CN104610281A

CN104610281A - 头孢噻呋镁及其制备和使用方法

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Publication number: CN104610281A
Application number: CN201510064340.5A
Authority: CN
Inventors: 王荣迁; 冯展波
Original assignee: Qingdao Shi Weiya Biology Pharmacy Co Ltd
Current assignee: Qingdao Shi Weiya Biology Pharmacy Co Ltd
Priority date: 2015-02-09
Filing date: 2015-02-09
Publication date: 2015-05-13
Anticipated expiration: 2035-02-09
Also published as: CN104610281B

Abstract

本发明涉及一种头孢噻呋镁，属于化合物或药物制剂的特定治疗活性领域；本发明利用盐酸头孢噻呋和药用级氧化酶制备头孢噻呋镁，提供其结构式。同时提供了本发明的制备方法和使用方法；本发明产品具有与盐酸头孢噻呋相同的抗菌活性，具有抗生素性质；利用镁离子，延长药物作用时间；同时能够为机体补充镁离子，提高了药物价值；本发明制备工艺简单，成本低廉，适用于工业化生产。

Description

头孢噻呋镁及其制备和使用方法

技术领域

本发明涉及一种头孢噻呋镁，属于化合物或药物制剂的特定治疗活性领域。

背景技术

头孢噻呋，是20世纪80年代合成的第一个专用于动物的第三代头孢菌素类抗生素，对革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌均具有广谱强效抗菌作用。头孢噻呋属于半合成抗生素，主要被制成钠盐的冻干粉及盐酸盐的混悬液，治疗动物细菌性疾病。目前，市场和文献报道的头孢噻呋类制剂有盐酸头孢噻呋混悬注射液、头孢噻呋钠粉针或冻干粉针、头孢噻呋晶体混悬注射液及头孢噻呋双苄基乙二胺盐制剂。上述制剂经过大量临床实践，被证明是安全、高效、稳定的制剂形式。但是，随着临床的大量使用后，如何突破已有的制剂形式，获得疗效更好、药效更持久的制剂，逐渐成为该药物研发的新方向和新动力。头孢噻呋晶体注射液具有非常好的长效性，但是由于其专利保护，很难被突破；所以通过新工艺、新辅料和制成新花的成盐形式，成为突破口。

专利CN201010549740、CN200910050126、CN200910114976就是通过改变辅料的配方和制备工艺，实现盐酸头孢噻呋混悬制剂的长效性；在专利CN201110203824中则是利用头孢噻呋双苄基乙二胺盐制备成混悬制剂，实现头孢噻呋制剂的长效性。但是，这些专利也存在很多缺陷，前面所述的三个专利存在的技术门槛儿较低，本领域技术人员很容易突破，最后一个专利由于苄基乙二胺头孢噻呋代谢非常缓慢，最大的缺陷就是很难在短时间内达到有效血药浓度，因此需要进一步优化和改进。

氧化镁是镁的氧化物，一种离子化合物，溶于酸和铵盐，由于其良好的性质，在医药、饲料等领域获得广泛利用，可以增加药物的稳定性，延长药效时间。镁是动物体必需元素之一，细胞内的阳离子中镁的含量仅次于钾，镁广泛存在于体内各组织中，参与许多生物学过程，具有维持肌肉的收缩性和神经的应激性作用，并能激活体内许多酶，促进能量代谢。

发明内容

本发明目的是提供一种头孢噻呋镁，用于治疗动物细菌性疾病；本发明同时提供所述头孢噻呋镁的制备方法和使用方法。

本发明利用盐酸头孢噻呋和药用级氧化镁制备的头孢噻呋镁，其结构式如下：

其中，R的结构式为

本发明所述头孢噻呋镁的制备方法，包括以下步骤：

(1)将盐酸头孢噻呋溶于四氢呋喃中，加注射用水，搅拌混合均匀，制成溶液A；

(2)将氧化镁超微粉逐渐加入到溶液A中，搅拌均匀，反应得溶液B，溶液B中即含产物头孢噻呋镁，经过后处理得本发明产品。

所述步骤(1)中，盐酸头孢噻呋的加入量按照每4mL四氢呋喃中加入1g的量计算；

所述步骤(1)中，注射用水加入量，按体积计算，为四氢呋喃的10％。

所述步骤(2)中，氧化镁超微粉的粒径小于200微米；

所述步骤(2)中，氧化镁与盐酸头孢噻呋摩尔比为1：2；

所述步骤(2)中，后处理步骤包括：

(1)过滤溶液B，取上层溶液C；用四氯化碳萃取溶液C，得到萃取液；

(2)将萃取液蒸干，得白色粉末；将白色粉末用丙酮清洗，蒸干，即得本发明产品。

所述后处理步骤(1)中，四氯化碳的加入量优选与上层溶液C等体积。

本产品可以用于制备注射液、冻干粉针剂、粉剂、片剂、胶囊和口服液，是用于制备治疗动物细菌性感染疾病药物的原料；本产品的有效使用剂量为0.1-0.5mg/kg体重，每天。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

(1)本发明产品具有与盐酸头孢噻呋相同的抗菌活性，具有抗生素性质。

(2)本发明利用镁离子，延长药物作用时间；同时能够为机体补充镁离子，提高了药物价值。

(3)本发明制备工艺简单，成本低廉，适用于工业化生产。

具体实施方式

以下结合制备实施例、药效学实施例和药物代谢动力学实施例对本发明进行详细的阐述。

制备实施例1

本发明所述头孢噻呋镁的制备方法，包括以下步骤：

(1)将1mol(560g)盐酸头孢噻呋加入到2240ml四氢呋喃中，充分搅拌；再加入224ml注射用水，充分搅拌，得溶液A；

(2)向溶液A中逐渐加入0.5mol(20.15g)且粒径大小为150微米的氧化镁超微粉，边加边搅拌，反应得溶液B，溶液B中即含产物头孢噻呋镁；

(3)过滤溶液B，取上层溶液C 2000mL；加入与上层溶液C等体积的四氯化碳充分萃取溶液C，得萃取液2000mL；

(4)将萃取液于37℃、10kPa下蒸干，得白色粉末；将白色粉末用1500mL丙酮洗三次，每次500mL，蒸干，得头孢噻呋镁550g。

采用本方法制得的头孢噻呋镁，重量收率为98.21％(头孢噻呋计)，含量≥98.6％。

药效学实施例

本发明所得头孢噻呋镁对细菌的抑制实验

1.材料与试剂

(1)高压蒸汽灭菌锅、超净工作台、恒温培养箱、移液器、商品化细菌培养基；葡萄球菌、大肠杆菌，链球菌、巴氏杆菌、巴斯德菌和棒状杆菌菌种；

(2)将制备实施例1所得头孢噻呋镁制成直径为5mm大小的饱和滤纸片；药物浓度为1ug/ml；以盐酸头孢噻呋制成的滤纸片作为对照，药物浓度为1ug/ml。

2.实验操作与结果

(1)将上述菌种均匀涂布于培养基上，同时在培养基贴上头孢噻呋镁和盐酸头孢噻呋制成的滤纸片；

(2)将上述培养皿置于恒温培养箱中，30℃培养，24小时；

(3)观察和测量抑菌圈的半径(mm)，测量结果表1。

表1 抑菌实验结果

组别

葡萄球菌

大肠杆菌

链球菌

巴氏杆菌

巴斯德菌

棒状杆菌

头孢噻呋镁

33.1mm

29.8mm

41.2mm

60.2mm

59.2mm

44.2mm

盐酸头孢噻呋

31.9mm

29.6mm

41.6mm

59.9mm

59.1mm

43.7mm

结果显示：本发明所得头孢噻呋镁具有与盐酸头孢噻呋相同甚至更好的抑菌和杀菌效果。

药物代谢动力学实施例1

头孢噻呋镁在仔猪体内的代谢动力学实验

1.注射液制备

将制备实施例1所得头孢噻呋镁(W/W,5％)与注射用大豆油(W/W,20％)、丙二醇(W/W,11％)、PEG-200(W/W,9％)、卵磷脂(W/W,7％)、油酸乙酯(W/W,13％)、环糊精(W/W,14％)、注射用水(W/W,21％)混合后，制备成质量分数为5％的注射液，该注射液为混悬液。

2.材料与试剂

高效液相色谱仪、3日龄夏洛克仔猪、一次性注射器、采血器、5％头孢噻呋镁注射液、进口头孢噻呋晶体注射液(易速达)为对照药物。

3.实验操作

取未进行过任何抗生素治疗的3日龄仔猪20头，采集0.5ml血液样本后，分2组，每组10头；分别肌肉注射5％头孢噻呋镁注射液和易速达(按照5mg/kg体重剂量给样品)；

给药后，分别于0.1、0.2、0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12、16、24、36、48、72、96、120、144、168、192、216、240h采血；

检测数据经Winnonl对两种混悬液in5.2.1的非房室模型统计矩分析方法对两种混悬液在猪体内的药代动力学参数进行分析，得到药代动学参数见表2。

表2 两种头孢噻呋制剂在仔猪的主要药代动力学参数

项目	单位	5％头孢噻呋镁	易速达
				AUC	(ug/ml)·h	400.23	381.12
MRT	h	220	192
				Cmax	ug/ml	15.23	14.31
Tmax	h	6.3	6.5
				T1/2	h	48.2	44.2

AUC：药物浓度-时间曲线下面积，MRT：平均驻留时间，Cmax：药物达峰浓度，Tmax：药物达峰时间，T1/2：药物半衰期。

结果显示，本发明所得头孢噻呋镁5％混悬制剂在猪体内的代谢时间与头孢噻呋注射液相比，代谢时间更长、药物浓度更高，因此药物长效持久性更好。

药物代谢动力学实施例2

头孢噻呋镁在奶牛体内的代谢动力学实验

1.注射液制备

将制备实施例1所得头孢噻呋镁(W/W,10％)与注射用大豆油(W/W,20％)、丙二醇(W/W,11％)、PEG-200(W/W,9％)、卵磷脂(W/W,7％)、油酸乙酯(W/W,13％)、环糊精(W/W,9％)、注射用水(W/W,21％)混合后，制备成质量分数为10％的注射液，该注射液为混悬液。

2.材料与试剂

高效液相色谱仪、成年荷斯坦泌乳期奶牛、一次性注射器、采血器、10％头孢噻呋镁注射液、进口头孢噻呋注射液(易速达)为对照药物。

3.实验操作

取未进行过一个月内任何抗生素治疗的成牛荷斯坦泌乳牛20头，采集5ml血液样本后，分2组，每组10头；分别肌肉注射10％头孢噻呋镁注射液和易速达(按照2.2mg/kg体重剂量给样品)；

早晨第一次挤奶结束后立即给药，并于给药后分别于0.1、0.2、0.5、1、2、3、4、5、6、8、10、12、16、24、36、48、72、96、120、144、168采血；另外给药后，于4、6、8、12、16、24、36、48、72、96、120h采集奶样；

检测数据经Winnonl对两种混悬液in5.2.1的非房室模型统计矩分析方法对两种混悬液在奶牛体内的药代动力学参数进行分析，得到药代动学参数见表3；

表3 两种头孢噻呋制剂在奶牛的主要药代动力学参数

项目	单位	10％头孢噻呋镁	易速达
				AUC	(ug/ml)·h	290.23	281.12
MRT	h	72	60
				Cmax	ug/ml	11.23	11.31
Tmax	h	4.3	4.5
				T1/2	h	32.2	31.4

结果显示，本发明所得头孢噻呋镁10％混悬制剂在奶牛体内的代谢时间与头孢噻呋注射液相比，代谢时间更长、药物浓度更高，因此药物长效持久性更好。

用beta内酰胺抗生素试纸条检测奶中抗生素残留，对奶中头孢噻呋及其代谢残留物进行测定，结果见表4。

表4 两种头孢噻呋制剂在牛奶残留情况

时间(h)	10％头孢噻呋镁	易速达
			4	阴性	阴性
6	阴性	阴性
			8	阴性	阴性
12	阴性	阴性
			16	阴性	阴性
24	阴性	阴性
			36	阴性	阴性
48	阴性	阴性
			72	阴性	阴性

96	阴性	阴性
			120	阴性	阴性

结果显示，头孢噻呋镁和易速达按照2.2mg/kg体重肌肉注射给药后，在奶中几乎没有残留，证明其用药对于牛奶安全。

Claims

1.一种头孢噻呋镁，其特征在于，结构式为：

其中，R的结构式为

2.一种权利要求1所述头孢噻呋镁的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述头孢噻呋镁的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，盐酸头孢噻呋的加入量按照每4mL四氢呋喃中加入1g的量计算。

4.根据权利要求2所述头孢噻呋镁的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，注射用水加入量，按体积计算，为四氢呋喃的10％。

5.根据权利要求2所述头孢噻呋镁的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，氧化镁超微粉的粒径小于200微米。

6.根据权利要求2所述头孢噻呋镁的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，氧化镁与盐酸头孢噻呋摩尔比为1：2。

7.根据权利要求2所述头孢噻呋镁的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，后处理步骤包括：

8.根据权利要求7所述头孢噻呋镁的制备方法，其特征在于，所述后处理步骤(1)中，四氯化碳的加入量与上层溶液C等体积。

9.一种权利要求1所述头孢噻呋镁的使用方法，其特征在于，包括制备注射液、冻干粉针剂、粉剂、片剂、胶囊和口服液。

10.根据权利要求9所述头孢噻呋镁的使用方法，其特征在于，有效使用剂量为0.1-0.5mg/kg体重，每天。