CN108495563A - 烟碱盐、共晶体和盐共晶体配合物 - Google Patents

烟碱盐、共晶体和盐共晶体配合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一些烟碱盐、共晶体和盐共晶体，并提供了某些烟碱盐的新的多晶型形式。具体说，描述了乳清酸的烟碱盐。本发明还提供了制备和表征这些烟碱盐的方法。此外，还提供了包含烟碱盐、共晶体和/或盐共晶体的烟草产品，包括吸烟制品、无烟烟草产品和电子吸烟制品。

Description

烟碱盐、共晶体和盐共晶体配合物
相关申请的交叉引用
本申请是2015年5月26日提交的美国专利申请第14/721,283号的部分继续申请，其要求2014年5月27日提交的美国临时专利申请第62/003,295号的优先权，它们被纳入本文作为参考。
发明领域
本发明涉及烟碱的各种盐、共晶体和盐共晶体，并涉及其中可以掺入这些盐、共晶体和盐共结晶的组合物和产品(例如烟草产品)。
背景技术
卷烟、雪茄和烟斗是采用各种形式烟草的流行吸烟制品。该吸烟制品通过加热或燃烧烟草以产生可以由吸烟者吸入的气溶胶(例如，烟)来进行使用。电子吸烟制品是另一种类型的烟草制品，其包括用于输送可气雾化材料的储存器和加热系统。烟草也可以所谓的“无烟”形式使用。具体是通过将一些形式的加工烟草或含烟草的制剂插入使用者嘴中来使用普通的无烟烟草产品。
本领域中提出了各种类型的香烟组分，包括烟草类型，烟草混合物，顶层包衣和肠衣材料，混合包装密度和烟草棒纸包装材料的类型。例如参见约翰逊的“满足工业需求的卷烟部件的开发”(Development of Cigarette Components to Meet Industry Needs)，第52届T.S.R.C.(1998年9月)；Jakob等人的美国专利5,101,839；Arzonico等人的美国专利5,159,944；Gentry的美国专利5,220,930和Kraker的美国专利6,779,530；Ashcraft等人的美国专利公开第2005/0016556号；Nestor等人的美国专利公开第2005/0066986号；Fitzgerald等人的美国专利公开第2005/0076929号；Thomas等人的美国专利公开第2006/0272655号；Coleman等人的美国专利公开第2007/0056600号；以及Oglesby的美国专利公开第2007/0246055号中描述了各种代表性类型的卷烟组件以及各种卷烟设计，形式，配置和特性，这些文献各自通过引用被纳入本文。
示例性的无烟烟草制剂、成分和加工方法示于如下：Schwartz的美国专利第1,376,586号；Levi的美国专利第3,696,917号；Pittman等人的美国专利第4,513,756号；Sensabaugh,Jr.等人的美国专利第4,528,993号；Story等人的美国专利第4,624,269号；Tibbetts的美国专利第4,991,599号；Townsend的美国专利第4,987,907号；Sprinkle,III等人的美国专利第5,092,352号；White等人的美国专利第5,387,416号；Williams的美国专利第6,668,839号；Williams的美国专利第6,834,654号；Atchley等人的美国专利第6,953,040号；Atchley等人的美国专利第7,032,601号；和Atchley等人的美国专利第7,694,686号；Williams的美国专利公开第2004/0020503号；Quinter等人的美国专利公开第2005/0115580号；Strickland等人的美国专利公开第2005/0244521号；Strickland等人的美国专利公开第2006/0191548号；Holton,Jr.等人的美国专利公开第2007/0062549号；Holton,Jr.等人的美国专利公开第2007/0186941号；Strickland等人的美国专利公开第2007/0186942号；Dube等人的美国专利公开第2008/0029110号；Robinson等人的美国专利公开第2008/0029116号；Robinson等人的美国专利公开第2008/0173317号；Engstrom等人的美国专利公开第2008/0196730号；Neilsen等人的美国专利公开第2008/0209586号；Crawford等人的美国专利公开第2008/0305216号；Essen等人的美国专利公开第2009/0065013号；Kumar等人的美国专利公开第2009/0293889号；Gao等人的美国专利公开第2010/0291245号；以及Mua等人的美国专利公开第2011/0139164号；Arnarp等人的PCT WO 04/095959和Atchley的WO 2010/132444A2；这些文献各自通过引用被纳入本文。已经销售的示例性无烟烟草产品包括由R.J.雷诺兹烟草公司销售的称为骆驼鼻烟(CAMEL Snus)，骆驼球(CAMELOrbs)，骆驼条(CAMEL Strips)和骆驼棒(CAMEL Sticks)的那些；美国鼻烟公司(AmericanSnuff Company，LLC)的GRIZZLY潮湿烟草，KODIAK潮湿烟草，LEVI GARRETT宽松烟草和TAYLOR'S PRIDE宽松烟草；斯威舍国际有限公司(Swisher International，Inc.)的KAYAK湿鼻烟和CHATTANOOGA CHEW咀嚼烟草；平克顿烟草公司(Pinkerton Tobacco Co.LP)的REDMAN咀嚼烟草；美国无烟烟草公司(U.S.Smokeless Tobacco Company)生产的COPENHAGEN潮湿烟草，COPENHAGEN烟袋，SKOAL拜蒂丝(Bandits)，SKOAL烟袋，RED SEAL长条和REVEL薄荷烟草包；以及菲利普莫里斯美国公司(Philip Morris USA)的MARLBORO鼻烟和Taboka。
多年来已经提出许多吸烟装置作为对需要燃烧烟草使用的吸烟产品的改进或替代品。据称，这些装置中的许多旨在提供与香烟、雪茄或烟斗相关的感觉，但是没有传递由燃烧烟草产生的大量不完全燃烧和热解产物。为此，提出了利用电能使得挥发性材料蒸发或受热的许多吸烟产品、香味发生器和药物吸入器，或者试图提供卷烟、雪茄或烟斗的感觉而不会在很大程度上燃烧烟草的许多吸烟产品、香味发生器和药物吸入器。参见例如，各种替代的吸烟制品、气雾递送装置、生热源描述于如Robinson等人的美国专利第7,726,320号；Griffith,Jr.等人的美国专利申请公开第2013/0255702号；Sebastian等人的美国专利申请公开第2014/0000638号；Collett等人的美国专利申请公开第2014/0060554号；Sears等人的美国专利申请公开第2014/0096781号；Ampolini等人的美国专利申请公开第2014/0096782号；以及Davis等人的美国专利申请序列号第2014/011,992号中所述的背景，这些文献通过引用纳入本文。
这些类型的吸烟制品、无烟烟草产品和电子吸烟制品中的某些类型包含烟草提取物，其在一些产品中可以被提纯以使提取物主要由烟碱组成。然而，包含高百分比烟碱(包括按重量计包含至少约90％，至少约95％和至少约99％烟碱的提取物)的烟草提取物通常为油形式。因此，烟碱提取物可能难以处理和掺入到某些烟草制品中。
希望提供适合于掺入烟草制品的形式的这种基于烟碱的提取物。进一步希望将这种提取物掺入宜人形式的烟草产品中，并提供制备这种形式的基于烟碱的提取物的方法以及制备掺入这种形式的基于烟碱的提取物的各种类型的组合物和产品。
发明内容
本发明提供了各种形式的烟碱，其可适用于各种产品，包括烟草产品。具体地，本申请描述了烟碱盐、共晶体和盐共晶体以及这种烟碱盐、共晶体和盐共晶体的制备。还描述了将这种烟碱盐、共晶体和/或盐共晶体掺入包括烟草产品(例如，吸烟制品、无烟烟草产品和电子吸烟制品)和药物产品的各种产品中。
本发明的第一方面提供了烟碱和乳清酸的盐。在一些实施方式中，盐是双乳清酸盐共晶体。在某些实施方式中，双乳清酸盐-共晶体可以是半水合物形式。在一些实施方式中，盐是单乳清酸盐。
有利地，在一些实施方式中，给定百分比的盐或盐-共晶体呈结晶形式。例如，在各种实施方式中，至少约50％的盐或盐-共晶体呈结晶形式。在其他实施方式中，至少约80或至少约90％的盐或盐-共晶体为结晶形式。
在一些实施方式中，乳清酸盐或盐-共晶体可以被表征为在由其获得的X-射线粉末衍射图谱中具有特定的峰。例如，一种盐可以通过在以下2θ衍射角中的一个或多个处具有峰的X射线粉末衍射图来表征：8.8,13.4,17.7,26.5和29.3。例如，一种盐可以通过在以下2θ衍射角中的一个或多个处具有峰的X射线粉末衍射图来表征：9.1,14.7,15.4,17.3,25.0,25.4和27.0。
本发明还提供富马酸烟碱盐及其某些形式以及掺入这些盐的产品。
本申请中描述的烟碱盐、共晶体和盐共晶体通常适用于一系列产品，包括但不限于吸烟制品，电子吸烟制品、无烟烟草制品(例如锭剂和胶)，药物产品等。因此，本发明的另一方面提供了掺入如本文所述的一种或多种烟碱盐、共晶和/或盐共晶的产品。在各种实施方式中，提供了掺入本文公开的一种或多种盐、共晶体和/或盐-共晶体复合物的电子吸烟制品、无烟烟草产品和/或药物产品。
例如，在一个方面，本公开提供了一种电子吸烟制品，其包括容纳在筒匣体内的可吸入物质介质和定位成向可吸入物质介质的至少一部分提供热量的加热元件，其中可吸入物质介质包含烟碱富马酸盐或烟碱和乳清酸的盐或盐-共晶体。可吸入物质介质可以进一步包含例如甘油，水和芳香剂中的一种或多种。烟碱富马酸盐或烟碱与乳清酸的盐或盐-共晶体的量可以变化，在一些实施方式中，可以是每次吸入制品足以提供约0.01mg至约0.5mg，约0.05mg至约0.3mg，或约0.1mg至约0.2mg的烟碱的量。
另一方面，本公开提供了一种无烟烟草产品，其包含烟碱富马酸盐或烟碱与乳清酸的盐或盐-共晶体。示例性无烟烟草产品包括但不限于：松散的湿鼻烟(例如鼻烟)；松散的干鼻烟；嚼烟；造粒烟草块；挤压或成形的烟草条，块，棍(rod)，圆柱或棒；细粉碎的粉末；细碎或磨碎的粉末碎片和组分的团块；片状片；模制烟草片；胶；卷带状薄膜卷；容易水溶或水分散的膜或条；可熔组合物；锭剂；软锭剂；和具有外壳和内部区域的胶囊状材料。
另一方面，本公开内容提供了包含如本文所述的烟碱盐或结晶多晶型形式(例如烟碱富马酸盐或烟碱与乳清酸的盐或盐-共晶)的药物产品。这些产品可以是例如选自：丸剂，片剂，锭剂，胶囊剂，囊片，小袋，胶，吸入剂，溶液剂和乳膏剂的形式。一种示例性的锭剂制剂包含一种或多种本文公开的烟碱盐或结晶多晶型形式和至少约50重量％的异麦芽糖醇。
另外，再一方面，本公开提供了制备某些烟碱盐，盐-共晶体和结晶多晶型形式的方法。例如，本公开提供了制备烟碱乳清酸盐或盐-共晶体的方法。在一个实施方式中，本公开提供了制备烟碱和乳清酸的盐或盐-共晶的方法，包括将烟碱和乳清酸组合以形成固体并分离固体。在某些实施方式中，所述组合包括研磨烟碱和乳清酸或包括在纯烟碱中或在选自水，MEK，IPA，乙酸乙酯及其混合物的溶剂中混合烟碱和乳清酸，并且其中固体是单乳清酸盐(其可以是半水合物形式)。在某些实施方式中，所述组合包括将烟碱和乳清酸在THF、乙醇或其混合物中混合，并且其中所述固体是双-乳清酸盐-共晶体(其可以是非溶剂化的)。
本发明包括但不限于以下实施方式。
实施方式1：烟碱和乳清酸的盐或盐-共晶体。
实施方式2：任何前述或下述实施方式的盐或盐-共晶体，其中所述盐-共晶体是双-乳清酸盐-共晶体。
实施方式3：任何前述或下述实施方式的盐或盐-共晶体，其中所述双乳清酸盐-共晶体为半水合物形式。
实施方式4：任何前述或下述实施方式的盐或盐-共晶体，其中所述盐为单乳清酸盐。
实施方式5：任何前述或下述实施方式的盐或盐-共晶体，其中至少约50％的盐或盐-共晶体为结晶形式。
实施方式6：任何前述或下述实施方式的盐或盐-共晶体，其特征在于X射线粉末衍射图在以下2θ衍射角中的一个或多个处具有峰：8.8,13.4,17.7,26.5和29.3。
实施方式7：任何前述或下述实施方式的盐或盐-共晶体，其特征在于X射线粉末衍射图在以下2θ衍射角中的一个或多个处具有峰：9.1,14.7,15.4,17.3,25.0,25.4和27.0。
实施方式8：一种电子吸烟制品，其包含容纳在筒匣体内的可吸入物质介质和定位成向至少一部分可吸入物质介质提供热量的加热元件，其中所述可吸入物质介质包含烟碱富马酸盐或盐或任何前述或下述实施方式中的盐或盐-共晶体。
实施方式9：任何前述或下述实施方式的电子吸烟制品，其中所述可吸入物质介质还包含甘油、水和芳香剂中的一种或多种。
实施方式10：任何前述或下述实施方式的电子吸烟制品，其中烟碱富马酸盐或烟碱与乳清酸的盐或盐-共晶体的量足以提供每次吸入制品约0.01毫克至约0.5毫克的烟碱的量。
实施方式11：任何前述或下述实施方式的电子吸烟制品，其中烟碱富马酸盐或烟碱与乳清酸的盐或盐-共晶体的量足以提供每次吸入制品约0.05毫克至约0.3毫克的烟碱的量。
实施方式12：任何前述或下述实施方式的电子吸烟制品，其中烟碱富马酸盐或烟碱与乳清酸的盐或盐-共晶体的量足以提供每次吸入制品约0.1毫克至约0.2毫克的烟碱的量。
实施方式13：一种无烟烟草产品，其包含烟碱富马酸盐或任何前述或下述实施方式的盐或盐-共晶体。
实施方式14：任何前述或下述实施方式的无烟烟草产品，其选自：松散的湿鼻烟(例如鼻烟)；松散的干鼻烟；嚼烟；造粒烟草块；挤压或成形的烟草条，块，棍，圆柱或棒；细粉碎的粉末；细碎或磨碎的粉末碎片和组分的团块；片状片；模制烟草片；胶；卷带状薄膜卷；容易水溶或水分散的膜或条；可熔组合物；含片；锭剂；和具有外壳和内部区域的胶囊状材料。
实施方式15：一种药物产品，其包含烟碱富马酸盐或任何前述或下述实施方式的盐或盐-共晶体。
实施方式16：任何前述或下述实施方式的药物产品，其为选自以下的形式：丸剂，片剂，锭剂，胶囊剂，囊片，小袋，胶，吸入剂，溶液剂和乳膏剂的形式。
实施方式17：一种锭剂，其包含烟碱富马酸盐或任何前述或下述实施方式的盐或盐-共晶体和至少约50重量％异麦芽糖。
实施方式18：一种制备任何前述或下述实施方式中的烟碱与乳清酸的盐或盐-共晶体的方法，包括将烟碱与乳清酸组合以形成固体并分离固体。
实施方式19：任何前述或下述实施方式的方法，其中所述组合包括研磨烟碱和乳清酸或包括在纯烟碱中或在选自水，MEK，IPA，乙酸乙酯以及它们的混合物的溶剂中混合烟碱和乳清酸，并且其中所述固体是单乳清酸盐半水合物。
实施方式20：任何前述或下述实施方式的方法，其中所述组合包括将烟碱和乳清酸在THF，乙醇或其混合物中混合，并且其中所述固体是未溶剂化的双乳清酸盐-共晶体。
通过结合在下文简要描述的附图来阅读以下详细描述，可使本发明的这些以及其它特征、方面和优势显而易见。本发明包括两种、三种、四种或更多种上述实施方式的结合、和两个、三个、四个或更多个本文所阐述的特征或元素的结合，无论这些特征或元素是否在本文所描述的特定实施方式中明确结合。本文旨在用于整体性阅读，所公开的方法在任何其各种方面和实施方式中的任何可分割特征或元素都应当被视为旨在成为可结合的特征或元素，除非上下文中另有明确规定。本发明的其他方面和优点将从以下变得显而易见。
附图简要说明
参考附图提供本发明实施方式的理解，所述附图不一定按比例绘制，并且其中附图标记是指本发明的示例性实施例的部件。附图仅是示例性的，不应将其理解为以限制本发明。
图1提供了通过各种方法由烟碱和乳清酸制备的固体材料的XRPD衍射图；
图2提供了通过各种方法由烟碱和乳清酸制备的固体材料的另外的XRPD衍射图；
图3提供了由烟碱和乳清酸通过各种方法制备的固体材料的高分辨率XRPD衍射图；
图4提供了通过各种方法由烟碱和乳清酸制备的固体材料的1H NMR谱；
图5提供了由THF中的烟碱和乳清酸制备的材料的热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)热分析图的叠加图；
图6提供了由乙醇(EtOH)中的烟碱和乳清酸制备的材料的TGA和DSC热分析图的叠加图；
图7提供了由纯烟碱中的烟碱和乳清酸制备的材料的TGA和DSC热分析图的叠加图；
图8提供了由水中的烟碱和乳清酸制备的材料的TGA和DSC热分析图的叠加图；
图9提供了通过研磨由烟碱和乳清酸制备的材料的TGA和DSC热分析图的叠加图；
图10提供了由丙醇-2-醇(IPA)和水(80/20，v/v)混合物中的烟碱和乳清酸制备的材料的TGA和DSC热分析图的叠加图；
图11提供了由乙酸乙酯(EtOAc)中的烟碱和乳清酸制备的材料的TGA和DSC热分析图的叠加图；
图12提供了由甲基乙基酮(MEK)中的烟碱和乳清酸制备的材料的TGA和DSC热分析图的叠加图；
图13提供了显示XRPD图案1和2的烟碱乳清酸盐以及乳清酸的FT-IR光谱叠加图；
图14提供了通过各种方法由烟碱和乳清酸制备的材料的XRPD衍射图，评价盐的静态稳定性；
图15提供了由THF中的烟碱和乳清酸制备的按比例放大材料的XRPD衍射图(显示XRPD乳清酸盐图案1，表明双乳清酸盐-共晶体)。
图16提供了由THF中的烟碱和乳清酸制备的按比例放大材料的高分辨率XRPD参比衍射图(显示XRPD乳清酸盐图案1)；
图17提供了由THF中的烟碱和乳清酸制备的按比例放大材料的1H NMR谱(显示XRPD乳清酸盐图案1)；
图18提供了由THF中的烟碱和乳清酸制备的按比例放大材料的FTIR光谱(显示XRPD乳清酸盐图案1)；
图19(A)和19(B)是由THF中的烟碱和乳清酸制备的按比例放大材料的显微图像(显示XRPD乳清酸盐图案1)；
图20(A)和20(B)是由烟碱和乳清酸在THF中制备的按比例放大材料的扫描电子显微镜(SEM)图像(显示XRPD乳清酸盐图案1)；
图21提供了由THF中的烟碱和乳清酸制备的按比例放大材料的TGA和DSC热分析图的叠加图(显示XRPD乳清酸盐图案1)；
图22提供了用于由THF中的烟碱和乳清酸制备的按比例放大材料的静态稳定性测试的XRPD衍射图(显示XRPD乳清酸盐图案1)；
图23提供了用于由EtOAc中的烟碱和乳清酸制备的按比例放大的材料的高分辨率XRPD衍射图，其与参比乳清酸盐图案1XRPD衍射图和参比乳清酸盐图案2XRPD衍射图相比较；
图24提供了由EtOAc中的烟碱和乳清酸制备的按比例放大材料的进一步的高分辨率XRPD参比衍射图(显示XRPD图案2，表明单乳清酸半水合盐)；
图25提供了由EtOAc中的烟碱和乳清酸制备的按比例放大材料的1H NMR谱(显示XRPD乳清酸盐图案2)；
图26提供了由EtOAc中的烟碱和乳清酸制备的放大材料的FT-IR光谱(显示XRPD乳清酸盐图案2)；
图27(A)和27(B)是由EtOAc中的烟碱和乳清酸制备的按比例放大材料的显微图像(显示XRPD乳清酸盐图案2)；
图28(A)和28(B)是由EtOAc中的烟碱和乳清酸制备的按比例放大材料的SEM图像(显示XRPD乳清酸盐图案2)；
图29提供了由EtOAc中的烟碱和乳清酸制备的按比例放大材料的TGA和DSC热分析图的叠加图(显示XRPD乳清酸盐图案2)；
图30是用于由EtOAc中的烟碱和乳清酸制备的按比例放大材料的静态稳定性测试的XRPD衍射图(显示XRPD乳清酸盐图案2)；
图31提供了通过各种方法由烟碱和富马酸制备的材料的XRPD衍射图；
图32提供了通过各种方法从烟碱和富马酸回收的固体材料的高分辨率XRPD衍射图；
图33提供了通过各种方法由烟碱和富马酸制备的材料的1H NMR谱；
图34提供了由纯烟碱中的烟碱和富马酸制备的材料的TGA和DSC热分析图的叠加图；
图35提供了通过研磨由烟碱和富马酸制备的材料的TGA和DSC热分析图的叠加图；
图36提供了由EtOAc中的烟碱和富马酸制备的材料的TGA和DSC热分析图的叠加图；
图37提供了通过研磨获得的烟碱富马酸盐的XRPD衍射图；
图38提供了通过研磨获得的富马酸盐的1H NMR谱；
图39提供了按比例放大的烟碱富马酸盐(在THF中制备)的高分辨率XRPD衍射图；
图40(A)和40(B)是由THF中的烟碱和富马酸制备的按比例放大材料的显微图像；
图41(A)和41(B)是由THF中的烟碱和富马酸制备的按比例放大材料的SEM图像；
图42提供了由THF中的烟碱和富马酸制备的按比例放大材料的TGA和DSC热分析图的叠加图；
图43是具有卷烟形式的吸烟制品的分解图，显示了卷烟的可抽吸材料、包装材料部件、以及滤嘴元件；
图44是沿整个产品宽度截取的无烟烟草制品实施方式的横截面图，示出了填充有本发明的无烟烟草组合物的外袋；和
图45是电子吸烟制品的横截面图，其可以涵盖可用于形成电子气溶胶递送装置的各种组件的各种组合。
优选实施方式详述
现在，本发明将在下文进行更详细地描述。然而，本发明可以按多种不同的形式实施，不应当理解为限于本文提出的实施方式；而是，提供这些实施方式使揭示的内容能够透彻而完整，且能够向本领域技术人员完全地展示本发明的范围。在本说明书和权利要求书中所用的单数形式“一个”，“一种”和“该”包括多个被提到的事物，除非上下文中有清楚的规定。提及的“干重量百分数”或者“以干重计”指的是基于干组分的重量(即，除了水以外的所有组分)。
本发明涉及烟碱盐、共晶体和盐共晶体及其制备方法。还涉及包含一种或多种烟碱盐、共晶体和/或盐共晶体的产品(包括烟草产品和药物产品)。在某些实施方式中，以一种或多种这样的形式提供的烟碱可以有利地以物理形式分离，这是对吸湿性油性液体形式的纯烟碱的改进。例如，在某些实施方式中，本文所述的烟碱盐、共晶体和/或盐共晶体可以是比纯烟碱(例如，固体或半固体形式)更易于处理的形式，可以提供以比纯烟碱更高的纯度形式，和/或可以表现出比纯烟碱更大的热力学，物理和/或化学稳定性(例如，更高的抗氧化性，降低的水合物形成风险和/或更长的储存期限)。在一些实施方式中，与纯烟碱相比，在其中掺入盐、共晶体和/或盐共晶体的产品中，烟碱盐、共晶体和/或盐共晶体可以提供在相关赋形剂的存在下的增加的稳定性。在一些实施方式中，烟碱盐、共晶体和盐共晶体可表现出显著程度的水溶性，使其适用于掺入宽范围的组合物和产品中。
烟碱本身可以被分离和/或处理，使得它是两种对映体形式之一，或者它可以以外消旋形式提供。烟碱天然以左旋(L)-烟碱形式存在(也称为(-)-烟碱或S-烟碱)。在本文提供的盐、共晶体和盐共晶体中，烟碱通常为(L)-烟碱的形式，尽管本公开内容在所公开的盐、共晶体和盐共晶体中并不排除右旋((D)-烟碱)盐、共晶体和盐共晶体或外消旋形式的烟碱。因此，烟碱盐、共晶体和盐共晶体可以是对映体高度纯的形式(即(L)-或(D)-形式)或外消旋形式，如本文所述。
“烟碱盐”是烟碱的一种形式，其特征是一个或多个质子从共成形物供体转移至烟碱受体的离子形式的烟碱和离子形式的共成形物(例如酸)之间的相互作用。烟碱的结构包含两个能够从共成形物接受质子的氮原子，因此它可以在给定样品中以非质子化、单质子化和/或二质子化形式存在。
目前已知某些烟碱盐。例如，烟碱硫酸盐已作为农药出售，烟碱酒石酸氢盐二水合物(又称烟碱酒石酸氢盐)是市售水溶性烟碱盐。已经研究了各种其他盐，包括烟碱乙酸盐(其形成粘稠的油)以及例如烟碱柠檬酸盐和烟碱苹果酸盐。例如，Cox等人的美国专利第2,033,909号以及Perfetti Beitrage Tabakforschung Int.,12:43-54(1983)中所述的成分和技术类型。此外，某些烟碱盐可以购自以下供应商，例如Pfaltz和Bauer有限公司和K&K实验室(ICN生物化学品有限公司(ICN Biochemicals,Inc)的分公司)。示例性的已知烟碱盐包括烟碱盐，例如烟碱酒石酸盐和烟碱酒石酸氢盐，烟碱氯化物(例如，烟碱盐酸盐和烟碱二盐酸盐)，烟碱硫酸盐，烟碱高氯酸盐，烟碱抗坏血酸盐，烟碱富马酸盐，烟碱柠檬酸盐，烟碱苹果酸盐，烟碱乳酸盐，烟碱天冬氨酸盐，烟碱水杨酸盐，烟碱甲苯磺酸盐，烟碱琥珀酸盐，烟碱丙酮酸盐和烟碱盐水合物(例如烟碱氯化锌一水合物)。在Brinkley等人的美国专利第5,563,951号和国际申请公开第PCT/US2011/033928号中讨论了与乙酰丙酸的烟碱盐，这两份文献通过引用被纳入本文。例如，也可参见Lawson等人的美国专利第5,811,319号和Lippiello等人的美国专利第4,830,028号以及Leonard,Ind.Eng.Chem.48:1331-1341(1956)。但是，某些先前公开的有机酸烟碱盐通常不是结晶的，并且可能表现出一定范围的化学计量，这可能使它们不适用于某些应用。
“烟碱共晶体”是一种包含烟碱和至少一种其他组分(“共成形物”)(它们均为中性形式)的烟碱形式。共晶体通常以晶体结构为特征，晶体结构通常通过自由可逆的非共价相互作用保持在一起。共晶体通常由烟碱和至少一种其他组分以限定的化学计量比组成。在一些实施方式中，共晶体可以包含水合物，溶剂合物和包合物。共晶体可以包含烟碱与有机和/或无机组分的组合。共晶体通常可以通过在共晶体中的组分(即，烟碱和一种或多种共成形物)之间不存在质子转移而与盐区分开来。根据美国食品和药物管理局的工业指南(2013年4月)，共晶体被定义为在相同晶格中由两种或更多种分子组成的晶体材料的固体，其中组分处于中性状态并通过非离子相互作用进行交互。参见美国卫生和人类服务部，食品和药物管理局，“工业指南：药物共晶体的管理分类”(2013年4月)，其通过引用被纳入本文。
“烟碱盐共晶体”是一种具有盐和共晶体特征的混合结构。通常，盐共晶体内的烟碱分子与至少两种共成形物(其可以是相同或不同的)缔合，其中一种共成形物呈离子形式(例如酸)并将质子转移至烟碱分子，第二共成形物不将质子转移到烟碱分子上。
本文所述的盐、共晶体和盐共晶体的化学计量可以变化。例如，在某些实施方式中，在存在两种组分(即烟碱和一种共成形物)的情况下，烟碱:共成形物化学计量在某些实施方式中可以在约5:1至约1:5烟碱:共成形物的范围内。当使用多于一种共成形物形成烟碱盐、共晶体或盐共晶体时，共形成物相对于烟碱和另一种共成形物的比率还可以变化。在优选的实施方式中，根据本公开提供的盐、共晶体和盐共晶体的给定样品显示出基本上单一的化学计量。
在一些实施方式中，本文所述的盐、共晶体和盐共晶体可以以各种多晶型和假多晶型形式存在。多晶型是晶体材料以多于一种形式或晶体结构存在的能力。多晶型可以由例如不同晶体堆积结构(堆积多晶型)的存在或由同一分子的不同构象异构体(构象多晶型)的存在引起。假多晶型是材料水合或溶剂化的结果，也称为溶剂多晶型(solvomorphism)。
本公开的盐、共晶体和盐共晶体可以包含来源于某种形式的烟草属(Nicotiana)物种的植物(例如某种形式的烟草)的烟碱。烟碱可以是，例如，高度纯化的烟草提取物的形式。已知用于从烟草中分离和纯化烟碱的各种方法(包括但不限于，用水从烟草中提取；用有机溶剂从烟草中提取；从烟草蒸汽蒸馏；或者烟草的热解降解和烟碱的蒸馏)。对于示例性的提取方法，参见例如Roselius等人的美国专利第2,822,306号和第4,153,063号以及Kauryzbaev等人的美国专利公开第2008/0302377号，它们通过引用被纳入本文。
烟草属物种的植物(其中可获得可与本文所述的盐、共晶体和/或盐共晶体组合的这种提取物和其它烟草材料)的选择可以变化；具体是一种或多种烟草的种类可以变化。可使用的烟草包括烤烟或弗吉尼亚烟烟草(如K326)、白肋烟烟草、晒干烟烟草(例如，印度卡努尔(Indian Kurnool)和东方烟烟草，包括Katerini烟草、Prelip烟草、Komotini烟、Xanthi烟草和Yambol烟草)、马里兰烟草、深色烟草、深色烤烟草、深色风干烟草(例如，Passanda烟草、Cubano烟草、Jatin烟草和Bezuki烟草)或者微风干烟草(例如，北威斯康星烟与Galpoa烟)、印度风干烟草、俄罗斯红(Red Russian)烟草和黄花烟草，以及其他各种罕见的或特种烟草。在《烟草生产、化学和技术》(Tobacco Production,Chemistry andTechnology)Davis等编辑(1999)中对各种类型的烟草、生长技术和收获技术进行了描述(Arshady和Guyot编)，(1999)，其通过引用纳入本文。烟草种可通过基因－修饰或杂交技术衍生(例如，烟草植物可通过基因工程改造或杂交从而升高或降低某些成分的产量或者另外改变某些特征或属性)。适用于在本发明中使用的烟草属物种的类型的其它信息可以在Dube等人的美国专利申请公开第2012/0192880中找到，所述文献通过引用纳入本文。烟草植物可生长在温室、生长箱或户外的田野，或水培生长。
根据本发明使用的烟草属物种的植物的一个或多个部分可以发生变化。例如，几乎所有的植物(例如，整株植物)都可以被收获，并且就这样使用。或者，植物的不同份或块可以被收获或进行分离用于在收获后进一步使用。例如，叶(leaves)、茎、秆(stalks)、根、叶片(lamina)、花、种子以及它们的各种部分和组合可以进行分离，用于进一步使用或处理。本发明植物材料因此可以包含烟草属物种中一种植物的整株植物或任意部分。例如，参见Coleman,III等人的美国专利申请公开第2011/0174323号和Dube等人的美国专利申请公开第2012/0192880号中所列的烟草植物的部分，所述文献通过引用纳入本文。
烟草属物种的植物可以未成熟或成熟的形式使用，并且可以生(green)的形式或烤过的形式使用，如Dube等人第2012/0192880中所述，所述文献通过引用纳入本文。烟草材料可以经受各种处理加工，例如，冷藏、冷冻、干燥(例如冷冻干燥或喷雾干燥)、辐照、变黄、加热、烹饪(例如，烘烤、煎或煮)、发酵、漂白或以其他方式进行储存或处理以备后用。例如，示例性的加工技术在Brinkley等人的美国专利申请公开第2009/0025739号和Coleman,III等人的美国专利申请公开第2011/0174323号中所述，所述文献通过引用纳入本文。可以在收获前或收获后用酶和/或益生菌处理至少一部分烟草属物种的植物，如Marshall等人的美国专利申请公开第2013/0269719号和Moldoveanu的美国专利申请公开第2014/0020694号所述，其内容通过引用纳入本文。
所收获的烟草属物种的植物的一个或多个部分可以进行物理加工。植物的一个或多个部分可以分离为单独的份或块(例如，可以从秆中移除根，可以从秆中移除茎，可以从秆和/或茎移除树叶，可以从花的剩余部分移除花瓣)。所收获的植物的一个或多个部分可以进一步细分为份或块(例如，其撕碎、切碎、粉碎、磨碎、碾碎或研磨成可表征为填料型块、细粒、颗粒或细粉末的块或份)。所收获的植物的一个或多个部分可经受外力或外压(例如，通过压榨或进行辊处理)。当实施这些加工条件时，所收获的植物的一个或多个部分的含水量可接近其自然含水量(例如，刚收获时的含水量)、通过向所收获的植物的一个或多个部分添加水分得到的含水量、或对所收获的植物的一个或多个部分进行干燥导致的含水量。这样，一个或多个植物的收获部分可以用作烟草产品的组分或者进一步加工。
为了提供烟碱提取物，烟草属物种的植物或其部分通常经受一种或多种类型的加工条件。典型的分离方法可以包括一个或多个处理步骤(例如，使用极性溶剂，有机溶剂和/或超临界流体的溶剂萃取)，色谱法，蒸馏，过滤，重结晶和/或溶剂-溶剂分配。示例性的提取和分离溶剂或载体包括水、醇(例如，甲醇或乙醇)、烃(例如，庚烷和己烷)、卤代烃(例如单氟三氯甲烷(氟利昂11)、二氯三氟乙烷(氟利昂123)等)、二乙醚、二氯甲烷和超临界二氧化碳。例如，关于分离的烟草组分和分离技术的描述参见Fagg等人的美国专利第4,967,771号、Coleman,III等人的美国专利申请公开第2011/0174323号、Coleman,III等人的美国专利申请公开第2011/0259353号；Dube等人的美国专利申请公开第2012/0192880号、Dube等人的美国专利申请公开第2012/0192882号以及Byrd,Jr.等人的美国专利申请公开第2012/0211016号，所述文献通过引用被纳入本文。
尽管掺入本公开的盐、共晶体和盐共晶体内的烟碱通常来源于如上所述的某种形式的烟草属物种的植物，但烟碱的来源不限于此。例如，在一些实施方式中，可以合成提供烟碱。在一些实施方式中，烟碱可以从另一种来源(例如另一种植物)获得。
烟碱通常以纯(液体)形式分离(例如，如上所述)。根据本发明，烟碱被改性，通过掺入烟碱作为例如油，固体，半固体等形式的盐、共晶体或盐共晶体的组分，以其它形式提供。在一些实施方式中，某些盐、共晶体和盐共结晶理想地以固体形式例如固体结晶形式提供。根据美国食品药品管理局(US Food and Drug Administration)，有利地(但不一定)，与烟碱组合形成这种烟碱盐、共晶体或盐共晶体的共成形物(包括酸)是“GRAS”(通常认为是安全的)。此外，由此产生的烟碱盐、共晶体和/或盐共晶体也是GRAS是有益的(尽管也不是必要的)。
在一个实施方案中，提供烟碱和乳清酸的盐或盐-共晶体。本文提供的乳清酸盐和盐-共晶体的化学计量可以变化。例如，在某些实施方案中，提供烟碱乳清酸盐或盐-共晶体，其具有约1:2烟碱:酸至约1:1烟碱:酸之间的化学计量(即，每烟碱具有至少约1当量的酸)。
在某些实施方式中，本文公开的烟碱乳清酸盐或盐-共晶体以固体形式提供，可以是结晶和/或无定形形式。在一种形式中，烟碱乳清酸盐(被认为是双乳清酸盐-共晶体)可以被描述为表现出XRPD图案(在本文中被称为“乳清酸盐图案1”)，其在以下一个或多个2θ角处具有峰：8.8,13.4,17.7,26.5和29.3。虽然不受理论限制，但烟碱和乳清酸的相对pKa值表明，只有一个乳清酸分子可能被去质子化，该物质被标记为盐/共晶体杂合物。包括X射线衍射图中所有相关峰的表格的全特征数据在实施例1中提供。也可参见图14-21，提供了这种(乳清酸盐图案1/双-乳清酸盐-共晶体)材料的按比例放大样品的各种表征方法的结果。
在另一种形式中，烟碱乳清酸盐(被认为是单乳清酸半水合盐)可以被描述为表现出XRPD图案(在本文中被称为“乳清酸盐图案2”)，其在以下一个或多个2θ角处具有峰：9.1,14.7,15.4,17.3,25.0,25.4和27.0。包括X射线衍射图中所有相关峰的表格的全特征数据在实施例1中提供。也可参见图22-30，提供了这种(乳清酸盐图案2/单-乳清酸盐-半水合物)材料的按比例放大样品的各种表征方法的结果。值得注意的是，用这种材料进行的可变温度XRPD实验显示，加热时(释放水和烟碱)乳清酸图案2转变为图案1。在DSC中观察到的第一次吸热是图案2的熔化，伴随着水的释放，看到的放热是图案1的重结晶，伴随烟碱的损失(TGA中的第二次重量损失)。在180-200℃下，在衍射图或视觉中没有观察到变化；因此，DSC中该吸热的原因(但是重复DSC实验表明它是可重现的)。最终的吸热和相关的重量减少是单盐的解离和烟碱的剩余部分的释放以留下乳清酸。参见图29。这通过残余物的1HNMR实验证实，其与乳清酸一致。
在某些实施方式中，烟碱乳清酸盐的特定形式可受其制备的溶剂的影响。例如，发现在THF或EtOAc中制备的材料产生展现出乳清酸图案1的材料，而在纯烟碱，水，IPA/水，EtOAc中或通过研磨制备的材料被发现产生展现乳清酸图案2的材料。比较通过各种溶剂筛选研究获得的固体材料的XRPD迹线如图1-3所示，在实施例1中更详细地描述。图4提供了比较这些材料的1H NMR谱。图5-12提供了在各种溶剂中获得的材料的TGA和DSC热分析图的叠加图。乳清酸图案1和2有一个复杂的关系；在结晶研究期间，观察到图案1初始沉淀，然后在5℃搅拌或加入过量的烟碱时转变为图案2。
这两种固体形式的烟碱乳清酸盐(呈现XRPD乳清酸盐图案1和乳清酸盐图案2)的稳定性以干燥形式并且在40℃/75％相对湿度下1周后通过XPRD进行分析，如图14所示。该研究(和其他)表明双乳清酸盐-共晶体是热稳定的(在239℃熔化)并且双-乳清酸盐-共晶体在GVS实验中仅显示出轻微的吸湿性。然而，长时间暴露于高湿度(在25℃/96％RH下1周)导致转变为流质物质。
在另一个实施方案中，提供烟碱和富马酸的盐。本文提供的富马酸盐的化学计量可以变化。例如，在某些实施方案中，提供烟碱乳清酸盐或盐-共晶体，其具有约1:2烟碱:酸至约1:1烟碱:酸之间的化学计量(即，每烟碱具有至少约1当量的酸)。
同样，改变富马酸和烟碱结合的方法(例如通过在不同溶剂中结合)可以在一些实施方案中提供不同的形式。根据本公开分离的一种特定形式(表现出本文称为“富马酸图案1”的XRPD图案)是未溶剂化的单盐。参见图39。该形式可以例如在THF中或通过研磨来制备。在一些实施方案中，该烟碱富马酸盐可以被描述为在以下2θ角中的一个或多个处呈现具有峰的XRPD图案：14.9,18.4,19.9和22.4。包括X射线衍射图中所有相关峰的表格的全特征数据在实施例2中提供。在某些实施方案中，该烟碱富马酸盐形式在高湿度下倾向于潮解并且当湿度降低时不会重新结晶。在其他实施方案中，提供了单富马酸盐的亚稳多晶型物。这种形式可以用纯烟碱制备。
在另一个实施方案中，提供烟碱和焦谷氨酸的盐，并在实施例3中提供进一步的细节。据信该材料表现出一定程度的结晶度。
本领域技术人员将理解，本文提供的所有衍射图数据不应该被解释为绝对的，因此，本发明的烟碱盐和盐共晶体不限于具有与参考图中相同的XRPD图案的颗粒。具有与相关附图基本相同的XRPD图案的任何烟碱盐、共晶体或盐共晶体将被认为落入本发明的范围内。X射线粉末衍射领域的技术人员能够对X射线粉末衍射图谱是否基本上相同作出判断。通常，X射线粉末衍射图中衍射角的测量误差为约2θ＝0.5°或更小(更合适地，约2θ＝0.2°或更小)，这种程度的测量误差应当在考虑本文提供的图中的X射线粉末衍射图和/或本文提供的峰值时予以考虑。换句话说，在某些实施例中，图中的峰值和整个说明书给出的峰值可以被视为+/-0.5°或+/-0.2°。参见Pecharsky和Zavalij的《粉末衍射和结构表征基础》(Fundamentals of Powder Diffraction and Structural Characterization，克鲁维尔学术出版社(Kluwer Academic Publishers)，2003)。
其他烟碱盐、共晶体和盐共晶体也包括在本公开内容中。关于药学上可接受的抗衡离子的列表，参见《药物盐手册-性质，选择和使用》(Handbook of PharmaceuticalSalts-Properties，Selection，and Use)，P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth(编)VHCA(Verlag Helvetica Chemica Acta-Zürich)，Wiley-VCH(纽约)2002，其通过引用被纳入本文。例如，可能导致形成盐、共晶体或盐共晶体的可用于与烟碱反应的某些共成形物包括但不限于：乙酸；己二酸；抗坏血酸；癸酸；柠檬酸；D-葡萄糖醛酸；D-葡萄糖酸；DL-乳酸；L-乳酸；半乳糖酸(粘酸)；马尿酸(N-苯甲酰甘氨酸)；盐酸；L-天冬氨酸；L-谷氨酸；L-戊二酸；甘油磷酸；乙醇酸；月桂酸；DL-苹果酸；L-苹果酸；DL-酒石酸；L-酒石酸；棕榈酸；磷酸；癸二酸(1,8-辛烷二羧酸)；硬脂酸(十八酸)；琥珀酸；硫酸；和硫氰酸(HS-CN)。与烟碱反应的其它示例性共成形物包括但不限于：(+)-樟脑酸；1,5-萘二磺酸；1-羟基-2-萘甲酸(辛氨基)；2,5-二羟基苯甲酸(龙胆酸)；苯磺酸；苯甲酸；辛酸；环拉酸；乙磺酸；富马酸；D-葡庚糖酸；4-羟基苯甲酸；异丁酸；酮戊二酸(2-氧代-戊二酸)；2-酮丁酸；乳糖酸；马来酸；丙二酸；甲磺酸；萘-2-磺酸；烟酸；油酸(Z-十八碳烯酸)；乳清酸；草酸；双羟萘酸；新戊酸；丙酸；L-焦谷氨酸；和对甲苯磺酸。
某些其他类型的共成形物通常与药理作用相关，并且通常不优选用于制备盐、共晶体和盐共晶体。虽然烟碱与这类共成形物的配合物可能不是优选的，但在某些特定的实施方案中，它们可以与烟碱反应以形成盐、共晶体和/或盐共晶体。这种共成形物包括但不限于：(1S)-樟脑-10-磺酸；4-乙酰氨基苯甲酸；4-氨基水杨酸，N-乙酰基-4-氨基水杨酸；己酸；二氯乙酸；氢溴酸；DL-扁桃酸；L-扁桃酸；硝酸；甲酸；水杨酸；肉桂酸(例如反式肉桂酸)；和十一碳烯酸。可以与烟碱形成盐、共晶体和/或盐共晶体的其它示例性共成形物包括但不限于：异硫酸；月桂酸(十二烷酸)；2-羟基苯甲酸；反式-2-己酸；苯均三酸；和5-硝基间苯二甲酸。
各种其它共成形物可用于提供盐、共晶体或共晶体盐形式的烟碱。示例性的共形成物包括但不限于：L-脯氨酸，氨丁三醇；尿素，木糖醇；咖啡因；甘氨酸/甘氨酸酐；香兰素；4-羟基苯甲酸甲酯(对羟基苯甲酸甲酯)；琥珀酸酰胺；L-丙氨酸；甘露醇；L-苯丙氨酸；糖精；对羟基苯甲酸丙酯；N-甲基葡糖胺；L-酪氨酸；龙胆酸；山梨酸；苯甲酸；L-蛋氨酸；麦芽酚；L-赖氨酸，氨丁三醇；烟酰胺；异烟酰胺；苯丙氨酸；苯醌；对苯二甲醛；2,4-二羟基苯甲酸；和4-羟基苯甲酸。
另外的共成形物包括：丙酮酸，1-羟基-2-萘甲酸，4-氨基苯甲酸，3,5-二羟基苯甲酸，2,3-二羟基苯甲酸，3,4-二羟基苯甲酸，2,4-二羟基苯甲酸，香草酸，乙基香兰素，异烟酸，没食子酸，薄荷醇(例如外消旋薄荷醇或(-)-薄荷醇)，扑热息痛，阿司匹林，布洛芬，萘普生，酮洛芬，氟比洛芬，葡萄糖，丝氨酸，苹果酸，乙酰胺，磺胺醋酰，苯甲酸，4-氨基苯甲酸，肌酸，2-羟基乙磺酸，氯贝酸，牛磺酸，异烟肼，L-组氨酸，L-精氨酸，L-天冬酰胺，谷氨酰胺，L-半胱氨酸，丙氨酸，缬氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，吗啉，苏氨酸和N-甲基葡糖胺。
可提供烟碱盐、共晶体或共晶体盐的某些示例性共成形物是基于糖的酸(即具有羧基的单糖)。糖酸的代表性类型包括：醛糖酸(例如甘油酸，木糖酸，葡糖酸和抗坏血酸)，糖酸(例如神经氨酸和酮脱氧辛糖酸)，糖醛酸(例如葡糖醛酸，半乳糖醛酸和艾杜糖醛酸酸)和醛糖二酸(例如酒石酸，内消旋-半乳糖二酸/粘酸和D-葡糖二酸/糖酸)。在一个优选的实施方案中，用于提供根据本公开的烟碱盐、共晶体或盐共晶体的一种或多种共成形物是醛糖二酸，并且在特别优选的实施方案中，所述醛糖二酸是粘酸((2S,3R,4S,5R)-2,3,4,5-四羟基己二酸，也称为半乳糖酸或内消旋-半乳糖二酸)。
可提供烟碱共晶体，盐或共晶体盐的其它示例性共成形物是多官能芳族酸。多官能芳族酸通常包含取代或未取代的苯基作为芳族组分，但可以备选地包含另一芳族部分，例如吡啶，吡嗪，咪唑，吡唑，噁唑，噻吩，萘，蒽和菲。任选取代的芳族酸上的取代基可以是任何类型的取代基，包括但不限于：卤素(例如Cl，F，Br和I)；烷基，卤代烷基(例如，CF3,2-Br-乙基,CH2F,CH2Cl,CH2CF3或CF2CF3)；烯基，羟基；氨基；羧酸酯基团；甲酰胺基；烷基氨基；芳基氨基；烷氧基；芳氧基；硝基；叠氮基；氰基；硫代；磺酸；硫酸酯基团；膦酸；磷酸酯基团；和膦酸酯基团。示例性的多官能芳族酸可以是，例如：
取代或未取代的芳族二羧酸(例如，1,2-苯二羧酸(邻苯二甲酸),1,3-苯二羧酸(间苯二甲酸),1,4-苯二羧酸(对苯二甲酸),2-碘-1,3-苯二羧酸，2-羟基-1,4-苯二羧酸，2-硝基-1,4-苯二羧酸，3-氟-1,2-苯二羧酸，3-氨基-1,2-苯二羧酸，3-硝基-1,2-苯二羧酸，4-溴-1,3-苯二羧酸，4-羟基-1,3-苯二羧酸，4-氨基-1,2-苯二羧酸，4-硝基-1,2-苯二羧酸，4-磺基-1,2-苯二羧酸，4-氨基-1,3-苯二羧酸，5-溴-1,3-苯二羧酸，5-羟基-1,3-苯二羧酸，5-氨基-1,3-苯二羧酸，5-硝基-1,3-苯二羧酸，5-乙炔基-1,3-苯二羧酸，5-氰基-1,3-苯二羧酸，5-硝基-1,3-苯二羧酸，2,5-羟基-1,4-苯二羧酸，和2,3,5,6-四氟-1,4-苯二羧酸；
取代或未取代的羟基苯甲酸(例如，2-羟基苯甲酸(水杨酸),3-羟基苯甲酸，4-羟基苯甲酸，2-甲基-4-羟基苯甲酸，3-叔丁基-4-羟基苯甲酸，4-乙氧基-2-羟基苯甲酸，3-氯-5-羟基苯甲酸，5-氯-2-羟基苯甲酸，3-溴-4-羟基苯甲酸，3-溴-5-羟基苯甲酸，4-溴-2-羟基苯甲酸，5-溴-2-羟基苯甲酸，2-氟-5-羟基苯甲酸，3-氟-4-羟基苯甲酸，3-氟-2-羟基苯甲酸，3-氟-5-羟基苯甲酸，2-氟-6-羟基苯甲酸，4-氟-3-羟基苯甲酸，2-氟-4-羟基苯甲酸，5-氟-2-羟基苯甲酸，2-氨基-3-羟基苯甲酸，2-氨基-5-羟基苯甲酸，3-氨基-2-羟基苯甲酸，3-氨基-4-羟基苯甲酸，3-氨基-5-羟基苯甲酸，4-氨基-2-羟基苯甲酸，4-氨基-3-羟基苯甲酸，5-氨基-2-羟基苯甲酸(美沙拉嗪),5-氨基甲基-2-羟基苯甲酸，4-甲酰基-3-羟基苯甲酸，3-甲酰基-4-羟基苯甲酸，5-(乙酰基氨基)-2-羟基苯甲酸),4-硝基-2-羟基苯甲酸，3,5-二乙基-4-羟基苯甲酸，3,5-二-叔丁基-4-羟基苯甲酸，3,5-二异丙基-2-羟基苯甲酸，3,4-二甲氧基-4-羟基苯甲酸(丁香酸),3,5-二氯-2-羟基苯甲酸，3,5-二氯-4-羟基苯甲酸，3,6-二氯-2-羟基苯甲酸，2,3-二氟-4-羟基苯甲酸，3,4-二氟-2-羟基苯甲酸，3,5-二溴-2-羟基苯甲酸，3,5-二碘-2-羟基苯甲酸，4-氨基-5-氯-2-羟基苯甲酸，3,5-二硝基-2-羟基苯甲酸，2,4,6-三溴-2-羟基苯甲酸，2,3,5,6-四氟-4-羟基苯甲酸，和2,3,4,5-四氟-6-羟基苯甲酸)；
取代或未取代的二羟基苯甲酸(例如，2,3-二羟基苯甲酸(焦儿茶酸/低没食子酸(hypogallic acid)),2,4-二羟基苯甲酸(β-雷琐酸),2,5-二羟基苯甲酸(龙胆酸/氢醌羧酸),2,6-二羟基苯甲酸(γ-雷琐酸),3,4-二羟基苯甲酸(原儿茶酸),3,5-二羟基苯甲酸(α-雷琐酸),4-羟基-3-甲氧基苯甲酸(香草酸),6-甲基-2,4-二羟基苯甲酸(苔色酸),4-溴-3,5-二羟基苯甲酸，5-溴-2,4-二羟基苯甲酸，5-溴-3,4-二羟基苯甲酸，6-羧甲基-2,3-二羟基苯甲酸，3,5-二溴-2,4-二羟基苯甲酸，3,5-二氯-2,6-二羟基苯甲酸，和5-氨基-3-氯-2,4-二羟基苯甲酸)；和
取代或未取代的三羟基苯甲酸(例如，2,3,4-三羟基苯甲酸，2,4,5-三羟基苯甲酸，2,4,6-三羟基苯甲酸(间苯三酚羧酸),和3,4,5-三羟基苯甲酸(没食子酸))。
取代或未取代的芳族三羧酸(例如，1,2,3-苯三羧酸,1,2,4-苯三羧酸(偏苯三酸)；和
取代或未取代的芳族四羧酸(例如，1,2,3,4-苯四羧酸(偏苯三酸)和1,2,4,5-苯四羧酸(均苯四酸))。
在某些实施方案中有用的其他共成形物是风味酸，包括但不限于：3-羟基-2-氧代丙酸；2-氧代丁酸(2-酮丁酸)，3-甲基-2-氧代丁酸；3-甲基-2-氧代戊酸；4-甲基-2-氧代戊酸；和2-氧代戊二酸。另外的共成形物可具有较高的分子量，例如2-氧代-3-苯基丙酸；5-氧代辛酸；和5-氧代癸酸。
注意到，本文所述的某些共成形物可含有一个或多个手性中心，其可以是(R)或(S)构型中的任一种，或者可以包括它们的混合物。结果，根据本公开，可以提供各种非对映体烟碱盐、共晶体和盐共晶体。本发明包括这样的非对映异构体，单独或以任何比例混合。如本文所述的某些共成形物可以是几何异构体，包括但不限于跨双键的顺式和反式异构体。本发明包括用这样的异构体制备的所有烟碱盐、共晶体和盐共晶体，其可以以纯异构体的形式提供或与其他异构体混合提供。
可以产生本文所述的烟碱盐、共晶体和盐共晶体的方法可以变化。在一些实施方案中，不使用溶剂(或最少量的溶剂)来制备烟碱盐、共晶体和盐共晶体。虽然在所谓的“无溶剂”方法中，通常不使用溶剂，但应注意的是，可任选地向混合物中加入一种或多种溶剂(通常少量)以促进烟碱盐、共晶体或盐共晶体的形成。在某些实施方案中，组分(即，烟碱和一种或多种共成形)在不存在溶剂的情况下混合以形成浆液。包含烟碱盐、共晶体和/或盐共晶体的固体可以通过常规方法(例如过滤)从其分离。可以任选地加热浆料，使得烟碱和一种或多种共成形物以熔融形式相互作用以产生盐、共晶体或盐共结晶。在某些实施方案中，使用物理方法来组合组分(即烟碱和一种或多种共成形物)。例如，烟碱和共成形剂可以一起机械研磨(例如使用研钵和研杵，球磨机或振动研磨机)。
在某些实施方案中，在给定溶剂(或多种溶剂)中烟碱和共成形物的组合以及该溶剂的蒸发可以提供期望的烟碱盐、共晶体或盐共晶体。典型地，在这样的方法中，烟碱和共成形物以化学计量的量提供(即，不添加过量的烟碱或共成形物)。在这样的方法中，溶剂的选择是重要的，因为进行反应的溶剂(或溶剂)可以影响分子间相互作用。可以控制速率(例如，缓慢)进行溶剂的蒸发以促进制备用于表征的单一烟碱盐、共晶体或盐共晶晶体。例如，溶剂的蒸发可以在几小时，几天，几周或几个月的过程中进行。
在一些实施方案中，在给定溶剂(或多种溶剂)中烟碱和共成形物的组合以及非溶剂的添加可以提供期望的烟碱盐、共晶体或盐共晶体。可用于制备烟碱盐、共晶体和盐共晶体的示例性溶剂和非溶剂包括但不限于：水，醇(例如甲醇，乙醇，正丁醇，异丙醇)，醚(例如乙醚，石油醚)，乙酸乙酯(EtOAc)，丙酮，四氢呋喃(THF)，二氯甲烷(DCM)，氯仿，烷烃(例如戊烷，己烷，庚烷，辛烷，壬烷，环己烷)，苯，甲苯，1,4-二噁烷，以及它们的组合。在一些实施方案中，烟碱盐、共晶体和盐共晶体可以在超临界流体中制备。
在其他实施方案中，所需的烟碱盐、共晶体或盐共晶体可以通过冷冻干燥和随后烟碱和一种或多种共成形物溶液的成熟来制备。例如，可以制备溶液，冷冻并冻干以除去溶剂。然后可以添加熟化溶剂，并且可以通过常规方法(例如过滤)获得所得固体。成熟溶剂包括但不限于上述溶剂的类型。
在一些实施方案中，本文所述的烟碱盐、共晶体和盐共晶体的制备方法可以使用过量的共成形物组分。在这样的实施方案中，可以有利地有可能通过从中除去过量的共成形物(即，不是盐、共晶体或盐共晶体的结构的一部分的共成形物)来纯化所得到的盐、共晶体或盐共晶体。
在某些实施方案中，可用于制备本文所述的烟碱盐、共晶体和盐共晶体的用于盐、共晶体或盐共晶体形成的示例性手段例如参见：Schultheiss等人的美国专利第8,513,236号；George的美国专利第8,470,832号；Grunenberg等人的美国专利第8,466,280号；Schultheiss等人的美国专利第8,415,507号；Childs的美国专利第8,350,085号；Hanna等人的美国专利第8,241,371号；Childs的美国专利第8,212,079号；Brittain等人的美国专利第8,173,625号；Childs的美国专利第8,163,790号；Imamura等人的美国专利第8,197,592号；Bauer的美国专利第8,058,437号；Blazecka等人的美国专利第7,935,817号；Almarsson等人的美国专利第7,927,613号；Childs的美国专利第7,452,555号；Molaire的美国专利第7,008,742号；Chorlton的美国专利申请公开第2013/0203806号；Dokou的美国专利申请公开第2013/0072440号；Cosgrove的美国专利申请公开第2013/0040970号；Kruthiventi等人的美国专利申请公开第2012/0258170号；Sansone等人的美国专利申请公开第2012/0028998号；Kalofonos等人的美国专利申请公开第2012/0028930号；Gruss等人的美国专利申请公开第2012/0022117号；Childs的美国专利申请公开第2011/0257340号；Hanna等人的美国专利申请公开第2011/0251426号；Dokou的美国专利申请公开第2011/0236478号；Grunenberg等人的美国专利申请公开第2011/0152266号；Zaworotko等人的美国专利申请公开第2010/0204204号；Hanna等人的美国专利申请公开第2008/0280858号；Childs等人的美国专利申请公开第2007/0287194号；Zaworotko等人的美国专利申请公开第2003/0224006号；和Cima等人的美国专利申请公开第2002/0048610号，这些文献通过引用整体被纳入本文。提供用于形成某些烟碱盐的示例性手段的其他参考文献包括M.Dezelic和B.Nikolin,“具有芳香酸的烟碱化合物”(Nicotine Compounds withAromatic Acids)，第二部分，Glasnik Drustva Hemicara Technol.N.R.Bosne IHercegovine,Sarajevo,10(1961)55-62以及M.Dezelic和D.Tomic,“具有芳香酸的烟碱化合物”(Nicotine Compounds with Aromatic Acids)，Kem.Vjestnik 17(1943):39-57，它们通过引用被纳入本文。
为了制备本文公开的烟碱盐、共晶体和盐-共晶体，在一些实施方案中，可以通过将酸(例如乳清酸，富马酸或焦谷氨酸)和烟碱在没有溶剂的情况下组合来提供产物。在一些实施方案中，向反应混合物中加入过量的烟碱，并且有利地，除去过量的烟碱(例如通过真空和/或通过洗涤/过滤，例如用THF，庚烷和/或EtOAc)。尽管这种浆料方法通常不使用溶剂，但应注意的是，在一些实施方案中，可以添加一些溶剂以促进形成盐、共晶体或盐-共晶体。
在一些实施方案中，使用溶剂促进盐形成。例如，可以将酸溶于THF中，可以向其中加入烟碱，并且可以搅拌/摇动所得到的混合物以产生盐、共晶体或盐-共晶体。尽管在一些实施方式中单一溶剂可足以形成期望的盐、共晶体或盐-共晶体，但在一些实施方式中，使用反溶剂来促进固体材料的形成。可以除去溶剂(例如通过蒸发)以提供盐、共晶体或盐-共晶体。在一些实施方案中，固体例如用THF，庚烷和/或EtOAc洗涤。在一些实施方案中，如将在本文中进一步描述的(参见例如实施例)，使用机械研磨来促进盐，共晶或盐-共晶体的形成。
理想的是，在一些实施方案中可以使用单晶x-射线衍射(SCXRD)来确定固体(即烟碱盐、共晶体和盐共晶体)的组成。然而，合适的x射线质量晶体不能总是容易地产生。因此，可以使用各种其他固态光谱技术，包括但不限于X射线粉末衍射(XRPD)，拉曼光谱学，FTIR光谱学，振动光谱学，偏振光显微术(PLM)和固态NMR。本文所述的烟碱盐、共晶体和盐共晶可以进一步表征，例如，使用诸如13C NMR和1H NMR(在合适的溶剂中，例如在D2O或DMSO-d6中)的技术来评价化学结构，评估吸湿性的重量蒸气吸附(GVS)，热重量分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)以评估热性质，和/或色谱法(例如HPLC)在合适的溶剂中评估纯度。如本文所述的产品可以通过卡尔费休滴定(KF)进一步分析以确定水含量。
需要指出的是，在某些情况下，很难区分共晶体和盐。典型地，将盐与共晶体区分需要质子转移的证据，即使使用单晶x-射线衍射，这也可能不易直接鉴别。换句话说，区分盐和共晶体一般需要离子相互作用的证据，而不仅仅是非离子相互作用。因此，虽然本文描述的新颖组合物被描述为盐，但应注意的是，在一些实施方案中，可能不知道给定产品是以盐、共晶体还是盐共晶体形式或以某种类型的中间体形式(例如，其中质子尚未被转移至基础位点，但可能位于供体共成形物和受体之间的空间中)。
本文所述的烟碱盐、共晶体和盐共晶体可以结合到各种产品中，包括含有烟草的产品。用于不同类型产品的烟碱盐、共晶体和盐共晶体的重要特征各不相同，这将在下面详细讨论。
本文提供的烟碱盐、共晶体和盐共晶体在一些实施方案中可以用作制造吸烟制品的组合物。例如，根据本发明制备的盐、共晶体和盐共晶体可与外壳材料混合并作为外壳成分或作为顶层敷料施用于烟草。或者，本文所述的盐、共晶体和盐共晶体可以在卷烟制造过程中掺入卷烟滤嘴(例如，在滤嘴棒、滤嘴棒外包纸(plug wrap)、或接装纸(tippingpaper))或掺入卷烟包头纸(wrapping paper)，优选在其内表面。例如，参见Dube等人的美国专利第2012/0192880号中提出的有关吸烟制品中使用的烟草分离物的描述和参考文献，其通过引用被纳入本文。代表性的烟草混合物，非烟草成分和由其制造的代表性香烟也在Dube等人上面提到的参考文献中描述。
典型地，掺入吸烟制品中的烟碱盐、共晶体或盐共晶体的量是足以在由其产生的主流烟雾中提供所需量的游离烟碱的量。例如，在一些实施方案中，吸烟制品可以以约0.1mg至约10mg，约0.5mg至约9mg或约1mg至约8mg的量提供烟碱。因此，掺入吸烟制品中的烟碱盐、共晶体或盐共同晶体的量可以是例如当制品使用时足以产生这些量的烟碱的量。
参考图43，显示了卷烟形式的吸烟制品10，具有含有本发明制剂的吸烟制品某些代表性成分。香烟10包括：容纳在外接包裹材料16中的一支或一卷可抽吸填充材料(例如，大约0.3g至大约1.0g可抽吸填充材料，例如烟草材料)的大致圆柱形杆12。杆12通常被称为“烟草杆”。烟草杆12的两端是敞开的，以使得可抽吸填充材料曝露。卷烟10显示为具有施加到包裹材料16上的一个任选的带22(例如，包括成膜剂(如淀粉、乙基纤维素或海藻酸钠)的印刷涂层)，并且该带约束了横向于卷烟纵轴的方向上的卷烟杆。带22可以印刷在包裹材料的内部表面(即，面对可抽吸填充材料)，或者较不优选地，印刷在包裹材料的外部表面上。
烟草杆12的一端是点烟端18，并且烟嘴端20位于滤嘴元件26。滤嘴元件26位于与烟草杆12一端相邻，使得滤嘴元件和烟草杆以首尾相连的关系(优选彼此邻接)沿轴向排成一条线。滤嘴元件26可以具有大致圆柱形形状，并且其直径可以基本等于烟草杆的直径。滤嘴元件26的两端允许空气和烟从中通过。
通风或空气稀释的吸烟制品可以配备有任选的空气稀释装置，例如一系列穿孔30，每个穿孔延伸穿过接装材料和滤嘴棒外包纸。可选的穿孔30可以通过本领域普通技术人员已知的各种技术来制造，例如激光穿孔技术。或者，可以使用所谓的离线空气稀释技术(例如，通过使用多孔纸塞包装和预穿孔接装纸)。本发明的盐可以掺入吸烟制品的任何组分中，包括但不限于作为烟草料的组分，作为包装纸的组分(例如，包含在纸内或涂布在纸张的内部或外部)，作为粘合剂，作为过滤元件部件，和/或位于吸烟制品的任何区域中的胶囊内。
烟碱，共成形物组分(或多种成分)及其任何降解产物从烟碱盐、共晶体或盐共晶体释放的温度在吸烟制品的情况下可以是相关的考虑因素。在吸烟制品的燃烧温度下，烟碱从盐、共晶体或盐共晶体中释放(即，烟碱转移到主流烟雾并被输送给使用者)通常是重要的。在一些实施方案中，确保某些不合需要的共成形物和/或其降解产物不会转移到主流烟雾中(并且递送给使用者)也是重要的。取决于吸烟制品中盐、共晶体或盐共晶体的具体位置，相关温度可能略有变化。例如，在某些实施方案中，吸烟制品燃烧的温度(以及因此盐暴露的温度)可以在至少约100℃，至少约200℃或至少约500℃之间，包括在吸烟制品的某些区域中在约100℃和约500℃之间以及在吸烟制品的其它区域中在约600℃和约900℃之间的温度。这些考虑因素会影响适用于特定应用的盐、共晶体或盐共晶体的选择。
在其他实施方案中，本文公开的烟碱盐、共晶体和盐共晶体可掺入无烟烟草产品中。根据本发明的代表性无烟烟草组合物可以具有各种类型的形式和构型，因此，组合物的性状、特性、性质、稠度、形状、形式、尺寸和重量可以发生改变。在某些实施方式中，本文所述的烟碱盐、共晶体和盐共晶体可以掺入无烟烟草产品中，例如松散的湿鼻烟(例如鼻烟)；松散的干鼻烟；嚼烟；造粒烟草块；挤压或成形的烟草条，块，棍，圆柱或棒；细粉碎的粉末；细碎或磨碎的粉末碎片和组分的团块；片状片；模制烟草片；牙龈；卷带状薄膜卷；容易水溶或水分散的膜或条；可熔组合物；含片；锭剂；和具有外壳和内部区域的胶囊状材料。代表性组合物的形状通常可以是球形、圆柱形(例如，一般形状的扁平盘到一般形状较长的，细长棒)、螺旋形、扁圆形、方形或者矩形等；或者组合物可以具有珠、粒状粉末、结晶粉末、胶囊、膜、条或者凝胶等形式。组合物的形状可以类似各种各样的丸剂，片剂，锭剂，胶囊和囊片类型的产品。各种类型的无烟烟草产品参见或参考Duggins等人的美国专利公开第2013/0206150号；Holton,Jr.的美国专利公开第2013/0074855号；Cantrell等人的美国专利公开第2012/0118310号；Cantrell等人的美国专利公开第2012/0138073号；Cantrell等人的美国专利公开第2012/0138074号；Dube等人的美国专利公开第2012/0152265号，它们全部通过引入被纳入本文。
参照图44，显示了包含一种或多种根据本公开的烟碱盐、共晶体或盐共晶体的代表性鼻烟类型的烟草产品。具体说，图44示出了具有包含无烟烟草组合物44的透水外袋42的无烟烟草产品40。烟草产品的任何组件都可以包含一种或多种根据本公开的烟碱盐、共晶体或盐共晶体(例如，袋内衬的内部或外部或包含在其中的一部分无烟烟草组合物)。
本文所述的盐、共晶体和盐共晶体可掺入其中的其它示例性无烟烟草产品可具有胶，锭剂，片剂，微型贴片或其他片剂型产品的形式。参见例如，在以下专利文献中描述含烟碱锭剂的类型、锭剂配方、锭剂形式和构型、锭剂特性以及用于配制或制备所述锭剂的技术：Shaw的美国专利第4,967,773号；Acharya的美国专利第5,110,605号；Dam的美国专利第5,733,574号；Santus的美国专利第6,280,761号；Andersson等人的美国专利第6,676,959号；Wilhelmsen的美国专利第6,248,760号以及Chen等人的美国专利第7,374,779号；Holton,Jr.的美国专利公开第2013/0074855号和第2013/0078307号；Wilhelmsen的美国专利公开第2001/0016593号；Liu等人的美国专利公开第2004/0101543号；Mcneight的美国专利公开第2006/0120974号；Chau等人的美国专利公开第2008/0020050号；Gin等人的美国专利公开第2009/0081291号；Axelsson等人的美国专利公开第2010/0004294号；以及Holton,Jr.的美国专利公开第2013/0312774号，这些文献通过引用被纳入本文。
包含本文所述的一种或多种烟碱盐、共晶体或盐共晶体的一种代表性类型的无烟烟草产品是锭剂，例如参见Holton,Jr.的美国专利申请公开第2013/0312774号，第2013/0074856号和第2013/0074855号大致描述的那些，这些文献通过引用被纳入本文。除了一种或多种烟碱盐、共晶体或盐-共晶体之外，这种锭剂还可包含大部分的一种或多种糖醇(例如异麦芽糖和麦芽糖醇糖浆)，例如至少约50重量％，至少约70重量％，至少约80重量％或至少约90重量％。此类锭剂产品中特别感兴趣的其它成分包括但不限于盐(例如NaCl)，甜味剂(例如三氯蔗糖)和一种或多种调味剂。
掺入无烟烟草组合物中的烟碱盐、共晶体或盐共结晶的量可以变化，并且可部分取决于无烟烟草组合物的具体类型。很明显，待掺入产品中的给定烟碱盐、共晶体或盐共晶体的量将取决于该产品的所需烟碱含量，并且可以基于共成形物的质量以及盐、共晶体或盐共晶体的化学计量进行计算。示例性的量包括约0.1重量％的可消耗材料至约10重量％的可消耗或可吸入材料。例如，对于锭剂，烟碱盐、共晶体或盐共晶体的量为至少约0.5％，通常至少约1％，经常至少约1.5％，经常至少约2％，经常至少约2.5％，并且通常至少约3％的产品重量，例如约0.5％至约10％，包括约1％至约5％的产品重量。烟碱盐、共晶体或盐共晶体的量可以基于锭剂中期望的烟碱含量来确定。
可以将各种其他物质添加到包含本发明的烟碱盐，共晶或盐共晶的无烟烟草组合物中。例如，在某些实施方案中，可以将用于活性成分的赋形剂如填充剂或载体(例如聚卡波非钙，微晶纤维素，羟丙基纤维素，羧甲基纤维素钠，玉米淀粉，二氧化硅，碳酸钙，乳糖和淀粉包括马铃薯淀粉，玉米淀粉等)，增稠剂，成膜剂和粘合剂(例如羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，阿拉伯胶，海藻酸钠，阿拉伯树胶，卵磷脂，黄原胶和明胶)，抗粘剂(例如滑石粉)，助流剂(例如胶态二氧化硅)，湿润剂(例如甘油)，防腐剂和抗氧化剂(例如苯甲酸钠和抗坏血酸棕榈酸酯)，表面活性剂(例如聚山梨酸酯80)，染料或颜料(例如二氧化钛或D&C黄色10号)以及润滑剂或加工助剂(例如硬脂酸钙和硬脂酸镁)添加到组合物中。其他示例性类型的成分包括盐(例如氯化钠，氯化钾，柠檬酸钠，柠檬酸钾，乙酸钠，乙酸钾等)，天然甜味剂(例如果糖，蔗糖，葡萄糖，麦芽糖，香草醛，乙基香草醛葡糖苷，甘露糖，半乳糖，乳糖等)，人造甜味剂(例如三氯蔗糖，糖精，阿斯巴甜，乙酰磺胺酸钾，纽甜等)，pH调节剂或缓冲剂(例如金属氢氧化物，优选碱金属氢氧化物氢氧化钠和氢氧化钾，以及其它碱金属缓冲剂如金属碳酸盐，优选碳酸钾或碳酸钠，或金属碳酸氢盐如碳酸氢钠等)，泡腾材料如某些酸/碱组合，口腔护理添加剂(例如百里香油，桉树油和锌)，防腐剂(例如山梨酸钾等)，糖浆(例如蜂蜜，高果糖玉米糖浆等)以及它们的混合物。在某些实施方案中，无烟烟草组合物可以包括脂质组分，提供在口腔中熔化的可熔组合物(与仅仅溶解相反)，例如Cantrell等人的美国专利申请公开第2012/0037175号，其通过引用被纳入本文。可以包括在本文公开的无烟烟草产品内的示例性包封的添加剂描述于例如Atchley的WO 2010/132444中，其已经在此引入作为参考。另可参阅Hunt等人的美国专利公开第2012/0055494号和Byrd等人的美国专利公开第2012/0199145号，它们通过引用被纳入本文。
用于配制和制造无烟烟草产品的方式和方法可能会有所不同。包括本文所述的烟碱盐，共晶或盐共晶的成分可通过诸如挤出，压制，模制，喷雾等技术组合并加工成所需组合物。应该指出的是，上面提到的电子吸烟制品的某些考虑在无烟烟草产品的背景下是不相关的。例如，用于无烟烟草产品的烟碱盐、共晶体或盐共晶体在给定温度下不需要转变成气溶胶形式。在无烟烟草产品中，主要的考虑因素是其中包含的烟碱盐、共晶体或盐共晶体可以在无烟烟草产品放置在使用者的口中时提供烟碱(即，在无烟烟草产品在使用者的口腔中驻留期间的某个点)。因此，对于一种类型的烟草制品有用的某些烟碱盐、共晶体或盐共晶体可能对其他制剂没有用处。
在某些实施方案中，根据本公开内容提供的烟碱盐、共晶体和盐共晶体被掺入电子吸烟制品中。在图45中示出了根据本公开的掺入了烟碱盐、共晶体或盐共同晶体的电子吸烟制品200的示例性实施例。如图所述，控制体202可以由外壳201形成，其可包括控制部件206、流量传感器208、电池210、以及LED 212。电子吸烟制品还可以包括筒匣204，筒匣204可以由外壳203形成，外壳203包围储存器244，储存器244与传送元件236流体连同，传送元件236适于将储存在储存器中的气溶胶前体组合物虹吸或以其他方式传送到加热器234(例如，可以围绕传送元件的至少一部分盘绕的电阻加热丝)。示例性的储存器和传送元件参见Chapman等人的美国专利公开第2014/0261487号，示例性的加热器参见Ward等人的美国专利公开第2014/0157583号，其公开内容通过引用整体并入本文。开口228存在于筒匣壳203中以使得所形成的气溶胶从筒匣204中排出。这些部件是可能存在于控制体和/或筒匣中的部件代表，并不旨在限制由本公开所涵盖的部件的范围。
筒匣204可适用于通过控制体突出部224和筒匣容纳部240之间的压配合接合来接合控制体202。这种接合可以有助于控制体202与筒匣204之间的稳定连接，并且可以在电池210与控制体中的控制部件206和筒匣中的加热器234之间建立电连接。还包括其他类型的连接(例如，螺纹连接)。电子吸烟制品200可以适用于空气吸入，可以设置在联接器中，例如参见DePiano等人的美国专利公开第2014/0261408号，公开内容通过引用整体并入本文。筒匣204还可以包括一种或多种电子部件205，所述一种或多种电子部件205可以包括IC、记忆部件、传感器等。电子部件250可适用于与控制部件206连通以提供输入。例如参见Sears等人的美国专利公开第2014/0096781号和Ampolini等人的美国专利公开第2014/0096782号，其公开内容通过引用整体并入本文。
电子吸烟制品可以包括用于形成电子气溶胶递送装置的各种部件的各种组合。例如参考以下内容：用于多种可气雾化材料的可控递送的储存器和加热器系统参见Sebastian等人的美国专利公开第2014/0000638号；微加热器参见Collett等人的美国专利公开第2014/0060554号；碳基筒匣及其部件参见Griffith,Jr.等人的美国专利公开第2013/0255702号；单次使用筒匣参见Chang等人的美国专利公开第2014/0060555号；气溶胶前体传送元件参见例如Sears等人的美国专利公开第2014/0209105号；充电部件例如适配器参见Novak,III等人的美国专利公开第2014/0261495号；振动部件参见例如Galloway等人的美国专利公开第2015/0020825号；电池参见例如Peckerar等人的美国专利公开第2010/0028766号。
代表性类型的气溶胶前体部件和制剂也在以下文献中描述和表征：Robinson的美国专利第7,217,320号和Zheng等人的美国专利公开第2013/0008457号；Chong等人的美国专利公开第2013/0213417号；Collett等人的美国专利公开第2014/0060554号；Lipowicz等人的美国专利公开第2015/0020823号；Koller的美国专利公开第2015/0020830号，以及Bowen等人的WO 2014/182736，这些文献的公开内容通过引用被纳入本文。可以使用的其他气溶胶前体包括已经并入R.J.雷诺兹烟雾公司(R.J.Reynolds Vapor Company)的产品的气溶胶前体，罗瑞拉德技术公司(Lorillard Technologies)的BLUTM产品，Mistic Ecigs的MISTIC MENTHOL产品和CN创新有限公司(CN Creative Ltd.)的VYPE产品。对于可从约翰逊克里克企业有限责任公司(Johnson Creek Enterprises LLC)获得的电子香烟的所谓“烟汁”也是期望的。
在某些实施方案中，气溶胶前体包含如本文所公开的烟碱盐、共晶体或盐共晶体。在一个实施方案中，气溶胶前体组合物可包含例如多元醇(例如，甘油，丙二醇或其组合)，水，本文所述的烟碱盐、共晶体或盐共晶体，和芳香剂(例如薄荷醇)。示例性的调味剂包括香草醛，乙基香兰素，奶油，茶，咖啡，水果(例如苹果，樱桃，草莓，桃和柑橘香料，包括酸橙和柠檬)，枫木，薄荷醇，薄荷，薄荷，留兰香，冬青，肉豆蔻，丁香，薰衣草，小豆蔻，生姜，蜂蜜，八角，鼠尾草，肉桂，檀香，茉莉，卡斯卡利亚，可可，甘草，以及传统用于香烟，雪茄和烟斗香料的类型和特征的香料和香料包装。也可以使用糖浆，如高果糖玉米糖浆。调味剂还可以包括酸性或碱性特征(例如，有机酸，如乙酰丙酸，琥珀酸和丙酮酸)。气溶胶前体组合物的代表性类型参见Sensabaugh,Jr.等人的美国专利第4,793,365号；Jakob等人的美国专利第5,101,839号；Zheng等人的美国专利公开第2013/0008457号；以及《对加温型而非燃烧型烟草的新卷烟原型的化学和生物学研究》(Chemical and Biological Studies on NewCigarette Prototypes that Heat Instead of Burn Tobacco)，R.J.雷诺兹烟草公司专著(1988年)。所有前述文献的公开内容通过引用整体并入本文。
气溶胶前体中可包含一种或多种酸组分，例如以改变气溶胶前体和由其产生的气溶胶的感官特性。有机酸特别地可以被结合到气溶胶前体中以影响烟碱的风味，感觉和/或感官特性。这种有机酸可以与烟碱一起被包含在烟碱的气溶胶前体中，所述烟碱的量范围从大于等摩尔到小于等摩尔(基于总有机酸含量)。根据这样的实施方案，可以使用一系列有机酸，例如，Perfetti，Beitrage Tabakforschung Int.，12,43-54(1983)中所述，其通过引用被纳入本文。可用的某些示例性有机酸包括但不限于：诸如酒石酸，抗坏血酸，富马酸，柠檬酸，苹果酸，乳酸，天冬氨酸，水杨酸，4-氨基水杨酸，N-乙酰基-4-氨基水杨酸，对甲苯磺酸，琥珀酸，丙酮酸，甲酸，乙酸，丙酸，异丁酸，丁酸，α-甲基丁酸，2-酮丁酸，异戊酸，β-甲基戊酸酸，己酸，2-糠酸，苯乙酸，庚酸，辛酸，壬酸，草酸，丙二酸，乙醇酸，乙酰丙酸，4-氨基苯甲酸，4-乙酰氨基苯甲酸，3-羟基苯甲酸，2,5-二羟基苯甲酸，2,3-二羟基苯甲酸，2,4-二羟基苯甲酸，3,4-二羟基苯甲酸，香草酸，粘酸，环拉酸，苯磺酸，2-羟基乙磺酸，1-羟基-2-萘甲酸，酮戊二酸，D-葡萄糖醛酸，马来酸，谷氨酸，L-焦谷氨酸酸，烟酸，异烟酸，没食子酸，邻苯二甲酸，扁桃酸，马尿酸，肉桂酸，己二酸，乳清酸，山梨酸，氯仿酸，牛磺酸，以及两种或更多种这些有机酸的组合。通过使用烟碱盐、共晶体或盐共晶体代替烟碱，在某些实施方案中可以有利地减少和或消除结合在气溶胶前体内的酸的量。
在吸烟制品内使用的气溶胶前体组合物的量使得制品表现出可接受的感官和感官特性以及期望的性能特征。例如，非常优选使用足够的气溶胶前体组合物组分，例如甘油和/或丙二醇，以提供可见的主流气溶胶的产生，在许多方面类似于烟草烟雾的外观。典型地，掺入吸烟制品中的产生气雾的物质的量在约1.5g或更少，约1g或更少，或约0.5g或更少的范围内。气溶胶前体组合物的量可以取决于诸如与吸烟制品一起使用的每筒匣所需的抽吸次数等因素。希望产生气雾的组合物不会引入显著程度的不可接受的异味，薄膜口感或与通过燃烧烟草切丝填料产生主流烟雾的传统类型的香烟显著不同的整体感官体验。可以改变特定的产生气雾的材料和储存材料的选择，使用的那些组分的量以及使用的烟草材料的类型，以控制由吸烟制品产生的主流气溶胶的总体化学组成。
典型地，掺入电子吸烟制品的气溶胶前体中的烟碱的量是足以在由其产生的气溶胶中提供所需量的游离烟碱的量。例如，每次吸烟时制品可提供的烟碱的量为约0.01mg至约0.5mg，约0.05mg至约1mg，约0.08mg至约0.5mg，约0.1mg至约0.3mg，或约0.15mg至0.25mg。因此，掺入气溶胶前体中的烟碱盐、共晶体或盐共同晶体的量可以是例如当制品使用时足以产生这些量的烟碱的量。
当本文所述的烟碱盐、共晶体或盐共晶体用于电子烟制品时，烟碱从盐、共晶体或盐共晶体释放为气溶胶形式的温度是重要的考虑因素。在电子吸烟制品的操作温度下，烟碱从盐、共晶体或盐共晶体释放(即，烟碱转变为气溶胶形式)通常是重要的。尽管不是限制性的，但电子吸烟制品的示例性操作温度在约100℃至约500℃(例如，约120℃至约300℃)的范围内。因此，选择合适的烟碱盐、共晶体或盐共晶体以掺入此类产品中可部分取决于烟碱和共成形物之间键的特性以及盐、晶体或盐共晶体的挥发性。例如，烟碱柠檬酸盐可能不是电子吸烟制品的良好盐，因为它不具有足够的挥发性。
此外，在一些实施方式中，共成形物组分(或多种组分)从烟碱盐、共晶体或盐共晶体释放时的温度可以是相关的考虑因素。由于某些共成形物(例如某些酸)存在于气溶胶中(并被传送给使用者)可能不是有利的，因此重要的是要考虑不仅烟碱而且还包括烟碱盐、共晶体或盐共晶体的共成形物转移成气溶胶形式。在其他实施方案中，给定烟碱盐、共晶体或盐共晶体的共成形物可以理想地包含在气溶胶中并且理想地递送给使用者。在这种情况下，确保这种共成形物在使用电子吸烟制品的温度下充分挥发可能是有利的。此外，对于具体的应用，在产品制备和选择过程中，还应评估并考虑通过将烟碱盐，共晶或盐共晶体加热至相关温度(即电子烟制品的典型操作温度)产生的任何降解产物。具体说，在某些实施方案中，应当评估并考虑通过将烟碱盐、共晶体或盐共晶体加热至相关温度而产生的酸降解产物。
因此，在某些实施方案中，在制备本文所述的烟碱盐、共晶体或盐共结晶之后，分析它们以评估烟碱和/或共成形物和/或其降解产物是否从气溶胶前体转移至气溶胶。这种分析可以例如通过对从气溶胶收集的冷凝物进行高效液相色谱和/或气相色谱来进行。评估烟碱和/或共成形物和/或其降解产物的存在和量，以确定给定的盐、共晶体或盐共晶体是否是用于掺入电子吸烟制品内的良好候选物。
在更进一步的实施方案中，本文公开的烟碱盐、共晶体和/或盐共结晶可以掺入药物产品中。例如，烟碱盐、共晶体或盐共晶体可以用作含烟碱药物产品中烟碱的替代物或除烟碱以外的添加成分。此类产品可用于治疗对刺激一种或多种类型的烟碱型乙酰胆碱能受体(nAChR)有响应的各种状况，疾病和病症。这些产品可用于治疗已报道可通过使用或施用烟碱作为nAChR激动剂治疗的那些类型的状况，疾病和病症。因此，该产品可以用于治疗各种CNS状况，疾病和病症，并且该组合物也可以用作戒烟助剂(即作为NRT的组分)。存在的烟碱(包括以盐、共晶体和/或盐共晶体形式存在的烟碱和任选的任何一种或多种其它形式的烟碱)的组合量优选为有效治疗受试者或患者患有的状况、疾病或病症的一些症状，或预防症状发生的量。可治疗的示例性状况，疾病或病症包括：认知障碍例如阿尔茨海默氏病和注意力缺陷障碍，精神分裂症，帕金森病，图雷特综合征，溃疡性结肠炎，干眼病，高血压，抑郁症，膀胱过度活动症，肥胖症，七年瘙痒/疥疮、和痔疮。这些产品也可以用作治疗以减轻压力或疼痛和/或作为戒烟辅助。
药物组合物的形状可以类似各种各样的丸剂、片剂、锭剂、胶囊、胶囊形片剂、袋和胶型的常用于药物类型产品给药的产品。代表性组合物的一般特性可以是感觉是软或硬的，或者具有中等软度或硬度；因此，组合物可以被认为是有延展性、挠性、耐嚼的、有弹性的或者脆的等。本文提供的含有烟碱盐、共晶体或盐共晶的药物产品不限于：口服产品，诸如霜剂(包括药膏，软膏和糊剂)，液体(例如喷雾剂或灌肠剂)等的组合物也可包含在本发明内。另外，本文公开的烟碱盐、共晶体和盐共晶体也可以掺入用于递送的各种装置，例如吸入器(例如，计量剂量吸入器，干粉吸入器和喷雾器)中。除了本文所述的烟碱盐、共晶体和/或盐共晶体之外，本发明的药物产品还可以包含一种或多种药学上可接受的组分，例如赋形剂(例如盐，甜味剂，填充剂，调味剂，抗粘剂，助流剂，防腐剂和抗氧化剂，表面活性剂，染料或颜料，润滑剂和/或加工助剂)。
申请集中在新型烟碱盐、共晶体和盐共晶体的掺入。然而，应注意的是，在一些实施方案中，已知的烟碱盐可用于本文公开的组合物中以提供新的组合物和/或掺入此类组合物的新产品。例如，虽然不旨在限制，已知的盐例如烟碱L-苹果酸盐(CAS RN 253180-13-1)，烟碱4-乙酰氨基苯甲酸盐(CAS RN 110441-65-1)，烟碱3-羟基苯甲酸(CAS RN1644394-41-1，例如在国际申请公开WO2015/006652中公开)，烟碱2,5-二羟基苯甲酸(CASRN 6012-21-1)，烟碱4-氨基水杨酸盐(1-羟基-4-氨基苯甲酸盐)(CAS RN 20334-41-2)，烟碱水杨酸盐(2-羟基苯甲酸盐)(CAS RN 29790-52-1)，烟碱邻苯二甲酸盐(1,2-苯二甲酸盐)(CAS RN88660-55-3)，烟碱N-乙酰基-4-氨基水杨酸盐(N-乙酰基-2-羟基-4-氨基苯甲酸盐)(CAS RN 900789-26-6)，和/或烟碱二-L-(+)-酒石酸盐二水合物(CAS RN 6019-06-3)可用于本文公开的组合物和产品中。
进一步指出，虽然申请着重于烟碱盐、共晶体和盐共晶体的形成以及将这样形成的烟碱盐、共晶体和盐共晶体掺入各种产物，在一些实施方案中，可以原位形成这种烟碱盐、共晶体和盐共晶体。例如，烟碱可以与本文广泛描述的一种或多种共成形物组合，并且任选地，其他组分(例如，通常包含在待形成的产物中的那些类型的组分)和烟碱盐、共晶体或盐共晶体原位形成。换句话说，尽管由于本文公开的原因通常是有利的，但在引入产品之前的所有实施方案中不需要分离和/或纯化烟碱盐、共晶体或盐共晶体。
例如，在一个实施方案中，电子吸烟制品的气溶胶前体可以通过将烟碱盐、共晶体或盐共晶体与期望的气溶胶前体组分(例如载体和调味剂)混合，或者可以通过混合烟碱、共成形物(例如酸)和期望的气溶胶前体组分进行制备。例如，参见Ploom有限公司的国际申请公开第WO2014/182736号中描述的将某些盐掺入气溶胶的方法，该文献通过引用被纳入本文。
通过以下实施方式能够更加完整地说明本发明的各方面，阐述这些实施方式以说明本发明的某些方面，而不应被看作对本发明进行限定。
实验部分
概述
X-射线粉末衍射(XRPD)
一些X-射线粉末衍射图用Bruker AXS C2 GADDS衍射仪收集，使用Cu Kα辐射(40kV,40mA)，自动XYZ台，自动样品定位的激光视频显微镜和HiStar二维区域检测器。X-射线光学器件由单个多层镜与0.3mm的针孔准直仪联接组成。使用经认证的标准NIST1976刚玉(平板)进行每周性能检查。光束发散即X-射线光束在样品上的有效大小，约为4mm。使用θ-θ连续扫描模式，样品检测器距离为20厘米，其有效2θ范围为3.2°至29.7°。通常样品暴露于X-射线束中120秒。用于数据收集的软件是用于XP/2000 4.1.43的GADDS，使用Diffrac Plus EVA v13.0.0.2或v15.0.0.0分析和呈现数据。
在环境条件下运行的样品制备成粉末的平板试样，无需研磨。将约1-2mg样品轻轻压在载玻片上以获得平坦的表面。非环境条件下运行的样品安装在带有热导化合物的硅晶片上。然后，样品以20℃/分钟加热至合适温度，随后在数据采集开始之前恒温保持1分钟。
使用Cu Ka辐射(40kV，40mA)，θ-2θ测角仪，以及V4发散和接收狭缝，Ge单色仪和Lynxeye检测器，在Bruker D8衍射仪上收集一些X射线粉末衍射图。仪器性能使用认证刚玉标样(NIST 1976)检验。用于数据收集的软件是Diffrac Plus XRD Commander v2.6.1，并且使用Diffrac Plus EVAv15.0.0.0分析和呈现数据。
在环境条件下运行的样品使用粉末(按原样)制备成平板试样。样品缓慢装入在抛光的零背景(510)硅晶片内切出的洞中。样品在分析过程中在自己的平面上旋转。数据采集详细如下：角度范围：2至42°2θ；步长：0.05°2θ；和采集时间：0.5秒/步。
1H核磁共振法(1H NMR)
用Bruker 400MHz仪(Bruker 400MHz instrument)收集1H NMR谱，Bruker 400MHz仪装有自动取样器并由DRX400控制台控制。使用标准Bruker加载实验，使用Topspin v1.3运行的ICON-NMR v4.0.7获得自动化实验。对于非常规光谱学，仅通过使用Topspin获得数据。除非另有说明，样品在DMSO-d6中制备。使用ACD光谱处理器2012进行离线分析。
傅里叶变换红外光谱(FTIR)
数据收集在配有通用衰减全反射(ATR)取样附件的Perkin-Elmer Spectrum One上。使用Spectrum v10.0.1软件收集和分析数据。
差示扫描量热法(DSC)
用装有50位自动取样器的TA仪器Q2000(TA Instruments Q1000)采集DSC数据。使用蓝宝石进行热容量的校准，并且使用认证的铟对能量和温度进行校准。典型地，将0.5-3mg的每个样品在针孔铝盘中以10℃/分钟从25℃加热至300℃。在样品上维持50ml/分钟的干氮气吹扫。
仪器控制软件为Advantage for Q Series v2.8.0.394和Thermal Advantagev5.5.3，数据使用Universal Analysis v4.5A进行分析。
热重分析(TGA)
用装有16位自动取样器的TA仪器Q500TGA(TA Instruments Q500TGA)采集TGA数据。使用认证的阿留麦尔镍合金(Alumel)和镍来校正仪器温度。通常，将5-30毫克各样品装载到预先-去皮的铝DSC盘，以10℃/分钟从环境温度加热至350℃。在样品上维持60ml/分钟的氮气吹扫。仪器控制软件为Advantage for Q Series v2.5.0.256和Thermal Advantagev5.5.3，数据使用Universal Analysis v4.5A进行分析。
偏振光显微镜(PLM)。
样品在具有用于图像捕获的数字摄像机的Leica LM/DM偏光显微镜上进行研究。将少量的每个样品放在玻璃载玻片上，安装在浸没油中并用玻璃泥覆盖，单个颗粒尽可能地分离。用合适的放大率和部分偏振光观察样品，将其与λ假色滤光片耦合。
扫描电子显微镜(SEM)
数据在Phenom Pro扫描电子显微镜上收集。使用导电双面胶带将少量样品安装到铝短截棒上。使用溅射涂布机(20mA，120s)施加薄金层。
通过卡尔费休库仑滴定(Karl Fischer Coulometry，KF)测定水
使用Hydranal Coulomat AG烘箱试剂和氮气吹扫，在Metrohm 874烘箱样品处理器上用851Titrano Coulometer在140℃或190℃下测量每个样品的含水量。将称重的固体样品引入密封的样品瓶中。每滴定使用约10mg样品，并且进行重复测定。使用Tiamo v2.2进行数据收集和分析。
重力蒸气吸附(GVS)。
使用由DVS Intrinsic Control软件v1.0.1.2(或v 1.0.1.3)控制的SMS DVS固有水分吸附分析仪获得吸附等温线。仪器控制样品温度保持在25℃。通过混合干和湿氮气流来控制湿度，总流速为200ml/分钟。通过位于样品附近的经校准的Rotronic探头(动态范围为1.0-100％RH)测量相对湿度。用微量天平(精度±0.005毫克)持续监测样品重量变化(质量减少(mass relaxation))与％RH的关系。
通常，5-20毫克样品在环境条件下放置在配衡不锈钢网篮(tared meshstainless steel basket)中。在40％RH和25℃条件(典型的室温条件)下加载并取出样品。如下文所述运行水分吸附等温线(2次扫描得到1个完整的循环)。标准等温线在0-90％RH范围内以10％RH间隔在25℃下进行。使用DVS Analysis Suite v6.2(或6.1或6.0)的Microsoft Excel进行数据分析。
表1：用于SMS DVS固有实验的方法
等温线完成后回收样品并用XRPD再分析。
实施例1.烟碱和乳清酸的盐
首先进行筛选实验以评估用于形成乳清酸盐的无溶剂方法。称量乳清酸(50mg+/-1mg)到玻璃小瓶中，并将(S)-烟碱(2摩尔当量)分配到每个小瓶中，将小瓶在50℃搅拌1小时，以0.1℃/分钟冷却到5℃，并在5℃下搅拌过夜。加入烟碱后，观察到材料是悬浮液，并且材料在1小时后保持悬浮。冷却后，观察到材料是粉红色的悬浮液。在5℃搅拌过夜后，固体被取样并通过XRPD表征。XRPD分析结果表明存在于小瓶中的固体包含新的结晶相形式，指示乳清酸盐的形成。
接下来进行各种筛选实验以评价用于制备烟碱的乳清酸盐的替代(基于溶剂的)手段，因为发现在纯烟碱中的浆化方法对于大规模重复是具有挑战性的。
进行实验以评估通过从各种溶剂缓慢蒸发制备乳清酸盐。称量乳清酸(50mg+/-1mg)至玻璃小瓶中，并在50℃下以3、10和20体积加入相关溶剂，以尝试形成乳清酸的溶液。加入烟碱(1摩尔当量)。所得混合物在50℃下搅拌1小时，以0.1℃/分钟的速率冷却至5℃，然后在5℃下搅拌过夜。通过XPRD对固体进行取样和分析；过滤显示新的XRPD图的固体并在真空下干燥过夜。参见图1和2。
呈现出与酸/共成形物一致的XRPD图的样品和任何油/胶形式的样品都成熟(在50℃/室温下以8小时循环振荡)。溶液在环境条件下通过松开的盖子缓慢蒸发。对任何所得固体进行取样并通过XRPD(参见图3)和1H NMR(参见图4)进行分析，其中油/胶如上成熟。在反溶剂添加后保留溶液的样品留在环境条件下蒸发。表2中提供了这些溶剂介导的筛选和与每个筛选相关的观察的总结。
表2：用于烟碱和乳清酸形成盐的溶剂介导的筛选
进行进一步实验以评估通过研磨制备乳清酸盐。称量乳清酸(50mg+/-1mg)到玻璃小瓶中，加入烟碱(1摩尔当量)，得到浆液。向所得混合物中加入两个球轴承(3mm，不锈钢)，并将样品在Fritsch Pulverisette研磨机中以650rpm研磨2小时，得到白色固体。材料通过XPRD进行分析，显示结晶图案(“图案2”)。从研磨小瓶中分离固体并用正庚烷研磨以除去过量的烟碱。
总之，根据制备方法，观察到两种不同的XRPD图案(本文任意称为“图案1”和“图案2”)，总结如下表3中所示。表3进一步提供了另外的表征乳清酸盐的数据。
表3：与乳清酸盐的制备方法相关的数据
以较大规模制备乳清酸盐。通过将乳清酸(9.6克，0.062摩尔)悬浮在THF(20体积，190毫升)中并且将混合物温热至50℃制备具有烟碱乳清酸盐XRPD图案1(“乳清酸盐图案1”)的盐。将所得白色悬浮液搅拌约30分钟。此后，加入0.5当量烟碱(5毫升，0.031摩尔)，并将样品在50℃下搅拌1小时。将样品在50℃下搅拌过夜，然后以0.2℃/分钟冷却至5℃，并在5℃下搅拌约1小时。通过XRPD分析样品并发现与乳清酸盐图案1一致。样品通过玻璃料过滤，用THF洗涤，吸干，然后在环境温度下真空下进一步真空干燥3天，得到细白色粉末，12.47g＝85.3重量％产率(下表4中的“盐A”)。
通过将乳清酸(9.6克，0.031摩尔)悬浮在THF(20体积，190毫升)中并且将混合物温热至50℃制备具有烟碱乳清酸盐XRPD图案2(“乳清酸盐图案2”)的盐。将所得白色悬浮液搅拌约30分钟。加入1当量烟碱(5毫升，0.031摩尔)，并将样品在50℃下搅拌1小时。将样品以0.1℃/分钟冷却至5℃并在5℃下搅拌过夜。样品通过XRPD进行分析，发现主要与乳清酸盐图案2一致，尽管存在一些显示图案1的材料。见图23。加入另外10ml(2当量)烟碱以将平衡推向单盐，并将样品在5℃下搅拌3天。此后，通过XRPD分析样品并发现其与图案2一致。将样品通过玻璃料过滤，用EtOAc洗涤，吸干，然后在环境温度下在真空下进一步干燥过夜，得到细白色粉末，8.43g＝86.0重量％产率(下表4中的“盐B”)。
通过各种技术分析所得固体，如下表4中所概述。
表4：按比例放大盐的特征概述
根据所获得的数据，乳清酸盐图案1被认为是非溶剂化的双乳清酸盐复合物。目前尚不清楚乳清酸如何与烟碱结合。虽然不打算受理论限制，但据信pKa值使得乳清酸分子之一可能作为盐与烟碱结合，而另一分子通过氢键而不是质子转移连接(例如在盐-共晶体的形式)。具体而言，乳清酸的pKa值(5.85和8.95)表明在(S)-烟碱双乳清酸盐晶格中，只有一个乳清酸分子被离子化形成单质子化(S)-烟碱(吡咯烷氮质子化)在盐中。这表明第二乳清酸分子通过氢键保持在晶格中而不是通过质子转移和电离(吡啶氮在烟碱中的质子化将不被预测)。因此(S)-烟碱双乳清酸盐可以是盐/共晶体混合物形式。
这种形式是热稳定的(在239℃熔化)，并且在GVS实验中仅具有轻微的吸湿性。然而，长时间暴露于高湿度(25℃/96％RH 1周)导致转变为流质物质。表5中提供了烟碱乳清酸盐(图案1，即双乳清酸盐-共晶体)的XPRD的代表性峰值清单。
表5：烟碱乳清酸盐图案1的峰面积的表
乳清酸盐图案2被理解为含有0.5摩尔当量水的单盐，即单乳清酸盐半水合物。(S)-烟碱单乳清酸盐半水合物表现出复杂的行为，具有不寻常的DSC分布(mp 102℃-第一次宽吸热开始，mp 130℃-宽放热开始(重结晶)，182℃-小的吸热(未知但可重现的事件)和238℃-窄吸热(双乳清酸盐的熔点))。乳清酸盐图案1和2有一个复杂的关系；在结晶研究期间，观察到图案1最初沉淀，然后在5℃下搅拌或添加过量烟碱时转变为图案2。乳清酸盐图案2显示复杂的热行为，因此进行进一步表征。卡尔费休实验表明，样品含有0.5摩尔当量水，其在140℃失去(在TGA中看到的第一个重量损失)。在TGA中看到的第二个重量损失不是由失水造成的(KF在190℃没有检测到额外的水)。见图29。
变温XRPD实验显示加热时乳清酸盐图案2转变为图案1。在DSC中观察到的第一次吸热是图案2的熔化，伴随着水的释放，放热是图案1的重结晶，伴随着烟碱的损失(TGA中的第二次重量损失)。在180-200℃的衍射图或目测中没有观察到变化，因此不清楚是什么导致了DSC中的这种吸热(但重复的DSC实验表明它是可再现的)。最终的吸热和相关的重量减少是单盐的解离和烟碱的剩余部分的释放以留下乳清酸。这通过对残留物的1HNMR分析证实，其与乳清酸一致。表6中提供了烟碱乳清酸盐(图案2，即单乳清酸盐)的XPRD的代表性峰列表。
表6：烟碱乳清酸盐图案2的峰面积的表
乳清酸盐图案2暴露于高湿度下不稳定；在40℃/75％RH下1周后，样品变成粘稠材料(并且显示XRPD衍射图中的细微变化)，而在25℃/96％RH下1周后，样品潮解。在GVS实验期间，这种形式直到80％RH才吸收很多水，并且潮解。在降低湿度时，水在60％RH下损失，残留物分析显示样品已经重结晶。然而，这种残留物含有一些图案1材料，表明在盐的潮解和重结晶过程中一些烟碱损失。
实施例2.烟碱和富马酸的盐
首先进行筛选实验以评估用于形成富马酸盐的无溶剂方法。称量乳清酸(50mg+/-1mg)到玻璃小瓶中，并将(S)-烟碱(2摩尔当量)分配到每个小瓶中，将小瓶在50℃搅拌1小时，以0.1℃/分钟冷却到5℃，并在5℃下搅拌过夜。加入烟碱后，观察到材料是悬浮液(含有未溶解的酸)，并且材料在1小时后保持悬浮。冷却后，观察到材料是固体棕色溶液。在5℃搅拌过夜后，固体被取样并通过XRPD表征。XRPD分析结果指示存在于小瓶中的固体包含晶体材料，并观察到富马酸的峰以及额外的峰。材料成熟，1周后，材料呈棕色油/白色固体。再次，这种材料的XRPD分析表明存在晶体材料，并且观察到富马酸的峰以及另外的峰。
接下来进行各种筛选实验以评价用于制备烟碱的富马酸盐的替代(溶剂基)手段。进行实验以评估通过从各种溶剂缓慢蒸发制备富马酸盐。称量富马酸(50mg+/-1mg)至玻璃小瓶中，并在50℃下以3、10和20体积加入相关溶剂，以尝试形成富马酸的溶液。加入烟碱(1摩尔当量)。所得混合物在50℃下搅拌1小时，以0.1℃/分钟的速率冷却至5℃，然后在5℃下搅拌过夜。通过XPRD对固体进行取样和分析(见图31结晶；过滤显示新的XRPD图的固体并在真空下干燥过夜。
呈现出与酸/共成形物一致的XRPD图的样品和任何油/胶形式的样品都成熟(在50℃/室温下以8小时循环振荡)。溶液在环境条件下通过松开小瓶上的盖子缓慢蒸发。对任何所得固体进行取样并通过XRPD分析(见图32)，在此阶段存在的任何油/胶如上所述成熟。在反溶剂添加后保留溶液的样品留在环境条件下蒸发。下表7中提供了这些溶剂介导的筛选和与每个筛选相关的观察的总结。
表7：用于烟碱和富马酸形成盐的溶剂介导的筛选
进行进一步实验以评估通过研磨制备富马酸盐。称量富马酸(50mg+/-1mg)到玻璃小瓶中，加入烟碱(1摩尔当量)，得到浆液。向所得混合物中加入两个球轴承(3mm，不锈钢)，并将样品在Fritsch Pulverisette研磨机中以650rpm研磨2小时，得到白色糊状物。材料通过XPRD进行分析，显示新的图案，潮解。将固体从研磨小瓶中分离出来并过滤。
总体而言，纯烟碱筛选得到粘稠固体(含有一些酸)，研磨筛选得到结晶固体，乙酸乙酯/庚烷筛选得到结晶固体。其他方法提供油或溶液。根据制备方法，富马酸盐观察到两种不同的XRPD图案(本文任意称为“富马酸盐图案1”和“富马酸盐图案2”)。通过研磨和通过在乙酸乙酯中制备得到富马酸盐图案1，并且被理解为包含2当量的富马酸(未溶剂化)并在40℃/75％RH下潮解。富马酸盐图案2用纯烟碱制备，并且理解为非溶剂化单盐，在40℃/75％RH下潮解。表8进一步提供了另外的富马酸盐的表征数据。
表8：与富马酸盐的制备方法相关的数据
研磨实验以单和双化学计量进行以确认图案1的化学计量(参见图37和38)。将富马酸(60mg)称重到小瓶中并称量0.5或1.0当量。加入烟碱和2个滚珠轴承(3mm，不锈钢)。样品在Fritsch Pulverisette研磨机中以650rpm研磨2小时。样品用己烷研磨并在表征之前在真空下干燥过夜。用0.5当量烟碱制备的材料在加入烟碱后是湿固体，研磨后是白色固体，得到与富马酸盐图案1一致的XRPD(与在EtOAc中制备的材料相比)。用1当量烟碱制备的材料在加入烟碱后是糊状物，研磨后是白色糊状物，得到与富马酸盐图案1一致的XRPD。因此，结果表明，以单和双化学计量进行的研磨实验均产生与富马酸盐图案1一致的固体，表明富马酸盐图案1更可能是单盐。
接下来使用一系列抗溶剂进行溶剂介导的实验以尝试形成更易于过滤的更均匀的粉末状固体。还使用1摩尔当量的烟碱进行实验以确认该形式的化学计量。富马酸(大约50mg)称量到2ml小瓶中，并加入1或2摩尔当量烟碱。将样品在50℃下搅拌～10分钟，然后在一些实验中加入抗溶剂。将样品在50℃下搅拌1小时，然后以0.1℃/分钟冷却至5℃。将样品在5℃下搅拌过夜，然后过滤，空气干燥并通过XRPD分析。过滤样品并真空干燥过夜，然后用XRPD重新分析，化学计量由1H NMR测定。
表9：在纯烟碱中制备富马酸盐(使用抗溶剂)
结果表明富马酸盐图案1由表9中列出的所有实验制备，其中使用了反溶剂并且其中形成了固体。已确定使用THF和MEK的实验是生产富马酸盐图案1的优选方法。仅可能由纯烟碱制备富马酸盐模式2，其导致粘稠固体，其被证明难以过滤。一旦干燥后，图案2固体已转化为图案1。进一步分析原始富马酸盐图案2样品，显示该样品在干燥时也转化为富马酸盐图案1。
表征结果表明富马酸盐图案1是以前认为的单盐而不是双盐。当使用反溶剂洗掉过量的烟碱并形成适合过滤的物质时，图案2转换为图案1，与这两种形式是单盐的多晶型物一致的观察结果。富马酸盐图案2在纯烟碱中形成，形成非常难以大规模分离的硬胶。图案2样品从纯烟碱中过滤并在真空烘箱中干燥，干燥时转化为类似于富马酸盐图案1的形式。尽管不打算受理论限制，但相信富马酸盐图案2代表单富马酸盐的亚稳多晶型物。
以较大规模制备富马酸盐。向烟碱(2摩尔当量，10毫升)中加入富马酸(3.6克，0.031摩尔)并温热至50℃。将样品在50℃搅拌30分钟，引起酸的部分溶解。加入THF(相对于酸10体积，40毫升)，形成胶状沉淀，并将样品在50℃下搅拌1小时。然后将样品以0.1℃/分钟冷却至5℃并在5℃下搅拌过夜。通过XRPD分析所得白色悬浮液的样品，发现其与富马酸盐图案1一致(见图39)。将样品通过玻璃料过滤，用THF洗涤，吸干，然后在环境温度下进一步真空干燥3天，得到粘稠的粗糙的灰白色粉末，4.68克＝54.6重量％产率。
通过各种技术分析所得固体，如下表10中所概述。
表10：按比例放大富马酸盐的表征总结
下表11提供了烟碱富马酸盐(图案1，即非溶剂化的单富马酸盐)的XPRD的代表性峰值列表。
表11：烟碱富马酸盐的峰面积的表
富马酸盐图案1被理解为非溶剂化的单盐，其在高湿度下易于潮解。这种形式是吸湿性的，需要保护其免受潮湿，因为它显示在GVS等温线中从0-90％RH(体重增加82％)不断获得水分并且在高湿度(≥75％RH)下潮解。此外，一旦潮解，其在湿度降低时不会重结晶。
实施例3.烟碱和L-焦谷氨酸的盐
在研究的大多数条件下(与上述关于从烟碱和乳清酸和富马酸制备盐的尝试相似)，L-焦谷氨酸和烟碱的混合物产生油或胶。然而，在纯烟碱中，获得一些结晶材料。
称量焦谷氨酸(50mg+/-1mg)到玻璃小瓶中，并将(S)-烟碱(2摩尔当量)分配到每个小瓶中，将小瓶在50℃搅拌1小时，以0.1℃/分钟冷却到5℃，并在5℃下搅拌过夜。加入烟碱后，观察到材料是悬浮液(含有未溶解的酸)，并且材料在1小时后保持悬浮。冷却后，观察到材料是白色固体。在5℃搅拌过夜后，固体被取样并通过XRPD表征。XRPD分析结果表明存在于小瓶中的固体是部分结晶的。这种材料被确定为可能的盐，但干燥后非常粘/吸湿。确定该材料的烟碱:酸比例为1:～4.5，过量的烟碱不能用正庚烷洗掉。该材料在环境条件下潮解。试图使材料成熟导致棕色油的形成，这没有进一步分析。
实施例4.热解研究
当暴露于650℃时，实施例1和2的盐(烟碱单富马酸盐，烟碱单乳清酸半水合物和烟碱双乳清酸盐)分解，主要释放烟碱(97％峰面积)。
通过阅读以上说明书，本领域技术人员可以想到本发明的许多改良和其它的实施方式。因此，应当理解本发明不仅限于本文所述的具体实施方式，各种改良和其它的实施方式也包括在所附权利要求书限定的范围之内。尽管在本发明中使用了具体的术语，但是这些术语仅以通用和描述性意义使用，而不用于对本发明构成限制。

Claims (20)

1.烟碱和乳清酸的盐或盐-共晶体。
2.如权利要求1所述的盐或盐-共晶体，其中所述盐-共晶体是双-乳清酸盐-共晶体。
3.如权利要求2所述的盐或盐-共晶体，其中所述双乳清酸盐-共晶体是半水合物形式。
4.如权利要求1所述的盐或盐-共晶体，其中所述盐是单乳清酸盐。
5.如权利要求1所述的盐或盐-共晶体，其中至少约50％的盐或盐-共晶体是结晶形式。
6.如权利要求1所述的盐或盐-共晶体，其特征在于X射线粉末衍射图在以下2θ衍射角中的一个或多个处具有峰：8.8,13.4,17.7,26.5和29.3。
7.如权利要求1所述的盐或盐-共晶体，其特征在于X射线粉末衍射图在以下2θ衍射角中的一个或多个处具有峰：9.1,14.7,15.4,17.3,25.0,25.4和27.0。
8.一种电子烟制品，其包含容纳在筒匣体内的可吸入物质介质和定位成向至少一部分可吸入物质介质提供热量的加热元件，其中所述可吸入物质介质包含烟碱富马酸盐或权利要求1-7中任一项所述的烟碱和乳清酸的盐或盐-共晶体。
9.如权利要求8所述的电子吸烟制品，其中所述可吸入物质介质还包含甘油、水和芳香剂中的一种或多种。
10.如权利要求8所述的电子吸烟制品，其中烟碱富马酸盐或烟碱与乳清酸的盐或盐-共晶体的量足以在每次吸入制品时提供约0.01毫克至约0.5毫克的烟碱量。
11.如权利要求8所述的电子吸烟制品，其中烟碱富马酸盐或烟碱与乳清酸的盐或盐-共晶体的量足以在每次吸入制品时提供约0.05毫克至约0.3毫克的烟碱量。
12.如权利要求8所述的电子吸烟制品，其中烟碱富马酸盐或烟碱与乳清酸的盐或盐-共晶体的量足以在每次吸入制品时提供约0.1毫克至约0.2毫克的烟碱量。
13.一种无烟烟草产品，其包含烟碱富马酸盐或如权利要求1-7中任一项所述的烟碱和乳清酸的盐或盐-共晶体。
14.如权利要求13所述的无烟烟草产品，其选自：松散的湿鼻烟(例如鼻烟)；松散的干鼻烟；嚼烟；造粒烟草块；挤压或成形的烟草条，块，棍，圆柱或棒；细粉碎的粉末；细碎或磨碎的粉末碎片和组分的团块；片状片；模制烟草片；胶；卷带状薄膜卷；容易水溶或水分散的膜或条；可熔组合物；锭剂；软锭剂；和具有外壳和内部区域的胶囊状材料。
15.一种药物产品，其包含烟碱富马酸盐或如权利要求1-7中任一项所述的烟碱和乳清酸的盐或盐-共晶体。
16.如权利要求15所述的药物产品，其为选自以下的形式：丸剂，片剂，锭剂，胶囊剂，囊片，小袋，胶，吸入剂，溶液剂和乳膏剂。
17.一种锭剂，其包含烟碱富马酸盐或如权利要求1-7中任一项所述的烟碱和乳清酸的盐或盐-共晶体以及至少约50重量％异麦芽糖。
18.一种制备烟碱与乳清酸的盐或盐-共晶体的方法，包括将烟碱与乳清酸组合以形成固体并分离固体。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述组合包括研磨烟碱和乳清酸或包括在纯烟碱中或在选自水、MEK、IPA、乙酸乙酯以及它们的混合物的溶剂中混合烟碱和乳清酸，并且其中所述固体是单乳清盐半水合物。
20.如权利要求18所述的方法，其中所述组合包括将烟碱和乳清酸在THF、乙醇或其混合物中混合，并且其中所述固体是未溶剂化的双乳清酸盐-共晶体。
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