CN104693158B - 一种制备2‑c‑甲基‑d‑核糖酸‑1,4‑内酯的方法 - Google Patents

一种制备2‑c‑甲基‑d‑核糖酸‑1,4‑内酯的方法 Download PDF

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Abstract

本发明一种制备2‑C‑甲基‑D‑核糖酸‑1,4‑内酯方法，在室温下将原料D‑葡萄糖加入到二苄胺、醋酸和乙醇中搅拌溶解，加热，回流，生成1‑脱氧‑1‑（N,N‑氨基）‑D‑果糖，反应完全后，冷却至室温，得到白色固体，烘干，得到1‑脱氧‑1‑（N,N‑氨基）‑D‑果糖，上述的1‑脱氧‑1‑（N,N‑氨基）‑D‑果糖与CaO搅拌溶解在乙醇和水中，加热回流，反应完全后，冷却，将溶剂旋干，然后加入水和草酸水合物，析出大量草酸钙，过滤，洗涤，将滤液旋干得到黑色粘稠状液体，加入丙酮静置冷却，再用丙酮进行重结晶得到2‑C‑甲基‑D‑核糖酸‑1,4‑内酯。本发明工艺合理、操作简单、成本低廉，反应时间短和产率高。

Description

一种制备2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯的方法
技术领域
本发明属于化工领域，涉及一种内酯化合物，具体来说是一种制备2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯的方法。
背景技术
2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯是一种重要的医药中间体，可以用于制备核苷类药物。核苷类药物在抗病毒、抗肿瘤方面有广阔的应用领域，如抗丙型肝炎病毒(简称HCV)药物。
沸点：396.13℃，其结构式如右式所示。
目前，已知的2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯的主要制备方法有三种，它们分别是：
第一种方法(Hong-Se 2,Han-Young K.Tetrahedron,2010,66:4307-4317)以D-葡萄糖为起始原料，在乙醇、乙酸和二甲胺的作用下，异构转化成D-果糖，然后经过形成钙盐、离子交换、溶解、减压蒸馏重结晶等多步操作得到粗产品。由于该方法操作繁琐复杂，难以实现工业化。
第二种方法(Hotchkiss David,Fleet George,Heinz Thomas,et al.WO2007025304)以D-果糖为原料，先与二苄胺反应，再进行内酯化反应，历时51h反应后，得到收率为13％。该方法虽然反应步骤少，但是反应时间较长，收率较低。
第三种方法(Richard S,Nary an C,Frank W.US:7598373B2)以D-果糖为原料，经过形成钙盐、CO2除去钙离子、调节pH、减压除水、四氢呋喃萃取、减压蒸馏、重结晶后得到产物，其中反应时长约为12h，产率16.9％。该方法相对于方法二反应时间大大缩减，产率也略有提高，但是流程复杂，操作难度略有增加。
综上所述，以上的三种方法均存在着一些问题，阻碍了工业化生产的进程，因此，开发一种2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯高效制备方法迫在眉睫，在保证较高的收率的情况下，缩短反应时间，提高工业化运作效率。
发明内容
针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种制备2-C-甲基-D-核糖酸-1,4- 内酯的制备方法，所述的这种制备2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯的方法解决了现有技术中的制备2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯的方法产率低、成本昂贵、危险系数高的技术问题。
本发明提供了一种制备2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯方法，包括以下步骤：
(1)一个以D-葡萄糖为原料合成1-脱氧-1-(N,N-氨基)-D-果糖的步骤，在室温下将原料D-葡萄糖加入到二苄胺、醋酸和乙醇中搅拌溶解，D-葡萄糖与二苄胺的摩尔比为1:1-1.2，加热至70-80℃后，回流3-5h，生成1-脱氧-1-(N,N-氨基)-D-果糖，反应完全后，冷却至室温，得到白色固体，对得到的白色固体过滤，用无水乙醇洗涤滤饼，抽干，烘干，得到1-脱氧-1-(N,N-氨基)-D-果糖；
(2)一个通过1-脱氧-1-(N,N-氨基)-D-果糖发生Amadori重排反应得到2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯的步骤，将步骤(1)得到的1-脱氧-1-(N,N-氨基)-D-果糖与CaO搅拌溶解在乙醇和水中，所述的1-脱氧-1-(N,N氨基)-D-果糖与氧化钙的摩尔比为0.9～1.1:1.5，加热至70-80℃，回流4-6h，反应完全后，冷却至室温，将溶剂乙醇旋干，然后加入水和草酸水合物，析出大量草酸钙，过滤，洗涤，将滤液旋干得到黑色粘稠状液体，加入丙酮静置冷却到-20℃～-40℃，析出白色固体，再用丙酮进行2-4次重结晶得到产品2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯。
具体的，所述的二苄胺、醋酸和乙醇的质量体积比为70～95g:18ml:420ml。
具体的，在加入氧化钙的过程中，所述的1-脱氧-1-(N,N氨基)-D-果糖与乙醇和水的质量体积比为80g:400～450ml:160～200ml。
具体的，在加入水喝草酸水合物的过程中，所述的1-脱氧-1-(N,N氨基)-D-果糖与水、草酸水合物的质量体积比为80g:250～350ml:110～130ml。
步骤(1)反应式如下所示：
步骤(2)反应式如下所示：
本发明以D-葡萄糖为原料，采用二苄胺路线，通过两步反应，得到2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯。
本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明的制备方法，工艺合理、操作简单、成本低廉，反应时间短和产率高，通过此方法可以很好地实现工业化。
附图说明
附图1为本发明实施例1得到的产品的GC谱图；
附图2为本发明实施例1得到的产品的HPLC谱图。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面结合具体实施例对本发明进行阐述：
实施例1：
(1)第一步反应投料如下表所示，室温下，单口瓶加入D-葡萄糖、二苄胺、醋酸、乙醇，加热至70℃。
原料名称 规格 MW(g/mol) 投料量 mol％(eq)
D-葡萄糖 99％ 180.16 60g 1.0
二苄胺 工业. 197.12 75g 1.0
醋酸 CP. -- 18ml --
乙醇 工业 -- 420ml 7(v/m)
反应3h，有白色固体生成，使用薄层色谱跟踪至原料消失，冷却至室温。对析出的固体进行过滤，用无水乙醇200ml洗涤滤饼，抽干，烘干。得1-脱氧-1-(N,N-氨基)-D-果糖白色固体112g，HPLC≥98％，收率90％。
(2)第二步反应投料如下表所示，室温下，反应瓶中加入80g 1-脱氧-1-(N,N-氨基)-D-果糖、氧化钙、乙醇和水，加热至70℃。反应4h，使用薄层色谱跟踪至原料消失，冷却至室温。将乙醇旋干，加入300ml水，加入123g草酸二水化合物，析出大量的草酸钙，过滤，滤饼用自来水(50ml)洗涤一次。
滤液减压旋干，得黑色粘稠状液体。加入200ml丙酮。静置并冷却至-20℃，析出白色固体，减压过滤，少量丙酮洗涤(40ml)，并进行2次重结晶。得到10g成品2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯，NMR≥95％，收率20％。
实施例2：
(1)第一步反应投料如下表所示，室温下，单口瓶加入D-葡萄糖、二苄胺、醋酸、乙醇，加热至75℃。
原料名称 规格 MW(g/mol) 投料量 mol％(eq)
D-葡萄糖 99％ 180.16 60g 1.0
二苄胺 工业. 197.12 82.5g 1.1
醋酸 CP. -- 18ml --
乙醇 工业 -- 420ml 7(v/m)
反应4h，有白色固体生成，使用薄层色谱跟踪至原料消失，冷却至室温。对析出的固体进行过滤，用无水乙醇200ml洗涤滤饼，抽干，烘干。得1-脱氧-1-(N,N-氨基)-D-果糖白色固体118g，HPLC≥98.3％，收率91％。
(2)第二步反应投料如下表所示，室温下，反应瓶中加入80g 1-脱氧-1-(N,N-氨基)-D-果糖、氧化钙、乙醇和水，加热至75℃。反应5h，使用薄层色谱跟踪至原料消失，冷却至室温。将乙醇旋干，加入300ml水，加入125g草酸二水化合物，析出大量的草酸钙，过滤，滤饼用自来水(50ml)洗涤一次。
滤液减压旋干，得黑色粘稠状液体。加入200ml丙酮。静置并冷却至-30℃，析出白色固体，减压过滤，少量丙酮洗涤(40ml)，并进行3次重结晶。得到12g成品2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯，NMR≥95.6％，收率21％。
实施例3：
(1)第一步反应投料如下表所示，室温下，单口瓶加入D-葡萄糖、二苄胺、醋酸、乙醇，加热至80℃。
原料名称 规格 MW(g/mol) 投料量 mol％(eq)
D-葡萄糖 99％ 180.16 60g 1.0
二苄胺 工业. 197.12 90g 1.2
醋酸 CP. -- 18ml --
乙醇 工业 -- 420ml 7(v/m)
反应5h，有白色固体生成，使用薄层色谱跟踪至原料消失，冷却至室温。对析出的固体进行过滤，用无水乙醇200ml洗涤滤饼，抽干，烘干。得1-脱氧-1-(N,N-氨基)-D-果糖白色固体111g，HPLC≥97.8％，收率89.5％。
(2)第二步反应投料如下表所示，室温下，反应瓶中加入80g1-脱氧-1-(N,N-氨基)-D-果糖、氧化钙、乙醇和水，加热至80℃。反应6h，使用薄层色谱跟踪至原料消失，冷却至室温。将乙醇旋干，加入300ml水，加入119g草酸二水化合物，析出大量的草酸钙，过滤，滤饼用自来水(50ml)洗涤一次。
滤液减压旋干，得黑色粘稠状液体。加入200ml丙酮。静置并冷却至-40℃，析出白色固体，减压过滤，少量丙酮洗涤(40ml)，并进行4次重结晶。得到9.7g成品2-C-甲 基-D-核糖酸-1,4-内酯，NMR≥95.3％，收率19.8％。

Claims (1)

1.一种制备2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）一个以D-葡萄糖为原料合成1-脱氧-1-（N,N-二苄氨基）-D-果糖的步骤，在室温下将原料D-葡萄糖加入到二苄胺、醋酸和乙醇中搅拌溶解，所述的二苄胺、醋酸和乙醇的质量体积比为70~95g:18ml:420ml，D-葡萄糖与二苄胺的摩尔比为1:1-1.2，加热至70-80℃后，回流3-5h，生成1-脱氧-1-（N,N-二苄氨基）-D-果糖，反应完全后，冷却至室温，得到白色固体，对得到的白色固体过滤，用无水乙醇洗涤滤饼，抽干，烘干，得到1-脱氧-1-（N,N-二苄氨基）-D-果糖；
（2）一个通过1-脱氧-1-（N,N-二苄氨基）-D-果糖发生Amadori 重排反应得到2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯的步骤，将步骤（1）得到的1-脱氧-1-（N,N-二苄氨基）-D-果糖与氧化钙搅拌溶解在乙醇和水中，在加入氧化钙的过程中，所述的1-脱氧-1-(N,N-二苄氨基)-D-果糖与乙醇和水的质量体积比为80g:400~450ml:160~200ml，所述的1-脱氧-1-(N,N-二苄氨基)-D-果糖与氧化钙的摩尔比为0.9~1.1:1.5，加热至70-80℃，回流4-6h，反应完全后，冷却至室温，将溶剂乙醇旋干，然后加入水和草酸水合物，在加入水和草酸水合物的过程中，所述的1-脱氧-1-(N,N-二苄氨基)-D-果糖与水、草酸水合物的质量体积比为80g:250~350ml:110~130ml，析出大量草酸钙，过滤，洗涤，将滤液旋干得到黑色粘稠状液体，加入丙酮静置，冷却到-20℃~-40℃，析出白色固体，再用丙酮进行2-4次重结晶得到产品2-C-甲基-D-核糖酸-1,4-内酯。
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