CN104826544A - 含有偶氮苯光敏基团的脂肽分子表面活性剂及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及脂肽分子的化学合成方法，特别涉及一种含有偶氮苯光敏基团的脂肽分子表面活性剂及其合成方法，采用液相合成法合成小分子量的脂肽，小分子脂肽含有的氨基酸数目较少，反应步骤较少，容易合成，合成效率和纯度较高； 合成路线中每个步骤的产率都比较高，分离提纯方法也较为简单，减少了原料的消耗和产品的浪费；通过本发明的液相合成法，将偶氮苯光敏性基团有效地嵌入到脂肪酸链中，使之结合特异性官能团。
Description
技术领域
本发明涉及脂肽分子的化学合成方法，特别涉及一种含有偶氮苯光敏基团的脂肽分子表面活性剂及其合成方法。
背景技术
多肽分子是介于蛋白质和氨基酸的化合物，是生物体内涉及生命活动的重要活性物质，具有无毒副作用、良好的生物相容性和可降解性等优点。
脂肽是一种特殊类型的多肽分子衍生物，有类似表面活性剂的表界面性质，同时具有多肽分子的生物相容性、生物活性等优点，在材料学、组织工程、纳米科学、生物医学等领域均展示出广阔的应用前景，并成为这些领域的研究热点。
除微生物法合成天然脂肽分子外，目前已知的脂肽分子的化学合成方法主要利用多肽合成仪通过多肽固相合成法完成，固相合成法虽然操作简单方便，分离提纯更为容易，但是也存在不可避免的缺点，主要包括以下三个方面:
1.通常转化率较低，每步反应的反应原料需大量过量，造成产品成本较高，产品价格十分昂贵；
2.合成效率较低，不能实现大批量合成，对于需求量较大的产品要求难以满足；
3.对于有特殊修饰的脂肽分子的一步到位合成存在一定困难，需特殊处理后进行合成，有的甚至不能采用固相合成法实现。
发明内容
本发明鉴于以上固相合成法的缺点，提出一种采用液相合成法合成小分子量的脂肽，小分子脂肽含有的氨基酸数目较少，反应步骤较少，容易合成，合成效率和纯度较高，且能够一次性得到较大量的产品。
本发明的技术方案是：
一种含有偶氮苯光敏基团的脂肽分子表面活性剂，所述的表面活性剂具有如下结构：
本发明的另一个目的在于公开一种含有偶氮苯光敏基团的脂肽分子表面活性剂的合成方法，合成路线是：
其中，所述的中间体偶氮苯羧酸化合物3的合成路线为：
所述的中间体NH2-EE(OtBu)2-CONH2二肽化合物7的合成路线为：
优选的，所述的含有偶氮苯光敏基团的脂肽分子表面活性剂的合成方法，所述的中间体偶氮苯羧酸化合物3的合成具体方法为：
步骤1：4-正己基苯胺溶于HCl和H2O的混合溶液中，冰浴条件下搅拌30min，直至溶液变为棕褐色悬浊液；
步骤2：NaNO2溶于H2O中，一边搅拌一边用滴液漏斗滴入上述反应体系中2s/滴，冰浴条件下继续搅拌反应20min，直至溶液逐渐变澄清；
步骤3：苯酚，Na2CO3溶于H2O中形成乳浊液，一边搅拌一边用滴液漏斗滴入上述溶液中2s/滴，溶液中产生气泡，并逐渐生成大量黄色固体沉淀；
步骤4：用无水Na2SO4干燥12h，过滤并旋干有机溶剂，得化合物1；
步骤5：化合物1，4-溴丁酸乙酯，K2CO3按照质量比1.18:1:3.35混合溶于丙酮中置反应管中密闭油浴加热，在110℃条件下搅拌反应12h；用无水Na2SO4干燥2h，得化合物2；
步骤6：化合物2，NaOH质量比5:1混合溶于H2O反应管中密闭油浴加热，在100℃条件下搅拌反应2h；待化合物2水解完全后自然冷却至室温，取HCl加水稀释，用滴液漏斗逐渐滴入上述反应溶液中酸化中间产物脂肪酸钠，一边滴一边搅拌，直至无气泡产生，生成黄色固体沉淀；加入100mL乙醚萃取分离，取有机相加入无水Na2SO4；得黄色海绵状固体产品化合物3。
优选的，含有偶氮苯光敏基团的脂肽分子表面活性剂的合成方法，所述的中间体NH2-EE(OtBu)2-CONH2二肽化合物7的合成路线为：
步骤1：化合物4Z-Glu(OtBu)-OH，化合物5H-Glu(OtBu)-NH2·HCl，EDC·HCl与HOSu按照质量比2.79:1.97:1.98:1混合溶于二氯甲烷中，再加入三乙胺，室温下搅拌反应12h；旋干，加乙酸乙酯和H2O，萃取分离有机相，用无水Na2SO4干燥12h，过滤并旋干有机溶剂，得粗产品化合物6Z-EE(OtBu)2-CONH2，经柱层析分离杂质，使用溶剂二氯甲烷：甲醇v/v＝60:1-50:1，得到白色粉末状固体产品化合物6；
步骤2：搅拌的同时，向少量甲醇溶液中加入87L型5％含量的Pd/C催化剂，混合均匀，然后将其加入到已用甲醇充分溶解的化合物6的溶液中，用水泵抽走装置中的空气后，将一袋充满氢气的气球通过三通与装置相连，一边45℃水浴搅拌一边通入氢气进行反应；薄层色谱分析反应完全后，抽滤旋干，得白色粉末状固体产品化合物7。
本发明的有益效果是：
1、本发明提出采用液相合成法合成小分子量的脂肽，小分子脂肽含有的氨基酸数目较少，反应步骤较少，容易合成，合成效率和纯度较高；
2、合成路线中每个步骤的产率都比较高，分离提纯方法也较为简单，减少了原料的消耗和产品的浪费；
3、通过本发明的液相合成法，将偶氮苯光敏性基团有效地嵌入到脂肪酸链中，使之结合特异性官能团。
附图说明
图1为表面活性剂化合物10质谱；
图2为表面活性剂化合物101H核磁共振谱图。
具体实施方式
本发明的具体实施方式如下：
实施例1：
1.中间体偶氮苯羧酸(化合物3)的合成：
①4-正己基苯胺(14.18g,80mmol)溶于45mL HCl(540mmol)和120mL H2O的混合溶液中，冰浴条件下搅拌30min，直至溶液变为棕褐色悬浊液；
②NaNO2(5.53g,80mmol)溶于30mL H2O中，一边搅拌一边用滴液漏斗滴入上述反应体系中(2s/滴)，冰浴条件下继续搅拌反应20min，直至溶液逐渐变澄清；
③苯酚(7.53g,80mmol)，Na2CO3(21.17g,200mmol)溶于120mL H2O中形成乳浊液，一边搅拌一边用滴液漏斗滴入上述溶液中(2s/滴)，溶液中产生气泡，并逐渐生成大量黄色固体沉淀。
④待反应完后，取少量样品，经过薄层色谱分析，反应完全。加100mL乙酸乙酯溶解，萃取分离有机相，用无水Na2SO4干燥12h，过滤并旋干有机溶剂。得化合物1，不经纯化，直接进行下一步反应。
⑤化合物1(5.30g,18.8mmol)，4-溴丁酸乙酯(4.50g,23.1mmol)，K2CO3(15.08g,108.5mmol)，溶剂丙酮100mL，于反应管中密闭油浴加热，在110℃条件下搅拌反应12h。反应完全后自然冷却至室温，过滤，取滤液旋干，加100mL乙酸乙酯和100mL H2O完全溶解，萃取分离有机相，用无水Na2SO4干燥2h，过滤并旋干有机溶剂。粗产品重结晶后除去杂质，得化合物2。
⑥化合物2(6.71g,16.9mmol)，NaOH(1.33g,33.3mmol)，溶剂H2O 50mL，于反应管中密闭油浴加热，在100℃条件下搅拌反应2h。待化合物2水解完全后自然冷却至室温，取5mL HCl(60.0mmol)加水稀释至50mL，用滴液漏斗逐渐滴入上述反应溶液中酸化中间产物脂肪酸钠，一边滴一边搅拌，直至无气泡产生，生成黄色固体沉淀。加入100mL乙醚萃取分离，取有机相加入无水Na2SO4干燥2h，过滤并旋干，得黄色海绵状固体产品化合物3即偶氮苯羧酸6.05g，产率97％。
2.中间体NH2-EE(OtBu)2-CONH2二肽的合成：
①化合物4(Z-Glu(OtBu)-OH)(6.75g,20.0mmol)，化合物5(H-Glu(OtBu)-NH2·HCl)(4.77g,20.0mmol)，EDC·HCl(4.80g,25.0mmol)，HOSu(2.42g,21.0mmol)，溶于100mL溶剂二氯甲烷中，再加入三乙胺(4mL,28.7mmol)，室温下搅拌反应12h。经薄层色谱分析反应完全后旋干，加100mL乙酸乙酯和100mL H2O，萃取分离有机相，用无水Na2SO4干燥12h，过滤并旋干有机溶剂，得粗产品化合物6(Z-EE(OtBu)2-CONH2)，经柱层析分离杂质，使用溶剂二氯甲烷：甲醇＝60:1→50:1(v:v)，得到白色粉末状固体产品化合物6共9.52g，产率91％。
②搅拌的同时，向少量甲醇溶液中加入87L型5％含量的Pd/C催化剂100mg，使催化剂混合均匀，然后将其加入到已用甲醇充分溶解的化合物6的溶液中，用水泵抽走装置中的空气后，将一袋充满氢气的气球通过三通与装置相连，一边45℃水浴搅拌一边通入氢气进行反应。薄层色谱分析反应完全后，抽滤旋干，得白色粉末状固体产品化合物7共6.92g，产率98％。
3.含偶氮苯光敏基团脂肽分子的合成
①化合物3(偶氮苯羧酸)(1.00g,2.7mmol)，SOCl2(15mL,20.7mmol)，于反应管中密闭油浴加热，在100℃条件下搅拌反应2h。反应完全后，自然冷却至室温，产品转移至100mL烧瓶中，旋干待用。
②化合物7(NH2-EE(OtBu)-CONH2)(1.05g,2.7mmol)，三乙胺(5mL,35.9mmol)，溶于20mL二氯甲烷中，迅速向旋干的化合物8中加入20mL二氯甲烷使之完全溶解，一边搅拌，一边用滴管将其滴入到化合物7和三乙胺的混合溶液中，滴完后室温下搅拌反应2h。薄层色谱分析反应完全后，向溶液中加入50mL H2O进行萃取，有机相用无水Na2SO4干燥2h后，抽滤旋干，得化合物9的粗产品。柱层析分离杂质，使用溶剂二氯甲烷：四氢呋喃＝30:1→10:1→3:1(v:v)，得到黄色粉末状固体产品化合物9共1.50g，产率75％。
③将化合物9(1.50g,2.0mmol)溶于少量氯仿中，再加入三氟乙酸(10mL,134.6mmol)进行裂解，搅拌反应12h后，再加入三氟乙酸(5mL,67.3mmol)，继续反应，薄层色谱分析反应完全，将产品旋干，加入一定量乙酸乙酯，再次旋干。粗产品采用柱层析分离杂质，使用溶剂配比为乙酸乙酯：四氢呋喃＝1:5(v:v)→四氢呋喃，得到黄色粉末状固体产品化合物10，即偶氮苯光敏基团脂肽分子共1.02g，产率80％。
表面活性剂化合物10质谱和1H核磁共振谱图，如图1和2所示。
Claims (6)
1.一种含有偶氮苯光敏基团的脂肽分子表面活性剂，其特征在于，所述的表面活性剂具有如下结构：
2.一种权利要求1所述的含有偶氮苯光敏基团的脂肽分子表面活性剂的合成方法，其特征在于，合成路线是：
3.根据权利要求2所述的含有偶氮苯光敏基团的脂肽分子表面活性剂的合成方法，其特征在于，所述的中间体偶氮苯羧酸化合物3的合成路线为：
4.根据权利要求2所述的含有偶氮苯光敏基团的脂肽分子表面活性剂的合成方法，其特征在于，所述的中间体NH2-EE(OtBu)2-CONH2二肽化合物7的合成路线为：
5.根据权利要求3所述的含有偶氮苯光敏基团的脂肽分子表面活性剂的合成方法，其特征在于，所述的中间体偶氮苯羧酸化合物3的合成具体方法为：
步骤1：4-正己基苯胺溶于HCl和H2O的混合溶液中，冰浴条件下搅拌30min，直至溶液变为棕褐色悬浊液；
步骤2：NaNO2溶于H2O中，一边搅拌一边用滴液漏斗滴入上述反应体系中2s/滴，冰浴条件下继续搅拌反应20min，直至溶液逐渐变澄清；
步骤3：苯酚，Na2CO3溶于H2O中形成乳浊液，一边搅拌一边用滴液漏斗滴入上述溶液中2s/滴，溶液中产生气泡，并逐渐生成大量黄色固体沉淀；
步骤4：用无水Na2SO4干燥12h，过滤并旋干有机溶剂，得化合物1；
步骤5：化合物1，4-溴丁酸乙酯，K2CO3按照质量比1.18:1:3.35混合溶于丙酮中置反应管中密闭油浴加热，在110℃条件下搅拌反应12h；用无水Na2SO4干燥2h，得化合物2；
步骤6：化合物2，NaOH质量比5:1混合溶于H2O反应管中密闭油浴加热，在100℃条件下搅拌反应2h；待化合物2水解完全后自然冷却至室温，取HCl加水稀释，用滴液漏斗逐渐滴入上述反应溶液中酸化中间产物脂肪酸钠，一边滴一边搅拌，直至无气泡产生，生成黄色固体沉淀；加入100mL乙醚萃取分离，取有机相加入无水Na2SO4；得黄色海绵状固体产品化合物3。
6.根据权利要求4所述的含有偶氮苯光敏基团的脂肽分子表面活性剂的合成方法，其特征在于，所述的中间体NH2-EE(OtBu)2-CONH2二肽化合物7的合成路线为：
步骤1：化合物4Z-Glu(OtBu)-OH，化合物5H-Glu(OtBu)-NH2·HCl，EDC·HCl与HOSu按照质量比2.79:1.97:1.98:1混合溶于二氯甲烷中，再加入三乙胺，室温下搅拌反应12h；旋干，加乙酸乙酯和H2O，萃取分离有机相，用无水Na2SO4干燥12h，过滤并旋干有机溶剂，得粗产品化合物6Z-EE(OtBu)2-CONH2，经柱层析分离杂质，使用溶剂二氯甲烷：甲醇v/v＝60:1-50:1，得到白色粉末状固体产品化合物6；
步骤2：搅拌的同时，向少量甲醇溶液中加入87L型5％含量的Pd/C催化剂，混合均匀，然后将其加入到已用甲醇充分溶解的化合物6的溶液中，用水泵抽走装置中的空气后，将一袋充满氢气的气球通过三通与装置相连，一边45℃水浴搅拌一边通入氢气进行反应；薄层色谱分析反应完全后，抽滤旋干，得白色粉末状固体产品化合物7。
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