CN104634913B - 一种薄芝糖肽注射液的质量控制方法 - Google Patents
一种薄芝糖肽注射液的质量控制方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及质量控制方法，特别涉及一种薄芝糖肽注射液的质量控制方法。本发明改进了原有质量标准，增加了薄芝糖肽注射液的高分子量物质的检测方法及过敏反应的检测方法，建立了一种简便易行、耗费少、时间短、准确性和重现性都很好的检测薄芝糖肽注射液中高分子量物质的分子排阻色谱检测方法，以及适用于薄芝糖肽注射液的过敏反应检查法，能够更加全面、完善地对薄芝糖肽注射液进行质量控制。
Description
技术领域
本发明涉及药品检测领域，特别涉及薄芝糖肽注射液的质量控制方法。
背景技术
薄芝糖肽注射液(国药准字H11022156，北京赛升药业股份有限公司生产)是以灵芝属薄树芝(G.capense)菌株经液体深层发酵培养法制得的薄树芝[Ganodermacapense(Lloyd)Teng]干燥菌丝体粉末中提取制得的灭菌水溶液，其主要成分为多糖和多肽。薄芝糖肽具有调节机体免疫功能的作用，对机体非特异性免疫、体液免疫及细胞免疫等均有促进作用；具有抗氧化作用，能够清除氧自由基；此外，尚有促进核酸、蛋白质生物合成等作用。薄芝糖肽注射液主要用于进行性肌营养不良、萎缩性肌强直及各种原因引起的眩晕等疾病，如高血压并美尼尔症、植物神经功能紊乱、前庭功能障碍、癫痫、肢麻、失眠等；亦可用于免疫功能障碍引起的各种疾病，如肿瘤、肝炎等的辅助治疗。
经多年临床应用，已证明薄芝糖肽具有很好的疗效。目前市场上经静脉给药剂型只有水针剂，经过国家批准生产的只有薄芝糖肽注射液。该药品在临床应用多年，疗效可靠，市场用量大。但与化学合成的药品相比，其产品组成不够明确，不同发酵批次间相对分子质量会有不同，多肽与多糖的比例亦难以控制。
现有技术中对薄芝糖肽的质量控制方法不够全面，无高分子量物质与过敏反应的检查项，以致无法对产品中易于引起不良反应的成分进行控制，增加了产品在临床应用中的安全风险，为了解决现有技术中存在的这一突出的问题，有必要对现有的质量控制方法进行改进。
发明内容
本发明的目的是提供一种薄芝糖肽注射液的质量控制方法。
为达到上述目的，具体采用如下的技术方案：一种薄芝糖肽注射液的质量控制方法，包括薄芝糖肽注射液中高分子量物质的检测方法，具体包括以下步骤：
(1)对照溶液的制备：选取核糖核酸酶A、人胰岛素、胸腺肽α1、生长抑素、醋酸奥曲肽标准品，分别用流动相配制成浓度为0.2～0.5mg/ml的溶液；
(2)供试品溶液的制备：选取薄芝糖肽注射液，用流动相配制成浓度为0.2～0.5mg/ml的溶液；
(3)检测：分别吸取供试品溶液和对照溶液10～50μl注入高效液相色谱仪，按照高效液相色谱法测定各溶液的色谱，将先于人胰岛素出峰时间的峰视为高分子物质，按面积归一化法计算其含量；
其中，色谱条件如下：色谱柱为凝胶色谱柱；以体积比为1:(600～700):(300～400)的三氟醋酸-水-乙腈的混合溶液为流动相；流速为0.5-0.7ml/min；流速为0.5-0.7ml/min；理论板数按核糖核酸酶A计算应不得低于5000，分离度按相邻峰高与峰谷之比计算均不得小于3.0。按照本发明给出的检测条件进行检测，可以快速、灵敏、准确的对高分子量物质进行测定，且具有良好的稳定性和重现性。
本发明的技术方案，还包括薄芝糖肽注射液的过敏反应检测方法，具体包括如下步骤：
(1)致敏：取体重250-350g的健康豚鼠6只或6只以上，隔日每只豚鼠腹腔注射薄芝糖肽注射液0.2～0.5mL，共3次，进行致敏；
(2)激发：豚鼠均分为2组，分别在首次注射后第14日和第21日，由静脉注射薄芝糖肽注射液原液0.8～1mL进行激发，观察激发30分钟内豚鼠有无过敏反应症状。
本发明提供的薄芝糖肽注射液的质量控制方法，能够更加全面、完善地对薄芝糖肽注射液进行质量控制，降低薄芝糖肽注射液在临床使用中的风险，更好的满足人们的需要。
优选地，薄芝糖肽注射液中高分子量物质的检测方法中步骤(1)选取核糖核酸酶A、人胰岛素、胸腺肽α1、生长抑素、醋酸奥曲肽标准品，分别用流动相配制成浓度为0.2mg/ml的溶液。此时可以以较低的标准品浓度即得到准确的检测结果，且具有更佳的分离度，使得出的标准曲线更加准确。
步骤(2)选取薄芝糖肽注射液，用流动相配制成浓度为0.2mg/ml的溶液。此时以较低的浓度即完成样品的检测，可以更好的控制检测样品的成本而不影响准确度，使检测具有良好的经济性。
优选地，在步骤(3)中分别吸取供试品溶液和对照溶液20μl注入高效液相色谱仪。
在步骤(3)中以体积比为1：650：350的三氟醋酸-水-乙腈的混合溶液为流动相；流速为0.5ml/min。
在步骤(3)中所述检测器为VWD检测器，检测波长为214±1nm，更优选地，检测波长为214nm。
在步骤(3)中所述色谱柱为凝胶色谱柱TSK GEL2000SWxl。
上述的优选条件单一使用或结合使用均可以更好的控制理论板数按核糖核酸酶A计算不低于5000，分离度按相邻峰高与峰谷之比计算均不小于3.0，使检测得出的结果更加准确。
本发明提供的检测薄芝糖肽注射液中高分子量物质的方法简便易行、耗费少、时间短、准确性和重现性都很好。
具体的，在薄芝糖肽注射液的过敏反应检测方法中，健康豚鼠优选为健康合格，雌鼠应无孕；在致敏和激发过程中，均应按正常饲养条件饲养，做过过敏反应检测实验的豚鼠不得重复使用。
过敏反应症状为：在同一只动物上出现竖毛、发抖、干呕、连续喷嚏3声、连续咳嗽3声、紫癜和呼吸困难现象中的2种或2种以上，或出现二便失禁、步态不稳或倒地、抽搐、休克、死亡现象之一。
本发明提供的薄芝糖肽注射液的过敏反应检测方法具有方法简单、可操作性强、结果判断标准明确、准确性好等优点，应用于薄芝糖肽注射液过敏物质的检查有良好的适用性。
本发明在原有质量标准的基础上增加了对高分子量物质及过敏反应的检查，提供了一种简便易行、耗费少、时间短、准确性和重现性都很好的检测薄芝糖肽注射液中高分子量物质的分子排阻色谱检测方法，及适用于薄芝糖肽注射液的过敏反应检查法，能够更加全面、完善地对薄芝糖肽注射液进行质量控制。
附图说明
图1为实施例1高分子量物质的检测方法中分子量标准品图谱；
图2为实施例1的分子量对数(y)-保留时间(x)曲线；
图3为不同检测器及波长比较的图谱；
图4为定量限和检测限实验中定量限图谱；
图5为定量限和检测限实验中检测限图谱；
图6为强制破坏实验中未破坏溶液的图谱；
图7为强制破坏实验中酸破坏溶液的图谱；
图8为强制破坏实验中碱破坏溶液强制破坏实验中图谱；
图9为强制破坏实验中氧化破坏溶液的图谱；
图10为强制破坏实验中高温破坏溶液的图谱。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1：
本实施例为薄芝糖肽注射液的质量控制方法，包括薄芝糖肽注射液中高分子量物质的检测方法和薄芝糖肽注射液的过敏反应检测方法两个部分。
一、薄芝糖肽注射液中高分子量物质的检测
1、色谱条件如下：
色谱柱：TSK GEL2000SWxl(7.8mm×300mm，5μm)；
流动相：三氟醋酸-水-乙腈(体积比为1：650：350)；
流动相流速：0.5ml/min。
检测器为VWD检测器；
检测器波长：214nm；
理论板数按核糖核酸酶A计算应不得低于5000，分离度按相邻峰高与峰谷之比计算均不得小于3.0。
如图1所示，当选取本发明给出的流动相时，各对照品峰能较好地分离，在图1中色谱峰从左到右依次为：核糖核酸酶A、人胰岛素、胸腺肽α1、生长抑素、醋酸奥曲肽。
2、检测步骤
(1)对照溶液的制备及标准曲线的制作：分别取核糖核酸酶A(分子量13700)、人胰岛素(分子量5808)、胸腺肽α1(分子量3108)、生长抑素(分子量1638)、醋酸奥曲肽(分子量1019)适量，用流动相配制成浓度为0.2mg/ml的溶液作为分子量标准混合溶液；取分子量标准混合溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。以各峰的保留时间为横坐标，分子量对数为纵坐标作标准曲线，进行线性回归，得到分子量对数(y)-保留时间(x)曲线；
图2为分子量对数(y)-保留时间(x)曲线，y＝-0.2175x+6.8191，R2＝0.9918(R2为线性相关系数)，由此可见，当选取本发明给出的流动相时，进行线性回归，相关系数良好，表1为分子量对数-保留时间的相关数据。
表1分子量对数-保留时间数据
| 标准品 | 分子量 | 分子量对数 | 保留时间 |
| 核糖核酸酶A | 13700 | 4.137 | 12.164 |
| 人胰岛素 | 5808 | 3.764 | 14.355 |
| 胸腺肽α1 | 3108 | 3.492 | 15.326 |
| 生长抑素 | 1638 | 3.214 | 16.481 |
| 醋酸奥曲肽 | 1019 | 3.008 | 17.494 |
(2)供试品溶液的制备：选取北京赛升药业股份有限公司生产的批号为201103032、201103102、20090601的薄芝糖肽注射液，用流动相配制成浓度为0.2mg/ml的溶液；
(3)检测：取供试品溶液20μl注入高效液相色谱仪，按照高效液相色谱法测定各溶液的色谱，将先于人胰岛素(分子量5808)出峰时间的峰视为高分子物质，按面积归一化法计算其含量；
结果三批样品的检测图谱中均未出现先于人胰岛素出峰时间(14.355min)的峰，故薄芝糖肽注射液未检出分子量大于5808的高分子量物质。
二、薄芝糖肽注射液中的过敏反应检测方法
供试品溶液的制备：由于薄芝糖肽注射液异常毒性检查项给药剂量为每只动物0.5ml原液，说明本品原液直接注射给药对动物不会产生明显毒性，故采用本品原液(北京赛升药业股份有限公司，批号201103032、201103102、20090601)进行试验。
过敏反应检测方法具体步骤如下：
(1)致敏：取体重250-350g的健康豚鼠6只，隔日每只豚鼠腹腔注射薄芝糖肽注射液原液0.5mL，共3次，进行致敏；
(2)激发：豚鼠均分为2组，分别在首次注射后第14日和第21日，由静脉注射薄芝糖肽注射液原液1mL进行激发，观察激发30分钟内豚鼠有无过敏反应症状。
结果表明，3批供试品试验的动物均未出现任何症状的过敏反应，故判定样品符合规定。
经过上述检测，可以对产品中易于引起不良反应的成分进行控制，有效的减少了产品在临床应用中的安全风险。
实施例2：
本实施例与实施例1的区别仅在于检测步骤中对照品及供试品样品浓度不同，在本实施例中，对照品及供试品样品浓度均为0.5mg/ml。
具体的，分别取核糖核酸酶A(分子量13700)、人胰岛素(分子量5808)、胸腺肽α1(分子量3108)、生长抑素(分子量1638)、醋酸奥曲肽(分子量1019)适量，用流动相配制成浓度为0.5mg/ml的溶液作为分子量标准混合溶液；选取北京赛升药业股份有限公司生产的批号为201103032、201103102、20090601的薄芝糖肽注射液，用流动相配制成浓度为0.5mg/ml的溶液。
在本实施例中测定的数据如表2所示。
表2分子量对数-保留时间数据
三批供试品检测图谱中均未出现先于人胰岛素出峰时间(14.363min)的峰，故薄芝糖肽注射液未检出分子量大于5808的高分子量物质。
实施例3：
本实施例与实施例1的区别仅在于色谱条件中流动相的流速不同，在本实施例中流动相的流速为0.7mg/mL。
在本实施例中测定的数据如表3所示。
表3分子量对数-保留时间数据
三批供试品检测图谱中均未出现先于人胰岛素出峰时间(12.265min)的峰，故薄芝糖肽注射液未检出分子量大于5808的高分子量物质。
实施例4：
本实施例与实施例1的区别仅在于色谱条件中的流动相不同，在本实施例中以体积比为1:600:300的三氟乙酸-水-乙腈的混合溶液为流动相。
在本实施例中测定的数据如表4所示。
表4分子量对数-保留时间数据
三批供试品检测图谱中均未出现先于人胰岛素出峰时间(13.665min)的峰，故薄芝糖肽注射液未检出分子量大于5808的高分子量物质。
实施例5：
本实施例与实施例1的区别仅在于色谱条件中的流动相不同，在本实施例中以体积比为1:700:400的三氟乙酸-水-乙腈的混合溶液为流动相。
在本实施例中测定的数据如表5所示。
表5分子量对数-保留时间数据
三批供试品检测图谱中均未出现先于人胰岛素出峰时间(15.083min)的峰，故薄芝糖肽注射液未检出分子量大于5808的高分子量物质。
实施例6：
本实施例与实施例1的区别仅在于检测器及检测波长不同，如图3所示，在图3中色谱图由上到下依次为VWD检测器紫外波长为214nm、VWD检测器紫外波长218nm及示差折光检测器测定同一样品(样品即薄芝糖肽注射液)的谱图，由此可见214nm检测谱图在信号强度与分离度方面具有明显的优势。
实施例7：
本实施例与实施例1的区别仅在于过敏反应的检测方法中致敏与激发的剂量不同，具体的，
本实施例中过敏反应检测方法具体步骤如下：
(1)致敏：取体重250-350g的健康豚鼠6只，隔日每只豚鼠腹腔注射薄芝糖肽注射液原液0.2mL，共3次，进行致敏；
(2)激发：豚鼠均分为2组，分别在首次注射后第14日和第21日，由静脉注射薄芝糖肽注射液原液0.8mL进行激发，观察激发30分钟内豚鼠有无过敏反应症状。
结果表明，3批供试品试验的动物均未出现任何症状的过敏反应，故判定样品符合规定。
强制破坏实验
本实验的目的在于验证薄芝糖肽注射液中高分子量物质检测方法在专属性，即在可能有杂质存在的情况下，验证方法对被检测物质的专一性，具体实验方法如下：
取薄芝糖肽注射液样品3支(北京赛升药业股份有限公司，批号为201103032)，混匀，作为样品溶液，进行加酸、加碱、氧化、高温等强制破坏试验。
1、未破坏
精密量取样品溶液1ml，加5.0ml流动相作为供试品溶液。
2、酸破坏试验
精密量取样品溶液1ml，加入盐酸溶液(0.1mol/L)1.0ml，60℃放置17小时，加入氢氧化钠溶液(0.1mol/L)1.0ml调节pH，加流动相3ml，作为酸破坏溶液。
3、碱破坏试验
精密量取样品溶液1ml，加入氢氧化钠溶液(0.1mol/L)1.0ml，60℃放置17小时，加入盐酸溶液(0.1mol/L)1.0ml调节pH，加流动相3ml，作为碱破坏溶液。
4、氧化破坏试验
精密量取样品溶液1ml，加入过氧化氢溶液(30％)1.0ml，室温放置17小时，加流动相4.0ml，作为氧化破坏溶液。
5、高温破坏试验
精密量取样品溶液1ml，60℃放置17小时，加流动相5.0ml，作为加热破坏溶液。
取上述各种溶液作为供试品溶液，按照实施例1中的高分子量物质检测方法进行测定，考察在各种破坏试验条件下是否有分子量高于5808的高分子物质产生，各条件下测定的结果见表6。
表6强制破坏试验结果
| 破坏试验 | 高分子量物质 |
| 酸破坏 | 未检出 |
| 碱破坏 | 未检出 |
| 氧化破坏 | 未检出 |
| 高温破坏 | 未检出 |
经过酸、碱、氧化、加热处理样品，检测图谱中均未出现先于人胰岛素出峰时间(14.355min)的峰，故各样品均未检测出分子量高于5808的物质，详见图6～10。
精密度试验
采用实施例1的分子量标准品溶液，按照实施例1的色谱条件，连续进样6次，记录色谱图。测得各分子量标准品保留时间RSD值依次为0.032％、0.026％、0.078％、0.050％、0.099％(保留时间由小到大)，均小于2％。故本发明提供的薄芝糖肽注射液中高分子量物质的检测方法精密度良好，符合要求。
定量限和检测限实验
精密称取人胰岛素(分子量5808，中检所140654-200802)1.28mg，置于10ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，作为浓溶液。将此浓溶液进行系列稀释，按照实施例1的高分子量物质测定方法，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。根据测试溶液浓度和进样体积计算，当信噪比约为10:1时，计算此方法定量限为0.384μg，如图4所示；当信噪比约为3:1时，计算检测限为0.128μg，如图5所示。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (7)
1.一种薄芝糖肽注射液的检测方法，其特征在于，包括薄芝糖肽注射液中高分子量物质的检测方法，所述检测方法具体包括以下步骤：
(1)对照溶液的制备：选取核糖核酸酶A、人胰岛素、胸腺肽α1、生长抑素、醋酸奥曲肽标准品，分别用流动相配制成浓度为0.2～0.5mg/ml的溶液；
(2)供试品溶液的制备：选取薄芝糖肽注射液，用流动相配制成浓度为0.2～0.5mg/ml的溶液；
(3)检测：分别吸取供试品溶液和对照溶液20μl注入高效液相色谱仪，按照高效液相色谱法测定各溶液的色谱，将先于人胰岛素出峰时间的峰视为高分子物质，按面积归一化法计算其含量；
其中，色谱条件如下：
色谱柱：TSK GEL2000SWxl，7.8mm×300mm，5μm；以体积比为1:650:350的三氟醋酸-水-乙腈的混合溶液为流动相；流速为0.5ml/min；理论板数按核糖核酸酶A计算不得低于5000，分离度按相邻峰高与峰谷之比计算均不得小于3.0。
2.根据权利要求1所述的薄芝糖肽注射液的检测方法，其特征在于，还包括薄芝糖肽注射液的过敏反应检测方法，具体包括如下步骤：
(1)致敏：取体重250-350g的健康豚鼠6只及以上，隔日每只豚鼠腹腔注射薄芝糖肽注射液0.2～0.5mL，共3次，进行致敏；
(2)激发：豚鼠均分为2组，分别在首次注射后第14日和第21日，由静脉注射薄芝糖肽注射液原液0.8～1mL进行激发，观察激发30分钟内豚鼠有无过敏反应症状。
3.根据权利要求1或2所述的薄芝糖肽注射液的检测方法，其特征在于，薄芝糖肽注射液中高分子量物质的检测方法中步骤(1)选取核糖核酸酶A、人胰岛素、胸腺肽α1、生长抑素、醋酸奥曲肽标准品，分别用流动相配制成浓度为0.2mg/ml的溶液。
4.根据权利要求1或2所述的薄芝糖肽注射液的检测方法，其特征在于，薄芝糖肽注射液中高分子量物质的检测方法中步骤(2)选取薄芝糖肽注射液，用流动相配制成浓度为0.2mg/ml的溶液。
5.根据权利要求1或2所述的薄芝糖肽注射液的检测方法，其特征在于，薄芝糖肽注射液中高分子量物质的检测方法中所述检测器为VWD检测器，检测波长为214±1nm。
6.根据权利要求2所述的薄芝糖肽注射液的检测方法，其特征在于，健康豚鼠为健康合格，雌鼠无孕；在致敏和激发过程中，均应按正常饲养条件饲养，做过过敏反应检测实验的豚鼠不得重复使用。
7.根据权利要求2所述的薄芝糖肽注射液的检测方法，其特征在于，所述过敏反应症状为：在同一只豚鼠上出现竖毛、发抖、干呕、连续喷嚏3声、连续咳嗽3声、紫癜和呼吸困难现象中的2种及以上，或出现二便失禁、步态不稳或倒地、抽搐、休克、死亡现象之一。
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