CN104888281A - 一种壳聚糖/羟基磷灰石磁性骨修复支架材料的制备方法 - Google Patents
一种壳聚糖/羟基磷灰石磁性骨修复支架材料的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种壳聚糖/羟基磷灰石磁性骨修复支架材料的制备方法，属于化学和生物工程材料领域。本发明所述方法具体包括：制备壳聚糖/羟基磷灰石纳米复合粉体；将磁性纳米粉体、壳聚糖/羟基磷灰石纳米复合粉体、造孔剂颗粒混合均匀；再加入粘结剂硅溶胶、水充分混合得到所需浆料；将浆料加压成型、干燥、脱模、除去造孔剂、烧结即得复合支架。本发明方法精简，操作方便，所得支架孔隙率高，机械性能良好，与松质骨性能相当，能满足松质骨修复需要，并具有一定的磁性，有助于刺激成骨细胞的增殖和分化。复合粉体中的羟基磷灰石以纳米尺度针状分布与壳聚糖基质中，可提高生物相容性，降低细胞毒性反应，具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明具体涉及一种壳聚糖/羟基磷灰石磁性骨修复支架材料的制备方法，属于化学和生物工程材料领域。
背景技术
由创伤，肿瘤及先天性疾病造成的骨缺损的修复一直是临床治疗过程中的难题。目前，临床治疗骨缺损的常用方法是自体骨移植、异体骨移植和使用金属替代材料。但存在来源有限，生物相容性差，排斥反应严重的问题，因此开发具有修复或改善组织或器官功能的骨修复材料具有重要意义。羟基磷灰石是骨组织中的主要成分，具有优异生物相容性、骨传导性、骨诱导性和与宿主形成紧密的骨性结合，降解后释放的钙离子和磷酸根离子参与体内钙磷代谢，并会被重新沉积到骨组织中，加速骨组织矿化。
壳聚糖是由甲壳素部分脱乙酰化得到的，其分子间存在强氢键作用，不溶于有机溶剂和水，仅溶于稀有机酸和无机酸溶液。壳聚糖具有优异的生物相容性和生物可降解性，在细菌溶解酶作用下降解成氨基葡萄糖，具有促进成骨细胞在其表面粘附，分化和增殖的作用。随着壳聚糖降解，提供允许骨组织生长进入空间。
某些纳米磁性粉体具有良好的生物相容性、超顺磁性、可以通过外加磁场将磁力转化为应力或热能，而应力刺激有助于骨组织的生长，促进成骨细胞的增殖和分化。
基于以上理论，本专利着重于研究骨修复磁性壳聚糖/羟基磷灰石复合支架材料及其制备方法，所得支架既具备了壳聚糖的柔性和韧性，又具有羟基磷灰石的强度和硬度，并能把二者的生物活性结合起来，引入纳米磁性粉体提供微区磁场，更适合作为骨修复材料。
发明内容
本发明公开了一种用于骨修复磁性壳聚糖/羟基磷灰石复合支架材料及其制备方法，具体包括以下步骤：
（1）将有机酸溶于水中配制成浓度2.5%~5.0%的有机酸水溶液，按0.4g/mL~0.6g/mL的比例将壳聚糖溶解于有机酸溶液中，50℃~70℃水浴加热下壳聚糖完全溶解后静置1h~2h脱泡；
（2）将质量百分比浓度为85-89%的磷酸溶于步骤（1）所得溶液中，然后加入蒸馏水稀释后得到磷酸酸液，磷酸酸液中磷酸的体积百分比浓度为0.1%~0.2%；
（3）按1.25g/mL~1.5g/mL的比例将可溶性钙盐溶于水中，充分搅拌均匀后得到钙盐碱液；
（4）按可溶性钙盐与磷酸摩尔比为1.5:1~1.7:1的比例，将步骤（2）得到的磷酸酸液和步骤（3）得到的钙盐碱液共滴定于水溶液中，共沉淀反应6h ~12h，其中磷酸酸液的滴加速率为1ml/min~2ml/min，钙盐碱液的滴加速率为4ml/min~8ml/min，滴加氨水控制反应过程的pH=9~11；
（5）将步骤（4）所得溶液机械搅拌1~2天，常温下陈化2~4天，用蒸馏水清洗数次至pH=7~7.4，抽滤，40℃~60℃干燥12h~24h，得到壳聚糖/羟基磷灰石纳米复合粉体。
（6）按质量比为0.1:1.9:6~1:1:8的比例将磁性纳米粉体、壳聚糖/羟基磷灰石纳米复合粉体、造孔剂混合均匀后得到混合粉末，在混合粉末中加入粘结剂硅溶胶和水，混合粉末与粘结剂硅溶胶的质量比为1:10~3:10，混合粉末与水的质量比为1:4~3:5；
（7）将步骤（6）所得浆料均匀填入模具，加压成型，室温下真空干燥1~2天后脱模，在50℃~70℃的溶剂中加热除去造孔剂，60℃~80℃下干燥后得到磁性骨修复支架材料。
本发明步骤（1）中所述的有机酸为质量百分比浓度为2%~4%的甲酸，乙酸，丙酸，柠檬酸或乳酸中的任一种。
本发明步骤（3）所述的可溶性钙盐为氢氧化钙。
本发明步骤（5）所述的磁性纳米粉体为Fe3O4，Fe，Co，Ni中的一种。
本发明步骤（5）所述磁性纳米粉体的粒径为10~30nm。
本发明步骤（6）所述造孔剂为硬脂酸、PMMA、PVB、PEG中的一种。
本发明步骤（6）所述加压成型的压力为10~30Mpa。
本发明方法与现有技术相比具有以下有益效果:
（1）本发明所述方法制备得到的骨修复磁性壳聚糖/羟基磷灰石复合支架材料具有优异的生物相容性、生物活性、良好力学性能和孔隙率。
（2）本发明采用添加造孔剂结合模压成型的制备方法，工艺简单，操作简便，可通过改变造孔剂用量，颗粒形状和大小制备出不同孔径的支架材料，孔隙率为50%~80%，孔径为100μm~500μm。
（3）采用所述制备方法制备的骨修复磁性壳聚糖/羟基磷灰石复合支架材料通过调节施加压力，可以使支架材料的抗压强度为2Mpa~5Mpa，满足松质骨力学强度要求。
（4）采用所述制备方法制得的骨修复磁性壳聚糖/羟基磷灰石复合支架材料，可通过调控各组分的配比进一步改善其降解性能。
（5）采用所述制备方法制得的骨修复磁性壳聚糖/羟基磷灰石复合支架材料，相比于现有的复合支架增加了微区磁场和应力响应，更加有利于骨组织工程应用。
附图说明
图1为本发明的工艺流程图；
图2为实施例1制备得到的壳聚糖/羟基磷灰石磁性骨修复支架材料的细胞增殖曲线；
图3为实施例1制备得到的壳聚糖/羟基磷灰石磁性骨修复支架材料的磁化曲线。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明的保护范围并不限于所述内容。
实施例1
（1）将甲酸（质量百分比浓度为2%）溶于水中配制质量百分比浓度为2.5%的甲酸水溶液，按0.4g/mL的比例将壳聚糖溶解于甲酸溶液中，50℃水浴加热下壳聚糖完全溶解后静置1h脱泡；
（2）将磷酸（质量百分比浓度为85%）溶于步骤（1）所得溶液中，然后加入蒸馏水稀释后得到磷酸酸液，磷酸酸液中磷酸的体积百分比浓度为0.1%；
（3）按1.25g/mL的比例将氢氧化钙溶于水中，充分搅拌均匀后得到钙盐碱液；
（4）按氢氧化钙与磷酸摩尔比为1.5:1的比例，将步骤（2）得到的磷酸酸液和步骤（3）得到的钙盐碱液共滴定于水溶液中，共沉淀反应6h，其中磷酸酸液的滴加速率为1ml/min，钙盐碱液的滴加速率为4ml/min，滴加氨水控制反应过程的pH=9；
（5）将步骤（4）所得溶液机械搅拌1天，常温下陈化2天，用蒸馏水清洗数次至pH=7，抽滤，40℃干燥12h，得到壳聚糖/羟基磷灰石纳米复合粉体。
（6）按质量比为0.1:1.9:6的比例将Fe3O4（粒径为10nm）、壳聚糖/羟基磷灰石纳米复合粉体、硬脂酸混合均匀后得到混合粉末，在混合粉末中加入粘结剂硅溶胶和水，混合粉末与粘结剂硅溶胶的质量比为1:10，混合粉末与水的质量比为1:4；
（7）将步骤（6）所得浆料均匀填入模具，加压成型（压力为10Mpa），室温下真空干燥1天后脱模，在50℃的溶剂中加热除去硬脂酸，80℃下干燥后得到磁性骨修复支架材料。
本实施例制备得到的壳聚糖/羟基磷灰石磁性骨修复支架材料具有良好的顺磁性，其磁化曲线如图3所示，孔隙率为56%，抗压强度为3.2Mpa，其细胞增殖曲线如图2所示，细胞增值率高于75%，不具有细胞毒性。
实施例2
（1）将柠檬酸（质量百分比浓度为3%）溶于水中配制质量百分比浓度为4%的柠檬酸水溶液，按0.5g/mL的比例将壳聚糖溶解于柠檬酸溶液中，60℃水浴加热下壳聚糖完全溶解后静置1.5h脱泡；
（2）将磷酸（质量百分比浓度为87%）溶于步骤（1）所得溶液中，然后加入蒸馏水稀释后得到磷酸酸液，磷酸酸液中磷酸的体积百分比浓度为0.15%；
（3）按1.4g/mL的比例将氢氧化钙溶于水中，充分搅拌均匀后得到钙盐碱液；
（4）按氢氧化钙与磷酸摩尔比为1.6:1的比例，将步骤（2）得到的磷酸酸液和步骤（3）得到的钙盐碱液共滴定于水溶液中，共沉淀反应8h，其中磷酸酸液的滴加速率为1.5ml/min，钙盐碱液的滴加速率为6ml/min，滴加氨水控制反应过程的pH=9；
（5）将步骤（4）所得溶液机械搅拌1.5天，常温下陈化3天，用蒸馏水清洗数次至pH=7.2，抽滤，50℃干燥16h，得到壳聚糖/羟基磷灰石纳米复合粉体。
（6）按质量比为1:1:8的比例将Co粉（粒径为10nm）、壳聚糖/羟基磷灰石纳米复合粉体、PMMA混合均匀后得到混合粉末，在混合粉末中加入粘结剂硅溶胶和水，混合粉末与粘结剂硅溶胶的质量比为2:10，混合粉末与水的质量比为2:4；
（7）将步骤（6）所得浆料均匀填入模具，加压成型（压力为20Mpa），室温下真空干燥1.5天后脱模，在60℃的溶剂中加热除去PMMA，70℃下干燥后得到磁性骨修复支架材料。
本实施例制备得到的壳聚糖/羟基磷灰石磁性骨修复支架材料具有良好的顺磁性，孔隙率高达75%，孔径大小为100-500μm，有利于骨组织的生长，不具有细胞毒性。
实施例3
（1）将乳酸（质量百分比浓度为4%）溶于水中配制质量百分比浓度为5%的乳酸水溶液，按0.6g/mL的比例将壳聚糖溶解于乳酸溶液中，70℃水浴加热下壳聚糖完全溶解后静置2h脱泡；
（2）将磷酸（质量百分比浓度为89%）溶于步骤（1）所得溶液中，然后加入蒸馏水稀释后得到磷酸酸液，磷酸酸液中磷酸的体积百分比浓度为0.2%；
（3）按1.5g/mL的比例将氢氧化钙溶于水中，充分搅拌均匀后得到钙盐碱液；
（4）按氢氧化钙与磷酸摩尔比为1.7:1的比例，将步骤（2）得到的磷酸酸液和步骤（3）得到的钙盐碱液共滴定于水溶液中，共沉淀反应12h，其中磷酸酸液的滴加速率为2ml/min，钙盐碱液的滴加速率为8ml/min，滴加氨水控制反应过程的pH=10；
（5）将步骤（4）所得溶液机械搅拌2天，常温下陈化4天，用蒸馏水清洗数次至pH=7.4，抽滤，60℃干燥24h，得到壳聚糖/羟基磷灰石纳米复合粉体。
（6）按质量比为0.5:1.9:7的比例将Ni（粒径为30nm）、壳聚糖/羟基磷灰石纳米复合粉体、PVB混合均匀后得到混合粉末，在混合粉末中加入粘结剂硅溶胶和水，混合粉末与粘结剂硅溶胶的质量比为3:10，混合粉末与水的质量比为3:5；
（7）将步骤（6）所得浆料均匀填入模具，加压成型（压力为30Mpa），室温下真空干燥2天后脱模，在70℃的溶剂中加热除去PVB，60℃下干燥后得到磁性骨修复支架材料。
本实施例制备得到的壳聚糖/羟基磷灰石磁性骨修复支架材料具有良好的顺磁性，孔隙率为67%，抗压强度为2.4Mpa，孔径大小为100-400μm，满足骨修复孔径要求，不具有细胞毒性。
Claims (7)
1.一种壳聚糖/羟基磷灰石磁性骨修复支架材料的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
（1）将有机酸溶于水中配制成质量百分比浓度为2.5%~5.0%的有机酸水溶液，按0.4g/mL~0.6g/mL的比例将壳聚糖溶解于有机酸溶液中，50℃~70℃水浴加热下壳聚糖完全溶解后静置1h~2h脱泡；
（2）将质量百分比浓度为85-89%的磷酸溶于步骤（1）所得溶液中，然后加入蒸馏水稀释后得到磷酸酸液，磷酸酸液中磷酸的体积百分比浓度为0.1%~0.2%；
（3）按1.25g/mL~1.5g/mL的比例将可溶性钙盐溶于水中，充分搅拌均匀后得到钙盐碱液；
（4）按可溶性钙盐与磷酸摩尔比为1.5:1~1.7:1的比例，将步骤（2）得到的磷酸酸液和步骤（3）得到的钙盐碱液共滴定于水溶液中，共沉淀反应6h~12h，其中磷酸酸液的滴加速率为1ml/min~2ml/min，钙盐碱液的滴加速率为4ml/min~8ml/min，滴加氨水控制反应过程的pH=9~11；
（5）将步骤（4）所得溶液机械搅拌1~2天，常温下陈化2~4天，用蒸馏水清洗数次至pH=7~7.4，抽滤，40℃~60℃干燥12h~24h，得到壳聚糖/羟基磷灰石纳米复合粉体；
（6）按质量比为0.1:1.9:6~1:1:8的比例将磁性纳米粉体、壳聚糖/羟基磷灰石纳米复合粉体、造孔剂混合均匀后得到混合粉末，在混合粉末中加入粘结剂硅溶胶和水，混合粉末与粘结剂硅溶胶的质量比为1:10~3:10，混合粉末与水的质量比为1:4~3:5；
（7）将步骤（6）所得浆料均匀填入模具，加压成型，室温下真空干燥1~2天后脱模，在50℃~70℃的溶剂中加热除去造孔剂，60℃~80℃下干燥后得到磁性骨修复支架材料。
2.根据权利要求1所述的壳聚糖/羟基磷灰石磁性骨修复支架材料的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述的有机酸为质量百分比浓度为2%~4%的甲酸、乙酸、丙酸、柠檬酸、乳酸中的任一种。
3.根据权利要求1所述的壳聚糖/羟基磷灰石磁性骨修复支架材料的制备方法，其特征在于：步骤（3）所述的可溶性钙盐为氢氧化钙。
4.根据权利要求1所述的壳聚糖/羟基磷灰石磁性骨修复支架材料的制备方法，其特征在于：步骤（5）所述的磁性纳米粉体为Fe3O4、Fe、Co、Ni中的一种。
5.根据权利要求1或4所述的壳聚糖/羟基磷灰石磁性骨修复支架材料的制备方法，其特征在于：步骤（5）所述磁性纳米粉体的粒径为10~30nm。
6.根据权利要求1所述的壳聚糖/羟基磷灰石磁性骨修复支架材料的制备方法，其特征在于：步骤（6）所述造孔剂为硬脂酸、PMMA、PVB、PEG中的一种。
7.根据权利要求1所述的壳聚糖/羟基磷灰石磁性骨修复支架材料的制备方法，其特征在于：步骤（6）所述加压成型的压力为10~30Mpa。
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