CN104768406B - 烟碱组合物 - Google Patents
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Abstract
一种吸入式组合物，所述组合物包含：烟碱或其药用可接受衍生物或盐；推进剂；一元醇；和二醇和/或二醇醚，其特征在于，一元醇:二醇或二醇醚的重量比为6:1～1:1。
Description
本发明涉及一种含有烟碱的吸入式组合物、其制造方法，及含有该吸入式组合物的仿真香烟。
吸烟是与烟碱造成的愉悦感相关的成瘾行为，并且为吸烟者的习惯和仪式所强化。这些属性结合使得放弃吸烟非常困难，尽管烟草的一氧化碳、焦油和其他燃烧产物对于健康具有极多不良影响。不是烟碱自身，而是烟草烟雾的副产物对健康有害。
当前市面上存在大量戒烟辅助用具，如烟碱皮肤贴片、含烟碱口香糖、烟碱盒和烟碱吸入器(inhaler)。这些辅助用具试图实现烟草烟雾所提供的血液烟碱含量升高，而不存在相关的危险的副产物，但在应对吸烟习惯性方面却几乎没有效果。此外，对以上戒烟辅助用品的递送特征的详细分析已经揭示了在递送速度、浓度、持久性和生物利用度方面的作用有着广泛的变化(Hukkanen et al.,Pharmacol.Rev.2005,57,79)。因此，由于这些辅助用具不提供与传统香烟相似的药代动力学特征，因此其在有效的烟碱替代疗法(NRT)中的用途或者作为休闲性吸传统香烟的替代物的用途仅非常有限。
WO2011/095781描述了一种仿真吸烟装置，其包括容纳有烟碱组合物的罐和状似香烟的可再填充性吸入器。GB1528391描述了一种组合物，其包含烟碱或烟碱盐、用于将其溶解的溶剂、调味剂和推进剂。
WO2006/004646描述了一种可吸入性烟碱组合物，其含有带有有机酸的游离碱烟碱、HFA和可选的共溶剂。但是，这些组合物均不能为使用者提供与传统香烟相似的药代动力学特征。US2009/005423描述了一种烟碱组合物的应用，其旨在模仿吸烟所产生的血浆-烟碱浓度，即，在将该组合物应用于口腔粘膜之后的快速而强烈的浓度峰值。但是，与吸传统香烟时通常所观察到的结果相比，由该组合物提供的这一峰值在较短的时间范围出现，并且也衰减得更快。
本发明寻求解决与现有技术相关的问题中的至少一些问题，或者至少提供一种其商业上可接受的替代方案。
在第一方面中，本发明提供一种吸入式组合物，其包含：
烟碱或其药用可接受衍生物或盐；
推进剂；
一元醇；和
二醇和/或二醇醚，
其特征在于，一元醇:二醇和/或二醇醚的重量比为6:1～1:1。
本文所限定的各方面或实施方式可以与任何其他方面或实施方式相结合，除非明确指出了相反的情况。特别是，被指明为优选或有利的任何特征可以与一个或多个任何其他被指明为优选或有利的特征相结合。
本文所使用的术语“直径”包括液滴的最大尺寸。本文中所述的液滴直径可以利用Malvern Spraytec装置测量。
本文中使用的术语“Dv10”是指下述液滴直径，组合物中不超过10体积％的液滴具有比其小的直径。本文中使用的术语“Dv50”是指下述液滴直径，组合物中不超过50体积％的液滴具有比其小的直径。本文中使用的术语“Dv90”是指下述液滴直径，组合物中不超过90体积％的液滴具有比其小的直径。Dv10、Dv50和Dv90值可以使用Malvern Spraytec装置确定。
本文中使用的术语“烟碱游离碱”是指在高pH水平，即在高于7的pH水平占主导地位的烟碱的形态。
本文中使用的术语“Cmax”是指在受试对象血液中化合物(此情况下为烟碱)的最大测量浓度受试对象。
本文中使用的术语“tmax”是指从施用化合物起至达到Cmax所耗用的时间。
当介绍本公开内容的要素或其优选实施方式时，冠词一个(种)(“a”、“an”)、该(“the”)和所述“said”)意在表示存在一个(种)或多个(种)要素。术语“包含”、“包括”和“具有”意在是包容性的，并且表示除所列要素外还可以存在另外的要素。
本发明的组合物可以通过经口吸入递送至使用者。因此，在烟碱替代疗法(NRT)中的使用或作为休闲性吸传统香烟的替代物的使用是有效的，因为其模仿了吸烟的一些习惯性方面。
在传统香烟和电子“e”-香烟中，烟碱必须被加热，以通过吸入而递送至使用者(在传统香烟的情况下引起燃烧，或者在e-香烟的情况下引起汽化)。这种加热导致如醛、酮、亚硝胺和重金属等有害副产物生成，通过吸入，它们随后也被递送至使用者。相反，本发明的组合物可以在不加热的情况下通过吸入递送，这意味着递送至使用者的有害物质的水平显著降低。此外，不存在加热步骤是有利的，因为避免了对于如电池等电源(在e-香烟的情况下)或者如火柴等点火工具(在传统香烟的情况下)的需求。
二醇和/或二醇醚辅助组合物中烟碱或其药用可接受衍生物或盐的溶解。这避免了组合物中烟碱(或如糖精等其他添加剂，如果存在)的沉淀物的存在，这些沉淀物的存在会在递送至使用者时引起刺激。另外，二醇或二醇醚的存在降低了烟碱随时间推移而发生的降解，从而提高了组合物的长期稳定性或“保存期限”。例如，在40℃、75％相对湿度下储存6个月后，本发明第一方面的组合物的色谱分析显示了以下相对于烟碱分数的杂质百分比分数：安纳巴松在不大于0.3％的区域；安那他品(anatabine)在不大于0.3％的区域；β-烟碱烯在不大于0.3％的区域；可铁宁在不大于0.3％的区域；米喔斯明(myosmine)在不大于0.3％的区域；烟碱-N-氧化物在不大于0.3％的区域；去甲烟碱在不大于0.3％的区域。这些杂质范围处于烟碱原料的欧洲药典规范之内，表明了在整个组合物寿命内组合物的有利的降解特性。尽管如此，仍不应将欧洲药典视为可在任何方面限制本发明所要求保护的容许的杂质范围。
一元醇具有比二醇或二醇醚低的粘度。因此，与不存在一元醇的组合物相比，该组合物能够形成较小直径的液滴。本发明人已经惊讶地发现，组合物中以上指定的一元醇与二醇或二醇醚的比例使得组合物具有长期稳定性(例如，在2℃～40℃的温度保持至少一周后组合物仍保持为单相)和小液滴尺寸的理想组合。
有利的是，当具有这种一元醇:二醇或二醇醚的比例的烟碱组合物通过常规的加压计量吸入器(pMDI)递送至使用者时，组合物以液滴的形式递送，其中一些(例如，至少10体积％)具有小于10μm、典型的是小于5μm的直径。典型的是，液滴大部分(例如，至少50体积％)具有小于5μm的直径，典型的是基本所有(例如，至少90体积％，或者甚至至少95体积％)液滴具有小于5μm的直径。有利的是，当施用于使用者时，尺寸小于10μm的液滴倾向于沉积在肺而不是例如口咽部中。因此，至少一些(例如，至少10重量％)、典型的是基本所有(例如，至少90重量％)烟碱通过肺途径进入血液。这意味着，与现有技术的烟碱组合物相比，当经口吸入时，该组合物更能模仿传统香烟的药代动力学特征。由于该组合物可以通过经口吸入而施用并能模仿传统香烟的药代动力学特征，因此在NRT中使用或者作为休闲性吸传统香烟的替代物使用特别有效。
典型的是至少一些(例如，至少10体积％)液滴具有0.5μm～3μm的尺寸。这些液滴可以沉积在肺部深处，因此尤其能够通过肺部途径进入血液。典型的是至少一些(例如，至少10体积％)液滴具有0.4μm～0.5μm的直径。这些液滴尤其能够模仿传统香烟的药代动力学特征，因为传统香烟烟雾具有0.4μm～0.5μm的平均粒径。
与现有技术的组合物相反，本发明的组合物能够形成小直径液滴而不使用有机酸。因此，该组合物的使用者所体验到的刺激水平降低。
当通过下述仿真香烟之一将本发明的组合物递送至使用者时，液滴会表现出以下液滴尺寸特征：
Dv 90小于20μm，典型的是小于5μm，更典型的是小于3μm，进而更典型的是小于2.9μm，和/或
Dv 50小于6μm，典型的是小于0.8μm，更典型的是小于0.7μm，进而更典型的是小于0.6μm，和/或
Dv 10小于2μm，典型的是小于0.3μm，更典型的是小于0.25μm，进而更典型的是小于0.2μm。
该特定液滴尺寸特征与烟草烟雾的粒径特征相似。因此，递送的组合物的药代动力学特征接近地模仿了传统香烟的药代动力学特征。特别是，组合物向使用者的递送产生了具有较短tmax(即，从第一下吸入至最高烟碱-血浆水平的时间)的高烟碱浓度的扩展的峰。结果，该组合物对于在烟碱替代疗法(NRT)中的使用或者作为休闲性吸传统香烟的替代品的使用是高度有效的。
总之，本发明第一方面的组合物尤其稳定，对于使用者几乎不造成刺激，能够模仿传统香烟的药代动力学特征，可以通过经口吸入而递送且无需加热，因此与传统香烟或e-香烟相比对使用者递送较少的有害物质。
可以采用任何适当的烟碱来源。例如，烟碱可以是烟碱游离碱、烟碱衍生物和/或烟碱盐。当采用烟碱游离碱时，其可以以液体形式被采用。当采用烟碱盐时，其可以以溶液形式被采用。适当的烟碱盐包括由以下酸形成的盐：乙酸、丙酸、1,2-丁酸(1,2-butyric)、甲基丁酸、戊酸、月桂酸、棕榈酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、草酸、苯甲酸、褐藻酸、盐酸、氯铂酸、硅钨酸、丙酮酸、谷氨酸和天冬氨酸。其他烟碱盐，如二酒石酸烟碱脱水物，也可以被采用。可以采用两种以上烟碱盐的混合物。烟碱盐也可以处于脂质体包封中。这种包封可使组合物的烟碱浓度进一步提高，而不发生烟碱沉淀。
如上所述，一元醇:二醇或二醇醚的重量比产生稳定性和理想的液滴尺寸特征的组合物。优选的是，一元醇:二醇或二醇醚的重量比为5:1～1.5:1，优选为4:1～2:1，更优选为3:1～2.5:1，进而更优选为约2.8:1。
二醇和/或二醇醚可以选自丙二醇、聚丙二醇和聚乙二醇(PEG)，或者其两种以上的组合。适当的是，聚乙二醇可以具有小于20,000g/mol的分子量。适当的聚乙二醇的一个实例是PEG 400。优选的是，二醇或二醇醚为丙二醇。丙二醇为组合物提供特别理想的液滴尺寸特征，并提供赋形剂的增强的溶剂化，以及降低赋形剂的分解。优选的是，基于组合物的总重，组合物包含0.1重量％～2重量％的丙二醇，优选0.1重量％～1重量％、更优选0.2重量％～0.5重量％、进而更优选0.25重量％～0.4重量％，甚至更优选约0.34重量％。
优选的是，一元醇为乙醇。与二醇或二醇醚相比，乙醇具有特别低的粘度，因此在使组合物形成较小直径的液滴方面尤其有效。另外，乙醇廉价，相对无害并且容易获取。优选的是，基于组合物的总重，组合物包含0.5重量％～1.5重量％乙醇，优选0.7重量％～1.3重量％，更优选0.9重量％～1重量％，进而更优选约0.95重量％。
优选的是，组合物还包含人TAS2R苦味受体激动剂。人TAS2R苦味受体激动剂的使用诱导支气管扩张，引起递送相关的咳嗽水平降低。因此，由于其引起非常小的刺激，使用者更能忍受组合物。
人TAS2R苦味受体激动剂可以是天然化合物或合成化合物。适当的天然化合物的实例包括苦艾素、芦荟素、苦杏苷、穿心莲内酯、乔木素、小白菊内酯衍生物(Arglabin)、南艾蒿烯內酯(Artemorin)、樟脑、苦香碱(Cascarillin)、蓟苦素、克里斯波利德(Crispolide)、乙基吡嗪、法卡林二醇(Falcarindiol)、水杨醛葡糖甙、葎草酮异构体、柠檬苦素、诺斯卡品罂粟碱、小白菊内酯、苦木素、芥子甙(Sinigrin)和硫胺。适当的合成化合物的实例包括乙酰舒泛钾、安息香、卡立普多、氯喹、色甘酸、氨苯砜、苯甲酸地那铵、二甲基硫代甲酰胺、苯海拉明、二乙烯基亚砜、法莫替丁、糖精、苯甲酸钠和环己氨磺酸钠。
优选的是，人TAS2R苦味受体激动剂为糖精。糖精可特别有效地作为人TAS2R苦味受体激动剂，可以易溶于组合物中，易于获取，并为组合物提供所需的味道特征。优选的是，烟碱或其药用可接受衍生物或盐:糖精的重量比为12:1～5.5:1，优选为11:1～6:1，更优选为10:1～7:1，进而更优选为9.5:1～8:1，甚至更优选为约8.75:1。较低水平的糖精导致组合物具有不可接受的耐受性。较高水平的糖精引起可接受的耐受性，但是是不利的，因为糖精会导致在组合物中形成糖精的沉淀物，这会造成在将组合物施用于使用者时的刺激，或者造成在将组合物引入仿真香烟时的堵塞。这些比例也为组合物提供优化的味道特征。
推进剂可以是氢氟烃，优选氢氟烷，进而更优选1,1,2,2-四氟乙烷(HFA-134a)或1,1,1,2,3,3-七氟丙烷(HFC-227)。这些化合物可特别有效地作为推进剂，并且对于人体不具有副作用。
基于组合物的总重，组合物可以包含至少60重量％推进剂，优选90重量％～99.5重量％，优选96重量％～99重量％，更优选98重量％～99重量％。优选将推进剂液化。
组合物可以还包含调味剂组分。烟碱具有苦涩而持久的味道，其通常可以引起燃烧的味觉。调味剂组分的使用可以掩盖此味道。适当的调味剂组分包括通常添加于烟草产品的调味剂组分。实例包括类胡萝卜素产品、醇、醛、酯和δ-内酯调味剂成分。适当的类胡萝卜素产品包括β-紫罗酮、α-紫罗酮、β-大马酮、β-大马烯酮、氧代-依杜兰(edulan I)、、氧代-依杜兰II、茶香螺酮、4-氧-β-紫罗酮、3-氧-α-紫罗酮、二氢猕猴桃内酯(dihydroactinodiolide)、4-氧异佛乐酮、藏花醛、β-环柠檬醛。适当的链烯醇包括C4～C10链烯醇，优选C5～C8链烯醇。具体实例包括：顺式-2-戊烯-1-醇、顺式-2-己烯-1-醇、反式-2-己烯-1-醇、反式-2-己烯-1-醇、顺式-3-己烯-1-醇、反式-3-己烯-1-醇、反式-2-庚烯-1-醇、顺式-3-庚烯-1-醇、反式-3-庚烯-1-醇、顺式-4-庚烯-1-醇、反式-2-辛烯-1-醇、顺式-3-辛烯-1-醇、顺式-5-辛烯-1-醇、1-辛烯-3-醇和3-辛烯-2-醇。适当的醛包括苯甲醛、葡萄糖和肉桂醛。适当的酯包括己酸烯丙酯、乙酸苄酯、乙酸冰片酯、丁酸丁酯、丁酸乙酯、己酸乙酯、肉桂酸乙酯、甲酸乙酯、庚酸乙酯、异戊酸乙酯、乳酸乙酯、壬酸乙酯、戊酸乙酯、乙酸香叶酯、丁酸香叶酯、乙酸异丁酯、甲酸异丁酯、乙酸异戊酯、乙酸异丙酯、乙酸芳樟酯、丁酸芳樟酯、甲酸芳樟酯、乙酸甲酯、氨茴酸甲酯、苯甲酸甲酯、乙酸甲基苄酯、丁酸甲酯、肉桂酸甲酯、戊酸甲酯、乙酸甲基苯酯、水杨酸甲酯(冬青油)、辛酸壬酯、乙酸辛酯、丁酸辛酯、乙酸戊酯(amyl acetate、pentyl acetate)、己酸戊酯、戊酸戊酯、乙酸丙酯、异丁酸丙酯、丁酸松油醇酯(terpenyl butyrate)、甲酸乙酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯、丁酸乙酯、戊酸乙酯、己酸乙酯、庚酸乙酯、辛酸乙酯、壬酸乙酯、癸酸乙酯、十二烷酸乙酯、肉豆蔻酸乙酯、棕榈酸乙酯。适当的δ-内酯调味剂成分包括δ-己内酯、δ-辛内酯、δ-壬内酯、δ-癸内酯、δ-十一内酯、δ-十二内酯、马索亚内酯、茉莉内酯和6-戊基-α-吡喃酮。调味剂组分可以起到遮掩烟碱令人不快的味道的作用。
调味剂组分优选为薄荷醇和/或香草醛。薄荷醇与糖精一起存在降低了使用者经受的刺激。优选的是，基于组合物的总重，组合物包含至多0.1重量％薄荷醇，优选为0.01重量％～0.08重量％，更优选为0.02重量％～0.06重量％，进而更优选为0.03重量％～0.05重量％，甚至进而更优选为约0.04重量％。
基于组合物的总重，组合物可以包含0.001重量％～0.045重量％烟碱或其药用可接受衍生物或盐，优选为0.01重量％～0.045重量％，更优选为0.015重量％～0.04重量％，进而更优选为0.02重量％～0.035重量％，甚至进而更优选为0.025重量％～0.03重量％，最优选为约0.028重量％。这样的组合物提供与“低强度”烟碱香烟相似的效果。
基于组合物的总重，组合物可以包含0.04重量％～0.07重量％烟碱或其药用可接受衍生物或盐，优选为0.045重量％～0.065重量％，更优选为0.05重量％～0.06重量％，进而更优选为0.054重量％～0.058重量％，甚至进而更优选为约0.056重量％。这样的组合物提供与“中强度”烟碱香烟相似的效果。
基于组合物的总重，组合物可以包含0.065重量％～0.1重量％烟碱或其药用可接受衍生物或盐，优选为0.07重量％～0.095重量％，更优选为0.075重量％～0.09重量％，进而更优选为0.08重量％～0.088重量％，甚至进而更优选为约0.084重量％。这样的组合物提供与“高强度”烟碱香烟相似的效果。
基于组合物的总重，特别优选的组合物包含：
0.03重量％～0.05重量％的薄荷醇，优选为约0.04重量％，
0.25重量％～0.4重量％的丙二醇，优选为约0.34重量％，
0.9重量％～1重量％的乙醇，优选为约0.95重量％，
糖精，和
下述任一种：
(i)0.025重量％～0.03重量％烟碱或其药用可接受衍生物或盐，优选为约0.028重量％，或者
(ii)0.054重量％～0.058重量％烟碱或其药用可接受衍生物或盐，优选为约0.056重量％，或者
(iii)0.08重量％～0.088重量％烟碱或其药用可接受衍生物或盐，优选为约0.084重量％，
其余为HFA-134a，其中烟碱与糖精的重量比为9.5:1～8:1，优选为约8.75:1。这样的组合物表现出上述优点的特别理想的组合。
优选的是，基于组合物的重量体积，总溶剂含量，即，一元醇和二醇和/或二醇醚的总含量，小于35重量％，优选小于6重量％，更优选为0.1重量％～2.5重量％。降低组合物的总溶剂含量使其粘度降低，这意味着更能形成更有利的液滴尺寸。
优选的是，基于组合物的总重，组合物包含小于0.01重量％的烟酸，更优选小于0.005重量％、进而更优选小于0.001重量％的烟酸。最优选的是，组合物基本不包含烟酸。烟酸的存在会导致组合物中形成沉淀物。
第一方面的组合物可以由上述组分“构成”。第一方面的组合物可以由上述组分与任何不可避免的杂质共同“构成”。
在第二方面中，本发明提供一种容纳第一方面的组合物的加压容器。
本发明第二方面的加压容器可以用于向使用者释放第一方面的烟碱组合物的气流。例如，加压容器可以提供有用于将容器的内容物递送至使用者肺部的工具。这种工具可以采取按钮、触发器或呼吸激活机构的形式。加压容器可以用于将未计量剂量的烟碱递送至使用者。这相对于当前市面上存在的如常规吸入器、鼻腔喷雾剂、锭剂和贴剂等NRT的现有技术方法可能有利，因为其能使烟碱替代调节获得自主权，由此使用者能够将组分烟碱的量调节为他或她想要吸入的量。另外，加压容器可以用作休闲性吸传统香烟的替代物。
本发明的加压容器可以用于向使用者释放组合物，而无需单独的能源。例如，该组合物可以被释放，而无需基材的加热、材料的燃烧或者电池供给的电流。如上所述，这可以引起递送至使用者的有害副产物水平的降低。
本发明的加压容器可以采取加压罐的形式，例如，加压铝罐。该罐可以完全可回收和/或再使用。该罐可以根据需要由自动售货机或者容纳有所需组合物的较大容器在高压力梯度下再填充。在一个实施方式中，该罐为AW5052铝罐。
加压容器可以是仿真香烟。
加压容器能够将组合物作为雾化液滴的混合物配送。优选的是，混合物具有类似烟草烟雾的粒径分布。混合物可以具有蒸气或烟雾的外观。
加压容器可以加压至3×105Pa～1.5×107Pa、优选5×105Pa～2×106Pa、更优选5.5×105Pa～1×106Pa、进而更优选约6×105Pa的压力。
加压容器可以用于再填充仿真香烟，特别是下述本发明的第三方面的仿真香烟。
加压容器内容物可以包含16mg～18mg烟碱，优选约17.18mg烟碱；7mg～9mg薄荷醇，优选约8.176mg薄荷醇；1mg～3mg糖精，优选约1.963mg糖精；68mg～72mg丙二醇，优选约69.5mg丙二醇；190mg～200mg乙醇，优选约194.2mg乙醇；和18g～22g HFA-134a，优选约20.15g HFA-134a。作为另外一种选择，加压容器内容物可以包含10mg～12mg烟碱，优选约11.45mg烟碱；7mg～9mg薄荷醇，优选约8.176mg薄荷醇；1.1mg～1.4mg糖精，优选约1.288mg糖精；68mg～72mg丙二醇，优选约69.5mg丙二醇；190mg～200mg乙醇，优选约194.2mg乙醇；和18g～22g HFA-134a，优选约20.16g HFA-134a。作为另外一种选择，加压容器内容物可以包含5mg～7mg烟碱，优选约5.73mg烟碱；7mg～9mg薄荷醇，优选约8.176mg薄荷醇；0.5mg～0.8mg糖精，优选约0.654mg糖精；68mg～72mg丙二醇，优选约69.5mg丙二醇；190mg～200mg乙醇，优选约194.2mg乙醇；和18g～22g HFA-134a，优选约20.16g HFA-134a。作为另外一种选择，加压容器内容物可以包含约7mg～9mg薄荷醇，优选约8.176mg薄荷醇；0.1mg～0.3mg糖精，优选约0.204mg糖精；68mg～72mg丙二醇，优选约69.5mg丙二醇；190mg～200mg乙醇，优选约194.2mg乙醇；和18g～22g HFA-134a，优选约20.17g HFA-134a。
加压容器可以用于再填充仿真香烟。这种“再填充”容器可以包含0.6mg～0.7mg烟碱，优选约0.672mg烟碱；0.2mg～0.4mg薄荷醇，优选约0.32mg薄荷醇；0.07mg～0.09mg糖精，优选约0.077mg糖精；2.5mg～2.9mg丙二醇，优选约2.72mg丙二醇；7mg～9mg乙醇，优选约7.6mg乙醇；和760mg～800mg HFA-134a，优选约788.6g HFA-134a。作为另外一种选择，这种再填充可以包含0.4mg～0.5mg烟碱，优选约0.448mg烟碱；0.2mg～0.4mg薄荷醇，优选约0.32mg薄荷醇；0.04mg～0.06mg糖精，优选约0.051mg糖精；2.5mg～2.9mg丙二醇，优选约2.72mg丙二醇；7mg～9mg乙醇，优选约7.6mg乙醇；和760mg～800mg HFA-134a，优选约788.6g HFA-134a。作为另外一种选择，每次再填充可以包含0.1mg～0.3mg烟碱，优选约0.224mg烟碱；0.2mg～0.4mg薄荷醇，优选约0.32mg薄荷醇；0.01mg～0.03mg糖精，优选约0.026mg糖精；2.5mg～2.9mg丙二醇，优选约2.72mg丙二醇；7mg～9mg乙醇，优选约7.6mg乙醇；和760mg～800mg HFA-134a，优选约789.1g HFA-134a。作为另外一种选择，这种再填充可以包含约0.2mg～0.4mg薄荷醇，优选约0.32mg薄荷醇；0.007mg～0.009mg糖精，优选约0.008mg糖精；2.5mg～2.9mg丙二醇，优选约2.72mg丙二醇；7mg～9mg乙醇，优选约7.6mg乙醇；和760mg～800mg HFA-134a，优选约789.4mg HFA-134a。
上述加压容器内容物中的烟碱当然可以用其药用可接受衍生物或盐代替。
在第三方面中，本发明提供一种仿真香烟装置，其包括：
外壳；
在该外壳内的吸入式组合物的加压贮存器；
吸入式组合物由储存器流出外壳的出口，该出口构造为从其排出液滴形式的吸入式组合物，至少一些所述液滴具有10μm以下的直径；和
用于控制该吸入式组合物流动通过该出口的出口阀，
其中该吸入式组合物如第一方面所述。
例如，出口可以被构造为从其排出液滴形式的吸入式组合物，至少1体积％的液滴具有10μm以下的直径。
优选的是，大部分液滴(例如，至少50体积％)具有10μm以下的直径，优选基本所有液滴(例如，至少90体积％)具有10μm以下的直径。优选的是，至少一些液滴(例如，至少1体积％)具有5μm以下的直径，优选大部分液滴(例如，至少50体积％)具有5μm以下的直径，更优选基本所有液滴(例如，至少90体积％)液滴具有5μm以下的直径。
优选的是，出口阀为呼吸激活阀。
优选的是，该仿真香烟还包括从出口阀附近延伸至贮存器中的毛细管塞，其填充贮存器体积的至少50％，并被构造为将吸入式组合物向出口芯吸。
优选的是，该仿真香烟具有呼吸操纵阀，并且外壳具有出口端和相反端，并且该仿真香烟还包括：
组合物流路，其用于使组合物从贮存器沿该流路流动并流出位于外壳的出口端的出口；
在外壳内的柔性隔板，其限定从空气入口至位于外壳的出口端的空气出口的空气流路；
阀元件，其可随隔板移动并通过偏置力而偏置至其关闭组合物流路的位置；
其中出口端的抽吸引起通过空气流路的流动，其提供相对于阀元件的压差，由此提升阀元件以抵抗偏置力，从而打开组合物流路；并且
其中偏置力设置成一旦抽吸停止则关闭组合物流路。
优选的是，仿真香烟具有呼吸操纵阀，并且呼吸激活阀为位于出口与贮存器之间的非计量阀，呼吸激活阀包括从贮存器延伸至出口端的流路(该流路的至少一部分是可变形管)和夹持件，所述夹持件夹紧在无抽吸力施加于该装置时封闭的可变形管，并于在出口施加抽吸时释放该管以打开流路，从而提供从贮存器至出口的不间断的流动。该仿真香烟在下文中称作“夹管阀”仿真香烟。
优选的是，该仿真香烟还包括与贮存器连通的再填充阀，贮存器可以通过该再填充阀而被再填充。该仿真香烟可以由本发明第二方面的容器再填充。
优选的是，在贮存器的尺寸、贮存器内的压力和出口在其最窄点处的尺寸被设置使得，当出口阀完全打开时，贮存器将在少于30秒内排放。
优选的是，仿真香烟被构造为从其排出组合物液滴，其中至少97体积％的液滴具有小于10μm的直径，优选为至少98体积％，更优选为至少98.5体积％，进而更优选为至少99体积％。直径小于10μm的液滴沉积在肺中，意味着提供了类似传统香烟的药代动力学。
优选的是，仿真香烟被构造为从其排出具有以下尺寸特征的液滴：
Dv 90小于20μm，优选小于5μm，更优选小于3μm，进而更优选小于2.9μm，和/或
Dv 50小于6μm，优选小于0.8μm，更优选小于0.7μm，进而更优选小于0.6μm，和/或
Dv 10小于2μm，优选小于0.3μm，更优选小于0.25μm，进而更优选小于0.2μm。
因此，在一个实施方式中，仿真香烟被构造为排出具有以下尺寸特征的液滴：Dv90<20μm，Dv 50<6μm并且Dv 10<2μm；优选具有以下尺寸特征：Dv 90<5μm，Dv 50<0.8μm并且Dv 10<0.3μm；更优选具有以下尺寸特征：Dv 90<3μm，Dv 50<0.7μm和Dv 10<0.25μm；进而更优选具有以下尺寸特征：Dv 90<2.9μm，Dv 50<0.6μm并且Dv 10<0.2μm。
这种尺寸特征类似于传统香烟，意味着所提供的药代动力学特征接近地模仿了传统香烟的药代动力学特征。
该仿真香烟可以为使用者提供至多15ng/ml、典型的是2ng/ml～10ng/ml或者甚至4ng/ml～8ng/ml的烟碱动脉Cmax。大于约2ng/ml的Cmax值为使用者提供吸传统香烟时所体验的“冲头(head rush)”。
仿真香烟可以为这些Cmax值提供10秒～20分钟、典型的是5分钟～15分钟，通常约12分钟的tmax。与现有技术的仿真香烟装置相比，这样的tmax值更接近传统香烟所表现出的值。因此，本发明更接近地模仿了传统香烟的药代动力学特征，因此在NRT中的使用或作为休闲性吸传统香烟的替代物的使用是特别有效的。
优选的是，该仿真香烟被构造为以0.5升/分钟～3升/分钟的速率从其中排出组合物。该速率类似于从传统香烟中排出烟雾的速率。优选的是，该仿真香烟被构造为提供1kPa～7kPa、优选约4kPa的吸入阻力。该吸入阻力类似于传统香烟所提供的吸入阻力。当仿真香烟被构造为具有以上排出速率和/或吸入阻力时，优选的是，该仿真香烟被构造为以0.01mg/ml～0.06mg/ml的速率将烟碱递送至使用者。这比传统香烟的速率低。但是，由于吸烟的习惯性方面已为以上排出速率和吸入阻力所模仿，因此使用者将体验到与常规戒烟辅助用具相比相同的满意水平，而具有较低的吸入烟碱水平。
在第四方面中，本发明提供一种制造第一方面的组合物的方法，该方法包括：
制备预混物，其包含多元醇和二醇和/或二醇醚，和可选的TAS2R味觉受体激动剂和/或调味剂，其中多元醇:二醇或二醇醚的重量比为6:1～1:1；
向该预混物添加烟碱或其药用可接受衍生物或盐，以获得含烟碱混合物；和
向该含烟碱混合物添加推进剂。
如果在多元醇和二醇或二醇醚合并之前添加烟碱，则可能发生烟碱的沉淀。同样，如果该组合物包含如调味组分或TAS2R味觉受体激动剂等其他组分，则这些组分应在添加烟碱之前充分混合至预混物中，以避免烟碱的沉淀。特别是，已经发现，当组合物包含薄荷醇时，薄荷醇应在添加烟碱之前充分溶解至该预混物中，以避免烟碱的沉淀。
当组合物将包含TAS2R味觉受体激动剂和/或调味组分时，优选的是，在添加TAS2R味觉受体激动剂和/或调味组分之前将多元醇和二醇或二醇醚合并。这会避免调味组分或TAS2R味觉受体激动剂的沉淀。
在第五方面中，本发明提供一种组合物，其包含：
烟碱或其药用可接受衍生物或盐；
一元醇；和
二醇和/或二醇醚，
其特征在于，一元醇:二醇或二醇醚的重量比为6:1～1:1。
这种组合物可以用作第一方面的组合物的制造中的中间体。第一方面的优选的另外的组分、浓度和比例在第三方面中也是优选的。
在第六方面中，本发明提供一种仿真香烟，其被构造成为其使用者提供至多15ng/ml的烟碱静脉Cmax和/或10秒～20分钟的tmax。
在第七方面中，本发明提供一种使用本发明第一方面的组合物治疗病症的方法，所述病症选自：烟碱成瘾和神经变性疾病，如阿尔茨海默氏症和帕金森病。
相对于现有技术，本发明第一方面的实施方式可以表现出以下优点。组合物中溶剂的身份和相对浓度得到优化，从而提供增强的长期稳定性(特征在于，例如，不存在沉淀物，不存在相分离，可忽略的副产物形成，较低的杂质生成率)，并且组合物中挥发性和非挥发性溶剂的身份和相对浓度也得到优化，使得通过适当的递送方法生成的气雾剂沉积在肺中(特征在于，例如，优化的液滴/粒径分布)，由此包含于其中的烟碱通过肺部途径进入血液。此外，组合物中调味(flavorant)和TAS2R苦味激动剂的浓度可以得到优化，从而增强适口性和耐受性(特征在于，例如，较低的如咳嗽和呼吸道/咽喉刺激等不良事件发生率，所述不良事件会抑制将组合物至肺的有效递送)，使得使用者倾向于以吸烟者的方式反复施用该组合物。此外，该组合物可以通过有效地模仿吸烟的“感觉”的仿真香烟装置递送至使用者。此外，制造方法和试剂添加的顺序得到优化，使得烟碱、TAS2R苦味激动剂和/或调味料均能以理想水平引入，避免了沉淀物的形成。此外，组合物可以下述方式施用：临床结果(特征在于，例如，与香烟相似的良好的烟瘾得分和tmax)可以在烟碱递送剂量比过去已能实现的低并且剂量方案使吸烟者感觉熟悉的情况下实现，由此改善使用者的体验，并使组合物作为燃烧性烟草产品的替代物更为有效。当时会用组合物作为对健康状况的一种治疗时可以实现另一优点。
借助于与以下非限制性附图相关的实例描述本发明。
图1显示的是受试对象的烟碱平均动脉血浆浓度随时间推移的曲线图，所述受试对象施用本发明第一方面的“高”、“中”或“低”强度烟碱组合物。
图2显示的是受试对象的平均烟瘾VAS得分随时间推移的曲线图，所述受试对象被施用本发明第一方面的“高”、“中”或“低”强度烟碱组合物。
图3显示的是吸入本发明第一方面的“高”强度的烟碱组合物之后每隔一段时间测得的动脉和静脉烟碱浓度的图示。
图4显示的是吸入本发明第一方面的“中”强度烟碱组合物之后每隔一段时间测得的动脉和静脉烟碱浓度的图示。
实施例
现在通过参考以下非限制性实施例来描述本发明。
制造方法
使用以下原料：
糖精(Ph.Eur)
丙二醇(EP级)
薄荷醇(Ph Eur.)
乙醇(100％BP,Ph.Eur.)
烟碱(Ph.Eur)
HFA-134a(CPMP 1994)
以下述顺序将原料添加至混合容器：(i)5.14g糖精，(ii)227.0g丙二醇，(iii)32.5g薄荷醇和(iv)774.0g乙醇。然后将混合物以600rpm搅拌15分钟，直至薄荷醇粒料已完全溶解并观察到透明液体。然后将45.6g烟碱添加至混合物，并继续以600rpm再搅拌10分钟。然后将获得的混合物添加至已用HFA 134a清洗的压力容器。然后在冷却至内部温度达到8℃～12℃之前将容器密封，保持此时的温度。然后将约40kg HFA-134a释放至容器中，之后开始以210rpm进行磁力搅拌。继续将HFA释放至容器中，直至已添加共计80kg，此时以210rpm再搅拌该组合物110分钟。在进一步搅拌过程中，控制压力，以确保不超过4.5巴，并且最终压力为3巴～4巴。搅拌后，将组合物配送至罐中。
通过在已添加糖精之前或者在薄荷醇已充分溶解之前添加烟碱来改变该方法，导致烟碱沉淀。
稳定性
以变化的乙醇:丙二醇比例制备大量组合物。目视确定组合物在不同条件下的稳定性，结果列在表1和表2中。乙醇:丙二醇之比小于1:1的组合物在一周内分为两相。
液滴尺寸特征
制备以下组合物：
0.04重量％薄荷醇，
0.006重量％糖精，
0.34重量％丙二醇，
0.95重量％乙醇，
0.056重量％烟碱，和
其余的HFA-134a。
将组合物插入九个夹管阀仿真香烟中。从各装置中排放5个剂量，并使用MalvernSpraytec装置测量各自的液滴尺寸特征。结果列在下表3中：
| 平均 | SD | |
| Dv 10(μm) | 0.198758 | 0.010005 |
| Dv 50(μm) | 0.606342 | 0.094779 |
| Dv 90(μm) | 2.806378 | 1.063722 |
| 体积％<10μm | 99.02222 | 0.77704 |
表3–液滴尺寸特征。
杂质
制备以下组合物：
0.04重量％薄荷醇，
0.0032重量％糖精，
0.34重量％丙二醇，和
0.95重量％乙醇，
0.028重量％烟碱，
其余的HFA-134a。
然后将组合物插入加压容器中。在填充时和六个月后，通过色谱评估杂质相对于烟碱浓度的体积百分比。结果列在下表4中：
表4–稳定性数据(反相，40℃/75％RH)。N＝1、2和3是指来自同一批组合物的不同加压容器。
临床研究
这是三部分组成的研究，用于确定通过夹管阀仿真香烟经口吸入的烟碱的安全性、耐受性和药代动力学，所述仿真香烟容纳有本发明第一方面的组合物。
研究的是以下组合物：
(1)“高”烟碱：0.04重量％薄荷醇，0.0096重量％糖精，0.34重量％丙二醇，0.95重量％乙醇，0.084重量％烟碱和98.5764重量％HFA-134a。
(2)“中”烟碱：0.04重量％薄荷醇，0.0063重量％糖精，0.34重量％丙二醇，0.95重量％乙醇，0.056重量％烟碱和98.6077重量％HFA-134a。
(3)“低”烟碱：0.04重量％薄荷醇，0.0032重量％糖精，0.34重量％丙二醇，0.95重量％乙醇，0.028重量％烟碱和98.6388重量％HFA-134a。
A部分在三种剂量水平下评估通过夹管阀仿真香烟经口吸入单剂量的烟碱组合物的安全性、耐受性和动脉药代动力学。B部分评估通过夹管阀仿真香烟经口吸入单剂量的烟碱的静脉药代动力学。C部分评估通过夹管阀仿真香烟经口吸入重复剂量的烟碱的安全性、耐受性和药代动力学。
该研究对于男性和女性参与者进行，这些参与者过去一年中每天至少吸10支制造的香烟。该研究在澳大利亚珀斯的一个中心进行，并在健康的志愿者中进行。
在预期的研究给药(dosing)之前至多六周进行了筛选评价，并且在计划的研究给药之前，即在其前一天(Day-1)，对入选该研究的合格参与者的继续研究的适宜性进行再评估。替换在研究给药之前任何中断(如上所述的吸烟)的入选参与者。
在整个该研究的三部分中，计划至少有六十(60)名健康的志愿者入选。参与者不能参与该研究的超过一个部分。
A部分：该部分是单盲、随机、多剂量水平研究，用于在0.028重量％(低)、0.056重量％(中)和0.084重量％这三种剂量的烟碱下评估通过夹管阀仿真香烟经口吸入的烟碱的耐受性和动脉药代动力学。该部分研究需要进行动脉血采样，以研究向全身循环递送的快速性。十八(18)名参与者入选治疗组A，并在单个的研究日随机地通过夹管阀仿真香烟接受3中剂量水平中的两种。烟碱剂量水平为0.028重量％(低)、0.056重量％(中)和0.084重量％(高)。
十八(18)名参与者随机分为三组，每组包括六名参与者。一组接受低烟碱剂量，随后接受中烟碱剂量；一组接受低烟碱剂量，随后接受高烟碱剂量；一组接受中烟碱剂量，随后接受高烟碱剂量。第一次给药在约上午8点发生，并且第二次给药在约下午1.30发生。这用于确保在第二剂量被吸入之前，来自第一剂量的循环烟碱浓度经排泄已达到基线水平。参与者对于其所接受的通过夹管阀仿真香烟经口吸入的烟碱的剂量水平是不知情的。
在A部分最后，评审A部分获得的药代动力学、安全性和耐受性数据，以确定所研究的三种剂量水平中的哪两种将用于B部分。
B部分：这是开放标签/单盲、随机、3路交叉研究，用于评价通过夹管阀仿真香烟经口吸入两种剂量水平的烟碱的静脉药代动力学。参与者对于他们所接受的夹管阀仿真香烟的烟碱剂量水平不知情。
二十四(24)名参与者入选治疗组B。各参与者参与了限定为3个连续日的临床试验单位，从而在第一日接受以一种烟碱剂量水平对夹管阀仿真香烟的一次完全再填充，在第二日接受以第二烟碱剂量水平对夹管阀仿真香烟的一次完全再填充，并在第三日接受一种常规烟碱吸入器(10mg)的治疗。待接受的治疗的顺序是随机的。
在B部分最后，评审A部分和B部分获得的药代动力学、安全性和耐受性数据，以确定所研究的两种剂量水平中的哪一种将用于C部分。
C部分：这是开放标签研究，用于评价在一种烟碱剂量水平下通过夹管阀仿真香烟经口吸入重复剂量的烟碱的耐受性和静脉药代动力学。
十八(18)名参与者入选治疗组C。各参与者在为期一天的时间内接受重复剂量的烟碱。所有参与者通过夹管阀仿真香烟接受相同剂量的烟碱。每隔一小时吸入对夹管阀仿真香烟的一次完全再填充，持续12小时。第一给药发生在约上午8点。
研究人群：
表5–研究人群。
药代动力学数据：
药代动力学数据如图1所示并列在表6中。由图1可以看出，动脉取样时间足以清楚地限定药代动力学特征，特别是限定血浆烟碱Cmax。所有时机均从吸入开始时获取，吸入耗时约2分钟完成。在+2分钟的第一取样时间点已经揭示了烟碱被吸收至动脉血中。例如，对于0.056重量％强度而言，平均动脉烟碱浓度在2分钟时已由给药前的0升至2.06ng/ml，即，已经超过最终的Cmax的一半。由此可以推断，在吸入过程中血浆烟碱迅速升高。在低、中和高强度下的平均最大烟碱浓度分别为2.11ng/ml、3.73ng/ml和4.38ng/ml，并且对应的tmax为开始吸入后10.2分钟、7.3分钟和6.5分钟。
就血管通路而言，动脉药代动力学数据的生成并非不存在一定技术困难，但在该研究的此部分中，动脉数据对于证明烟碱到达动脉循环的快速性是有价值的。由于组合物经口吸入，因此随之而来的一个结论是，该烟碱递送速度表明，存在一定程度的肺部递送，因为诸如通过常规烟碱吸入剂等所提供的口腔粘膜递送要慢得多。
表6–药代动力学数据(动脉浓度)。AUCall是指“曲线下的面积”。
药效学数据：
包括于该研究的所有四部分中的药效学测量是利用视觉模拟量表(VAS)和吸烟冲动简短问卷(Brief Questionnaire of Smoking Urges(QSU-B))对烟瘾的反复评估。基于VAS的药效学数据显示在图2中。
由夹管阀仿真香烟吸入烟碱气雾剂对于降低烟瘾具有明显作用，这在该研究的所有四个部分中都是明显的。在A部分中，吸入时烟瘾迅速下降，然后在接下来的5个小时逐渐向基线回归。对于A部分未进行统计检验，但响应模式在所有3种烟碱剂量强度下是一致的。
值得注意的是，A部分中对于烟瘾不存在明显的剂量响应关系，这可能反映了由手至口的吸烟惯例和咽喉捕获感的重要性，以及循环烟碱浓度的升高的药理学作用。QSU-B显示了与烟瘾VAS一致的模式，其分项得分和总得分对于低剂量(0.028重量％)而言在给药40分钟后、对于中(0.056重量％)和高(0.084重量％)剂量而言在给药20分钟后最低。这意味着，尽管低剂量对于吸烟冲动具有积极作用，但与中和高剂量相比，要花费较长时间才能发挥这一作用。
动脉与静脉图示：
图3和图4显示了“高”强度和“中”强度组合物的使用者所经历的动脉和静脉烟碱浓度的图示。这些图示指出了烟碱到达动脉循环的速度。由于组合物经口吸入，因此烟碱递送的速度与肺部递送的程度一致。诸如通过市售吸入器等提供的口腔粘膜递送要慢得多。
耐受性
所有不良反应被归类于轻度或中度，不存在报告为严重的副作用。整个研究中不存在显著副作用(AE)或死亡，并且不存在因AE而中断治疗的参与者。
口腔感觉异常截至目前最频繁报告的治疗后出现的不良事件(TEAE)，其在研究的所有部分中均有报告，总计由40名参与者(68％)至少一次报告口腔感觉异常。作为相关TEAE，59名参与者中有十七(17)名(29％)报告咽喉刺激，9名参与者(15％)报告头痛，8名参与者(14％)报告口腔感觉减退，6名参与者(10％)报告眩晕。其余TEAE发生在全部患者人群的不到10％中。
结果的汇总列在下表7中。
表7–不良反应记录
以上详细描述已通过解释和说明的方式给出，其并非意在限制所附权利要求的范围。本文中所说明的当前优选实施方式中的诸多变化对于本领域技术人员而言是显而易见的，并且仍在所附权利要求及其等同物的范围之内。
Claims (32)
1.一种吸入式组合物，所述组合物包含：
烟碱或其药用可接受衍生物或盐；
至少90重量％的推进剂，其中所述推进剂为氢氟烃；
一元醇；和
0.1重量％～1重量％的二醇和/或二醇醚，其中所述二醇和/或二醇醚是丙二醇，
其特征在于，一元醇:二醇或二醇醚的重量比为3:1～1:1，
其中所述一元醇为乙醇。
2.如权利要求1所述的组合物，其中一元醇:二醇或二醇醚的重量比为2:1～1.5:1。
3.如权利要求1所述的组合物，其中基于所述组合物的总重，所述组合物包含0.5重量％～1.5重量％的乙醇。
4.如权利要求1或2所述的组合物，其中所述组合物还包含人TAS2R苦味受体激动剂。
5.如权利要求4所述的组合物，其中所述人TAS2R苦味受体激动剂为糖精。
6.如权利要求1或2所述的组合物，其中所述组合物还包含糖精，并且其中烟碱或其药用可接受衍生物或盐:糖精的重量比为12:1～5.5:1。
7.如权利要求1或2所述的组合物，所述组合物还包含调味剂组分。
8.如权利要求7所述的组合物，所述调味剂组分为薄荷醇和/或香草醛。
9.如权利要求8所述的组合物，其中基于所述组合物的总重，所述组合物包含至多0.1重量％的薄荷醇。
10.如权利要求1或2所述的组合物，基于所述组合物的总重，所述组合物包含0.001重量％～0.045重量％的烟碱或其药用可接受衍生物或盐。
11.如权利要求1或2所述的组合物，基于所述组合物的总重，所述组合物包含0.04重量％～0.07重量％的烟碱或其药用可接受衍生物或盐。
12.如权利要求1或2所述的组合物，基于所述组合物的总重，所述组合物包含0.065重量％～0.1重量％烟碱或其药用可接受衍生物或盐。
13.如权利要求1所述的组合物，基于组合物的总重，所述组合物包含：
0.03重量％～0.05重量％的薄荷醇，
0.25重量％～0.4重量％的丙二醇，
0.9重量％～1重量％的乙醇，
糖精，和
下述任一种：
(i)0.025重量％～0.03重量％的烟碱或其药用可接受衍生物或盐，或者
(ii)0.054重量％～0.058重量％的烟碱或其药用可接受衍生物或盐，或者
(iii)0.08重量％～0.088重量％的烟碱或其药用可接受衍生物或盐，
其余为HFA-134a，其中烟碱或其药用可接受衍生物或盐与糖精的重量比为9.5:1～8:1。
14.一种加压容器，所述加压容器容纳有权利要求1～13中任一项所述的组合物。
15.如权利要求14所述的加压容器，所述加压容器加压至3×105Pa～1.5×107Pa的压力。
16.一种仿真香烟，所述仿真香烟包括：
外壳；
在所述外壳内的吸入式组合物的加压贮存器；
所述吸入式组合物由所述贮存器流出所述外壳的出口，所述出口构造为从其中排出液滴形式的所述吸入式组合物，至少一些所述液滴具有10μm以下的直径；和
用于控制所述吸入式组合物流动通过所述出口的出口阀，
其中所述吸入式组合物如权利要求1～13中任一项所述。
17.如权利要求16所述的仿真香烟，其中所述出口阀为呼吸激活阀。
18.如权利要求16或17所述的仿真香烟，所述仿真香烟还包括从所述出口阀的附近延伸至所述贮存器中的毛细管塞，所述毛细血管塞填充所述贮存器体积的至少50％，并构造为将所述吸入式组合物向所述出口芯吸。
19.如权利要求17所述的仿真香烟，其中所述外壳具有出口端和相反端，并且其中所述仿真香烟还包括：
组合物流路，所述组合物流路用于使所述组合物从所述贮存器沿所述流路流动并流出位于所述外壳的出口端的所述出口；
在所述外壳内的柔性隔板，所述柔性隔板限定从空气入口至位于所述外壳的出口端的空气出口的空气流路；
阀元件，所述阀元件能够随所述隔板移动并通过偏置力而偏置至其关闭所述组合物流路的位置；
其中在所述出口端的抽吸引起通过所述空气流路的流动，其提供相对于所述阀元件的压差，由此提升所述阀元件以抵抗所述偏置力，从而打开所述组合物流路；并且
其中所述偏置力设置成一旦所述抽吸停止则关闭所述组合物流路。
20.如权利要求17所述的仿真香烟，其中所述呼吸激活阀为位于所述出口与所述贮存器之间的非计量阀，所述呼吸激活阀包括从所述贮存器延伸至所述出口端的流路和夹持件，所述流路的至少一部分是可变形管，所述夹持件夹紧在无抽吸力施加于所述出口时封闭的所述可变形管，并在在所述出口施加抽吸时释放所述管以打开所述流路，从而提供从所述贮存器至所述出口的不间断的流动。
21.如权利要求16或17所述的仿真香烟，所述仿真香烟还包括与所述贮存器连通的再填充阀，通过所述再填充阀，所述贮存器能够被再填充。
22.如权利要求16或17所述的仿真香烟，其中所述贮存器的尺寸、所述贮存器内的压力和所述出口在其最窄点处的尺寸被设置为，使得当所述出口阀完全打开时所述贮存器将在少于30秒内排放。
23.如权利要求16或17所述的仿真香烟，所述仿真香烟构造为从其排出组合物的液滴，其中至少99体积％的所述液滴具有小于10μm的直径。
24.如权利要求16或17所述的仿真香烟，所述仿真香烟构造为从其排出具有以下尺寸特征的组合物液滴：
Dv 90小于20μm，和/或
Dv 50小于5μm，和/或
Dv 10小于2μm。
25.如权利要求16或17所述的仿真香烟，所述仿真香烟构造为为其使用者提供至多15ng/ml的烟碱动脉Cmax和/或10秒～20分钟的tmax。
26.如权利要求16或17所述的仿真香烟，所述仿真香烟构造为以0.5升/分钟～3升/分钟的速率从其中排出组合物。
27.如权利要求16或17所述的仿真香烟，所述仿真香烟构造为提供1kPa～7kPa的吸入阻力。
28.如权利要求16或17所述的仿真香烟，所述仿真香烟构造为以0.01mg/ml～0.06mg/ml的速率向使用者递送烟碱。
29.一种制造权利要求1～13中任一项所述的组合物的方法，所述方法包括：
制备预混物，所述预混物包含一元醇和二醇或二醇醚，和可选的TAS2R味觉受体激动剂和/或调味组分，其中一元醇:二醇或二醇醚的重量比为3:1～1:1；
向所述预混物添加烟碱或其药用可接受衍生物或盐，以获得含烟碱混合物；和
向所述含烟碱混合物添加推进剂。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述组合物包含TAS2R味觉受体激动剂和/或调味组分，并且其中在添加TAS2R味觉受体激动剂和/或调味组分之前将所述一元醇和二醇或二醇醚合并。
31.权利要求1～13中任一项所述的组合物在制备用于治疗病症的药物中的应用，所述病症选自：烟碱成瘾和神经变性疾病。
32.如权利要求31所述的应用，其中所述病症选自：阿尔茨海默氏症和帕金森病。
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