 동맥 약동학을 평가하기 위한 1회의 블라인드, 무작위, 수회 복용-수준 연구이었다. 동맥 혈액 샘플링은 전신 순환에 대한 전달의 빠르기를 연구하기 위한 연구의 이 파트에 필요하였다. 18명 참가자를 치료 그룹 A에 등록하였고 1회 연구일에 핀치 밸브 모조 담배를 통해 3회 복용량 수준 중 2회를 무작위로 투여하였다. 니코틴 복용량 수준은 0.028%w/w(낮음), 0.056%w/w(중간) 및 0.084%w/w(높음)이었다.
18명 참가자를 세 그룹으로 임의의 추출하였고 각 그룹은 6명의 참가자를 포함한다. 한 그룹은 낮은 니코틴 복용량을 투여받은 후 중간 니코틴 복용량을 투여받았고; 한 그룹은 낮은 니코틴 복용량을 투여받은 후 높은 니코틴 복용량을 투여받았고; 한 그룹은 중간 니코틴 복용량을 투여받은 후 높은 니코틴 복용량을 투여받았다. 첫 번째 복용은 대략 8am에 실시하였고 두 번째는 대략 1.30pm에 실시하였다. 이것은 첫 번째 복용에 의한 순환하는 니코틴 농도가 두 번째 복용량이 흡입되기 전에 분비를 통해 기준 수준에 도달하는 것을 보장하는 것이었다. 참가자들은 투여받은 핀치 밸브 모조 담배를 통한 경구 흡입된 니코틴의 복용량 수준을 몰랐다.
파트 A의 종료시에, 파트 A로부터 얻은 약동학, 안전성 및 내인성 데이터를 검토하여 연구된 3회 복용량 수준의 중 어느 두 개가 파트 B에 사용되었는지를 결정하였다.
파트 B: 이것은 핀치 밸브 모조 담배를 통해 경구 흡입된 니코틴의 2회 복용량 수준의 정맥 약동학을 평가하기 위한 오픈 레이블(open label)/싱글 블라인드(single blind) 무작위, 3-웨이 교차 연구이었다. 참가자들은 투여받은 핀치 밸브 모조 담배의 니코틴의 복용량 수준을 몰랐다.
24명 참가자를 치료 그룹 B에 등록하였다. 각 참가자는 첫째 날에 1회 니코틴 복용량 수준에서 핀치 밸브 모조 담배의 1회 완전한 재충전을 받고, 둘째 날에 핀치 밸브 모조 담배의 1회 완전한 재충전을 받고 셋째 날에 통상적인 니코틴 흡입기(10mg)의 1회 치료를 받기 위해 연속 3일 동안 한정된 임상 실험 유닛에 참여하였다. 치료를 받는 순서는 무작위였다.
파트 B의 종료시에, 파트 A 및 B로부터 얻은 약동학, 안전성 및 내인성을 검토하여 연구된 2회 복용량 수준이 어느 하나가 파트 C에서 사용되었는지를 결정하였다.
파트 C: 이것은 니코틴의 1회 복용량 수준에서 핀치 밸브 모조 담배를 통한 경구 흡입된 니코틴의 반복 복용의 내인성 및 정맥 약동학을 평가하기 위한 오픈 레이블 연구이었다.
18명 참가자를 치료 그룹 C에 등록하였다. 각 참가자는 하루 동안 니코틴의 반복 복용량을 투여받았다. 모든 참가자는 핀치 밸브 모조 담배를 통해 동일한 복용량의 니코틴을 투여받았다. 핀치 밸브 모조 담배의 1회 완전한 재충전을 12시간 동안 매시간 흡입하였다. 첫 번째 복용은 대략 8am에 실시하였다.
변수 | 통계 | 파트 A (N=18) |
파트 B (N=24) |
파트 C (N=18) |
성별 | ||||
남성 | n (%) | 10 | 14 | 13 |
여성 | n (%) | 8 | 10 | 5 |
나이(년) | N | 18 | 24 | 18 |
Mean | 33.7 | 28.6 | 32.7 | |
SD | 9.2 | 7.9 | 9.1 | |
Median | 35.0 | 26.0 | 32.0 | |
Min | 21 | 21 | 21 | |
Max | 53 | 53 | 52 | |
인종 | ||||
아시아인 | n (%) | 1 | 3 | 2 |
백인 | n (%) | 17 | 20 | 16 |
기타: 혼혈 인종 | n (%) | 1 |
약동학적 데이터:
약동학적 데이터는 도 1에 도시되며 표 6에 나열된다. 도 1로부터 동맥 샘플링 횟수는 약동학적 프로파일을 분명하게 정의하기에 충분하며 특히 혈장 니코틴 Cmax를 정의하는데 충분하였다는 것을 알 수 있다. 모든 타이밍은 완료하는데 대략 2분 걸린 흡입의 시작으로 선택된다. +2분에서 첫 번째 샘플링 시점은 이미 동맥혈 속에 니코틴의 흡수를 나타낸다. 예를 들어 0.056%w/w 강도의 경우 평균 동맥 니코틴 농도는 0 선-복용량으로부터 2분에서 2.06ng/ml, 즉, 이미 최종 Cmax의 절반까지 상승하였다. 이것으로부터 혈장 니코틴은 흡입 동안 빠르게 상승하였다는 것을 알 수 있다. 평균 최대 니코틴 농도는 각각 낮은, 중간 및 높은 강도에서 2.11, 3.73 및 4.38ng/ml이었고 상응하는 t max 는 흡입 시작 후 10.2, 7.3 및 6.5분이었다.
동맥 약동학 데이터의 발생은 혈관 접근의 면에서 일부 기술적 어려움 없이는 안 되나 연구의 이 파트에서 동맥 데이터는 니코틴이 동맥 순환에 도달하는 빠르기를 입증하는데 중요하다. 조성물은 경구로 흡입되기 때문에, 뒤따른 한 결론은 니코틴 흡입의 속도는 통상적인 니코틴 흡입기에 의해 제공되는 것과 같은 구강점막 전달이 매우 느리기 때문에 어느 정도의 폐 전달이 있다는 것을 나타낸다.
치료 | C max (ng/mL) | t max (min) | AUCall (min*ng/mL) | |||
Mean | Std Dev | Mean | Std Dev | Mean | Std Dev | |
0.028%w/w 니코틴(낮음) | 2.113 | 0.671 | 10.2 | 3.9 | 145.7 | 132.5 |
0.056%w/w 니코틴(중간) | 3.733 | 1.131 | 7.3 | 1.6 | 274.4 | 146.5 |
0.084%w/w 니코틴(높음) | 4.380 | 1.186 | 6.5 | 1.9 | 334.4 | 124.2 |
약역학적 데이터:
연구의 전부 네 파트에 포함된 약역학적 측정은 시각적 통증 척도(VAS) 및 흡연 욕구의 간단 질문표(QSU-B)를 사용하는 욕구의 반복 측정이다. VAS를 기초로 한 약역학적 데이터는 도 2에 도시된다.
핀치 밸브 모조 담배로부터 니코틴 에어로졸의 흡입은 욕구를 감소시키는 분명한 효과를 가지며, 연구의 모든 네 파트에서 명백하다. 파트 A에서, 욕구는 흡입시에 빠르게 떨어진 후 다음 5시간 동안 기준선 쪽으로 점차 회복되었다. 파트 A에 대한 통계학적 테스팅은 실행되지 않았으나 반응의 패턴은 모든 3개 니코틴 복용 강도에 걸쳐 일치된다.
파트 A에서 욕구에 대한 분명한 복용량 반응 관계가 존재하지 않았고 이것은 아미도 흡연의 손에서 입으로의 관례 및 목 걸림의 중요성뿐만 아니라 순환하는 니코틴 농도의 상승의 약학적 효과를 나타낸다는 것을 주목할만하다. QSU-B는 낮은 복용량(0.028%w/w)에 대해 복용 후 최저 40분 및 중간(0.056%w/w) 및 높은(0.084%w/w) 복용량에 대해 복용 후 20분에 성분과 전체 점수를 가진 욕구 VAS와 일치하는 패턴을 나타내었다. 이것은 비록 낮은 복용량이 흡연 욕구에 긍정적인 효과를 갖더라도, 중간 및 높은 복용량보다 더 오래 걸린다는 것을 암시한다.
동맥 vs 정맥 도표:
도 3 및 4는 "높은" 강도 및 "중간" 강도 조성물의 사용자가 경험한 정맥 및 동맥 니코틴 농도의 도표를 도시한다. 이런 도표는 니코틴이 동맥 순환에 도달하는 속도를 나타낸다. 조성물은 경구로 흡입되기 때문에, 니코틴 전달의 속도는 폐 전달의 정도와 일치한다. 구입가능한 흡입기에 의해 제공된 구강점막 전달은 매우 느리다.
내인성
모든 부작용은 약하거나 중간 정도인 것으로 분류하였고, 심각한 것으로 보고된 부작용은 없었다. 연구 동안 현저한 부작용(AE) 또는 사망이 없었고 AE에 의해 치료를 중단한 환자가 없었다.
감각이상 구강은 연구의 전체 파트에서 보고된 가장 빈번하게 보고된 치료-발생 부작용(TEAE)이었고, 전반적으로 40명의 참가자(68%)가 적어도 한 번 감각이상 구강을 보고하였다. 관련 TEAE로서 59명 참가자 중 17명(29%)이 목 자극을 보고하였고, 9명 참가자(15%)가 두통을 보고하였고, 8명 참가자(14%)가 지각감퇴 구강을 보고하였고, 6명 참가자(10%)가 어지러움을 보고하였다. 나머지 TEAE는 전체 환자 집단의 10% 미만에서 발생하였다.
결과의 요약을 아래 표 7에 나타내었다.
부작용 |
파트
A
전체 (N=18) |
파트
B
전체 (N=23) |
파트
C
전체 (N=18) |
연구
전체 (N=59) |
감각이상 구강 | 12 | 14 | 14 | 40 |
목 자극 | 3 | 8 | 6 | 17 |
두통 | 3 | 1 | 5 | 9 |
지각감퇴 구강 | 2 | 4 | 2 | 8 |
어지러움 | 3 | 2 | 1 | 6 |
구강 불편 | 2 | 1 | 2 | 5 |
마른 목 | 3 | 3 | ||
설염 | 1 | 1 | 1 | 3 |
입술 통증 | 1 | 2 | 3 | |
구역질 | 1 | 2 | 3 | |
가슴 불편 | 1 | 2 | 3 | |
기침 | 3 | 3 |
상기 상세한 설명은 설명과 실례로 제공되었고 첨부된 청구항의 범위를 제한하려는 것이 아니다. 본 발명에 예시된 본 발명의 바람직한 실시태양의 여러 변형은 당업자에게 명백할 것이며 첨부된 청구항 및 이의 등가물의 범위 내에 존재한다.
Claims (36)
- 흡입성 조성물로,
니코틴 또는 약학적으로 허용가능한 이의 유도체 또는 염;
적어도 90%w/w의 추진체, 여기서 추진체는 수소불화탄소이다;
1가 알코올; 및
0.1 내지 1%w/w의 글리콜, 글리콜 에터 또는 글리콜 및 글리콜 에터를 포함하며, 여기서 글리콜, 글리콜 에터 또는 글리콜 및 글리콜 에터는 프로필렌 글리콜을 포함하고, 1가 알코올 : 글리콜 또는 글리콜 에터의 중량비는 3:1 내지 1:1이며, 흡입성 조성물은 흡입가능한 방울 지름을 갖는 계량되지 않은 밸브를 가진 모조 담배를 사용하여 사용자에게 전달 가능하며, 방울의 적어도 50%는 5㎛ 이하의 지름을 가지는 것인 흡입성 조성물. - 제 1 항에 있어서,
글리콜, 글리콜 에터 또는 글리콜 및 글리콜 에터는 폴리프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 중 적어도 하나를 더 포함하는 것인 흡입성 조성물. - 제 1 항에 있어서,
1가 알코올은 에탄올인 흡입성 조성물. - 제 3 항에 있어서,
조성물은 조성물의 총중량을 기초로, 0.5 내지 1.5%w/w 에탄올을 포함하는 것인 흡입성 조성물. - 제 1 항에 있어서,
조성물은 인간 TAS2R 쓴맛 수용체 효현제를 더 포함하는 것인 흡입성 조성물. - 제 1 항에 있어서,
조성물은 사카린을 더 포함하며 여기서 니코틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 염 : 사카린의 중량비는 12:1 내지 5.5:1인 흡입성 조성물. - 제 1 항에 있어서,
조성물이 통상적인 계측량 흡입기를 사용하여 사용자에게 전달될 때, 조성물은 흡입가능한 방울 지름을 형성하고, 여기서 방울의 적어도 50%는 5㎛ 미만의 지름을 갖는 것인 흡입성 조성물. - 제 1 항에 있어서,
조성물이 통상적인 계측량 흡입기를 사용하여 사용자에게 전달될 때, 조성물은 흡입가능한 방울 지름을 형성하고, 여기서 방울의 적어도 90%는 5㎛ 미만의 지름을 갖는 것인 흡입성 조성물. - 제 1 항에 있어서,
향료 성분을 더 포함하는 것인 흡입성 조성물. - 제 9 항에 있어서,
향료 성분은 멘톨이며, 조성물은 조성물의 총중량을 기초로 최대 0.1%w/w 멘톨을 포함하는 것인 흡입성 조성물. - 제 1 항에 있어서,
조성물의 총중량을 기초로 0.001%w/w 내지 0.045%w/w 니코틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 염을 포함하는 것인 흡입성 조성물. - 제 1 항에 있어서,
조성물의 총중량을 기초로 0.04%w/w 내지 0.07%w/w 니코틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 염을 포함하는 것인 흡입성 조성물. - 제 1 항에 있어서,
조성물의 총중량을 기초로 0.065%w/w 내지 0.1%w/w 니코틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 염을 포함하는 것인 흡입성 조성물. - 제 1 항에 있어서,
조성물의 총중량을 기초로,
0.03 내지 0.05%w/w 멘톨,
0.25 내지 0.4%w/w 프로필렌 글리콜,
0.9 내지 1%w/w 에탄올,
사카린, 및
(i) 0.025%w/w 내지 0.03%w/w 니코틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 염, 또는
(ii) 0.054%w/w 내지 0.058%w/w 니코틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 염, 또는
(iii) 0.08%w/w 내지 0.0088%w/w 니코틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 염을 포함하며,
나머지는 수소불화알케인이며, 여기서 니코틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 염 대 사카린의 비는 9.5:1 내지 8:1%w/w인 흡입성 조성물. - 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항의 흡입성 조성물을 포함하는 가압 용기.
- 제 15 항에 있어서,
3 x 105 Pa 내지 1.5 x 107 Pa의 압력으로 가압된 가압 용기. - 하우징;
하우징 내 흡입성 조성물의 가압 저장소;
저장소로부터 하우징의 외부로 흡입성 조성물을 위한 출구, 출구는 방울 형태로 흡입성 조성물을 방출하도록 구성되며, 방울의 적어도 일부는 10㎛ 이하의 지름을 가진다; 및
출구를 통해 흡입성 조성물의 흐름을 제어하기 위한 출구 밸브를 포함하며,
여기서 흡입성 조성물은 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 것인 모조 담배. - 제 17 항에 있어서,
출구 밸브는 호흡 작동 밸브인 모조 담배. - 제 17 항에 있어서,
출구 밸브의 근처로부터 저장소 속으로 연장되며, 저장소 부피의 적어도 50%를 채우며 흡입성 조성물을 출구 쪽으로 전달하도록 구성되는 모세관 플러그를 더 포함하는 것인 모조 담배. - 제 18 항에 있어서,
하우징은 출구 말단 및 반대 말단을 가지며 모조 담배는 다음:
흐름 통로를 따라 저장소로부터 하우징의 출구 말단에 있는 출구 외부로 조성물의 흐름을 위한 조성물 흐름 통로;
공기 입구로부터 하우징의 출구 말단에 있는 공기 출구까지 기류 통로를 형성하는 하우징 내의 유연한 격막;
격막에 의해 이동하며 편향력에 의해 조성물 흐름 통로를 밀폐하는 위치로 편향되는 밸브 요소를 더 포함하며,
출구 말단에 대한 흡입은 기류 통로를 통과하는 흐름을 유발하여 밸브 요소에 걸쳐 차이가 있는 압력을 제공하여 편향력에 대항하여 밸브 요소를 들어올려 조성물 흐름 통로를 개방하며;
편향력은 흡입이 중단되면 조성물 흐름 통로를 밀폐하도록 결정되는 것인 모조 담배. - 제 18 항에 있어서,
호흡 작동 밸브는 출구와 저장소 사이의 계량되지 않은 밸브이며, 호흡 작동 밸브는 저장소로부터 출구 말단까지 연장되는 흐름 통로를 포함하며, 흐름 통로의 적어도 일부는 변형성 튜브가 되며, 변형성 튜브를 꼭 쥐는 클램핑 부재는 흡입력이 장치에 인가되지 않을 때 밀폐되고 흡입이 출구에 가해질 때 튜브를 방출하여 흐름 통로를 막고, 저장소로부터 출구까지 중단되지 않는 흐름을 제공하는 것인 모조 담배. - 제 17 항에 있어서,
저장소와 연결된 재충전 밸브를 더 포함하며 이를 통해 저장소가 재충전될 수 있는 것인 모조 담배. - 제 17 항에 있어서,
저장소의 크기, 저장소 내의 압력 및 저장소의 가장 좁은 지점에서 출구의 크기는, 출구 밸브가 완전히 개방될 때, 저장소가 30초 미만에 방출되도록 결정되는 것인 모조 담배. - 제 17 항에 있어서,
조성물의 방울을 방출하도록 구성되며 적어도 99 부피%의 방울이 10㎛ 미만의 지름을 갖는 것인 모조 담배. - 제 17 항에 있어서,
다음 크기 프로파일:
20㎛ 미만의 Dv 90, 및/또는
5㎛ 미만의 Dv 50, 및/또는
2㎛ 미만의 Dv 10을 가진 조성물의 방울을 방출하도록 구성된 모조 담배. - 제 17 항에 있어서,
사용자에게 최대 15ng/ml의 니코틴 동맥 Cmax 및 10초 내지 20분의 tmax 를 제공하도록 구성된 모조 담배. - 제 17 항에 있어서,
분당 0.5 내지 3리터의 속도로 조성물을 방출하도록 구성된 모조 담배. - 제 17 항에 있어서,
1 내지 7kPa의 흡입 저항을 제공하도록 구성된 모조 담배. - 제 17 항에 있어서,
0.01 내지 0.06mg/ml의 속도로 사용자에게 니코틴을 전달하도록 구성된 모조 담배. - 1가 알코올 및 글리콜 또는 글리콜 에터, 및 선택적으로 TAS2R 맛 수용체 효현제, 향료 성분 또는 효현제 및 향료 성분을 포함하는 선-혼합물을 제조하는 단계, 여기서 1가 알코올 : 글리콜 또는 글리콜 에터의 중량비는 3:1 내지 1:1이다;
니코틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 염을 선-혼합물에 첨가하여 니코틴-함유 혼합물을 얻는 단계; 및
추진체를 니코틴-함유 혼합물에 첨가하는 단계를 포함하여 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항의 흡입성 조성물을 제조하는 방법. - 제 30 항에 있어서,
조성물은 TAS2R 맛 수용체 효현제, 향료 성분 또는 효현제 및 향료 성분을 포함하며 1가 알코올 및 글리콜 또는 글리콜 에터는 TAS2R 맛 수용체 효현제, 향료 성분 또는 효현제 및 향료 성분이 첨가되기 전에 혼합되는 것인 방법. - 조성물로,
니코틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 염;
1가 알코올;
글리콜 또는 글리콜 에터, 여기서 1가 알코올 : 글리콜 또는 글리콜 에터의 중량비는 3:1 내지 1:1이다; 및
사카린을 포함하며, 여기서 니코틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 염 : 사카린의 중량비는 12:1 내지 5.5:1이며, 조성물은 흡입가능한 방울 지름을 갖는 계량되지 않은 밸브를 가진 모조 담배를 사용하여 사용자에게 전달 가능하며, 방울의 적어도 50%는 5㎛ 이하의 지름을 가지는 것인 조성물. - 사용자에게 최대 15ng/ml의 니코틴 동맥 Cmax, 10초 내지 20분의 tmax 또는 이들 모두를 제공하도록 구성된 모조 담배로,
하우징;
하우징 내 흡입성 조성물의 가압 저장소; 및
저장소로부터 하우징의 외부로 흡입성 조성물을 위한 출구, 출구는 방울 형태로 흡입성 조성물을 방출하도록 구성되며, 방울의 적어도 50%는 5㎛ 미만의 지름을 가지고, 여기서 흡입성 조성물은
니코틴 또는 약학적으로 허용가능한 이의 유도체 또는 염;
적어도 90%w/w의 추진체, 여기서 추진체는 수소불화탄소이다;
1가 알코올; 및
0.1 내지 1%w/w의 글리콜, 글리콜 에터 또는 글리콜 및 글리콜 에터를 포함하며, 여기서 글리콜, 글리콜 에터 또는 글리콜 및 글리콜 에터는 프로필렌 글리콜을 포함하고, 1가 알코올 : 글리콜 또는 글리콜 에터의 중량비는 3:1 내지 1:1인 모조 담배. - 니코틴 중독을 치료하기 위한 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항의 흡입성 조성물.
- 제 1 항에 있어서,
방울이 다음 크기 프로파일:
5㎛ 미만의 Dv 90, 및/또는
0.8㎛ 미만의 Dv 50, 및/또는
0.3㎛ 미만의 Dv 10을 가지는 것인 흡입성 조성물. - 제 32 항에 있어서,
방울이 다음 크기 프로파일:
5㎛ 미만의 Dv 90, 및/또는
0.8㎛ 미만의 Dv 50, 및/또는
0.3㎛ 미만의 Dv 10을 가지는 것인 조성물.
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