CN104661654A - 他汀类药物和ω-3脂肪酸的组合物 - Google Patents

他汀类药物和ω-3脂肪酸的组合物 Download PDF

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Abstract

本公开提供他汀类药物和多不饱和脂肪酸(PUFA)的药物组合物，其中，将所述他汀类药物溶解于所述PUFA中，所述PUFA物质基本上以游离酸形式存在。还提供所公开的药物组合物的口服单位剂型以及使用所述组合物和口服单位剂型治疗血脂疾病的方法。

Description

他汀类药物和ω -3 脂肪酸的组合物
相关申请的交叉参考
本申请根据35 U.S.C. § 119(e)要求2012年5月7日提交的美国临时申请第61/643,764号的权益，该申请的全部内容通过引用并入本文中。
背景
已经开发了富含ω-3多不饱和脂肪酸(PUFA)的药物组合物来治疗各种临床适应症，包括各种血脂疾病，包括高甘油三酯血症和混合性异常脂肪血症。他汀类药物单一疗法被广泛地用于治疗高胆固醇血症和其它血脂疾病。
许多研究已报道用他汀类药物和ω-3 PUFA的组合治疗在各种心血管疾病中的增加益处(参见Nakamura等人，1999, Int. J. Clin. Lab Res.29:22-25和Davidson等人，1997, Am J Cardiol 80:797-798)。为改善患者的方便性和顺应性，已描述包含他汀类药物和酯化形式的ω-3 PUFA的双重组合物，但已知一些他汀类药物难溶于此类制剂中(参见例如美国专利第7,642,287号)，并且此类双重组合物不能商购。
因此，本领域需要将他汀类药物和ω-3 PUFA组合在单一口服单位剂型中并且提供提高的溶解度和生物利用度的组合物。此类药物组合物将改善患者的方便性，并且与通过在分开的单位剂型中给药两种活性物质提供的相比，可使治疗具有改善的功效、更少的赋形剂和更好的患者顺应性。
发明内容
本发明人已经发现，某些他汀类药物在PUFA游离酸溶剂体系，即其中各PUFA物质基本上以游离酸形式存在的PUFA组合物中的溶解度出乎意料地大于其在PUFA乙酯溶剂体系，即其中各PUFA物质基本上以酯化形式存在的PUFA组合物中的溶解度。因此，本公开提供包含至少一种溶解于PUFA游离酸溶剂体系中的他汀类药物的药物组合物、口服单位剂型、剂量试剂盒和治疗方法。在典型的实施方案中，他汀类药物是罗苏伐他汀。在一些实施方案中，他汀类药物是阿托伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀或匹伐他汀。
在第一个方面中，提供包含至少一种溶解于PUFA游离酸溶剂体系中的他汀类药物的药物组合物。
在各种实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系中的总多不饱和脂肪酸中的至少90%以游离酸形式存在。在某些实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系中的总多不饱和脂肪酸中的至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、甚至至少99%以游离酸形式存在。
在典型的实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系包含至少一种，典型地多种ω-3 PUFA物质，其中，各ω-3 PUFA物质基本上以游离酸形式存在。在各种实施方案中，组合物包含各自基本上呈游离酸形式的EPA、DHA和DPA (n-3)。
在一些实施方案中，至少80重量%的他汀类药物溶解于PUFA游离酸溶剂体系中(未溶解于溶剂体系中的他汀类药物小于20重量%)，而在特定实施方案中，至少90重量%的他汀类药物溶解于PUFA游离酸溶剂体系中(未溶解于溶剂体系中的他汀类药物小于10重量%)。
在各种实施方案中，将一种或更多种他汀类药物以允许在方便数量的口服单位剂量中给药治疗量的他汀类药物的量溶解于PUFA游离酸溶剂体系中，所述数量的口服单位剂量也足以递送治疗剂量的ω-3 PUFA。
在某些实施方案中，一种或更多种他汀类药物以每ml或每g PUFA游离酸溶剂体系至少约5 mg、至少约10 mg、至少约15 mg、至少约20 mg、至少约25 mg、至少约30 mg、至少约40 mg、至少约50 mg、至少约60 mg、至少约70 mg、至少约80 mg、至少约90 mg、甚至至少约100 mg、至少约110 mg并且在某一实施方案中至少约120 mg的量存在于药物组合物中。
在选定的实施方案中，一种或更多种他汀类药物以每ml或每g PUFA游离酸溶剂体系约2 mg到约80 mg、约5 mg到约60 mg、或约10 mg到约40 mg、或约20 mg到约30 mg的量存在于药物组合物中。在各种实施方案中，至少一种他汀类药物选自罗苏伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀和匹伐他汀。
在另一个方面中，提供包含本公开的药物组合物的口服单位剂型。在一些实施方案中，药物组合物被囊封在软明胶胶囊中。在各种实施方案中，口服单位剂型进一步包含在软明胶胶囊的外部的至少一层包衣。在一些实施方案中，至少一层包衣中的各层包衣选自：乙酸偏苯三酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素和聚(丙烯酸乙酯-丙烯酸甲酯)。
在一些实施方案中，软明胶胶囊囊封1-100 mg溶解于约250 mg、约500 mg或约1000 mg PUFA游离酸溶剂体系中的他汀类药物。在某些实施方案中，软明胶胶囊囊封2-40 mg溶解于约250 mg、约500 mg或约1000 mg PUFA游离酸溶剂体系中的他汀类药物。
在其它方面中，本公开提供治疗血脂疾病的方法，所述方法包括给药有效量的本公开的药物组合物。在某些实施方案中，血脂疾病选自：高甘油三酯血症、高胆固醇血症、冠心病(CHD)、高甘油三酯血症、混合性异常脂肪血症、心脏衰竭、心肌梗塞、心律不齐、缺血性痴呆、高血压、肾病、视网膜病、血管疾病和动脉粥样硬化性疾病。
附图简述
图1提供示出了阿托伐他汀钙在各种pH缓冲液中的溶解度的数据；并且
图2提供示出了罗苏伐他汀钙在各种pH缓冲液中的溶解度的数据。
详述
5.1. 概观
已知他汀类药物难溶于其中PUFA基本上以酯化形式存在的ω-3 PUFA组合物(“PUFA乙酯溶剂体系”)中。参见例如美国专利第7,642,287号。本发明人现已发现，某些他汀类药物在其中各PUFA物质基本上以游离酸形式存在的PUFA组合物(“PUFA游离酸溶剂体系”)中的溶解度出乎意料地显著大于其在PUFA乙酯溶剂体系中的溶解度。因此，本公开提供包含至少一种溶解于PUFA游离酸溶剂体系中的他汀类药物的药物组合物、口服单位剂型和剂量试剂盒，以及使用这些组合物和单位口服剂型治疗血脂疾病的方法。在典型的实施方案中，他汀类药物是罗苏伐他汀。在一些实施方案中，他汀类药物是阿托伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀或匹伐他汀。
药物组合物
在第一个方面中，提供包含至少一种溶解于PUFA游离酸溶剂体系中的他汀类药物的药物组合物。在典型的实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系包含至少一种，典型地多种ω-3 PUFA物质，其中，各ω-3 PUFA物质基本上以游离酸形式存在。在一些实施方案中，他汀类药物是罗苏伐他汀。在各种实施方案中，他汀类药物是阿托伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀或匹伐他汀。
在药物组合物的一些实施方案中，将他汀类药物溶解于PUFA游离酸溶剂体系中，以便提供基本上均匀的组合物。
在一些实施方案中，他汀类药物完全溶解于PUFA游离酸溶剂体系中。在各种实施方案中，他汀类药物基本上溶解(即，至少约90%的他汀类药物溶解于PUFA游离酸溶剂体系中，其中未溶解于PUFA游离酸溶剂体系中的他汀类药物为约10%或更少)。在某些实施方案中，至少约70%的他汀类药物溶解于PUFA游离酸溶剂体系中。在一些实施方案中，至少约80%、85%、90%、95%、甚至至少约96%、97%、98%、99%、甚至至少约99.5%的他汀类药物溶解于PUFA游离酸溶剂体系中。在一些实施方案中，未溶解于PUFA游离酸溶剂体系中的他汀类药物小于30%，小于20%，小于15%，小于10%或小于5%。
在一些实施方案中，药物组合物不需要大量除多不饱和脂肪酸以外的化合物-例如表面活性剂、亲水性或疏水性溶剂、油或它们的组合(单独或统称为“非PUFA增溶剂”)-来使他汀类药物溶解于PUFA游离酸溶剂体系中。
优选地，将他汀类药物在不使用任何非PUFA增溶剂下溶解于药物组合物中。
如果存在，非PUFA增溶剂以基于PUFA游离酸溶剂体系的总重量50%或更少(w/w)、40%或更少、30%或更少、20%或更少、10%或更少或5%或更少的量存在。在各种实施方案中，多不饱和脂肪酸与非PUFA增溶剂的重量比为至少约1:1，至少5:1，或至少10:1。在一些实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系不含非PUFA增溶剂。
药物组合物的各种实施方案包含溶解于PUFA游离酸溶剂体系中的他汀类药物，其中他汀类药物以下列重量与体积(w/v)比存在于PUFA游离酸溶剂体系中：约1:5,000；约1:4,500；约1:4,000；约1:3,500；约1:3,000；约1:2,500；约1:2,000；约1:1,500；约1:1,000；约1:800；约1:700；约1:500；约1:400；约1:300；约1:250；约1:125；约1:100；约1:80；约1:50；或介于上述值之间的比率。
在各种实施方案中，将至少一种他汀类药物溶解于PUFA游离酸溶剂体系中，其中，他汀类药物相对于PUFA游离酸溶剂体系以下列重量与重量(w/w)比存在：约1:5,000；约1:4,500；约1:4,000；约1:3,500；约1:3,000；约1:2,500；约1:2,000；约1:1,500；约1:1,000；约1:800；约1:700；约1:500；约1:400；约1:300；约1:250；约1:125；约1:100；约1:80；约1:50，或介于这些值之间的比率。
在某些实施方案中，药物组合物包含溶解于PUFA游离酸溶剂体系中的他汀类药物，其中他汀类药物以至少约0.1 mg/ml溶剂体系、0.2 mg/ml、0.5 mg/ml、1 mg/ml、2 mg/ml、5 mg/ml、7.5 mg/ml、10 mg/ml、15 mg/ml、20 mg/ml、30 mg/ml、40 mg/ml、50 mg/ml、75 mg/ml、100 mg/ml、120 mg/ml、150 mg/ml或200 mg/ml的浓度或以介于这些值之间的浓度溶解于PUFA游离酸溶剂体系中。在各种实施方案中，药物组合物包含溶解于PUFA游离酸溶剂体系中的他汀类药物，其中他汀类药物以至少约0.1 mg/g溶剂体系、0.2 mg/g溶剂体系、0.5 mg/g溶剂体系、1 mg/g溶剂体系、2 mg/g溶剂体系、5 mg/g溶剂体系、7.5 mg/g溶剂体系、10 mg/g溶剂体系、15 mg/g溶剂体系、20 mg/g溶剂体系、30 mg/g溶剂体系、40 mg/g溶剂体系、50 mg/g溶剂体系、75 mg/g溶剂体系、100 mg/g溶剂体系、120 mg/g溶剂体系、150 mg/g溶剂体系或200 mg/g溶剂体系的浓度或以介于这些值之间的浓度溶解于PUFA游离酸溶剂体系中。
游离酸溶剂体系
PUFA游离酸溶剂体系包含至少一种，典型地多种ω-3 PUFA物质，各自基本上以游离酸形式存在。
在典型的实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系包含基本上呈游离酸形式的二十碳五烯酸(C20:5 n-3)(“EPA”，也称为花生五烯酸(timnodonic acid))。在各种实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系包含基本上呈游离酸形式的二十二碳六烯酸(C22:6 n-3)(“DHA”，也称为色浮尼可酸(cervonic acid))。在选定的实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系包含基本上呈游离酸形式的二十二碳五烯酸(C22:5 n-3)(“DPA”，也称为鰶鱼酸(clupanodonic acid))。
在特征实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系包含基本上呈游离酸形式的EPA，以PUFA游离酸溶剂体系中的所有脂肪酸的GC色谱上的面积百分比计算，它的量为至少约40% (“40% (a/a)”)。在各种实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系包含至少约41% (a/a)、42% (a/a)、43% (a/a)、44% (a/a)、45% (a/a)、46% (a/a)、47% (a/a)、48% (a/a)、49% (a/a)或至少约50% (a/a)的量的EPA。在某些实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系包含至少约51% (a/a)、至少约52% (a/a)、至少约53% (a/a)、至少约54% (a/a)、至少约55% (a/a)、至少约56% (a/a)、至少约57% (a/a)、至少约58% (a/a)、甚至至少约59% (a/a)、至少约60% (a/a)、至少约61% (a/a)、62% (a/a)、63% (a/a)、64% (a/a)或65% (a/a)的量的基本上呈游离酸形式的EPA。
在各种实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系包含至少约70% (a/a)、至少约75% (a/a)、至少约80% (a/a)、至少约85% (a/a)、90% (a/a)、91% (a/a)、92% (a/a)、93% (a/a)、94% (a/a)、甚至至少约95% (a/a)、96% (a/a)、97% (a/a)、98% (a/a)或99% (a/a)的量的基本上呈游离酸形式的EPA。
在某些实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系包含约45% (a/a)到约65% (a/a)的量的基本上呈游离酸形式的EPA。在特定实施方案中，存在约50% (a/a)到约60% (a/a)的量的基本上呈游离酸形式的EPA。在各种实施方案中，存在约52% (a/a)到约58.0% (a/a)的量的基本上呈游离酸形式的EPA。在一些实施方案中，存在约55% (a/a)到约56% (a/a)的量的基本上呈游离酸形式的EPA。在一些实施方案中，存在约55% (a/a)的量的EPA。
在各种实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系包含基本上呈游离酸形式的EPA，以PUFA游离酸溶剂体系中的所有脂肪酸的质量百分比(“% (m/m)”)计算，它的量为约50% (m/m)到约60% (m/m)。在某些实施方案中，存在约55% (m/m)的量的基本上呈游离酸形式的EPA。
在某些实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系包含至少约13% (a/a)的量的基本上呈游离酸形式的DHA。在各种实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系包含至少约14% (a/a)、至少约15% (a/a)、至少约16% (a/a)、至少约17% (a/a)、至少约18% (a/a)、至少约19% (a/a)或至少约20% (a/a)的量的基本上呈游离酸形式的DHA。在选定的实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系包含至少约21% (a/a)、至少约22% (a/a)、至少约23% (a/a)、至少约24% (a/a)、甚至至少约25% (a/a)的量的基本上呈游离酸形式的DHA。
在各种实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系包含至少约30% (a/a)、35% (a/a)、甚至至少约40% (a/a)的量的基本上呈游离酸形式的DHA。
在各种实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系包含约13% (a/a)到约25% (a/a)的量的基本上呈游离酸形式的DHA。在某些实施方案中，存在约15% (a/a)到约25% (a/a)的量的基本上呈游离酸形式的DHA。在若干个实施方案中，存在约17% (a/a)到约23% (a/a)的量的基本上呈游离酸形式的DHA。在某些实施方案中，存在约19% (a/a)到约20% (a/a)的量的基本上呈游离酸形式的DHA。
在各种实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系包含约15% (m/m)到约25% (m/m)的量的基本上呈游离酸形式的DHA。在某些实施方案中，存在约17% (m/m)到约23% (m/m)的量的基本上呈游离酸形式的DHA。在某些实施方案中，存在约20% (m/m)的量的基本上呈游离酸形式的DHA。
在某些实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系包含至少约1% (a/a)的量的基本上呈游离酸形式的DPA。在各种实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系包含至少约1.5% (a/a)、2% (a/a)、2.5% (a/a)、3% (a/a)、3.5% (a/a)、4% (a/a)、4.5% (a/a)、甚至至少约5% (a/a)的量的基本上呈游离酸形式的DPA。在选定的实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系包含至少约6% (a/a)、至少约7% (a/a)、至少约8% (a/a)或至少约9% (a/a)的量的基本上呈游离酸形式的DPA。
在各种实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系包含约1% (a/a)到约8% (a/a)的量的基本上呈游离酸形式的DPA。在某些实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系包含约2% (a/a)到约7% (a/a)的量的基本上呈游离酸形式的DPA。在选定的实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系包含约3% (a/a)到约6% (a/a)的量的基本上呈游离酸形式的DPA。在具体的实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系包含约4% (a/a)到约5% (a/a)的量的基本上呈游离酸形式的DPA。
在各种实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系包含不小于约1% (m/m)的量的基本上呈游离酸形式的DPA。在各种实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系包含约1% (m/m)到约8% (m/m)的量的基本上呈游离酸形式的DPA。在具体的实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系包含不大于约10% (m/m)的量的基本上呈游离酸形式的DPA。
在各种实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系包含各自基本上呈游离酸形式的EPA和DHA。
在各种实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系包含至少约60% (a/a)的总量的各自基本上呈游离酸形式的EPA和DHA。在各种实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系包含至少约61% (a/a)、62% (a/a)、63% (a/a)、64% (a/a)、65% (a/a)、66% (a/a)、67% (a/a)、68% (a/a)、69% (a/a)或至少约70% (a/a)的总量的各自基本上呈游离酸形式的EPA和DHA。在具体的实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系包含至少约71% (a/a)、72% (a/a)、73% (a/a)、74% (a/a)、75% (a/a)、76% (a/a)、77% (a/a)、78% (a/a)、79% (a/a)、甚至至少约80% (a/a)的总量的各自基本上呈游离酸形式的EPA和DHA。在某些实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系包含至少约81% (a/a)、82% (a/a)、至少约83% (a/a)、84% (a/a)、甚至至少约85% (a/a)的总量的各自基本上呈游离酸形式的EPA和DHA。
在各种实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系包含约70% (m/m)到约80% (m/m)的总量的各自基本上呈游离酸形式的EPA和DHA。在某些实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系包含约75% (m/m)的各自基本上呈游离酸形式的EPA和DHA。
在某些实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系包含质量比为至少约2:1、2.1:1、2.2:1、2.3:1、2.4:1、2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、甚至至少约3:1的各自基本上呈游离酸形式的EPA和DHA。在某些实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系包含质量比为约2.75:1的各自基本上呈游离酸形式的EPA和DHA。
在各种实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系包含至少约61% (a/a)的总量的各自基本上呈游离酸形式的EPA、DHA和DPA。在典型的实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系包含至少约62% (a/a)、63% (a/a)、64% (a/a)、65% (a/a)、66% (a/a)、至少约67% (a/a)、至少约68% (a/a)、至少约69% (a/a)或至少约70% (a/a)的总量的各自基本上呈游离酸形式的EPA、DHA和DPA。在某些实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系包含至少约71% (a/a)、72% (a/a)、73% (a/a)、74% (a/a)、75% (a/a)、76% (a/a)、77% (a/a)、78% (a/a)、79% (a/a)、80% (a/a)、甚至至少约81% (a/a)、82% (a/a)、83% (a/a)、84% (a/a)、85% (a/a)、86% (a/a)、87% (a/a)、甚至至少约88% (a/a)的总量的各自基本上呈游离酸形式的EPA、DHA和DPA。
在各种实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系包含约70% (a/a)到约90% (a/a)的总量的各自基本上呈游离酸形式的EPA、DHA和DPA。
在具体系列的实施方案中，存在约55% (a/a)到约56% (a/a)的量的基本上呈游离酸形式的EPA；存在约19% (a/a)到约20% (a/a)的量的基本上呈游离酸形式的DHA；并且存在约4% (a/a)到约5% (a/a)的量的基本上呈游离酸形式的DPA。在某些实施方案中，存在约55% (m/m)到约56% (m/m)的量的基本上呈游离酸形式的EPA；存在约19% (m/m)到约20% (m/m)的量的基本上呈游离酸形式的DHA；并且存在约4% (m/m)到约5% (m/m)的量的基本上呈游离酸形式的DPA。
在某些实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系是包含多种ω-3 PUFA物质和多种ω-6 PUFA物质的复合混合物，所述各PUFA物质基本上以游离酸形式存在。
在某些实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系包含EPA、DHA、DPA，并且进一步包含一种或更多种选自α-亚麻酸(C18:3 n-3)、十八碳四烯酸(C18:4 n-3，也称为硬脂四烯酸)、二十碳三烯酸(C20:3 n-3)、二十碳四烯酸(C20:4 n-3)和二十一碳五烯酸(C21:5 n-3)的ω-3多不饱和脂肪酸物质，各自基本上呈游离酸形式。
在具体的实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系包含各自基本上呈游离酸形式的EPA、DHA、DPA和十八碳四烯酸。在各种实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系包含各自基本上呈游离酸形式的EPA、DHA、DPA、十八碳四烯酸和二十一碳五烯酸。在特定的实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系包含各自基本上呈游离酸形式的EPA、DHA、DPA、十八碳四烯酸、二十一碳五烯酸和二十碳四烯酸。在选定的实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系包含各自基本上呈游离酸形式的EPA、DHA、DPA、α-亚麻酸(C18:3 n-3)、十八碳四烯酸(C18:4 n-3)、二十碳三烯酸(C20:3 n-3)、二十碳四烯酸(C20:4 n-3)和二十一碳五烯酸(C21:5 n-3)。
在各种实施方案中，总ω-3脂肪酸构成PUFA游离酸溶剂体系中的所有脂肪酸的约80% (a/a)到约95% (a/a)，所述总ω-3脂肪酸定义为各自基本上以游离酸形式存在的α-亚麻酸(C18:3 n-3)、十八碳四烯酸(C18:4 n-3)、二十碳三烯酸(C20:3 n-3)、二十碳四烯酸(C20:4 n-3)、二十碳五烯酸(EPA) (C20:5 n-3)、二十一碳五烯酸(C21:5 n-3)、二十二碳五烯酸(C22:5 n-3)和二十二碳六烯酸(DHA) (C22:6 n-3)的总和。在各种实施方案中，总ω-3脂肪酸构成PUFA游离酸溶剂体系中的所有脂肪酸的约80% (m/m)到约95% (m/m)。
在各种实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系进一步包含一种或更多种各自基本上以游离酸形式存在的ω-6 PUFA物质。
在某些实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系包含一种或更多种选自亚油酸(C18:2 n-6)、γ-亚麻酸(C18:3 n-6)、二十碳二烯酸(C20:2 n-6)、二高-γ-亚麻酸(C20:3 n-6) (“DGLA”)、花生四烯酸(C20:4 n-6) (“AA”)和二十二碳五烯酸(C22:5 n-6，也称为奥斯邦德酸(osbond acid))的ω-6 PUFA物质。
在具体的实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系包含亚油酸(C18:2 n-6)、γ-亚麻酸(C18:3 n-6)、二十碳二烯酸(C20:2 n-6)、二高-γ-亚麻酸(C20:3 n-6) (“DGLA”)、花生四烯酸(C20:4 n-6) (“AA”)和二十二碳五烯酸(C22:5 n-6)，它们各自基本上以游离酸形式存在。
在各种实施方案中，所存在的基本上呈游离酸形式的AA的量不大于PUFA游离酸溶剂体系中的脂肪酸的约5% (a/a)。在某些实施方案中，基本上呈游离酸形式的AA构成PUFA游离酸溶剂体系中的脂肪酸的不大于约4.5% (a/a)。在具体的实施方案中，所存在的基本上呈游离酸形式的AA的量不大于PUFA游离酸溶剂体系中的脂肪酸的约4% (a/a)。
在某些实施方案中，所存在的基本上呈游离酸形式的AA的量不大于PUFA游离酸溶剂体系中的脂肪酸的约5% (m/m)。在某些实施方案中，基本上呈游离酸形式的AA构成PUFA游离酸溶剂体系中的脂肪酸的不大于约4.5% (m/m)。在具体的实施方案中，所存在的基本上呈游离酸形式的AA的量不大于PUFA游离酸溶剂体系中的脂肪酸的约4% (m/m)。
在某些实施方案中，总ω-6多不饱和脂肪酸构成PUFA游离酸溶剂体系中的脂肪酸的不大于约10% (a/a)，所述总ω-6多不饱和脂肪酸定义为各自基本上以游离酸形式存在的亚油酸(C18:2 n-6)、γ-亚麻酸(C18:3 n-6)、二十碳二烯酸(C20:2 n-6)、二高-γ-亚麻酸(C20:3 n-6)、花生四烯酸(C20:4 n-6)和二十二碳五烯酸(C22:5 n-6)的总和。在某些实施方案中，总ω-6多不饱和脂肪酸构成PUFA游离酸溶剂体系中的脂肪酸的不大于约10% (m/m)。
在特定的实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系由表1给出，其中确定的各PUFA物质基本上以游离酸形式并且在各所述平均值的约-3 SD到约+3 SD的范围内存在。在某些实施方案中，其中确定的各PUFA物质基本上以游离酸形式并且在各所述平均值的约-2 SD到约+2 SD的范围内存在。在某些实施方案中，其中确定的各PUFA物质基本上以游离酸形式并且在各所述平均值的约-1 SD到约+1 SD的范围内存在。在选定的实施方案中，其中确定的各PUFA物质基本上以游离酸形式并且以近似于在表1中分别所述的平均量的量存在。
在某些实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系由表2给出，其中确定的各PUFA物质基本上以游离酸形式并且在各所述平均值的约-3 SD到约+3 SD的范围内存在。在某些实施方案中，各物质基本上以游离酸形式并且在表2中所述的各平均值的约-2 SD到约+2 SD的范围内存在。在某些实施方案中，各PUFA物质基本上以游离酸形式并且在各所述平均值的约-1 SD到约+1 SD的范围内存在。在选定的实施方案中，其中确定的各PUFA物质基本上以游离酸形式并且以近似于在表2中分别所述的平均量的量存在。
在某些实施方案中，存在不大于约5% (a/a)的量的除ω-3和ω-6多不饱和脂肪酸以外的多不饱和脂肪酸。在各种实施方案中，存在不大于约5% (m/m)的量的除ω-3和ω-6多不饱和脂肪酸以外的多不饱和脂肪酸。
在各种实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系中存在的各ω-3 PUFA物质中的至少约90%以游离酸形式存在。在某些实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系中存在的各ω-3 PUFA物质中的至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、甚至至少99%以游离酸形式存在。在例示性实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系中的总ω-3多不饱和脂肪酸含量中的至少90%以游离酸形式存在。在某些实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系中的总ω-3多不饱和脂肪酸含量中的至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、甚至至少99%以游离酸形式存在。
在各种实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系中存在的各ω-6 PUFA物质中的至少90%以游离酸形式存在。在某些实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系中的各ω-6 PUFA物质中的至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、甚至至少99%以游离酸形式存在。在例示性实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系中的总ω-6多不饱和脂肪酸含量中的至少90%以游离酸形式存在。
在各种实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系中的总多不饱和脂肪酸含量中的至少90%以游离酸形式存在。在某些实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系中的总多不饱和脂肪酸中的至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、甚至至少99%以游离酸形式存在。
在典型的实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系包含不大于约3% (a/a)的饱和脂肪酸和不大于约5% (a/a)的单不饱和脂肪酸。在各种实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系包含不大于约3% (m/m)的饱和脂肪酸和不大于约5% (m/m)的单不饱和脂肪酸。
在典型的实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系有用地进一步包含抗氧化剂。在某些实施方案中，抗氧化剂是丁基化羟基苯甲醚(BHA)。在一些实施方案中，抗氧化剂是α-生育酚。在一些实施方案中，存在约0.20% (m/m)到约0.40% (m/m)的量的α-生育酚。在各种实施方案中，存在约0.25% (m/m)到约0.35% (m/m)的量的α-生育酚。在具体的实施方案中，存在约0.27% (m/m)到约0.33% (m/m)的量的α-生育酚。在典型的实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系包含不大于约0.1 ppm的氨基甲酸乙酯。在一些实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系包含不大于0.1 ppm的氨基甲酸乙酯。在各种实施方案中，PUFA游离酸溶剂体系包含小于0.1 ppm的氨基甲酸乙酯。
5.2.2. 他汀类药物
在各种实施方案中，至少一种他汀类药物以每ml或每g PUFA游离酸溶剂体系至少约2 mg、至少约2.5 mg、至少约5 mg、至少约10 mg、至少约15 mg、至少约20 mg、至少约25 mg、至少约30 mg、至少约40 mg、至少约50 mg、至少约60 mg、至少约70 mg、至少约80 mg、至少约90 mg、甚至至少约100 mg、至少约110 mg并且在某一实施方案中至少约120 mg的量存在于药物组合物中。
在选定的实施方案中，至少一种他汀类药物以每ml或每g PUFA游离酸溶剂体系约2 mg到约80 mg、约5 mg到约60 mg、或约10 mg到约40 mg、或约20 mg到约30 mg的量存在于药物组合物中。
在各种实施方案中，所述至少一种他汀类药物选自罗苏伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀和匹伐他汀。
在典型的实施方案中，所述至少一种他汀类药物以允许在方便数量的口服单位剂量中给药治疗量的他汀类药物的量溶解于PUFA游离酸溶剂体系中，所述数量的口服单位剂量也足以递送治疗剂量的ω-3 PUFA。
罗苏伐他汀以名称Crestor®由Astra Zeneca, Wilmington, Del出售。在典型的实施方案中，罗苏伐他汀以允许在方便数量的口服剂量中每天给药5 mg、10 mg、20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、60 mg、70 mg、80 mg、甚至90 mg或100 mg的量溶解于PUFA游离酸溶剂体系中。在具体的实施方案中，罗苏伐他汀以每 ml或每g PUFA溶剂体系2.5 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、甚至45 mg或50 mg的量溶解于PUFA游离酸溶剂体系中。在某些实施方案中，罗苏伐他汀以每 ml或每g PUFA溶剂体系1.25 mg、2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg、12.5 mg、15 mg、17.5 mg、20 mg、22.5 mg、甚至25 mg的量溶解于PUFA游离酸溶剂体系中。
阿托伐他汀是疏水性的并且作为合成的他汀类药物已知，它以名称Lipitor®由Pfizer, New York, N.Y.出售。在一些实施方案中，阿托伐他汀以允许在方便数量的口服剂量中每天给药2.5-100 mg、5-80 mg和10-40 mg的量溶解于PUFA游离酸溶剂体系中。
在具体的实施方案中，阿托伐他汀以每 ml或每g PUFA溶剂体系2.5 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、甚至45 mg或50 mg的量溶解于PUFA游离酸溶剂体系中。在某些实施方案中，阿托伐他汀以每 ml或每g PUFA溶剂体系1.25 mg、2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg、12.5 mg、15 mg、17.5 mg、20 mg、22.5 mg、甚至25 mg的量溶解于PUFA游离酸溶剂体系中。
普伐他汀是亲水性的，它作为Pravachol®由Bristol-Myers Squibb, Princeton, N.J.出售。作为单一疗法给药，普伐他汀在没有食物下吸收最好。在一些实施方案中，普伐他汀以允许在方便数量的口服剂量中每天给药2.5-80 mg、5-60 mg或10-40 mg的量溶解于PUFA游离酸溶剂体系中。
在具体的实施方案中，普伐他汀以每 ml或每g PUFA溶剂体系2.5 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、甚至45 mg或50 mg的量溶解于PUFA游离酸溶剂体系中。在某些实施方案中，普伐他汀以每 ml或每g PUFA溶剂体系1.25 mg、2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg、12.5 mg、15 mg、17.5 mg、20 mg、22.5 mg、甚至25 mg的量溶解于PUFA游离酸溶剂体系中。
洛伐他汀是疏水性的，它以名称Mevacor®由Merck, Whitehouse Station, N.J.出售。在一些实施方案中，洛伐他汀以允许在方便数量的口服剂量中每天给药2.5-100 mg、5-80 mg或10-40 mg的量溶解于PUFA游离酸溶剂体系中。
在具体的实施方案中，洛伐他汀以每 ml或每g PUFA溶剂体系2.5 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、甚至45 mg或50 mg的量溶解于PUFA游离酸溶剂体系中。在某些实施方案中，洛伐他汀以每 ml或每g PUFA溶剂体系1.25 mg、2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg、12.5 mg、15 mg、17.5 mg、20 mg、22.5 mg、甚至25 mg的量溶解于PUFA游离酸溶剂体系中。
辛伐他汀是疏水性的，它以名称Zocor®由Merck, Whitehouse Station, N.J.出售。在一些实施方案中，辛伐他汀以允许在方便数量的口服剂量中每天给药1-80 mg/天、2-60 mg/天或5-40 mg/天的量溶解于PUFA游离酸溶剂体系中。
在具体的实施方案中，辛伐他汀以每 ml或每g PUFA溶剂体系2.5 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、甚至45 mg或50 mg的量溶解于PUFA游离酸溶剂体系中。在某些实施方案中，辛伐他汀以每 ml或每g PUFA溶剂体系1.25 mg、2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg、12.5 mg、15 mg、17.5 mg、20 mg、22.5 mg、甚至25 mg的量溶解于PUFA游离酸溶剂体系中。
氟伐他汀是亲水性的并且作为合成的他汀类药物已知，它以名称Lescol®由Novartis, East Hanover, N.J.出售。在各种实施方案中，氟伐他汀以允许在方便数量的口服剂量中每天给药5-160 mg、10-120 mg和20-80 mg的量溶解于PUFA游离酸溶剂体系中。
在具体的实施方案中，氟伐他汀以每 ml或每g PUFA溶剂体系2.5 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、甚至45 mg或50 mg的量溶解于PUFA游离酸溶剂体系中。在某些实施方案中，氟伐他汀以每 ml或每g PUFA溶剂体系1.25 mg、2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg、12.5 mg、15 mg、17.5 mg、20 mg、22.5 mg、甚至25 mg的量溶解于PUFA游离酸溶剂体系中。
匹伐他汀以名称Livalo®由Kowa Pharmaceuticals America公司，Montgomery, Alabama和Lilly USA, Indianapolis, Indiana出售。药物组合物中匹伐他汀的剂量可为2.5-80 mg、2.5-60 mg或5-40 mg。
在具体的实施方案中，匹伐他汀以每 ml或每g PUFA溶剂体系2.5 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、甚至45 mg或50 mg的量溶解于PUFA游离酸溶剂体系中。在某些实施方案中，匹伐他汀以每 ml或每g PUFA溶剂体系1.25 mg、2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg、12.5 mg、15 mg、17.5 mg、20 mg、22.5 mg、甚至25 mg的量溶解于PUFA游离酸溶剂体系中。
在典型的实施方案中，药物组合物包含在PUFA游离酸溶剂体系中比在PUFA乙酯溶剂体系中更可溶的他汀类药物。在一些实施方案中，药物组合物包含在PUFA游离酸溶剂体系中比在PUFA乙酯溶剂体系中更可溶的疏水性他汀类药物。在一些实施方案中，药物组合物包含在PUFA游离酸溶剂体系中比在PUFA乙酯溶剂体系中更可溶的疏水性他汀类药物。
口服单位剂型
在另一个方面中，药物组合物被有用地包装在单位剂型中以便用于口服给药。
在具体的实施方案中，剂型是胶囊。在某些实施方案中，剂型是硬明胶胶囊。在其它实施方案中，剂型是软明胶胶囊。
在各种实施方案中，胶囊包含A型明胶。在某些实施方案中，胶囊包含B型明胶。在一些实施方案中，胶囊包含A型明胶和B型明胶两者。用于制备A型明胶或B型明胶的胶原的来源包括但不限于牛、猪和鱼。
在各种实施方案中，胶囊是软明胶胶囊，其中至少约1% (w/w)的明胶是A型明胶。在某些实施方案中，至少约2% (w/w)、3% (w/w)、4% (w/w)、5% (w/w)、6% (w/w)、7% (w/w)、8% (w/w)、9% (w/w)或至少约10% (w/w)的明胶是A型明胶。在选定的实施方案中，至少约15% (w/w)、20% (w/w)、25% (w/w)、30% (w/w)、35% (w/w)、40% (w/w)、45% (w/w)、甚至至少约50% (w/w)、55% (w/w)、60% (w/w)、65% (w/w)、70% (w/w)、75% (w/w)、80% (w/w)、85% (w/w)、90% (w/w)、95%或更多的明胶是A型明胶。
在具体的实施方案中，胶囊的明胶基本上由A型明胶组成。
在实施方案的选择中，存在足够的A型明胶，以使胶囊在缺少外包衣(例如下文描述的那些)时在40℃下储存至少3个月后在纯化水中在37℃下在不超过30分钟内崩解。在某些实施方案中，胶囊是包含足够的A型明胶的软明胶胶囊，以使未包衣的胶囊在40℃下储存至少6个月后在纯化水中在37℃下在不超过30分钟内崩解。
在各种实施方案中，胶囊是包含足够的A型明胶的软明胶胶囊，以使胶囊在未包衣时在30℃下储存至少3个月后在纯化水中在37℃下在不超过30分钟内崩解。在某些实施方案中，胶囊是包含足够的A型明胶的软明胶胶囊，以使胶囊在未包衣时在30℃下储存至少6个月后在纯化水中在37℃下在不长于30分钟内崩解。在一些实施方案中，胶囊是包含足够的A型明胶的软明胶胶囊，以使处于未包衣状态的胶囊在30℃下储存至少9个月后在纯化水中在37℃下在不超过30分钟内崩解。在一些实施方案中，胶囊是包含足够的A型明胶的软明胶胶囊，以使未进一步包衣的胶囊在30℃下储存至少12个月后在纯化水中在37℃下在不超过30分钟内崩解。
在某些实施方案中，A型明胶是猪A型明胶。
在一些实施方案中，胶囊是降低交联的明胶胶囊，例如在美国专利第7,485,323号中描述的那些，该案的全部内容通过引用并入本文中。在各种实施方案中，胶囊由非畜产品的物质，例如藻酸盐、琼脂、角叉菜胶、果胶、魔芋、瓜耳胶、食物淀粉、改性玉米淀粉、马铃薯淀粉和木薯淀粉制成。可用于制备胶囊的材料的非动物来源在美国专利公开第2011/0117180号中描述，该案通过引用并入本文中。在一些实施方案中，使用Vegicaps®胶囊(Catalent)。
在某些实施方案中，胶囊包含化学改性的明胶。在各种实施方案中，化学改性的明胶是琥珀酰化明胶。
在某些胶囊口服单位剂型实施方案中，胶囊未被包衣。在各种实施方案中，胶囊被包衣。
在某些包衣胶囊实施方案中，胶囊在胶囊的外部用导致囊封的药物组合物以时间依赖性方式被释放的包衣进行包衣。在各种实施方案中，药物组合物的释放在摄入后被延迟至少15分钟。在具体的实施方案中，药物组合物的释放在摄入后被延迟至少30分钟。在其它实施方案中，脂肪酸组分的释放在摄入后被延迟约30分钟到约60分钟。在各种包衣实施方案中，包衣选自乙酸偏苯三酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素和聚(丙烯酸乙酯-丙烯酸甲酯)。在一些实施方案中，包衣是中性的聚丙烯酸酯，例如聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)，例如Eudragit NE 30-D (Evonik Industries AG)，其平均分子量约为800,000。
在某些实施方案中，胶囊如在美国专利第5,792,795号和第5,948,818号中所述进行包衣，这两案的公开内容通过引用并入本文中。在某些实施方案中，剂型是如在美国专利第7,960,370号中所述的包含猪A型明胶的包衣的软明胶胶囊，该案通过引用并入本文中。
在各种实施方案中，口服单位剂型含有约100 mg到约2000 mg本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，口服剂型含有约250 mg药物组合物。在一些实施方案中，口服剂型含有约500 mg药物组合物。在某些实施方案中，口服剂型含有约750 mg药物组合物。在一些实施方案中，口服剂型含有约1,000 mg药物组合物。在其它实施方案中，口服剂型含有约1,500 mg药物组合物。在某些实施方案中，单位剂型含有典型地介于100 mg与2000 mg之间的非整数重量的量的药物组合物。
在一些实施方案中，剂型囊封以下量的PUFA：约50 mg到约5000 mg、约75 mg到约2500 mg、或约100 mg到约1000 mg，例如约75 mg、约100 mg、约125 mg、约150 mg、约175 mg、约200 mg、约225 mg、约250 mg、约275 mg、约300 mg、约325 mg、约350 mg、约375 mg、约400 mg、约425 mg、约450 mg、约475 mg、约500 mg、约525 mg、约550 mg、约575 mg、约600 mg、约625 mg、约650 mg、约675 mg、约700 mg、约725 mg、约750 mg、约775 mg、约800 mg、约825 mg、约850 mg、约875 mg、约900 mg、约925 mg、约950 mg、约975 mg、约1000 mg、约1025 mg、约1050 mg、约1075 mg、约1100 mg、约1025 mg、约1050 mg、约1075 mg、约1200 mg、约1225 mg、约1250 mg、约1275 mg、约1300 mg、约1325 mg、约1350 mg、约1375 mg、约1400 mg、约1425 mg、约1450 mg、约1475 mg、约1500 mg、约1525 mg、约1550 mg、约1575 mg、约1600 mg、约1625 mg、约1650 mg、约1675 mg、约1700 mg、约1725 mg、约1750 mg、约1775 mg、约1800 mg、约1825 mg、约1850 mg、约1875 mg、约1900 mg、约1925 mg、约1950 mg、约1975 mg、约2000 mg、约2025 mg、约2050 mg、约2075 mg、约2100 mg、约2125 mg、约2150 mg、约2175 mg、约2200 mg、约2225 mg、约2250 mg、约2275 mg、约2300 mg、约2325 mg、约2350 mg、约2375 mg、约2400 mg、约2425 mg、约2450 mg、约2475 mg或约2500 mg。
在各种实施方案中，存在于单位剂型中的药物组合物可在室温(约23℃-27℃，或约25℃)和约60%的相对湿度下稳定至少6个月、至少一年或至少两年。“稳定的”是指溶解的他汀类药物不以任何可察觉的程度从溶液中沉淀出来，例如，沉淀的量小于原本溶解的他汀类药物的10%，优选小于5%。
剂量试剂盒
在另一个方面中，可将多个如上述的单位剂型有用地一起包装在剂量试剂盒中，以便增加易用性和患者的顺应性。
在某些实施方案中，剂量试剂盒是瓶子。在其它实施方案中，将多个剂型包装在泡罩包装中，可将多个所述泡罩包装任选地一起包装在盒子或其它外壳中。典型地，无论是在瓶子还是一个或更多个泡罩包装中，多个单位剂型足以给药30天、60天或90天。因此，在其中单位剂型是囊封约1克如上文所述的药物组合物的胶囊的选定的实施方案中，剂量试剂盒包含30、60、90、120、150、180、240、270或300个此类胶囊。
在各种实施方案中，多个单位剂型在惰性气体，例如氮气或稀有气体中进行包装，或者在真空中进行包装。
服药和给药
在典型的实施方案中，药物组合物每天给药1-4次，例如每天给药两次，其中每次剂量包含1-10个如本文所述的单位剂量，例如胶囊。在典型的实施方案中，给药是口服给药，但也可使用其它给药途径。
在某些实施方案中，每天给药至少约2 g药物组合物。在一些实施方案中，每天给药至少约3 g药物组合物。在某些实施方案中，每天给药至少约4 g药物组合物。典型地，药物作为多个单位剂型，例如上述的那些给药。因此，在某些实施方案中，每天给药至少2个各自包含1 g药物组合物的单位剂型。在各种实施方案中，每天给药至少3个各自包含1 g药物组合物的单位剂型。在具体的实施方案中，每天给药至少4个各自包含1 g药物组合物的单位剂型。
治疗方法
在另一个方面中，提供治疗血脂疾病的方法，所述方法包括以足以治疗血脂疾病的量和持续时间给药典型地采取如本文所述的单位剂型形式的如本文所述的药物组合物。血脂疾病包括但不限于高甘油三酯血症、异常脂肪血症、高胆固醇血症、冠心病(CHD)、心脏衰竭、心肌梗塞、心律不齐、缺血性痴呆、高血压、凝血相关病症、肾病、视网膜病、血管疾病、动脉粥样硬化性疾病和相关病症。本公开的方法还涉及心脏事件、心血管事件和症状的治疗和/或预防和/或减少。
本发明的他汀类药物和ω-3脂肪酸在单一组合物中的组合可以实现比单独两种药物的任何预期的组合或加和的效果更强的效果。此外，两种药物的组合或加和的效果可依赖于个体血液中脂质参数的初始水平。
在一些实施方案中，在本发明的治疗后，个体表现出与血脂疾病有关的一个或更多个参数的改善。此类改善的参数的非限制性实例是与基线或安慰剂对照相比降低的甘油三酯水平；与基线或安慰剂对照相比降低的Apo B水平；与基线或安慰剂对照相比降低的Apo CIII水平；与基线或安慰剂对照相比增加的HDL-C水平；与基线或安慰剂对照相比LDL-C水平的降低；与基线或安慰剂对照相比非HDL-C水平的降低；与基线或安慰剂对照相比vLDL水平的降低；与基线或安慰剂对照相比Apo A-I水平的增加；与基线或安慰剂对照相比Apo A-I/Apo B比率的增加；与基线或安慰剂对照相比脂蛋白a水平的降低；与基线或安慰剂对照相比LDL颗粒数目的减少；与基线或安慰剂对照相比LDL粒径的减小；与基线或安慰剂对照相比残余样颗粒胆固醇的减少；与基线或安慰剂对照相比氧化LDL的减少；与基线或安慰剂对照相比空腹血浆葡萄糖(FPG)的降低；与基线或安慰剂对照相比血红蛋白A (HbA)的减少；与基线或安慰剂对照相比内环境稳定模型的胰岛素抵抗的降低；与基线或安慰剂对照相比脂蛋白相关磷脂酶A2的减少；与基线或安慰剂对照相比细胞内粘附分子-1的减少；与基线或安慰剂对照相比白细胞介素-2的减少；与基线或安慰剂对照相比纤溶酶原激活物抑制剂-1的减少；与基线或安慰剂对照相比高灵敏度C反应性蛋白(hsCRP)的减少；与基线或安慰剂对照相比血清磷脂EPA的增加；与基线或安慰剂对照相比红血细胞膜EPA的增加；与基线或安慰剂对照相比血清或血浆花生四烯酸(AA)水平的降低；血浆或红血细胞膜的EPA/花生四烯酸(AA)比率的增加；以及ω-3:ω-6比率的增加。
与血脂疾病有关的参数的测量可以使用本领域中已知的方法进行。可在治疗之前或在治疗过程期间进行测量，以便测定一个或更多个与血脂疾病有关的参数的基线水平。
例如，可以从血清或血浆取样甘油三酯、总胆固醇、HDL-C和空腹血糖，并使用标准光度测定技术进行分析。VLDL-TG、LDL-C和VLDL-C可以使用通过制备型超离心进行的血清脂蛋白分级分离和随后的通过折光法或通过分析型超离心法进行的定量分析来计算或测定。Apo Al、Apo B和hsCRP可以从血清使用标准散射测浊法技术测定。脂蛋白(a)可以从血清使用标准比浊免疫分析技术测定。LDL颗粒数目和粒径可以使用核磁共振(NMR)光谱法来测定。残余脂蛋白和LDL-磷脂酶A2可以分别从EDTA血浆或血清和血清使用酶免疫分离技术测定。氧化LDL、细胞间粘附分子-1和白细胞介素-2的水平可以从血清使用标准酶免疫分析技术测定。这些技术在标准教科书，例如Tietz Fundamentals of Clinical Chemistry，第6版(Burtis、Ashwood和Borter编)，WB Saunders公司中详细描述。
在一些实施方案中，个体在血样采集之前空腹至多12小时，例如约10小时。
严重高甘油三酯血症 ( ≥ 500 mg/dL) 的治疗
在各种实施方案中，所述方法是治疗严重(≥500 mg/dL)高甘油三酯血症的方法，所述方法包括向治疗前血清或血浆甘油三酯水平≥ 500 mg/dL的患者口服给药本文所述的药物组合物，其量和持续时间应有效地使血清或血浆甘油三酯降低到低于治疗前水平。
在某些实施方案中，所述方法包括给药药物组合物，其量和持续时间应有效地使血清或血浆甘油三酯水平降低到比治疗前水平低至少约5%、6%、7%、8%或至少约9%。在某些实施方案中，以有效地使血清或血浆甘油三酯水平降低到比治疗前水平低至少10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%或19%的量和持续时间给药组合物。在具体的实施方案中，以有效地使血清或血浆甘油三酯水平降低到比治疗前水平低至少约20%的量和持续时间给药组合物。在各种实施方案中，以有效地使血清或血浆甘油三酯降低到比治疗前水平低至少约25%、30%、35%、40%、45%、甚至至少约50%的量和持续时间给药药物组合物。
在一系列实施方案中，以有效地使血清或血浆甘油三酯水平降低至少约50 mg/dL、60 mg/dL、70 mg/dL、80 mg/dL、90 mg/dL、甚至至少约100 mg/dL的量和持续时间给药药物组合物。在某些实施方案中，以有效地使血清或血浆甘油三酯水平降低至少约110 mg/dL、120 mg/dL、130 mg/dL、140 mg/dL、甚至至少约150 mg/dL的量和持续时间给药组合物。在特定的实施方案中，以有效地使血清或血浆甘油三酯水平降低至少约160 mg/dL、170 mg/dL、180 mg/dL、甚至至少约190 mg/dL或200 mg/dL的量和持续时间给药药物组合物。
在一些实施方案中，以足以使非HDL胆固醇降低到比治疗前水平低至少约1%、至少约2%、至少约3%、4%、5%、甚至至少约7%、8%、9%或至少约10%的量和持续时间给药本文所述的药物组合物。在某些实施方案中，以足以使非HDL胆固醇降低到比治疗前水平低至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%的量和持续时间给药药物组合物。
在各种实施方案中，以有效地使HDL-c水平增加到比治疗前水平高至少约1%的量和持续时间给药药物组合物。在某些实施方案中，以足以使HDL-c增加到比治疗前水平高至少约2%、3%、4%、甚至至少约5%、6%、7%、8%、9%或10%的量和持续时间给药药物组合物。
在某些实施方案中，以有效地使总胆固醇:HDL-c (“TC/HDL”)比率降低到比治疗前水平低至少约1%的量和持续时间给药药物组合物。在一些实施方案中，以足以使TC/HDL比率降低到比治疗前水平低至少约2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、甚至至少约9%或至少约10%的量和持续时间给药药物组合物。
在一些实施方案中，以有效地使VLDL-c水平降低到比治疗前水平低至少约5%、6%、7%、8%、9%或至少约10%的量和持续时间给药药物组合物。在某些实施方案中，以足以使VLDL-c水平降低到比治疗前水平低至少约11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、甚至至少约18%、19%或20%的量和持续时间给药药物组合物。在具体的实施方案中，以足以使VLDL-c水平降低到比治疗前水平低至少约21%、22%、23%、24%、甚至至少约25%的量和持续时间给药药物组合物。
在各种实施方案中，以有效降低ApoCIII水平的量和持续时间给药药物组合物。在某些实施方案中，以足以使ApoCIII水平降低到比治疗前水平低至少约1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、甚至至少约8%、9%或10%的量和持续时间给药药物组合物。
在一些实施方案中，以有效地使血浆EPA水平增加到比治疗前水平高至少100%的量和持续时间给药药物组合物。在某些实施方案中，以有效地使血浆EPA水平增加到比治疗前水平高至少约200%、250%、300%、甚至至少约350%、400%、450%或至少约500%的量和持续时间给药药物组合物。在选定的实施方案中，以有效地使血浆EPA水平增加到比治疗前水平高至少约550%、600%、650%、甚至至少约700%的量和持续时间给药药物组合物。
在各种实施方案中，以有效地使血浆DHA水平增加到比治疗前水平高至少约50%的量和持续时间给药药物组合物。在具体的实施方案中，以有效地使血浆DHA水平增加到比治疗前水平高至少约55%、60%、65%、70%、甚至至少约75%、80%、85%或90%的量和持续时间给药药物组合物。
在一系列实施方案中，以有效地使血浆DPA水平增加到比治疗前水平高至少约50%的量和持续时间给药药物组合物。在一些实施方案中，以有效地使血浆DPA水平增加到比治疗前水平高至少约55%、60%、65%、70%、75%、甚至至少约80%、85%、90%、95%或100%的量和持续时间给药药物组合物。在选定的实施方案中，以有效地使血浆DPA水平增加到比治疗前水平高至少约110%、120%、甚至至少约125%的量和持续时间给药药物组合物。
在一系列实施方案中，以有效地使血浆中花生四烯酸(AA)的浓度降低到比治疗前水平低至少约5%的量和持续时间给药药物组合物。在某些实施方案中，以有效地使血浆中花生四烯酸(AA)的浓度降低到比治疗前水平低至少约6%、7%、8%、9%、10%、甚至至少约11%、12%、13%、14%、甚至至少约15%、16%、17%、18%、19%、20%、或21%、22%、23%、24%、甚至至少约25%的量和持续时间给药药物组合物。
在某些实施方案中，以有效地使血浆花生四烯酸浓度降低至少约25 μg/mL的量和持续时间给药药物组合物。在一些实施方案中，以足以使血浆AA水平降低至少约50 µg/mL、55 µg/mL、60 µg/mL、65 μg/mL、甚至至少约70 μg/mL、75 μg/mL、80 μg/mL、85 μg/mL、90 μg/mL、甚至至少约95 μg/mL或100 μg/mL的量和持续时间给药药物组合物。
在某些实施方案中，有效量是每天至少约2 g。在各种实施方案中，有效量是每天至少约3 g。在具体的实施方案中，有效量是每天至少约4 g。在典型的实施方案中，有效量是每天约2 g。在某些实施方案中，有效量是每天约4 g。
在典型的实施方案中，药物组合物给药至少30天。在某些实施方案中，药物组合物给药至少60天。在具体的实施方案中，药物组合物给药至少90天、120天、180天、240天或至少360天。在某些实施方案中，药物组合物无限期地给药。
在一些实施方案中，药物组合物每天给药。在其它实施方案中，药物组合物每隔一天给药。
在具体的实施方案中，药物组合物的日剂量以单一日剂量给药。在其它实施方案中，药物组合物以分次剂量给药，其中，将日剂量分成在一天内两次给药、三次给药或甚至四次给药。
在某些实施方案中，药物组合物与食物一起给药。在某些实施方案中，药物组合物与低脂肪膳食一起给药。在其它实施方案中，药物组合物在没有食物下给药。在某些实施方案中，药物组合物在空腹状态给药。
高甘油三酯血症 (200 - 500 mg/dL) 的治疗
在另一系列治疗实施方案中，提供用于治疗治疗前血清或血浆甘油三酯水平为约200 mg/dL到约500 mg/dL的患者的方法。在某些实施方案中，患者已经进行他汀类药物治疗；在这些患者中，治疗前血清或血浆甘油三酯水平是在给药本文所述的药物组合物之前在他汀类药物治疗期间测量的那些。
所述方法包括向治疗前血清或血浆甘油三酯水平为约200 mg/dL到约500 mg/dL的患者口服给药本文所述的药物组合物，其量和持续时间应有效地使血清或血浆甘油三酯降低到低于治疗前水平。
在某些实施方案中，以足以使血清或血浆甘油三酯水平降低到比治疗前水平低至少约5%的量和持续时间给药本文所述的药物组合物。在各种实施方案中，以足以使血清或血浆甘油三酯水平降低到比治疗前水平低至少约6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、甚至至少约16%、17%、18%、19%或至少约20%的量和持续时间给药药物组合物。
在一些实施方案中，以足以使非HDL胆固醇降低到比治疗前水平低至少约1%、至少约2%、至少约3%、4%、5%、甚至至少约7%、8%、9%或至少约10%的量和持续时间给药本文所述的药物组合物。在某些实施方案中，以足以使非HDL胆固醇降低到比治疗前水平低至少约15%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%的量和持续时间给药药物组合物。
在一系列实施方案中，以足以使HDL-c水平升高到比治疗前水平高至少约1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、甚至至少约8%、9%或10%或更大的量和持续时间给药药物组合物。
在一些实施方案中，以有效地使血浆EPA水平增加到比治疗前水平高至少100%的量和持续时间给药药物组合物。在某些实施方案中，以有效地使血浆EPA水平增加到比治疗前水平高至少约200%、250%、300%、甚至至少约350%、400%、450%或至少约500%的量和持续时间给药药物组合物。在选定的实施方案中，以有效地使血浆EPA水平增加到比治疗前水平高至少约550%、600%、650%、甚至至少约700%的量和持续时间给药药物组合物。
在各种实施方案中，以有效地使血浆DHA水平增加到比治疗前水平高至少约50%的量和持续时间给药药物组合物。在具体的实施方案中，以有效地使血浆DHA水平增加到比治疗前水平高至少约55%、60%、65%、70%、甚至至少约75%、80%、85%或90%的量和持续时间给药药物组合物。
在一系列实施方案中，以有效地使血浆DPA水平增加到比治疗前水平高至少约50%的量和持续时间给药药物组合物。在一些实施方案中，以有效地使血浆DPA水平增加到比治疗前水平高至少约55%、60%、65%、70%、75%、甚至至少约80%、85%、90%、95%或100%的量和持续时间给药药物组合物。在选定的实施方案中，以有效地使血浆DPA水平增加到比治疗前水平高至少约110%、120%、甚至至少约125%的量和持续时间给药药物组合物。
在一系列实施方案中，以有效地使血浆中花生四烯酸(AA)的浓度降低到比治疗前水平低至少约5%的量和持续时间给药药物组合物。在某些实施方案中，以有效地使血浆中花生四烯酸(AA)的浓度降低到比治疗前水平低至少约6%、7%、8%、9%、10%、甚至至少约11%、12%、13%、14%、甚至至少约15%、16%、17%、18%、19%、20%、或21%、22%、23%、24%、甚至至少约25%的量和持续时间给药药物组合物。
在某些实施方案中，以有效地使血浆花生四烯酸浓度降低至少约25 μg/mL的量和持续时间给药药物组合物。在一些实施方案中，以足以使血浆AA水平降低至少约50 µg/mL、55 µg/mL、60 µg/mL、65 μg/mL、甚至至少约70 μg/mL、75 μg/mL、80 μg/mL、85 μg/mL、90 μg/mL、甚至至少约95 μg/mL或100 μg/mL的量和持续时间给药药物组合物。
在各种实施方案中，第5.2节中所述的药物组合物以如上文第5.3节中所述的单位剂型给药。
在各种实施方案中，以每天至少约1 g的量给药药物组合物。在一些实施方案中，以每天至少约2 g的量给药药物组合物。在某些实施方案中，以每天至少约3 g的量给药药物组合物。在具体的实施方案中，以每天至少约4 g的量给药药物组合物。在典型的实施方案中，以每天约2 g的量给药药物组合物。在某些实施方案中，以每天约3 g或约4 g的量给药药物组合物。
原发性高脂血症或混合性异常脂肪血症的治疗
在一系列治疗实施方案中，提供用于治疗患有原发性高脂血症或混合性异常脂肪血症的患者的方法。所述方法包括向患有原发性高脂血症或混合性异常脂肪血症的患者口服给药本文所述的药物组合物，其量和持续时间应有效地使升高的总胆固醇、升高的LDL-C、升高的ApoB、非HDL-C和升高的甘油三酯水平中的一种或更多种降低和/或使HDL-C增加。
在各种实施方案中，以每天至少约1 g的量给药药物组合物。在一些实施方案中，以每天至少约2 g的量给药药物组合物。在某些实施方案中，以每天至少约3 g的量给药药物组合物。在具体的实施方案中，以每天至少约4 g的量给药药物组合物。在典型的实施方案中，以每天约2 g的量给药药物组合物。在某些实施方案中，以每天约3 g或约4 g的量给药药物组合物。
治疗以便增加血浆EPA:AA比率
还提供用于增加EPA:AA比率的方法。所述方法包括向EPA:AA比率低于约0.25的患者给药在第5.2节中所述的药物组合物，其量和持续时间应足以使患者的EPA:AA比率增加到至少约0.25。在一些实施方案中，以足以使患者的EPA:AA比率增加到至少约0.3、至少约0.35、至少约0.40、至少约0.45、至少约0.50、甚至到至少约0.55、0.60、0.61、0.62、0.63、0.64或0.65的水平的量和持续时间给药药物组合物。
在某些实施方案中，所述方法包括以有效地使血浆EPA水平增加到比治疗前水平高至少100%的量和持续时间给药药物组合物。在某些实施方案中，以有效地使血浆EPA水平增加到比治疗前水平高至少约200%、250%、300%、甚至至少约350%、400%、450%或至少约500%的量和持续时间给药药物组合物。在选定的实施方案中，以有效地使血浆EPA水平增加到比治疗前水平高至少约550%、600%、650%、甚至至少约700%的量和持续时间给药药物组合物。
在各种实施方案中，以有效地使血浆DHA水平增加到比治疗前水平高至少约50%的量和持续时间给药药物组合物。在具体的实施方案中，以有效地使血浆DHA水平增加到比治疗前水平高至少约55%、60%、65%、70%、甚至至少约75%、80%、85%或90%的量和持续时间给药药物组合物。
在一系列实施方案中，以有效地使血浆中花生四烯酸(AA)的浓度降低到比治疗前水平低至少约5%的量和持续时间给药药物组合物。在某些实施方案中，以有效地使血浆中花生四烯酸(AA)的浓度降低到比治疗前水平低至少约6%、7%、8%、9%、10%、甚至至少约11%、12%、13%、14%、甚至至少约15%、16%、17%、18%、19%、20%、或21%、22%、23%、24%、甚至至少约25%的量和持续时间给药药物组合物。
在某些实施方案中，以有效地使血浆花生四烯酸浓度降低至少约25 μg/mL的量和持续时间给药药物组合物。在一些实施方案中，以足以使血浆AA水平降低至少约50 µg/mL、55 µg/mL、60 µg/mL、65 μg/mL、甚至至少约70 μg/mL、75 μg/mL、80 μg/mL、85 μg/mL、90 μg/mL、甚至至少约95 μg/mL或100 μg/mL的量和持续时间给药药物组合物。
在各种实施方案中，第5.2节中所述的药物组合物以如上文第5.3节中所述的单位剂型给药。
在各种实施方案中，以每天至少约1 g的量给药药物组合物。在一些实施方案中，以每天至少约2 g的量给药药物组合物。在某些实施方案中，以每天至少约3 g的量给药药物组合物。在具体的实施方案中，以每天至少约4 g的量给药药物组合物。在典型的实施方案中，以每天约2 g的量给药药物组合物。在某些实施方案中，以每天约3 g或约4 g的量给药药物组合物。
治疗以便降低血清或血浆 ApoCIII 水平
还提供用于提高患者的血清或血浆ApoCIII水平的方法，而不考虑患者的治疗前血浆甘油三酯水平。所述方法包括向需要降低ApoCIII水平的患者给药在第5.2节中所述的药物组合物，其量和持续时间应足以使患者的血清或血浆ApoCIII水平降低。在典型的实施方案中，患者处于心血管心脏疾病的风险中。
在某些实施方案中，以足以使ApoCIII水平降低到比治疗前水平低至少约1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、甚至至少约8%、9%或10%的量和持续时间给药药物组合物。
其它治疗方法
在另一个方面中，本文所述的药物组合物用于治疗其它病症，包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、高脂蛋白血症(包括III型高脂蛋白血症)和代谢综合征中的一种或更多种。
在某些实施方案中，药物组合物用于降低对血小板聚集抑制剂(例如波立维(Plavix))的抗性，包括用于美国专利申请第13/620,312号中所述的方法中，该申请的公开内容的全文通过引用并入本文中。
6. 实施例
实施例 1 ：他汀类药物在各种 pH 缓冲液中的溶解度
将50 mg阿托伐他汀加入5 mL水、0.1N NaCl、0.1N NaOH、0.1N HCl (pH 1.2)、酸性邻苯二甲酸盐缓冲液(pH 2.2)、酸性邻苯二甲酸盐缓冲液(pH 4.0)、中和的邻苯二甲酸盐缓冲液(pH 5.0)、磷酸盐缓冲液(pH 7.0)或碱性硼酸盐缓冲液(pH 9.0)中。将溶液超声处理10分钟，并静置过夜。将样品溶液的等分离心，并针对阿托伐他汀的溶解度对来自每个样品的上清液的等分进行分析。然后，使样品静置1周，此时，再次进行分析，以便测定阿托伐他汀的溶解度。溶解度测量的结果在表3中示出。
将50 mg罗苏伐他汀加入5 mL水、0.1N NaCl、0.1N NaOH、0.1N HCl (pH 1.2)、酸性邻苯二甲酸盐缓冲液(pH 2.2)、酸性邻苯二甲酸盐缓冲液(pH 4.0)、中和的邻苯二甲酸盐缓冲液(pH 5.0)、磷酸盐缓冲液(pH 7.0)或碱性硼酸盐缓冲液(pH 9.0)中。将溶液超声处理10分钟，并静置过夜。将样品溶液的等分离心，并针对罗苏伐他汀的溶解度对来自每个样品的上清液的等分进行分析。然后，使样品静置1周，此时，再次进行分析，以便测定罗苏伐他汀的溶解度。溶解度测量的结果在表3中示出。
结果表明，罗苏伐他汀在零时间表现出相当大的水溶解度，在约pH 7.0下溶解度最大。阿托伐他汀表现出比罗苏伐他汀低的总体水溶解度，但溶解度也在pH 7.0下表现出最大值。
实施例 2 ：他汀类药物在 PUFA 游离酸溶剂体系中的溶解度
将20-30 mg阿托伐他汀和20-30 mg罗苏伐他汀的样品各自溶解于2 g PUFA游离酸溶剂体系中。溶剂体系的组成在下表4中给出(批次#37225)。
测量初始溶解度，并且溶解度测量的结果在表5中示出。
实施例 3 ：他汀类药物在ω -3 乙酯溶剂体系中的溶解度
将20 mg阿托伐他汀和20 mg罗苏伐他汀各自加入2 g从Lovaza胶囊取出的装填物中，其中PUFA物质基本上以乙酯形式存在。然后，将样品超声处理1小时并孵育过夜，之后，它们表现出过量的未溶解的固体。将样品离心，并通过HPLC针对各他汀类药物对上清液进行分析。溶解度测量的结果在表6中示出。如从比较表5和表6明显看出的，阿托伐他汀和罗苏伐他汀在PUFA游离酸溶剂体系中的溶解程度明显比在PUFA乙酯溶剂体系中高。
实施例 4 ：溶解于ω -3 游离脂肪酸和ω -3 乙酯中的他汀类药物的溶解度和稳定性的比较
对阿托伐他汀钙、罗苏伐他汀钙、辛伐他汀、匹伐他汀钙和普伐他汀钠在PUFA游离酸溶剂体系(见表4)和PUFA乙酯溶剂体系(Lovaza)中的溶解度进行评价。
对于本研究，准备10个小瓶，使得5个小瓶含有2 mL Lovaza油，5个小瓶含有2 mL PUFA游离酸溶剂体系。将约20 mg各他汀类药物加入1个Lovaza油小瓶和一个PUFA游离酸溶剂体系小瓶中。将含有样品的小瓶用氮气覆盖，然后密封。然后，将小瓶超声处理1小时或直到内容物看起来澄清。超声处理后，仍然澄清的小瓶接受附加的20 mg等分的其各自他汀类药物，并再次用氮气覆盖。重复该过程，直到所有小瓶含有未溶解的他汀类药物，普伐他汀钠在PUFA游离酸溶剂中除外，它在加入约313 mg普伐他汀钠后仍然保持澄清。将样品静置过夜，之后观察到所有样品都含有未溶解的他汀类药物。将样品离心，并通过HPLC针对各他汀类药物对上清液进行分析。分析结果在下表7中示出。
所有测试的他汀类药物均在PUFA游离脂肪酸溶剂体系中表现出比在PUFA乙酯溶剂体系中明显更高的溶解度。
实施例 5 ：溶解于ω -3 游离脂肪酸中的他汀类药物的稳定性测试
溶解于PUFA游离酸溶剂体系中的阿托伐他汀钙和罗苏伐他汀钙的稳定性在25℃和60%相对湿度(RH)的储存条件下在四周过程中进行评价。
通过以下方式平行制备三个批次的制剂：将足量PUFA游离酸溶剂体系加入(i) 2.0 g阿托伐他汀钙，(ii) 2.0 g罗苏伐他汀钙，和(iii) 无他汀类药物(对照)，以填充200 mL容器，随后用氮气覆盖溶液并将容器加盖。然后，使用磁力搅拌棒和30-60秒时间间隔的超声处理将组合物混合直到观察到完全溶解，同时注意在整个处理过程中使溶液上方保持氮气顶部空间。
将各他汀类药物-溶剂体系的溶液和对照溶剂体系分别等分到9个单独的20 mL I型硼硅酸盐小瓶中，然后将其用氮气覆盖，盖上涂覆有聚四氟乙烯的血清塞，并压接密封(crimp seal)。将小瓶用箔覆盖以避光，并在25℃和60% RH下储存。
在各时间点取三种组合物中的每一种的一个小瓶进行测试。遵循USP专论中对于ω-3-酸乙酯胶囊列出的程序来测量酸值、过氧化值以及对脂肪和固定油的吸收的量。结果在下表8和9中示出。
pH调整后，显示两个峰简化为完整的他汀类药物的单峰。没有观察到明显的降解。
本申请中引用的所有出版物、专利、专利申请和其它文献的全部内容出于所有目的通过引用并入本文中，其并入程度如同将各单独的出版物、专利、专利申请或其它文献单独地指出出于所有目的通过引用并入。
尽管已经说明和描述各种具体的实施方案，但应理解，可以在不背离本发明的精神和范围下作出各种改变。

Claims (40)

1.一种药物组合物，其包含溶解于PUFA游离酸溶剂体系中的他汀类药物。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，未溶解于所述溶剂体系中的所述他汀类药物不大于约10重量%。
3. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述他汀类药物以每克溶剂体系至少约5 mg他汀类药物的浓度溶解于所述PUFA游离酸溶剂体系中。
4. 根据权利要求3所述的药物组合物，其中，所述他汀类药物以至少约7.5 mg/g的浓度溶解于所述PUFA游离酸溶剂体系中。
5. 根据权利要求4所述的药物组合物，其中，所述他汀类药物以至少约10 mg/g的浓度溶解于所述PUFA游离酸溶剂体系中。
6. 根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述他汀类药物以至少约20 mg/g的浓度溶解于所述PUFA游离酸溶剂体系中。
7. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述他汀类药物选自：普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀和匹伐他汀。
8. 根据权利要求7所述的药物组合物，其中，所述他汀类药物是罗苏伐他汀。
9. 根据权利要求7所述的药物组合物，其中，所述他汀类药物是阿托伐他汀。
10. 根据权利要求7所述的药物组合物，其中，所述他汀类药物是辛伐他汀。
11. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述PUFA游离酸溶剂体系包含EPA。
12. 根据权利要求11所述的药物组合物，其中，EPA以至少约40% (a/a)的量存在于所述PUFA游离酸溶剂体系中。
13. 根据权利要求12所述的药物组合物，其中，DHA以至少约13% (a/a)的量存在于所述PUFA游离酸溶剂体系中。
14. 根据权利要求13所述的药物组合物，其中，DPA (C22:5 n-3)以至少约1% (a/a)的量存在于所述PUFA游离酸溶剂体系中。
15. 根据权利要求14所述的药物组合物，其中，所述PUFA游离酸溶剂体系包含约45% (a/a)到约65% (a/a) EPA、约15% (a/a)到约25% (a/a) DHA和约1% (a/a)到约8% (a/a) DPA (C22:5 n-3)。
16. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述PUFA游离酸溶剂体系包含不大于约10% (a/a)的游离酸形式的ω-6脂肪酸。
17. 一种口服单位剂型，其中，所述剂型包括胶囊，所述胶囊含有根据权利要求1所述的药物组合物。
18. 根据权利要求17所述的口服单位剂型，其中，所述胶囊包含明胶。
19. 根据权利要求18所述的口服单位剂型，其中，所述胶囊是软明胶胶囊。
20. 根据权利要求19所述的口服单位剂型，其中，所述软明胶胶囊包含A型明胶。
21. 根据权利要求20所述的口服单位剂型，其中，至少约1% (w/w)的所述明胶是A型明胶。
22. 根据权利要求21所述的口服单位剂型，其中，所述A型明胶是猪A型明胶。
23. 根据权利要求17所述的口服单位剂型，其进一步包含在所述胶囊的外部的包衣。
24. 根据权利要求23所述的口服单位剂型，其中，所述包衣是pH敏感性肠溶包衣。
25. 根据权利要求23所述的口服单位剂型，其中，所述包衣是pH不敏感性包衣。
26. 根据权利要求25所述的口服单位剂型，其中，所述包衣是聚(丙烯酸乙酯-丙烯酸甲酯)共聚物。
27. 根据权利要求26所述的口服单位剂型，其中，所述包衣是Eudragit NE-30D。
28. 根据权利要求17所述的口服单位剂型，其中，所述胶囊含有约1 mg到约100 mg溶解于约500 mg到约1 g PUFA游离酸溶剂体系中的他汀类药物。
29. 根据权利要求28所述的口服单位剂型，其中，所述胶囊含有约2.5 mg到约40 mg溶解于约1 g PUFA游离酸溶剂体系中的他汀类药物。
30. 根据权利要求17所述的口服单位剂型，其中，所述他汀类药物是罗苏伐他汀。
31. 根据权利要求17所述的口服单位剂型，其中，所述他汀类药物是阿托伐他汀。
32. 根据权利要求17所述的口服单位剂型，其中，所述他汀类药物是辛伐他汀。
33. 一种治疗血脂疾病的方法，所述方法包括以足以治疗所述血脂疾病的量和持续时间向患有血脂疾病的个体给药根据权利要求1所述的药物组合物。
34. 根据权利要求33所述的方法，其中，所述血脂疾病选自：高甘油三酯血症、高脂血症、高胆固醇血症、混合性异常脂肪血症和动脉粥样硬化。
35. 根据权利要求33所述的方法，其中，所述方法包括每天给药至少2 g所述药物组合物。
36. 根据权利要求35所述的方法，其中，所述方法包括每天给药至少约10 mg他汀类药物。
37. 根据权利要求33所述的方法，其中，所述药物组合物的所述PUFA游离酸溶剂体系包含至少约45% (a/a) EPA。
38. 根据权利要求37所述的方法，其中，所述药物组合物中的所述他汀类药物是罗苏伐他汀。
39. 根据权利要求37所述的方法，其中，所述药物组合物中的所述他汀类药物是阿托伐他汀。
40. 根据权利要求37所述的方法，其中，所述药物组合物中的所述他汀类药物是辛伐他汀。
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