CN104815310A - 一种清除胚胎组织残留的药物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种清除胚胎组织残留的药物及制备方法，该药物由下列原料药构成：枳实、血余炭、益母草、川莓、倒生根、菥蓂、路路通、翻白草、金樱子、杠板归、紫草、桃仁、当归、人参、绞股蓝、炮姜、阿胶、甘草，上述诸药合用，使癖血得化，邪热得清，气血得复，血能归经，共奏活血祛癖，清热止血，养血益气之功。全方标本兼顾，攻补兼施，“化中有止”,“止中有化”，通涩并用，使止血不留癖，活血而防其大出血，并佐以益气养血之品以扶正祛癖，提高子宫平滑肌张力和活动力，增强子宫平滑肌收缩幅度，清除药物流产后胚胎组织残留，减少出血量，缩短阴道出血时间，且毒副作用小、安全性好。

Description

一种清除胚胎组织残留的药物

技术领域

本发明属于医学技术领域，具体为一种清除胚胎组织残留的药物。

背景技术

流产为非自然分娩，包括药物流产和人工流产等。其中药物流产避免了宫腔操作，减轻了人工流产的痛苦，同时使术后并发症也减少，因而非意愿怀孕者越来越多地选择使用药物流产。药物流产是指孕早期（怀孕七周内）采用以米非司酮为主的流产方法，米非司酮在 20 世纪 80 年代初期由法国药厂首先合成并应用于临床，自 1992 年底国产米非司酮获准上市以来，我国选用药物流产终止早孕的妇女总计已达 l 亿人次以上。米非司酮为抗孕激素类药物，在分子水平上与内源性孕酮竞争结合受体，促使妊娠的绒毛及蜕膜组织变性，内源性的前列腺素释放， HC 份下降，黄体溶解，从而使依赖黄体发育的胚胎坏死发生流产。采用米非司酮药物流产与吸宫术相比痛苦小，损伤少，方法简便易行，对妇女劳动力影响亦小。如能正确使用，成功率较高，所以在临床的应用具有安全、有效、简便的特点。到目前为止，米非司酮配伍米索前列腺醇被公认为是一种较好的药物终止早孕的方法。虽然这一可使妇女免受手术之苦的节育技术己为广大育龄妇女所接受，但其所固有的副作用也逐渐受到关注。有资料报道，米非司酮药流后第 l 4天 31 . 3 ％病例宫腔内有胚胎组织残留，有些病例在绒毛和胚囊排出后 1 ～ 4 个月仍有残留组织，阴道出血时间长（平均达 2～3 周）或出血量过多，药物流产后月经失调发生率高达 60 ～ 80 %，不孕症的发生率高达30 ～ 60 % ，并且可诱发盆腔炎、子宫内膜炎等。严重危害了广大生育期妇女的身心健康，既不利于家庭和睦，又影响学习、生活和工作，更不符合我国优生优育的计划生育国策。

研究表明，由于米非司酮可抑制卵巢功能而抑制卵泡的发育，影响子宫内膜修复，减弱前列腺素对子宫的收缩作用，使宫内残留物不易自宫壁剥脱，造成不完全流产及药物流产后出血时间过长。目前，西医对于药物流产后胚胎组织残留的处理，主要采用缩宫索、抗菌素等方法促进残留物排出，减少阴道流血，但临床疗效不理想，对因不完全流产引起出血时间长的患者采用清宫手术，但这样则有违患者回避手术终止妊娠的初衷，不仅仍需承受原本不愿承受的手术之痛，而且清宫术后可能引起的盆腔感染、子宫内膜基底层的损坏等，还可对患者日后的生殖功能产生不利影响，这不仅阻碍了药物终止早孕的进一步推广，甚至在一定程度上影响到实现计划生育国策。

药物流产后胚胎组织残留、异常出血其病理属于中医里的产后出血，中医认为产后出血的病机为冲任损伤，气不摄血，复感外邪，淤热交阻。药流后血室空虚，胞脉损伤，胞宫内余血浊液停留。“离经之血是为瘀血 " ，瘀血不去，又加重出血，故阴道出血不止。日久则气随血脱，气虚更甚，血室更虚。“至虚之处，便是留邪之所”，故热毒极易内侵，形成瘀热交阻之势。传统的药方主要是针对正常生产后的患者，且需根据患者具体情况临时配方，临时熬制，服用不便，且可能因为熬制时操作不当等原因影响到药物疗效的发挥。目前市面上还没有专门用来治疗药物流产后胚胎组织残留、异常出血的中成药。

随着人们对计划生育优质服务的要求，以及国家对提高民众生殖健康水平需求的不断增强，积极探索和发展一种可用于防治药物流产副作用的安全、有效、简便的治疗方法，已成为避孕节育新技术研究领域中急待解决的重要科技问题。探索研究其有效的防治方法己势在必行。因此研制防治药物流产后胚胎组织残留、异常出血的疗效高、无副作用，服用方便的新药，使米非司酮抗早孕更安全更有效，实属目前计划生育领域中的一个重要课题。

发明内容

为了解决现有技术的不足，本发明提供一种清除胚胎组织残留的药物，目的是清除药物流产后胚胎组织残留，减少阴道出血量，缩短阴道出血时间，提高完全流产率，且毒副作用小、安全性好。

本发明所采用的技术方案是：一种清除胚胎组织残留的药物，由下列重量份比的原料药构成：枳实3～10份，血余炭5 ～10份，益母草9 ～30份，川莓5～15份，倒生根5～10份，菥蓂9～15份，路路通5～10份，翻白草10～20份，金樱子6～12份，杠板归15～30份，紫草5～9份，桃仁5～10份，当归6～12份，人参9～15份，绞股蓝15～30份，炮姜3～9份，阿胶3～9份，甘草2～5份。

作为优选，一种清除胚胎组织残留的药物，由下列重量份比的原料药构成：枳实5～8份，血余炭6～8份，益母草15～30份，川莓8～12份，倒生根6～8份，菥蓂10～12份，路路通8～10份，翻白草10～15份，金樱子8～10份，杠板归15～20份，紫草5～9份，桃仁6～10份，当归8～12份，人参12～15份，绞股蓝15～20份，炮姜5～9份，阿胶5～9份，甘草2～5份。

进一步优选，一种清除胚胎组织残留的药物，由下列重量份比的原料药构成：枳实6份，血余炭8份，益母草20份，川莓10份，倒生根8份，菥蓂10份，路路通8份，翻白草10份，金樱子8份，杠板归15份，紫草9份，桃仁10份，当归10份，人参12份，绞股蓝15份，炮姜5份，阿胶8份，甘草3份。

一种清除胚胎组织残留的药物，其制备方法是：将阿胶粉碎成细粉，将枳实、血余炭、益母草、川莓、倒生根、菥蓂、路路通、翻白草、金樱子、杠板归、紫草、桃仁、当归、人参、绞股蓝、炮姜、甘草浸泡2～8小时，煎煮2～4次，每次煎煮0.5～2小时，每次加水量为药物体积5～10倍，滤过，合并滤液，减圧浓缩至相对密度为1.12～1.16，将浓缩液加乙醇沉淀滤清1～3次，每次加乙醇至乙醇浓度为60～90％，每次沉淀时间为6～12小时，将每次醇沉滤取的上清液合并混匀，真空负压加热回收乙醇，加热浓缩，使其浓缩至相对密度为1.30～1.35，相当于含生药浓度为2.0～3.8克／毫升，加入阿胶细粉混匀，用干燥器干燥制成浸膏粉，将浸膏粉与适量药用辅料混匀，制备成适合于临床上使用的颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、口服液等药物剂型。

根据中医理论及临床经验，胚胎组织残留归属中医的“胞衣不下” 、“ 胞衣残留” 、“ 恶露不绝” 等范畴。早在 《 灵枢 · 邪气脏腑病形 》 中就有“有所堕坠，恶血留内”的记载； 《 诸病源候论 》 中有“妊娠堕胎后血不止候” ； 《 金匾要略 》有“产后一七八日，无太阳证，少腹坚痛，此恶露不尽” ；《 诸病源候沦 》 指出本病可由“虚损”或“内有癖血”所致；《 千金翼方 》 列别名甚多，如“恶露不尽” 、“余血不尽” 、“子血不尽” 、“留血不尽”等，列方十八首，主治因虚、癖、热所致的不同证候； 《 金匾要略 · 妇人杂病篇 》 记载：“曾经半产，癖血在少腹不去” ；《 内经 》 记载：“苑陈则除之，出恶血也” 、“血实者，宜决之” ；宋 《 妇人大全良方 》 认为本病是“因伤经血，或内有冷气，而脏腑不调故也” ；明 《 校注妇人良方 》 进一步提出“脾气虚而不能摄血” 、“肝经怒火而血妄行” ； 《 胎产心法 》 对其病因病机论述较全面，云“产后恶露不止 … … 由于产时伤其经血，虚损不足，不能收摄，或恶血不尽，则好血难安，相并而下，口久不止” 、又云“或过甚太暖，或因年离火壮，而饮食药饵大补过度，致火动病热，下血日久不止，此产后间有之实证” ，即有血癖、气虚、血热三方面的病因。故治法以活血化癖、益气补虚、滋阴清热为主。

本技术方案中的原料药理是：

枳实，属芸香科植物酸橙及栽培变种或甜橙的干燥幼果，性寒，味苦、辛，归脾、胃、肝、心经，主治积滞内停、痞满胀痛、大便秘结、泻痢后重、结胸、胃下垂、子宫脱垂、脱肛。《金匮要略》中有“枳实治产后腹痛，烦满不得卧” 的记载；《子母秘录》中有“枳实治妇人阴肿坚痛” 的记载；《伤寒论》中有“枳实治大病瘥后劳复” 的记载。

血余炭，为人发制成的炭化物，性平，味苦，归肝、胃经，主治吐血、咯血、衄血、血淋、尿血、便血、崩漏、外伤出血。《赤水玄珠》有 “血余炭治血淋” 的记载。

益母草，为唇形科植物益母草干燥地上部分，性微寒，味苦、辛，归肝、心包、膀胱经，活血调经，利尿消肿，清热解毒，用于月经不调、痛经经闭、恶露不尽、水肿尿少、疮疡肿毒。《圣济总录》有益母草治“堕胎下血” 的记载；《子母秘录》有益母草治“产后血晕，心气欲绝” 的记载；《圣惠方》有益母草治“产后血闭不下者” 的记载；《傅青主女科. 正产篇》有“益母草，逐癖而下胞衣”之说。

川莓，是一种落叶灌木，性平，味酸、咸，祛风除湿，止呕，活血。主治劳伤吐血、月经不调、口有腥气、瘰疬。

倒生根，为蔷薇科植物插田泡的根，性平，味酸、咸，活血，止血，治劳伤吐血、鼻衄、月经不调、跌打损伤。

菥蓂，为十字花科植物菥蓂的干燥地上部分，性微寒，味辛，归肝、胃、大肠经，清肝明目，和中利湿，解毒消肿，主治目赤肿痛、脘腹胀痛、胁痛、肠痈、水肿、带下、疮疖痈肿。

路路通，为金缕梅科植物枫香树的干燥成熟果序，性平，味苦，归肝、肾经，有活血通络作用，用于月经不调、月经量少而腹胀者、水肿胀满、乳少。

翻白草，为蔷薇科委陵菜属植物翻白草干燥的带根全草，性平，味甘、微苦，清热，解毒，止痢止血，可治妇女赤白带和月经过多症。《纲目》有“治吐血、下血、崩中” 的记载；《福建民间草药》有“去瘀生新，散郁止血” 的记载。

金樱子，为蔷薇科植物金樱子的干燥成熟果实，性平，味酸、甘、涩，归肾、膀胱、大肠经，固精缩尿，固崩止带，涩肠止泻，用于遗精滑精、遗尿尿频、崩漏带下、久泻久痢。

杠板归，为蓼科植物杠板归的干燥地上部分，性微寒，味酸，归肺、膀胱经，清热解毒，利水消肿，主冶咽喉肿痛，肺热咳嗽，水肿尿少，湿热泻痢，湿疹，疖肿。《本草纲目拾遗》有“治臌胀、水肿，痞积，黄白疸，疟疾久不愈” 的记载；《植物名实图考》有“行血气、治淋浊” 的记载。

紫草，为紫草科植物的干燥根，性寒，味甘、咸，凉血，活血，解毒透疹，用于 温热斑疹、湿热黄疸、紫癜、吐血、衄血、尿血、淋浊、热结便秘、丹毒、痈疡。

桃仁，为蔷薇科植物桃或山桃.的干燥成熟种子，性平，味苦、甘，归心、肝、大肠经，活血祛瘀，润肠通便，止咳平喘，用于经闭痛经，症瘕邪气，肺痈肠痈，跌扑损伤，肠燥便秘，咳嗽气喘。《本经》上有桃仁治“瘀血血闭，症瘕邪气，杀小虫” 记载；《别录》上有桃仁 “止咳逆上气，消心下坚硬，除卒暴击血，通月水，止心腹痛” 记载。

当归，为伞形科植物当归的干燥根，性温，味甘、辛，归肝、心、脾经，补血活血，调经止痛，润肠通便，用于血虚萎黄、眩晕心悸、月经不调、经闭痛经、虚寒腹痛、风湿痹痛、跌扑损伤、痈疽疮疡、肠燥便秘。《局方》有当归“调益荣卫，滋养气血，治冲任虚损，月水不调，脐腹㽲痛，崩中漏下，血瘕块硬，发歇疼痛，妊娠宿冷，将理失宜，胎动不安，血下不止，及产后乘虚，风寒内搏，恶露不下，结生瘕聚，少腹坠痛，时作寒热” 的记载；《金匮要略》有当归“治产后腹中㽲痛，并腹中寒疝虚劳不足” 的记载；《本草正》有“当归，其味甘而重，故专能补血，其气轻而辛，故又能行血，补中有动，行中有补，诚血中之气药，亦血中之圣药也” 的记载。

人参，是多年生草本植物，性温、平，味甘、微苦，归脾、肺经、心经，补气，固脱，生津，安神，益智，主治体虚欲脱、肢冷脉微、脾虚食少、肺虚喘咳、津伤口渴、内热消渴、久病虚羸、惊悸失眠、妇女崩漏、阳痿宫冷、一切急慢性疾病及失血后引起的休克、虚脱。《纲目》上有人参治“吐血，嗽血，下血，血淋，血崩，胎前产后诸病” 的记载。

绞股蓝，为葫芦科植物绞股蓝的全草，性凉，味苦、微甘，归肺、脾、肾经，益气健脾，化痰止咳，清热解毒，主治体虚乏力、虚劳失精、白细胞减少症。

炮姜，为干姜的炮制加工品，性热，味辛，归脾、胃、肾经，温经止血，温中止痛，用于阳虚失血，吐衄崩漏，脾胃虚寒，腹痛吐泻。《本草分经》有炮姜“去恶生新，能回脉绝无阳” 的记载。

阿胶，主要成份为驴皮，补血滋阴，润燥，止血，用于血虚萎黄、眩晕心悸、心烦不眠、肺燥咳嗽。

甘草，为豆科植物甘草、胀易甘草.或光果甘草的干燥根及根茎，性平，味甘，入脾、胃经，补脾益气，清热解毒，祛痰止咳，缓急止痛，调和诸药。：

本发明的有益效果是：诸药合用，使癖血得化，邪热得清，气血得复，血能归经，共奏活血祛癖，清热止血，养血益气之功。全方标本兼顾，攻补兼施，“化中有止” , “止中有化”，通涩并用，使止血不留癖，活血而防其大出血，并佐以益气养血之品以扶正祛癖，提高子宫平滑肌张力和活动力，增强子宫平滑肌收缩幅度；清除药物流产后胚胎组织残留，减少出血量，缩短阴道出血时间，提高完全流产率，且毒副作用小、安全性好。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。

实施例1本发明颗粒剂制备：

药物组成及重量配比：枳实6份，血余炭8份，益母草20份，川莓10份，倒生根8份，菥蓂10份，路路通8份，翻白草10份，金樱子8份，杠板归15份，紫草9份，桃仁10份，当归10份，人参12份，绞股蓝15份，炮姜5份，阿胶8份，甘草3份。

制备方法：将阿胶粉碎成细粉，将枳实、血余炭、益母草、川莓、倒生根、菥蓂、路路通、翻白草、金樱子、杠板归、紫草、桃仁、当归、人参、绞股蓝、炮姜、甘草浸泡于8倍体积的水中，药物充分浸泡4小时，煎煮1.5小时，滤出药液；再加水5倍体积的水，煎煮1.5小时，滤出药液；将两次滤出的药液合并，减圧加热浓缩至相对密度为1.12～1.16，将浓缩液加入乙醇至乙醇浓度为60％，充分混匀，沉淀8小时，滤取上清；沉淀中加入乙醇至乙醇浓度为75％，充分混匀，沉淀8小时，滤取上清；沉淀中加入乙醇至乙醇浓度为85％，充分混匀，沉淀8小时，滤取上清；将三次醇沉滤取的上清液合并混匀，真空负压加热回收乙醇，加热浓缩，使其浓缩至相对密度为1.30～1.35，加入阿胶细粉混匀，用干燥器干燥制成浸膏粉，在浸膏粉内加入适量糊精和糖粉混匀，用85％乙醇润湿制粒，湿颗粒干燥，即得颗粒剂。

实施例2本发明片剂制备：

药物组成及重量配比：枳实8份，血余炭6份，益母草25份，川莓8份，倒生根6份，菥蓂8份，路路通10份，翻白草10份，金樱子8份，杠板归20份，紫草8份，桃仁10份，当归12份，人参10份，绞股蓝15份，炮姜5份，阿胶8份，甘草3份。

制备方法：将阿胶粉碎成细粉，将枳实、血余炭、益母草、川莓、倒生根、菥蓂、路路通、翻白草、金樱子、杠板归、紫草、桃仁、当归、人参、绞股蓝、炮姜、甘草浸泡于10倍体积的水中，药物充分浸泡6小时，煎煮2小时，滤出药液；再加水6倍体积的水，煎煮1.5小时，滤出药液；将两次滤出的药液合并，减圧加热浓缩至相对密度为1.12～1.16，将浓缩液加入乙醇至乙醇浓度为65％，充分混匀，沉淀12小时，滤取上清；沉淀中加入乙醇至乙醇浓度为80％，充分混匀，沉淀12小时，滤取上清；将两次醇沉滤取的上清液合并混匀，真空负压加热回收乙醇，加热浓缩，使其浓缩至相对密度为1.30～1.35，加入阿胶细粉混匀，用干燥器干燥制成浸膏粉，在浸膏粉内加入适量乳糖、蛋白糖、90％乙醇制成颗粒，干颗粒加入硬脂酸镁混匀后压片，即得片剂。

实施例3本发明胶囊剂制备：

药物组成及重量配比：枳实6份，血余炭6份，益母草20份，川莓8份，倒生根10份，菥蓂12份，路路通10份，翻白草12份，金樱子10份，杠板归15份，紫草8份，桃仁8份，当归12份，人参15份，绞股蓝15份，炮姜5份，阿胶8份，甘草3份。

制备方法：将阿胶粉碎成细粉，将枳实、血余炭、益母草、川莓、倒生根、菥蓂、路路通、翻白草、金樱子、杠板归、紫草、桃仁、当归、人参、绞股蓝、炮姜、甘草浸泡于8倍体积的水中，药物充分浸泡10小时，煎煮1.5小时，滤出药液；再加水5倍体积的水，煎煮1小时，滤出药液；将两次滤出的药液合并，减圧加热浓缩至相对密度为1.12～1.16，将浓缩液加入乙醇至乙醇浓度为60％，充分混匀，沉淀12小时，滤取上清；沉淀中加入乙醇至乙醇浓度为75％，充分混匀，沉淀8小时，滤取上清；沉淀中加入乙醇至乙醇浓度为85％，充分混匀，沉淀6小时，滤取上清；将三次醇沉滤取的上清液合并混匀，真空负压加热回收乙醇，加热浓缩，使其浓缩至相对密度为1.30～1.35，加入阿胶细粉混匀，用干燥器干燥制成浸膏粉，将浸膏粉碎成细粉，装入胶囊，即得胶囊剂。

实施例4本发明丸剂制备：

药物组成及重量配比：枳实8份，血余炭6份，益母草30份，川莓8份，倒生根6份，菥蓂12份，路路通8份，翻白草10份，金樱子8份，杠板归15份，紫草9份，桃仁10份，当归12份，人参15份，绞股蓝15份，炮姜5份，阿胶8份，甘草3份。

制备方法：将阿胶粉碎成细粉，将枳实、血余炭、益母草、川莓、倒生根、菥蓂、路路通、翻白草、金樱子、杠板归、紫草、桃仁、当归、人参、绞股蓝、炮姜、甘草浸泡于10倍体积的水中，药物充分浸泡4小时，煎煮2小时，滤出药液；再加水6倍体积的水，煎煮1.5小时，滤出药液；将两次滤出的药液合并，减圧加热浓缩至相对密度为1.12～1.16，将浓缩液加入乙醇至乙醇浓度为60％，充分混匀，沉淀12小时，滤取上清；沉淀中加入乙醇至乙醇浓度为75％，充分混匀，沉淀12小时，滤取上清；沉淀中加入乙醇至乙醇浓度为85％，充分混匀，沉淀12小时，滤取上清；将三次醇沉滤取的上清液合并混匀，真空负压加热回收乙醇，加热浓缩，使其浓缩至相对密度为1.30～1.35，加入阿胶细粉混匀，用干燥器干燥制成浸膏粉，在浸膏粉内加入适量乙基纤维素和蜂蜜，按照丸剂的常规制备方法，即得丸剂。

实施例5本发明口服液制备：

药物组成及重量配比：枳实6份，血余炭6份，益母草30份，川莓8份，倒生根6份，菥蓂10份，路路通10份，翻白草10份，金樱子8份，杠板归15份，紫草9份，桃仁10份，当归12份，人参12份，绞股蓝15份，炮姜5份，阿胶8份，甘草3份。

制备方法：将阿胶粉碎成细粉，将枳实、血余炭、益母草、川莓、倒生根、菥蓂、路路通、翻白草、金樱子、杠板归、紫草、桃仁、当归、人参、绞股蓝、炮姜、甘草浸泡于8倍体积的水中，药物充分浸泡6小时，煎煮1.5小时，滤出药液；再加水5倍体积的水，煎煮1小时，滤出药液；将两次滤出的药液合并，减圧加热浓缩至相对密度为1.12～1.16，将浓缩液加入乙醇至乙醇浓度为60％，充分混匀，沉淀8小时，滤取上清；沉淀中加入乙醇至乙醇浓度为75％，充分混匀，沉淀8小时，滤取上清；沉淀中加入乙醇至乙醇浓度为85％，充分混匀，沉淀8小时，滤取上清；将三次醇沉滤取的上清液合并混匀，真空负压加热回收乙醇，加热浓缩，使其浓缩至相对密度为1.30～1.35，加入阿胶细粉混匀，用干燥器干燥制成浸膏粉，在浸膏粉内加入适量水、蜂蜜、苯甲酸钠，按照口服液的常规制备方法，即得口服液。

本发明药物还可通过与以上类似的提取方法及其它常规的制剂方法制成含有不同配比原料药的其它剂型的药物。

为检验本发明药物的疗效和安全性，以本发明实施例1所得药物为试验样品，进行了动物药效研究、动物安全研究、临床预防研究、临床治疗研究，方法与结果如下：

一、 动物药效研究

小鼠分组与给药 取鼠龄10周健康小鼠，雌雄比例为2∶1，于每日17∶00合笼交配，次日清晨观察小鼠阴栓，发现阴栓日即雌鼠受孕第1天，第6天将小鼠分为阴性对照组、阳性对照组、实验组，每组20只，随后将小鼠分组给药：① 阴性对照组，米非司酮加双蒸水连续灌胃3天，双蒸水连续灌胃7天，米非司酮用量为每天每千克0.88毫克；② 阳性对照组，米非司酮加双蒸水连续灌胃3天，双蒸水连续灌胃7天，米非司酮用量为每天每千克0.88毫克；③ 实验组，米非司酮加本发明药物的提取物连续灌胃3天，本发明药物的提取物连续灌胃7天，米非司酮用量为每天每千克0.88毫克，本发明药物的提取物用量为每天每千克生药2.92×10³毫克。

标本收集与检测 ①采用B超仪观察给药后小鼠子宫情况，计算流产率； ②自给药第1天起，小鼠阴道内置入定量棉球，每日更换，观察阴道出血持续天数；③ 将上述②置换棉球放置于密闭EP管內，4ºC保存，改良碱性正铁血红素法检测小鼠子宫出血量。

实验结果与分析：

表1 各组小鼠药流后流产率、平均阴道出血持续时间、平均子宫出血量

由表1可知：①仅使用米非司酮终止小鼠早孕的完全流产率为60％，使用米非司酮加本发明药物的提取物终止小鼠早孕的完全流产率为95％，表明本发明药物的提取物具有良好清除胚胎组织残留的效果；②仅使用米非司酮小鼠阴道出血持续天数平圴为3天多，使用米非司酮加本发明药物的提取物小鼠阴道出血持续天数平圴为2天，表明本发明药物的提取物通过清除胚胎组织残留和陈旧性血块，缩短药流的阴道出血时间；③仅使用米非司酮小鼠子宫出血量为26～29ul，使用米非司酮加本发明药物的提取物小鼠子宫出血量为13.4ul，表明本发明药物的提取物对子宫出血量有明显减少效果。

二、 动物安全研究

急性毒性试验 使用本发明药物的提取物给小鼠灌胃，每日最大给药量为每千克生药875g，相当于成人（60 k g）用量300倍，十日内未见异常变化，表明本发明药物安全剂量范围大，未见明显的毒性反应，说明按拟定的临床剂量是安全的。

长期毒性试验 使用本发明药物的提取物给大鼠灌胃，按每日每千克生药给药量29.2g、58.4g、116.8g三个剂量，相当于成人（60 k g）用量10倍、20倍、40倍，连续对大鼠灌胃10周及停药2周，大鼠一般状况、体重、血象、肝肾功能、主要脏器未见明显的毒性，表明本发明药物的临床服用剂量及疗程是安全的。

三、临床预防研究

药物选择 米非司酮每片25mg（上海华联制药有限公司生产）；米索前列腺醇片每片200ug（上海华联制药有限公司生产）；本发明实施例1制备的清除胚胎组织颗柆每包10g，每包相当于生药58.3g；安络血每片2.5 mg（武汉远大制药）；催产素每支5U﹙甘肃大得利制药有限公司﹚。

患者选择 选取2013年3月至2014年5月来附院妇产科门诊就诊的自愿选择药物流产且满足下列条件者纳入研究对象：停经≤ 49 天，22岁≤年龄≤40岁，身体侧康，无宫内节育器，药流前血常规、肝功能检测正常，尿 IICG 阳性， B 超证实宫内孕，可以随访。选取符合上述条件的患者 120 例，年龄最小 23岁，最大 37 岁，平均年龄 26 . 8 岁。分为对照组和实验组，两组孕妇年龄、停经时间、 B 超下孕囊大小及孕产史经统计学处理，两组资料分析差异无显著性意义，具有可比性。

给药方式 两组患者均于第 l 天上午 9 : 00 服用米非司酮50mg ,晚 21∶00服米非司酮 25mg ，第 2 天上午 9 : 00服米非司酮 25mg ，晚21∶00 点服米非司酮50mg ，第 3 天上午 7: 00服米索前列腺醇片 600ug。嘱病人在服上述药物3天内，服药前后2小时空腹，禁服其他药物。第 3 天上午 8 : 00来医院观察，待孕囊排出后，对照组和实验组均给予催产素 10U 肌注，实验组常规给予本发明实施例 l 制备的清除胚胎组织残留颗柆口服，1包／次， 3 次／日，连服 7日。对照组给予口服安络血，5 mg ／次，3次／日，连服 7日。药物流产后的第7、15和30天复査，观察记录患者的体温、血常规、阴道出血情况及出血时间、分泌物的性质、颜色、气味等，并行尿HCG和B超检查，出现感染迹象，则及时进行抗感染处理。

疗效标准 ① 流产情况，完全流产：用药后观察到胚囊自行完整排出，阴道出血 15日内干净， B 超检查未见残留物，未经刮宫自然恢复月经者，或者未见明显胎囊排出，但经 B 超检查，未见胎囊或尿妊娠试验阴性，恢复正常月经者；不完全流产：用药后，胎囊自然排出或未见明显胚囊，但在随诊过程中，发现因阴道出血过多或出血持续时间过长， B 超检查显示宫内残留物＞ l.0 c m ，而施行刮宫者；失败：用药后 8日未见胚囊排出，尿 HCG 呈阳性，经 B 超检查证实胚胎继续增大，最终采用负压吸宫术终止妊娠者。② 阴道出血量，药物流产后阴道出血量的多少，与既往月经量比较进行分度，分为少于月经量，等于月经量或多于月经量 3 种情况。③ 阴道出血时间，以服用米索前列醇后阴道出血开始至出血完全干净的时间来划分，分为 3 种情况，显效：服药后 7日内血止；有效：服药后 15日内血止；无效：服药后出血超过 15日。

结果分析 ① 流产情况，对照组完全流产51人（85％），不完全流产9人（15％），失败0人；实验组完全流产57人（96.7％），不完全流产3人（3.3％），失败0人。两组比较，本发明药物可提高药物流产的完全流产率。② 阴道出血量，对照组多于月经量24人（40％），等于月经量26人（43.3％），少于月经量10人（16.7％）；实验组多于月经量6人（10％），等于月经量22人（36.7％），少于月经量32人（53.3％）。两组比较，本发明药物可减少药物流产后的出血量。③ 阴道出血时间，对照组显效20人（33.3％），有效23人（38.3％），无效17人（28.3％）；实验组显效41人（68.3％），有效15人（25％），无效4人（6.7％）。两组比较，本发明药物可显著缩短药物流产后的阴道出血时间。

安全检测 对两组所有患者进行用药前后血常规、尿常规及肝肾功能检查，结果表明所有患者未见明显异常和不良反应。

四、临床治疗研究

药物选择 本发明实施例1制备的清除胚胎组织残留颗柆（10g／包，每包相当于生药58.3g）。

患者选择 选取2013年3月至2014年5月来附院妇产科门诊就诊的有药物流产史且满足下列条件者纳入研究对象：口服米非司酮和米索前列醇3日后复查B超显示宫内组织残留和HCG指标偏高，或阴道出血量大于2倍月经量，或阴道出血超过15天以上未净， 22岁≤年龄≤40岁，身体侧康，药流前血常规、肝功能检测正常，可以随访。选取符合上述条件的患者 35例，年龄最小 22岁，最大 38岁，平均年龄 27.5 岁。

给药方式 口服本发明实施例 l 制备的清除胚胎组织残留颗柆，1～1.5包／次， 3 次／日，连服 7日为1个疗程。每个疗程结束观察记录患者的血常规、阴道出血情况及出血时间、分泌物的性质、颜色、气味等，并行尿HCG和B超检查，出现感染迹象，则及时进行抗感染处理。

疗效标准 治愈：无阴道出血、腹痛等临床症状，B超提示宫腔內无残留物。无效：阴道出血停止或不止，但B超提示宫腔內仍有残留物，HCG指标偏高。

结果分析 35例中，痊愈32例，占91.4％；无效3例，占8.6％。

安全检测 对35例患者进行用药前后血常规、尿常规及肝肾功能检查，结果表明所有患者未见明显异常和不良反应。

典型病例

病例1：李某，女，29岁，已婚。自述，因避孕失败怀孕，二十天前口服米非司酮加米索前列醇药流，流产后阴道一直有血块排出，量少，色黑，伴神疲乏力，腰腹痛。妇检：外阴血染，阴道畅，內有大量暗红色血液，宫颈光滑，宫颈外口有组织物嵌顿，宫体后屈位，约50天妊娠大小，质软；B超提示：宫腔内有组织残留。患者服用本发明清除胚胎组织残留颗粒一个疗程后，阴道出血停止，症状消失，B起提示未见残留物，痊愈。

病例2：张某，女，22岁，未婚。因停经58天发现怀孕，口服米非司酮加米索前列醇药流，至今半月余，阴道一直出血，较月经量多，有异味，伴有阵发性坠胀痛。妇检：阴道宫颈血染，粘膜光滑，子宫约40天妊娠大小，宫口未见嵌顿组织；B超提示：宫腔内有组织残留。患者服用本发明清除胚胎组织残留颗粒一个疗程后，阴道出血如月经量逐渐减少并伴少许碎肉样组织排出，继续服用本发明清除胚胎组织残留颗粒一个疗程，阴道出血停止，症状消失，B起提示未见残留物，痊愈。

病例3：单某，女， 30 岁，己婚，育有一女，因脱环意外怀孕，口服米非司酮加米索前列醇药流已有5 周，仍恶露淋漓不尽，色淡红，质稀，小腹空坠感。面色少华，形寒肢冷，纳谷不香，大便欠实，苔薄白，脉细缓。 B 超查见子宫前后径 3.0cm , 上下径 6.9cm，左侧宫角查见 2.0×1.6 中等回声团块，边界清，形态规则，其内可见小点状无回声。服用本发明清除胚胎组织残留颗粒，每日3次，每次 1.5包，患者反映服药第 3 日上午阴道出血量增，夹有细碎内膜组织，当天下午出血量减少。服用 7 日后，阴道出血已止，其他症状基本消失。继续服 l 个疗程以巩固疗效。

病例4：马某，女，35岁，已婚，公务员。患者因药流后恶露淋漓不尽 52 天求诊，曾服用过宫血宁、阿胶等药物，但效果不大，现恶露未止，色暗红夹少量血块，每口换卫生巾 2 ～ 3 次，小腹隐痛，腰酸，大便干结，舌质偏红、舌尖有癖点，苔薄黄，脉细弦。妇检：外阴已产式，阴道畅，内有少量血性分泌物，宫颈光，无举痛，子宫平位，偏大，宫体轻压痛；双侧附件无殊。 B 超提示：宫腔内有组织残留。服用本发明清除胚胎组织残留颗粒一个疗程后，恶露减少并夹有细碎内膜组织，继续服用本发明清除胚胎组织残留颗粒一个疗程，诸症愈，舌脉如常，妇检无殊， B 超复查子宫附件亦无殊。

Claims (4)

1.一种清除胚胎组织残留的药物，其特征是：由下列重量份比的原料药构成：枳实3～10份，血余炭5 ～10份，益母草9 ～30份，川莓5～15份，倒生根5～10份，菥蓂9～15份，路路通5～10份，翻白草10～20份，金樱子6～12份，杠板归15～30份，紫草5～9份，桃仁5～10份，当归6～12份，人参9～15份，绞股蓝15～30份，炮姜3～9份，阿胶3～9份，甘草2～5份。

2.根据权利要求1所述一种清除胚胎组织残留的药物，其特征是：由下列重量份比的原料药构成：枳实5～8份，血余炭6～8份，益母草15～30份，川莓8～12份，倒生根6～8份，菥蓂10～12份，路路通8～10份，翻白草10～15份，金樱子8～10份，杠板归15～20份，紫草5～9份，桃仁6～10份，当归8～12份，人参12～15份，绞股蓝15～20份，炮姜5～9份，阿胶5～9份，甘草2～5份。

3.根据权利要求1或2所述一种清除胚胎组织残留的药物，其特征是：由下列重量份比的原料药构成：枳实6份，血余炭8份，益母草20份，川莓10份，倒生根8份，菥蓂10份，路路通8份，翻白草10份，金樱子8份，杠板归15份，紫草9份，桃仁10份，当归10份，人参12份，绞股蓝15份，炮姜5份，阿胶8份，甘草3份。

4.根据权利要求1或2或3所述一种清除胚胎组织残留的药物制备方法，其特征是：将阿胶粉碎成细粉，将枳实、血余炭、益母草、川莓、倒生根、菥蓂、路路通、翻白草、金樱子、杠板归、紫草、桃仁、当归、人参、绞股蓝、炮姜、甘草浸泡2～8小时，煎煮2～4次，每次煎煮0.5～2小时，每次加水量为药物体积5～10倍，滤过，合并滤液，减圧浓缩至相对密度为1.12～1.16，将浓缩液加乙醇沉淀滤清1～3次，每次加乙醇至乙醇浓度为60～90％，每次沉淀时间为6～12小时，将每次醇沉滤取的上清液合并混匀，真空负压加热回收乙醇，加热浓缩，使其浓缩至相对密度为1.30～1.35，相当于含生药浓度为2.0～3.8克／毫升，加入阿胶细粉混匀，用干燥器干燥制成浸膏粉，将浸膏粉与适量药用辅料混匀，制备成适合于临床上使用的颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、口服液等药物剂型。