CN104774278A - 一种电化学反应制备藻酸双酯钠的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种电化学反应制备藻酸双酯钠的方法，将引入电化学反应藻酸双酯钠生产中，用于解决藻酸双酯钠生产时不易断链，断链后长短不一，选择性差，引入电化学后利用电极的正负极，与各电极所带电荷量与所筛选的分子断链相匹配后，很容易就可以区分出所需产品，使得藻酸双酯钠的生产效率大大提高，从而彻底解决了传统方法无法是根据分子量大小进行筛选的难题，得到分子量合理、产量客观的产物，解决了传统方法工艺繁琐，所得到的中间体纯度低的问题。本实验引入的电化学技术，使目标物质富集，便于收集，并且方法选择性高，得到的中间体含量高，且产物稳定性得到极大提高。

Description

一种电化学反应制备藻酸双酯钠的方法

技术领域

本发明涉及电化学反应制备藻酸双酯钠的方法，以海藻酸为原料，经过乳化、酸化、酯化、磺化和成盐工艺步骤完成，属于化学药品原料制备技术领域。

背景技术

藻酸双酯钠是我国第一个源自海洋资源的药物，是我公司自主研发首创品种，是由海洋植物海带、昆布中提取的天然成分，具有资源丰富、价格低廉、安全高效等优点。我公司是质量标准制订者，是拥有原料加制剂批件的企业。获得第十五届国际博览会新发明金牌等二十四项大奖，新华社新闻报道过“藻酸双酯钠的研究成功，使我国在海洋药物研究领域中达到国际领先水平”。因其全面的药理作用、显著的疗效及治疗预防作用兼备受到广大临床医师和患者的欢迎，成为治疗心脑血管疾病和高脂血症方面的重要药物。多次入选国家基本药物目录和各地的职工保险目录的常用药和必备药。

藻酸双酯钠作为80年代面世的海洋药物，由于当时技术条件的限制，原料合成过程复杂，制剂工艺简单，生产过程管控不够充分等存在一定问题，因此我公司进行藻酸双酯钠合成及制剂生产工艺进行优化。藻酸双酯钠是一种来源于海洋褐藻的硫酸多糖类药物，具有一定的分子量分布，且化学结构组成随着原料褐藻酸的来源和生产工艺的不同而发生变化。

海藻酸经酸化断链后，形成的中间产物分子量大小不一。得到的产品产率低，纯度低。在高分子海洋药物合成工艺一般使用过滤、离心分离得到所需分子量。过滤效率低下，过滤膜芯要经常更换，浪费严重不说，根本无法满足大生产大批量生产的需要。另外离心法的应用过程中只能将一部分极小、易溶的小分子离心出去，断链后的产物并没有得到合理的筛选。使得产品纯度较低，满足不了制剂生产需要。在查找分子分离技术过程中，创造性地引入电化学技术，利用正负两个电极进行藻酸双酯钠阴离子筛选，利用电极所带电量尽可能筛选出溶液中所需要的产物的量。从而彻底解决了传统方法无法是根据分子量大小进行筛选的难题，得到分子量合理，产量客观的产物。解决了传统方法工艺繁琐，所得到的中间体纯度低的问题。本实验引入的电化学技术，使目标物质富集，便于收集，并且方法选择性高，得到的中间体含量高，且产物稳定性得到极大提高。

发明内容

本发明的目的在于彻底解决了传统方法无法是根据分子量大小进行筛选的难题，得到分子量合理、产量客观的产物，解决了传统方法工艺繁琐，所得到的中间体纯度低的问题。本实验引入的电化学技术，使目标物质富集，便于收集，并且方法选择性高，得到的中间体含量高，且产物稳定性得到极大提高。

海藻酸经酸化断链后，形成的中间产物分子量大小不一。得到的产品产率低，纯度低。在高分子海洋药物合成工艺一般使用过滤、离心分离得到所需分子量。过滤效率低下，过滤膜芯要经常更换，浪费严重不说，根本无法满足大生产大批量生产的需要。另外离心法的应用过程中只能将一部分极小、易溶的小分子离心出去，断链后的产物并没有得到合理的筛选。使得产品纯度较低，满足不了制剂生产需要。在查找分子分离技术过程中，创造性地引入电化学技术，利用正负两个电极进行藻酸双酯钠阴离子筛选，利用电极所带电量尽可能筛选出溶液中所需要的产物的量。从而彻底解决了传统方法无法是根据分子量大小进行筛选的难题，得到分子量合理，产量客观的产物。解决了传统方法工艺繁琐，所得到的中间体纯度低的问题。本实验引入的电化学技术，使目标物质富集，便于收集，并且方法选择性高，得到的中间体含量高。

具体实施方式

下面结合藻酸双酯钠具体制备的实施例对本发明作进一步描述。

实施例1：

本实施例主体为快速有效去除PSS原料药中硫酸盐的方法：

（1）实验步骤：取PSS原料药（片剂原料药物，批号：0801121、SO₄ ^2-=12.34%）100g，用2L水溶解（溶液浓度5%），将溶液倒入超滤、纳滤卷式膜系统中，分别用200～300 Da纳滤膜和1000 Da超滤膜进行实验，每次加4L水，反复加水浓缩，直至电导变为10左右，将滤液浓缩为2L，倒出，将滤膜上的样品用水洗，并与浓缩液合并到一起，将滤液喷雾干燥，称量所得样品的质量计算产率，测定硫酸盐含量和分子量。

（2）实验结果与讨论：

硫酸盐去除实验

注：以宽分布PSS标准品绘制标准曲线测定分子量；

以离子色谱法测定样品中的游离硫酸根含量。

采用1000 Da的超滤膜可以完全除尽PSS中的硫酸盐，而200～300 Da的纳滤膜对硫酸盐基本没有滤除作用。文献研究证明，纳滤膜为荷电膜，对一价离子的截留率一般低于90%，对二价或高价离子，特别是阴离子截留率可大于98%，实验结果正好与此相符，因此后续选择超滤膜对PSS原料药进行除盐。

实施例2：

本实施例主体为PSS原料药制备中的超滤电导选择：

（1）实验步骤：取PSS原料药（批号：0801121，SO₄ ^2-=12.34%）100g，用2L水溶解（溶液浓度5%），将溶液倒入纳滤仪器中，用1000 Da超滤膜进行超滤除盐，每次加4L水，反复加水浓缩，直至电导变为500左右，开始在500～10电导区间内取样，每次取样100mL（每次取样都保证样品均浓缩到2L左右），将每次的取样样品蒸干，分别采用离子色谱法（IC）和氯化钡比色法测定其硫酸盐含量，确定最适合的超滤电导值。

（2）实验结果与讨论

超滤电导实验结果

从结果可以看出，当硫酸盐含量为1.5%以下，作为片剂的PSS原料药氯化钡比色法测定是合格的，当硫酸盐含量为0.22%左右时，作为针剂的PSS原料药氯化钡比色法测定时合格的，因此，制备片剂原料药时，可以超滤到250电导以下，制备针剂原料药时，可以超滤到80电导左右。这样既可以省去超滤用水量和工作量，又更利于后续醇沉离心。

实施例3：

结合藻酸双酯钠主体工艺步骤包括原料乳化处理、酸化断链处理、酯化处理、磺化处理和成盐五个过程对本发明作进一步描述。

（1）原料乳化处理：取海藻酸120 g，用少量水润湿后，溶于聚乙二醇溶液中，缓缓加入吐温20、吐温80（2：4）复合乳化剂2%，置入胶体磨中进行研磨15分钟，反复研磨三次制成均匀的油相，并转移至反应罐中，逐渐加入纯化水，边加边搅拌，直至最终形成乳液，一般搅拌30分钟即得原料乳液；

（2）酸化断链处理：将原料乳液放入反应釜中，边搅拌边加入0.6 mol/L盐酸1000 ml，加热至100℃，常压下反应5小时，反应完成后放出料液，过滤，弃去上层酸液，将沉淀层抽滤至干，用乙醇洗涤三次，所得物料进行55℃真空干燥；

（3）酯化处理：将环氧丙烷100 ml加入反应釜内，取上述水解得到低聚海藻酸30g用10g水润湿，并在搅拌过程中加入反应釜内，再加0.1mol/L氢氧化钠100ml，升温至35℃，常压反应3小时，利用电化学法进行分离得到产物，放出料液，过滤去除溶液，将所得固体物料用乙醇洗涤三次，抽滤物料后烘干，得到藻酸丙二酯；

（4）磺化处理：取藻酸丙二酯30g放入反应釜中，加入溶剂二甘醇300 ml，开启搅拌，滴加氯磺酸90ml，滴加完毕后加热至81～86℃反应4小时；反应完成后冷却，加入乙醇1000ml沉淀，将沉淀溶解，再用乙醇沉淀，如此反复三次，将所得固体物料抽滤烘干；

（5）成盐：将磺化处理所得固体物料溶解，用0.1mol/L氢氧化钠100ml，调pH值至8使之成盐；用乙醇沉淀洗涤三次，对洗涤过后的产品进行离心，得沉淀物；沉淀物平铺于烘盘上，厚度不超过2cm，55℃烘干物料2小时，用万能粉碎机打碎，过60目筛，控制水分8%以下，所得的产物为藻酸双酯钠原料药；收率80%；用测多糖专用凝胶柱测定，以已知分子量（重均分子量为2500～40000）的系列葡聚糖为标样，测得低聚海藻酸的重均分子量约为10000～18000。

试验例1  藻酸双酯钠稳定性试验

对藻酸双酯钠进行了影响因素试验、加速试验及长期试验。本试验采用（40℃±2℃，相对湿度75%±5%）放置6个月进行加速试验。于30℃±2℃，相对湿度65%±5%条件下进行长期试验。

（1）影响因素

高温：取样品除去外包装，放置于60℃放置10天并取放置5天、10天的样品，按照含量方法进行检测，含量合格；

高湿：取样品除去外包装，同时放置于90%和75%高湿环境中同时考察，放置10天并取放置5天、10天的样品，按照含量方法进行检测，含量合格；

光照：取样品除去外包装，同时放置于光照箱中考察，放置10天并取放置5天、10天的样品，按照含量方法进行检测，含量合格，结果见表1：

表1   影响因素检测结果

（2）加速实验

模拟市售包装的样品，放入40℃恒温箱中，在此条件下（40℃±2℃，相对湿度75%±5%）放置6个月，于试验的第0、1、2、3和6 个月取样分别按所附质量标准要求，进行项目的检验。试验结论：样品在40℃±2℃，相对湿度75%±5%条件下连续考察6个月，各项质量指标与0月比较，均无明显变化，结果见表2：

表2　加速实验结果

（3）长期试验

模拟市售包装的样品，放入30℃恒温箱中，在30℃±2℃，相对湿度65%±5%条件下放置，于试验的第0、3、6、9、12、18、24、36、48个月取样分别按所附质量标准要求，进行项目的检验。试验结论：样品在30℃±2℃，相对湿度65%±5%条件下连续考察，各项质量指标与0月比较，均无明显变化，结果见表3：

表3　长期试验结果

（4）总结

① 影响因素试验结果表明：本品在高温、高湿、光照条件下检测，性状、杂质、分子量、含量合格；

② 加速试验结果表明：本产品在加速期间稍有变化，变化幅度较小，未见异常差异，均在标准规定的合格范围内；

③ 长期试验结果表明：本产品在规定条件下放置48个月内，变化幅度较小，未见异常差异，均在标准规定的合格范围内。

结论：通过稳定性试验可知，本产品的质量稳定、合格。

Claims (1)

1.一种电化学反应制备藻酸双酯钠的方法，主体工艺步骤包括：原料乳化、酸化断链、酯化、磺化和成盐五个过程，其特征在于：原料乳化是将海藻酸用少量水润湿后，溶于聚乙二醇溶液中，按2：4的重量比例缓缓加入吐温20、吐温80复合乳化剂，再置入胶体磨中反复研磨成均匀油相，并转移至反应罐中，逐渐加入纯化水搅拌至形成原料乳液；酸化断链是将原料乳液放入反应釜中，搅拌过程中加入盐酸后加热至100℃，常压反应3～5小后过滤料液，利用电化学法进行分离得到产物，完成后放出料液，过滤，弃去上层酸液，将沉淀层抽滤至干后，用乙醇洗涤3～5次，所得物料在55℃条件真空干燥得干型物料低聚海藻酸；酯化是将环氧丙烷置于反应釜内，再将干型物料低聚海藻酸与水按3：1润湿后搅拌过程中加入反应釜，再加入氢氧化钠后升温至30～35℃，常压反应2～4小时，放出料液过滤去除溶液，得固体物料用乙醇洗涤三次，再抽滤物料后烘干得藻酸丙二酯；磺化是将藻酸丙二酯放入反应釜后加入二甘醇，搅拌时滴加氯磺酸后加热至80～86℃反应3～5小时，冷却后加入乙醇沉淀，将沉淀溶解，反复用乙醇沉淀三次，抽滤烘干得固体物料；成盐是将固体物料用氢氧化钠溶解并调pH值至8使之成盐；然后用纳滤法去除产物盐得沉淀物；将沉淀物平铺于烘盘上55℃经2小时烘干并粉碎过60目筛，控制水分8%以下，便得所需原料产品藻酸双酯钠。