CN104744607A - 一种纳滤技术制备藻酸双酯钠的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种纳滤技术制备藻酸双酯钠的方法, 在藻酸双酯钠制备方面，国内外通常采用较为常规的普通过滤技术、离心分离技术和醇沉除杂技术，与传统生产工艺相比，将纳滤技术创造性地应用到藻酸双酯钠滤除氯化钠生产工艺中，利用增压在实现过滤的同时可以除尽氯化钠，完美地实现了本工艺高效、节约的目的，利用了纳滤技术可以不再用等待沉淀，生产效率得到极大提高，缩短生产周期2/3，不再需要乙醇，且除盐率可达98%以上，经筛选出的纳滤膜可以除尽低分子量的氯化钠，产品的产量及纯度都得以大幅提升。

Description

一种纳滤技术制备藻酸双酯钠的方法

技术领域

本发明涉及一种纳滤技术制备藻酸双酯钠的方法,以海藻酸为原料，经过乳化、酸化、酯化、磺化和成盐工艺步骤完成，属于化学药品原料制备技术领域。

背景技术

藻酸双酯钠是我国第一个源自海洋资源的药物，是我公司自主研发首创品种，是由海洋植物海带、昆布中提取的天然成分，具有资源丰富、价格低廉、安全高效等优点。我公司是质量标准制订者，是拥有原料加制剂批件的企业。获得第十五届国际博览会新发明金牌等二十四项大奖，新华社新闻报道过“藻酸双酯钠的研究成功，使我国在海洋药物研究领域中达到国际领先水平”。因其全面的药理作用、显著的疗效及治疗预防作用兼备受到广大临床医师和患者的欢迎，成为治疗心脑血管疾病和高脂血症方面的重要药物。多次入选国家基本药物目录和各地的职工保险目录的常用药和必备药。

藻酸双酯钠作为80年代面世的海洋药物，由于当时技术条件的限制，原料合成过程复杂，制剂工艺简单，生产过程管控不够充分等存在一定问题，因此我公司进行藻酸双酯钠合成及制剂生产工艺进行优化。藻酸双酯钠是一种来源于海洋褐藻的硫酸多糖类药物，具有一定的分子量分布，且化学结构组成随着原料褐藻酸的来源和生产工艺的不同而发生变化。

现有技术一般采用普通滤除、醇沉方法去除成盐后所得副产物氯化钠，普通滤除不适用于藻酸双酯钠的处理，藻酸双酯钠物料粘度大，普通滤膜根本滤不动，如果放大孔径产品则全部被滤除。无奈下藻酸双酯钠除盐的原有工艺采用了醇沉工艺，用乙醇沉淀洗涤三次，对洗涤过后的产品进行离心，得沉淀物。该工艺存在三个弊端：1、耗时长：醇沉需重复三次，耗时三天以上；2、生产危险：醇沉过程使用95%乙醇，且重复使用，这种浓度高、用量大使得除盐工艺生产较危险；3、影响收率：过滤过程中弃去的滤液中含有大量的藻酸双酯钠随滤液被弃去掉。

将纳滤技术创造性地应用到藻酸双酯钠滤除氯化钠生产工艺中，利用增压在实现过滤的同时可以除尽氯化钠。完美地实现了本工艺高效、节约的目的，利用了纳滤技术可以不再用等待沉淀，缩短生产周期2/3，不再需要乙醇，经筛选出的纳滤膜可以除尽低分子量的氯化钠，产品的产量及纯度都得以大幅提升。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点，在成盐过程中，通过引入纳滤（超）技术除去盐杂质，使除盐小分子的效率达到98%以上，在解决了成盐后副产物盐滤除效率低下问题的同时进一步提高了产品收率及纯度。

对于成盐后的副产物盐滤除效率低下的问题，通过采用纳滤（超）技术除去盐杂质，大幅度提高了产品的收率及纯度，纳滤（超）技术除盐小分子的效率达到98%以上。

在传统藻酸双酯钠生产工艺中，成盐工序所得盐无法滤除是大生产生产工艺最难解决的问题。原有方法通过加入0.1mol/L氢氧化钠，调节pH值使之成盐，得到藻酸双酯钠，但产物中会有较多杂质难以去除（如钠离子、硫酸根离子、氯离子、OH^-、小分子物质等）。一般除杂的工艺技术为醇沉、离心、普通过滤等。但是普通过滤的产量小，一放大生产就产生堵塞，从而影响生产进度，使大生产不宜采用。而离心技术所得的产量虽然较大，但所需产品和杂质会被同时离心去除，使得产量降低。原工艺采用醇沉加离心除杂技术，但是此方法存在一些弊端：1、使用大量95%乙醇，成本高，有一定安全风险；2、醇沉时间长，工艺复杂；3、醇沉过程中会吸附一些小分子杂质和离子，除杂效果不好。

常见的过滤分离技术有常压过滤、减压过滤、凝胶过滤、膜分离等技术。本实验需要过滤除去的杂质都是小分子，分子量在1000以下。通过筛选，本技术采用纳滤和超滤法除去产物盐离子和小分子杂质。纳滤（超）(NF)是介于超滤与反渗透之间的一种膜分离技术，其截留分子量在80～1000的范围内，孔径为几纳米，因此称纳滤（超）。超滤技术是通过膜表面的微孔结构对物质进行选择性分离。通过纳滤和超滤技术，可以很好的解决醇沉方法存在的一些问题，得到的产品纯度高，杂质少。

具体实施方式

下面结合藻酸双酯钠具体制备的实施例对本发明作进一步描述。

实施例1：

本实施例主体为快速有效去除PSS原料药中硫酸盐的方法：

（1）实验步骤：取PSS原料药（片剂原料药物，批号：0801121、SO₄ ^2-=12.34%）100g，用2L水溶解（溶液浓度5%），将溶液倒入超滤、纳滤卷式膜系统中，分别用200～300 Da纳滤膜和1000 Da超滤膜进行实验，每次加4L水，反复加水浓缩，直至电导变为10左右，将滤液浓缩为2L，倒出，将滤膜上的样品用水洗，并与浓缩液合并到一起，将滤液喷雾干燥，称量所得样品的质量计算产率，测定硫酸盐含量和分子量。

（2）实验结果与讨论：

硫酸盐去除实验

注：以宽分布PSS标准品绘制标准曲线测定分子量；

以离子色谱法测定样品中的游离硫酸根含量。

采用1000 Da的超滤膜可以完全除尽PSS中的硫酸盐，而200～300 Da的纳滤膜对硫酸盐基本没有滤除作用。文献研究证明，纳滤膜为荷电膜，对一价离子的截留率一般低于90%，对二价或高价离子，特别是阴离子截留率可大于98%，实验结果正好与此相符，因此后续选择超滤膜对PSS原料药进行除盐。

实施例2：

本实施例主体为PSS原料药制备中的超滤电导选择：

（1）实验步骤：取PSS原料药（批号：0801121，SO₄ ^2-=12.34%）100g，用2L水溶解（溶液浓度5%），将溶液倒入纳滤仪器中，用1000 Da超滤膜进行超滤除盐，每次加4L水，反复加水浓缩，直至电导变为500左右，开始在500～10电导区间内取样，每次取样100mL（每次取样都保证样品均浓缩到2L左右），将每次的取样样品蒸干，分别采用离子色谱法（IC）和氯化钡比色法测定其硫酸盐含量，确定最适合的超滤电导值。

（2）实验结果与讨论

超滤电导实验结果

从结果可以看出，当硫酸盐含量为1.5%以下，作为片剂的PSS原料药氯化钡比色法测定是合格的，当硫酸盐含量为0.22%左右时，作为针剂的PSS原料药氯化钡比色法测定时合格的，因此，制备片剂原料药时，可以超滤到250电导以下，制备针剂原料药时，可以超滤到80电导左右。这样既可以省去超滤用水量和工作量，又更利于后续醇沉离心。

实施例3：

本实施例主体为PSS原料药样品超滤实验：

（1）实验步骤：取PSS原料药（批号：0801121，SO₄ ^2-=12.34%）100g，用2L水溶解，将溶液倒入纳滤仪器中，用1000 Da超滤膜进行实验，每次加4L水，反复加水浓缩，直至电导变为250以下，将滤液浓缩为2L，记录超滤所用时间，倒出，将滤膜上的样品用水洗，并与浓缩液合并到一起，定容至4L，取1L滤液浓缩至20%浓度左右，80%乙醇醇沉，沉淀烘干，计算产率，测定硫酸盐含量和分子量。

（2）实验结果与讨论

超滤膜处理结果

从结果可以看出，超滤至电导250以下，完全可以保证片剂原料药硫酸盐符合部颁标准要求，且醇沉离心后比较清澈，可以有较高的产率。

实施例4：

本实施例主体工艺步骤包括原料乳化处理、酸化断链处理、酯化处理、磺化处理和成盐五个过程：

（1）原料乳化处理：取海藻酸120 g，用少量水润湿后，溶于聚乙二醇溶液中，缓缓加入吐温20、吐温80（2：4）复合乳化剂2%，置入胶体磨中进行研磨15分钟，反复研磨三次制成均匀的油相，并转移至反应罐中，逐渐加入纯化水，边加边搅拌，直至最终形成乳液，一般搅拌30分钟即得原料乳液。

（2）酸化断链处理：将原料乳液放入反应釜中，边搅拌边加入0.6 mol/L盐酸1000 ml，加热至100℃，常压下反应5小时，反应完成后放出料液，过滤，弃去上层酸液，将沉淀层抽滤至干，用乙醇洗涤三次，所得物料进行55℃真空干燥。

（3）酯化处理：将环氧丙烷100 ml加入反应釜内，取上述水解得到低聚海藻酸30g用10g水润湿，并在搅拌过程中加入反应釜内，再加0.1mol/L氢氧化钠100ml，升温至35℃，常压反应3小时，放出料液，过滤去除溶液，将所得固体物料用乙醇洗涤三次，抽滤物料后烘干，得到藻酸丙二酯。

（4）磺化处理：取藻酸丙二酯30g放入反应釜中，加入溶剂二甘醇300 ml，开启搅拌，滴加氯磺酸90ml，滴加完毕后加热至81～86℃反应4小时；反应完成后冷却，加入乙醇1000ml沉淀，将沉淀溶解，再用乙醇沉淀，如此反复三次，将所得固体物料抽滤烘干。

（5）成盐：将磺化处理所得固体物料溶解，用0.1mol/L氢氧化钠100ml，调pH值至8使之成盐；用乙醇沉淀洗涤三次，对洗涤过后的产品进行离心，得沉淀物；然后用纳滤法去除产物盐得沉淀物；沉淀物平铺于烘盘上，厚度不超过2cm，55℃烘干物料2小时，用万能粉碎机打碎，过60目筛，控制水分8%以下，所得的产物为藻酸双酯钠原料药；收率80%；用测多糖专用凝胶柱测定，以已知分子量（重均分子量为2500～40000）的系列葡聚糖为标样，测得低聚海藻酸的重均分子量约为10000～18000。

Claims (1)

1.一种纳滤技术制备藻酸双酯钠的方法，主体工艺步骤包括：原料乳化、酸化断链、酯化、磺化和成盐五个过程，其特征在于：原料乳化是将海藻酸用少量水润湿后，溶于聚乙二醇溶液中，按2：4的重量比例缓缓加入吐温20、吐温80复合乳化剂，再置入胶体磨中反复研磨成均匀油相，并转移至反应罐中，逐渐加入纯化水搅拌至形成原料乳液；酸化断链是将原料乳液放入反应釜中，搅拌过程中加入盐酸后加热至100℃，常压反应3～5小后过滤料液，弃去上层酸液，将沉淀层抽滤至干后，用乙醇洗涤3～5次，所得物料在55℃条件真空干燥得干型物料低聚海藻酸；酯化是将环氧丙烷置于反应釜内，再将干型物料低聚海藻酸与水按3：1润湿后搅拌过程中加入反应釜，再加入氢氧化钠后升温至30～35℃，常压反应2～4小时，放出料液过滤去除溶液，得固体物料用乙醇洗涤三次，再抽滤物料后烘干得藻酸丙二酯；磺化是将藻酸丙二酯放入反应釜后加入二甘醇，搅拌时滴加氯磺酸后加热至80～86℃反应3～5小时，冷却后加入乙醇沉淀，将沉淀溶解，反复用乙醇沉淀三次，抽滤烘干得固体物料；成盐是将固体物料用氢氧化钠溶解并调pH值至8使之成盐；然后用纳滤法去除产物盐得沉淀物；将沉淀物平铺于烘盘上55℃经2小时烘干并粉碎过60目筛，控制水分8%以下，便得所需原料产品藻酸双酯钠。