CN104602762A - 稳定的培西加南配方 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种化学和物理性质稳定的培西加南局部配方以及该配方的制备方法。

Description

稳定的培西加南配方
技术领域
本发明提供了一种培西加南的局部配方，其中，所述培西加南在长时间保存之后仍能保持化学和物理性质稳定；以及提供制备所述配方的方法。
背景技术
伤口治疗中最引人关注的是感染。被感染的伤口会推迟伤口愈合过程和延长住院治疗时间。伤口感染往往会导致继发感染、截肢甚至死亡。耐抗生素细菌的蔓延对于伤口感染的治疗是一个特别严重的问题。事实上，通过广泛的长期使用，大多数抗生素实际上形成了抗药菌。
容易被感染的一种伤口类型是与糖尿病有关的伤口，包括糖尿病足部溃疡、以及在糖尿病人易患的慢性伤口。由糖尿病并发症导致的伤口是非常普遍的。糖尿病涉及周围神经病，它会增加感染伤口不能被系统的抗生素治疗治愈的几率。可能需要经过数月才能使得溃疡痊愈，这使得病人有再次感染和出现新感染的风险，包括骨感染(骨髓炎)和/或进行性坏疽的风险。在发达国家，一般而言，糖尿病，特别是糖尿病足部感染是导致非创伤性截肢的主要原因；足部溃疡是目前导致糖尿病相关疾病住院治疗的最常见原因。因此，伤口感染是对于病人和医疗系统的主要负担。
系统性抗生素治疗常用于治疗伤口感染。然而，系统疗法经常导致若干种副作用，特别是对于肾脏和肝功能受损的糖尿病患者。此外，由于伤口部位供血受损，系统疗法也常常导致组织渗透不足。大多数常用的系统抗生素因过度使用都形成了耐药菌。因此，将抗生素制剂递送到伤口的给药途径经常优选有效的局部治疗。
培西加南是一种用于局部给药的广谱抗菌肽。它对经常感染皮肤和软组织的革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物具有抗微生物活性。由于培西加南的作用机理的结果，它具有诱导耐药性可能性低和现存治疗性抗生素没有交叉耐药性的优点。然而，很难配制稳定的局部用药型培西加南组合物，并且目前也没有这种产品。
由于它们表现出化学性质不稳定、具有多种构象、倾向于自我结合以及同样表现出复杂的物理性质不稳定，尤其是在局部给药剂型中，人们往往试图将肽制成配方。化学和物理学性质的稳定性对于有效的和商业化的制药配方都是非常关键的。不稳定的配方导致效力减少、质量和病人依从性差。尤其是在局部配方中，其在容器中长期保存后，当应用于皮肤时必须要保持稳定。因此，仍然存在培西加南局部给药制剂的需求，该剂型能够为伤口感染提供有效的治疗，并且该剂型经过长期保存后仍然保持化学性质和物理性质稳定。
发明内容
总结
本发明克服了上述问题，并通过提供一种稳定的用于局部给药的培西加南配方推进了现有技术。本发明的配方同时增加了长时期的化学稳定性和物理稳定性。
同样地，在一个实施方式中，本发明提供了一种包含培西加南或其酸加成盐的局部配方，包含HLB值在大约12至大约17之间的第一亲水型表面活性剂和HLB值在大约3.5至大约5.5之间的第二疏水型表面活性剂，其中，所述第一亲水型表面活性剂和第二疏水型表面活性剂占配方的大约1.5％w/w至大约5.0％w/w，并且第一亲水型表面活性剂和第二疏水型表面活性剂之间的重量比使得混合HLB值在大约12.5至大约14.5之间。
优选地，第一亲水型表面活性剂的HLB值在大约13至大约16之间，更优选地，第一亲水型表面活性剂的HLB值为14.9。优选地，第二疏水型表面活性剂的HLB值在大约3.5至大约5.5之间，更优选地，第二疏水型表面活性剂的HLB值为4.7。
优选地，第一亲水型和第二疏水型表面活性剂占配方的大约2％w/w至大约4.5％w/w。更优选地，第一亲水型和第二疏水型表面活性剂占配方的大约3.5％w/w。
优选地，第一亲水型和第二疏水型表面活性剂混合HLB值在大约12.5至大约14.5之间。更优选地，第一亲水型和第二疏水型表面活性剂混合HLB值在大约13.6。同样优选地，第一疏水型表面活性剂和第二疏水型表面活性混合HLB值为14.4。
优选地，第一亲水型表面活性剂是吐温(Tween)60，第二疏水型表面活性剂是Span60。
在另外一个实施方式中，所述稳定的局部配方可包含1.05(％w/w)的培西加南醋酸盐；20.0(％w/w)的丙二醇；0.1(％w/w)的EDTA；7.5(％w/w)的硬脂醇；2.0(％w/w)的鲸蜡醇；1.0(％w/w)的肉豆蔻酸异丙酯；0.1(％w/w)的BHT；0.43(％w/w)的Span 60；3.07(％w/w)吐温60；0.1(％w/w)的吐温80和(适量的)醋酸钠缓冲液。
在另外一个实施方式中，所述稳定的局部配方可包含1.05(％w/w)的培西加南醋酸盐；20.0(％w/w)的丙二醇；0.1(％w/w)的EDTA；6.0(％w/w)的硬脂醇；2.0(％w/w)的鲸蜡醇；3.0(％w/w)的肉豆蔻酸异丙酯；0.1(％w/w)的BHT；0.17(％w/w)的Span 60；3.33(％w/w)吐温60；0.1(％w/w)的吐温80和(适量的)醋酸钠缓冲液。
在另一个实施方式中，本发明提供了一种治疗皮肤或伤口感染的方法，其包含在有需要的病人的感染部位局部施用有效量的本发明所述的配方。
详细描述
已经发现，可以制备包含化学和物理性质稳定的培西加南局部配方。根据下述实施方式的具体描述，能更明显地展现本发明的另外方面。
为了公开本发明，下述术语具有以下含义：
术语“有效成分”指具有治疗活性或美容活性的成分。
术语“局部应用”指施用于皮肤，包括施用于皮肤伤口、头发、耳朵、黏膜、直肠、鼻腔以及口腔中的牙齿。
术语“稳定的配方”指具有足够的稳定性使得可以用作药物的任意配方。优选地，所述配方具有足够的稳定性使得可以在适合的温度，优选在10℃至30℃之间保存合理的时间段，优选超过一个月，更优选超过三个月，甚至更优选超过六个月，最优选超过一年。优选地，配方在室温即25℃保存一段时间以后仍保持稳定。
术语“物理稳定性”是指油和水乳液结合在一起，在油相和水相之间没有表现出分离，产品的物理性质没有显著改变。
术语“化学稳定性”意味着理想比例的治疗性制剂保持完整，以及通过化学途径例如氧化或水解生成的降解产物的比例处于可接受的水平。特别地，如果在产品的目的保存温度经过长期保存之后，药物浓度的降解不超过10％，则一般认为该配方是化学性质稳定的；即把药物浓度保持在大约90％对于有效的产品是很重要的。长期保存之后的稳定性可以通过例如使用加速条件表现，例如在40℃下至少6(月)，用于指征25℃的长期保存。化学降解可能由若干种机理所引起，包括水解、二硫键裂解、pH、温度、成分之间的相互作用、氧化、和/或光催化的降解。
术语“治疗有效量”指足以表现出有意义的好处的多肽量，例如伤口愈合、扩散抑制、细菌污染或感染的预防或改善、或增加伤口愈合、扩散抑制、以及这类污染或感染的预防或改善的速度。优选地，相对于对照，所述有意义的好处在统计上是显著的。与使用一定量的培西加南多肽的个体接触至足以降低细菌的感染或存在的时间。
此处用到的术语“伤口”指任何一种皮肤被抓到、切刀、刺破或其他方式损害的受伤类型。该伤口可以是急性的或慢性的。慢性伤口是由那些相对缓慢的导致组织损伤的过程导致的。慢性伤口包括，例如，压力性溃疡、静脉性溃疡和糖尿病性溃疡。
“糖尿病性溃疡”和“糖尿病足部感染”均指与糖尿病患者相关的非愈合的伤口类型。糖尿病足不能愈合的伤口被认为是糖尿病最显著的并发症之一，意味着主要的世界性医疗、社会和经济压力，其严重影响着病人的生活质量。典型地，该组织的血液循环或其他系统性支持的不足会导致组织功能丧失或衰减，从而形成慢性伤口。由于非愈合的伤口与血液循环不充分、静脉功能不足、静脉和四肢毛细血管收缩差有关，因此，非愈合伤口最经常发生在老年人和糖尿病患者中。糖尿病经常患有足部和腿部神经损伤，因此，经常在没有意识到的情况下形成小伤口或刺激。基于微脉管系统的异常和糖尿病的其他副作用，这些伤口需要很长时间才能愈合，并且需要专业的治疗方法以达到适当愈合。除了伤口不能愈合，感染可能随后占据该部位而导致形成慢性脓肿。一旦感染触及关键点，该感染会局部扩散或变成系统性感染。
此处用到的术语“个体”指哺乳动物个体，优选人类个体，更优选带有慢性伤口的人类个体，例如糖尿病患者。
蛙皮素是在动物中发现的天然产生的阳离子肽。通过与微生物细胞的阴离子磷脂相互作用而导致细胞膜的裂解，使得它们具有广谱抗微生物活性。培西加南(也被称为MSI 78)是蛙皮素2的合成阳离子肽类似物，蛙皮素2是自青蛙皮肤分离的宿主防御肽。培西加南的化学组成为：
H-Gly-Ile-Gly-Lys-Phe-Leu-Lys-Lys-Ala-Lys-Lys-Phe-Gly-Lys-Ala-Phe-Val-Lys-Ile-Leu-Lys-Lys-NH2[SEQ ID NO:1]。
培西加南的序列由七种天然产生的氨基酸构成的，其中，六种具有L构象，第七个(甘氨酸)是不旋光的。该肽以带有一些残余水分的醋酸盐形式被分离出来，作为原料药的天然成分。
该分子作为单独的非对映异构体被合成，其具有前面定义的立体化学的所有手性中心。培西加南的经验分子式为C122H210N32O22。
见美国专利5,912,231，此处以引用的方式包括其全部内容。
培西加南对经常感染皮肤和软组织的革兰氏阳性(例如，耐甲氧西林金黄色酿脓葡萄球菌(MRSA))和革兰氏阴性微生物具有抗微生物活性。由于培西加南的作用机理的结果，它诱导耐药性的可能性低，并且与现存治疗性抗生素没有交叉耐药性。培西加南通过引起微生物的细胞溶解起作用，因此，其作为细菌增殖的有效抑制剂而起作用，所述细菌包括耐抗菌剂细菌。培西加南对于伤口的局部治疗很有效，其中，它可以抑制细菌在伤口的增殖并治疗细菌感染。优选地，所述培西加南以酸加成盐、包括醋酸培西加南的形式给药。
因此，培西加南是用于伤口感染的有效和优选的治疗。然而，迄今还没有得到适用于给药的稳定的局部配方。
肽配方在长期储存后的化学不稳定性是常见问题。随着时间的流逝，肽可能会因为许多机理降解，包括脱酰氨基作用、氧化、水解、二硫键互换和外消旋作用。不同于很多种治疗分子，肽没有可以隔离(sequester)反应基团的球状结构，因此，很多种肽的支链暴露于活性氧。肽链的高度灵活性导致高几率的脱酰氨基作用。肽中的自结合行为导致化学性质不稳定的增加。高度自结合的肽甚至可能形成胶束，从而影响他们通过膜的能力。
肽的本质也导致配方的物理不稳定性。肽自结合的能力引起聚集体的形成，甚至导致形成大的聚集体。
本发明提供了一种稳定的局部配方，其能够克服与肽配方长期保存相关的这些问题。本发明的配方包含培西加南和药学上可接受的赋形剂。
由于此处所述的组合物进行局部给药，该组合物可以适合局部给药的形式被提供，包括但不限于霜、乳液、药膏、凝胶、油膏或溶液、悬浮液、乳剂、喷雾剂或其他适合局部给药的形式。优选地，该配方以霜或凝胶的形式被提供。
通过本发明所述的方法，能施用任何适宜剂量的培西加南。优选地，所述培西加南为酸加成盐形式，优选地，所述加成盐形式是醋酸形式。当然，给药剂量根据下列已知因素而改变，例如，特定化合物、盐或其组合的药效动力学特征；个体的年龄、健康状况或体重；症状的本质和程度；药物和病人的代谢特征、同步治疗的类型；治疗的频率；或预期效果。培西加南醋酸盐优选的浓度为配方的1-3％w/w。更优选地，所述浓度为1.05％w/w。
此处所述的局部配方包含各种赋形剂。所选的赋形剂一般不会使得所用比例的培西加南发生沉淀，并且不会引起任何对培西加南有害的反应，而且应该有助于实现培西加南的令人满意的溶解度和分布。赋形剂可能包含而不限制于：螯合剂、硬化剂、抗氧化剂、乳化剂、溶剂、软化剂、胶凝剂、润湿剂、抗菌性防腐剂、防沫剂和pH调节剂。
本发明的配方包括乳化剂。乳化剂包括但不限于吐温60、Span 60、吐温80、甲基葡糖倍半硬脂酸酯、PEG-20甲基葡萄糖苷倍半硬脂酸酯、硬脂醇聚醚-21、聚乙二醇20山梨醇酐单硬脂酸酯、聚乙二醇60山梨醇酐单硬脂酸酯、聚乙二醇80山梨醇酐单硬脂酸酯、硬脂醇聚醚-20、鲸蜡醇聚醚-20、PEG-100硬脂酸酯、硬脂酰肌氨酸钠、氢化卵磷脂、椰油酰基甘油硫酸钠、硬脂酰硫酸钠、硬脂酰乳酸钠、PEG-20单硬脂酸甘油酯、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖多硬脂酸酯、聚甘油10硬脂酸酯、聚甘油10肉豆蔻酸酯、硬脂醇聚醚10、油醇聚醚-3磷酸酯DEA盐、油醇聚醚-10酸酯DEA盐、PPG-5鲸蜡醇聚醚10磷酸酯钠盐、PPG-5鲸蜡醇聚醚10磷酸酯钾盐、硬脂醇聚醚-2、PEG-5大豆固醇油、PEG-10固醇油、二乙醇胺十六烷基磷酸酯、山梨醇酐单硬脂酸酯、单硬脂酸二乙二醇酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂醇聚醚-2或-100、硬脂酸和其混合物。
本发明的配方包含至少两种乳化剂。优选地，第一乳化剂是亲水型乳化剂。优选地，所述第一亲水型乳化剂是吐温60。优选地，第二乳化剂是疏水型乳化剂。优选地，所述第二疏水型乳化剂是Span 60。
乳化剂相对于油相的亲水亲油平衡值(HLB)同样影响稳定性。HLB是物质为亲水性还是亲脂性的衡量度数，其通过计算分子不同区域的值来决定。HLB值为0时，其对应完全疏水型分子；HLB值为20时，其对应完全亲水型分子。
出乎意料的是，发现第一乳化剂和第二乳化剂之间的比例对于配方的化学稳定性非常重要。理想比例的乳化剂可以为配方在保存温度下的长期化学稳定性提供显著的改善。即便人们理解调节第一和第二乳化剂的比例来继而调整调节两种乳化剂的混和HLB值会影响物理稳定性，但人们没有预料到其对化学稳定性也有影响。然而，通过改变第一亲水型乳化剂相对第二疏水型乳化剂的比例时，发现配方在长期保存后的化学稳定性得到极大加强。
第一亲水型乳化剂的HLB值为大约12至大约17之间。更优选地，所述第一亲水型乳化剂的HLB值在大约13至大约16之间。例如，第一亲水型乳化剂的HLB值为14.9。
第二疏水型乳化剂的HLB值在大约3.5至大约5.5之间。更优选地，所述第二疏水型乳化剂的HLB值在大约3.5至大约5.5之间。例如，第二疏水型乳化剂的HLB值为4.7。
第一亲水型和第二疏水型表面活性剂可能共同占配方的大约1.5％w/w至大约5.0％w/w。优选地，第一亲水型和第二疏水型表面活性剂占配方的大约2％w/w至大约4.5％w/w。更优选地，第一亲水型和第二疏水型表面活性剂占配方的大约3.5％w/w。当第一亲水型和第二乳化剂同时提供时，测量两种乳化剂混合HLB值。通过取单独HLB值的加权平均值计算混合HLB值，其中，通过包含单个乳化剂的配方的比例进行加权。优选地，第一疏水型乳化剂和第二疏水型乳化剂混合HLB值在大约12.5至大约14.5之间。同样优选地，第一疏水型表面活性剂和第二疏水型表面活性混合HLB值为14.4。
除了第一和第二乳化剂，也可能使用其他乳化剂，例如第三或第四、或更多种乳化剂。
本发明的配方可包括螯合剂。优选的螯合剂包括但不限于：乙二胺四乙酸(EDTA)、依地酸二钠和EDTA衍生物、柠檬酸和其混合物。
本发明的配方可包含硬化剂，以增加粘度和/或增加一致性。优选的硬化剂包括但不限于：硬脂醇、鲸蜡醇、蜡、鲸蜡硬脂醇聚醚-20、鲸蜡硬脂醇聚醚-30、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇聚醚20、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇和其混合物。
本发明的配方可包括溶剂。优选的溶剂包括但不限于：丙二醇、水、异丙醇、液体凡士林油、乙醚、石油醚、醇(例如，乙醇和高级醇)、硅酮、芳香剂(例如，甲苯)、链烷烃(例如，戊烷、己烷和庚烷)、酮(例如，丙酮和甲基乙基酮)、氯代烃(例如，氯仿、四氯化碳、二氯甲烷和二氯乙烯)、醋酸酯(例如，乙酸乙酯)、酯和油(例如，肉豆蔻酸异丙酯、二异丙基己二酸酯和矿物油)和其混合物。溶剂也可具有抗菌性能。
本发明的配方可包括防腐剂。优选的防腐剂包括但不限于：苯氧乙醇、对羟基苯甲酸酯类(例如，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)、丙二醇、山梨酸酯、尿素衍生物(例如，重氮烷基脲)和其混合物。
本发明的配方可包括润肤剂。优选的润肤剂包括但不限于：辛酸/癸酸甘油三酯、蓖麻油、可可油、二异丙基己二酸酯、甘油、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、甘油硬脂酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、羊毛脂、羊毛脂醇、氢化羊毛脂、液体石蜡、亚油酸、矿物油、油酸、白凡士林、聚乙二醇、聚乙二醇脂肪醇醚、聚氧丙烯15-十八烷基醚、丙二醇硬脂酸酯、角鲨烷、硅化合物、硬脂醇、尿素和其混合物。
本发明的配方可包括抗氧化剂。优选的抗氧化剂包括但不限于：丁羟甲苯(BHT)、叔丁基羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯、辅酶Q10、迷迭香油、绿茶、番茄红素、葡萄籽萃取物、松树皮提取物、维他命C、天然-β-胡萝卜素、合成-β-胡萝卜素、γ-谷维素(阿魏酸酯)、硒、叶黄素和其混合物。
本发明的配方可包括缓冲剂。优选的缓冲剂包括但不限于：如醋酸钠的醋酸盐缓冲液、柠檬酸缓冲液、磷酸盐缓冲液、乳酸缓冲液、硼酸盐缓冲液和其混合物。本发明配方的pH值优选在4.0至6.0之间。更优选地，本发明配方的pH值为5.0。
举例来说，配方可包含培西加南醋酸盐、丙二醇、EDTA、硬脂醇、鲸蜡醇、肉豆蔻酸异丙酯、BHT、0.43(％w/w)Span 60、3.07(％w/w)吐温60、吐温80和醋酸钠缓冲液。例如，配方可为：
另一个配方可为：
成分 ％w/w
培西加南醋酸盐 1.05
丙二醇 20.00
EDTA 0.10
硬脂醇 6.00
鲸蜡醇 2.00
肉豆蔻酸异丙酯 3.00
BHT 0.10
Span 60 0.43
吐温60 3.07
吐温80 0.10
醋酸钠缓冲液(63.4mM) 适量添加
另一个配方还可为：
成分 ％w/w
培西加南醋酸盐 1.05
丙二醇 20.00
EDTA 0.10
硬脂醇 6.00
鲸蜡醇 2.00
肉豆蔻酸异丙酯 3.00
BHT 0.10
Span 60 0.17
吐温60 3.33
吐温80 0.10
稀盐酸 适量pH 5.0
10％氢氧化钠 适量pH 5.0
醋酸钠缓冲液(26.54mM) 适量添加
另一个配方还可为：
成分 ％w/w
培西加南醋酸盐 1.05
丙二醇 20.00
EDTA 0.10
硬脂醇 7.50
鲸蜡醇 2.00
肉豆蔻酸异丙酯 1.00
BHT 0.10
Span 60 0.43
吐温60 3.07
吐温80 0.10
对羟基苯甲酸丙酯 0.08
对羟基苯甲酸甲酯 0.03
稀盐酸 适量pH 5.0
10％氢氧化钠 适量pH 5.0
醋酸钠缓冲液(63.4mM) 适量添加
另一个配方还可为：
成分 ％w/w
培西加南醋酸盐 1.05
丙二醇 5.00
EDTA 0.10
硬脂醇 7.50
鲸蜡醇 2.00
肉豆蔻酸异丙酯 1.00
BHT 0.10
Span 60 0.43
吐温60 3.07
吐温80 0.10
稀盐酸 适量pH 5.0
10％氢氧化钠 适量pH 5.0
醋酸钠缓冲液(63.4mM) 适量添加
另一个配方还可为
成分 ％w/w
培西加南醋酸盐 1.05
丙二醇 10.00
EDTA 0.10
成分 ％w/w
硬脂醇 6.00
鲸蜡醇 2.00
肉豆蔻酸异丙酯 3.00
BHT 0.10
Span 60 0.17
吐温60 3.33
吐温80 0.10
稀盐酸 适量pH 5.0
10％氢氧化钠 适量pH 5.0
醋酸钠缓冲液(63.4mM) 适量添加
本领域技术人员已知将局部配方给药的方法。本发明提供了一种治疗皮肤或伤口感染的方法，其包含在有需要的病人的感染部位局部施用有效量的本发明所述的配方。
虽然本发明已经参照特定实施例进行了具体描述，应该理解的是在不脱离本发明精神范围内可以进行各种修改，这些修改对本领域技术人员而言可以很容易知晓。
具体实施方式
实施例
下述列出的配方在以下所述的实施例中进行测试：
实施例1：第6个月和第11个月的化学稳定性
配方3216-6、3216-10和3216-72用于测试化学稳定性。使用HPLC检测来确定稳定性。所用色谱参数如下所示：
测量药物的降解。11个月的数据和18个月的化学稳定性数据总结如下所示。显示的是三种配方在25℃即室温下的化学稳定性。如上所述，40℃下所测定的保存较短时间的稳定性表示25℃下保存较长时间的稳定性。配方在40℃下保存6个月所测定的稳定性被认为是同样的配方在25℃下保存两年的稳定性。
结果表明，配方3216-10和3216-72中的培西加南的化学稳定性高于配方3216-6。如下所示，配方3216-6中的药物浓度从标签上声称的t＝0(起始点)时的102.4％降低到六个月后的87％。强烈需求提供一种药物浓度能够维持在90％以上的商业配方，90％以上的标志被认为是稳定的。这可以通过配方3216-10和3216-72实现。
此外，在40℃下，配方3216-6中观察到原料药的降解多于配方3216-10和3216-72。例如，在第11个月，配方3216-6在40℃观察到的总降解量几乎是配方3216-10在40℃下降解量的两倍。这表明其化学稳定性显著不同。
下述结果表明配方3216-10和3216-72在保存温度下长期保存后的化学稳定性远高于配方3216-6。配方3216-10和3216-72与配方3216-06相比，其区别在于乳化剂的比例。
1％培西加南醋酸盐霜的化学稳定性：11个月
批次#(配方#) 保存温度(℃) 检测和降解物 0 1 6 11
3216-6 25 ％LC 102.4 102.8 100.3
总降解物 1.55 2.06
40 ％LC 102.4 100.1 87.3 70.9
总降解物 10.39 20.47
3216-10 25 ％LC 102.2 102.8 101.1
总降解 1.53 2.65
40 ％LC 99.8 93.6 85.6
总降解物 5.76 11.62
3216-72 25 ％LC 102.4 102.1 100.4
总降解物 1.6 1.74
40 ％LC 99.2 94.3 84.5
总降解物 6.2 12.43
使用t＝0的值代替降解产品实际上的初始值。
实施例2：在40℃下保存18个月的化学稳定性
检测配方3216-6、3216-10和3216-72在40℃下保存18个月的化学稳定性，可以预测配方在25℃下长时间保存的化学稳定性。结果表明，配方3216-6与配方3216-10和3216-72在40℃之间的区别显示了降解物数量的显著差异。换句话说，配方3216-6与配方3216-10和3216-72在保存18个月后的降解物数量之间的区别要高于这些相同配方在保存11个月后的区别(如实施例1所示)。
实施例3：物理稳定性
测试配方的物理稳定性如外观、pH(不加水，neat)、室温下的粘度，并进行一个测试活性药物成分的实验。
该样品在5℃、25℃和40℃分别在保存1个月、2个月和3个月进行测试。在40℃下进行测试可以为在25℃下长期保存的样品的稳定性提供良好的指示。已经注意到，在40℃下保存短时间例如六个月进行的测试被认为可以指示在25℃(即室温)下长期(24个月)保存的稳定性；即它提供了加速测试条件。
冻融循环由先在-20℃下保存三或四个日历日、随后在室温下保存三个或四个日历日构成；共进行三个这种循环。
测量外观、pH和粘度。关于外观，优选白色或米白色且外观光滑的霜，其没有明显分离呈单独的相。关于pH，适宜局部用药的pH包括大约4.5至大约8之间的pH值。
关于粘度，在室温下测量霜的粘度。13克样品的粘度值采用配有29号转轴的流变计以30rpm的速度在室温下旋转2分钟后进行测量。理想的粘度包括5000-40000厘泊的范围，优选在10000和20000厘泊之间。
表明这些物理稳定参数的结果如下所示：
培西加南醋酸盐霜1.05％：配方编号：3216-6
1：粘度参数如下所示：13R室、29转轴、30rpm、13克样品在室温下运转2分钟。
符合＝白色或米白色光滑的霜
NT＝没有测试(没有提交测试)
培西加南醋酸盐霜1.05％：配方编号：3216-10
1：粘度参数如下所示：13R室、29转轴、30rpm、13克样品在室温下运转2分钟。
符合＝白色或米白色光滑的霜
NT＝没有测试(没有提交测试)
培西加南醋酸盐霜1.05％：配方编号：3216-72
1：粘度参数如下所示：13R室、29转轴、30rpm、13克样品在室温下运转2分钟。
符合＝白色或米白色光滑的霜
NT＝没有测试(没有提交测试)
实施例4：压力测试
进行离心压力测试，该以用于帮助评估产品经过长期保存之后结合在一起的可能性。如下所示，该配方用离心机进行压力测试。除了两种乳化剂(Span 60和吐温60)的比例，配方3216-10和配方3216-6在其他所有方面都一致类似。在配方3216-6中，两种乳化剂的％w/w比例为2:1.5，然而，其中配方3216-10中，将该比例改为0.43:3.07。两种乳化剂的总量保持不变，其为3.5％w/w。然而，两种乳化剂比例之间的调整导致更好的稳定性。配方3216-10在压力测试中更能保持其物理完整性，这可以通过表示相分离所需的时间来印证。在25℃的离心分离测试中，虽然配方3216-6在5000g转速旋转10分钟后表现出分离，配方3216-10在类似的压力环境下60分钟后才表现出分离。在40℃(加速条件)完成的一个类似测试中，虽然配方3216-6在60分钟后分离，但是在配方3216-10中没有观察到这种分离。
实施例5：制备培西加南配方
步骤1：通过将净化水、醋酸钠三水合物和冰醋酸混合制备所述醋酸钠缓冲液。
步骤2：在主要的制造容器中，混合丙二醇、聚山梨醇酯60和大约85％的醋酸钠缓冲液。在进行螺旋式混合的同时，将混合物加热到65-70℃。保持该温度。
步骤3：在第二容器中，混合硬脂醇、鲸蜡醇、山梨醇酐单硬脂酸酯、肉豆蔻酸异丙酯和BHT，并在进行混合以确保所有的固体材料都熔化的同时，加热到65-70℃。保持该温度。
步骤4：在第3个容器中，混合剩余的醋酸钠缓冲液、聚山梨醇酯80、依地酸二钠和培西加南醋酸盐，将混合物加热到35-45℃并搅拌混合直至获得透明溶液。保持该温度。
步骤5：伴随着均质化，步骤3中的油相缓慢地添加到步骤2获得的水相中。
步骤6：中断加热。继续均质化。使用冰浴将乳液冷却到55℃。
步骤7：停止均质化，从冰浴中移出乳液。
步骤8：启动螺旋式混合。将步骤4得到的药物相添加到步骤7中的乳液。
步骤9：伴随着螺旋式混合，该批次冷却到室温。
步骤10：记录pH值。如果有必要，使用10％HCl或10％NaOH将pH值调节到5.0±0.2。混合产品直到光滑和均质化。
实施例6：制备和纯化培西加南醋酸盐活性成分
所述活性成分培西加南醋酸盐以冻干粉末的形式被提供。
使用Merrifield(Solid Phase Peptide Synthesis.I.The Synthesis of a Tetrapeptide.J.Am.Chem.Soc.196385(14):2149-2154)中所述的通用步骤制备轻微修饰过的培西加南醋酸盐的树脂肽前体。每个氨基酸的α-氨基由对碱敏感的Fmoc基团所保护，与此同时，支链的功能基团由酸不稳定的基团所保护。使用Fmoc-Rink酰胺树脂(替代物：大约0.7meq/g)作为支持生产过程的起始树脂。使用下述基本循环，利用标准的Fmoc-化学方法组装肽链：
·通过添加哌啶浓度为20％(v/v)的二甲基甲酰胺(DMF)溶液去除起始树脂的N端Fmoc基团或最后一个氨基酸；
·用DMF洗涤；
·在HOBt存在情况下，使用DIC耦合下一个氨基酸；和
·用DMF洗涤。
去除Fmoc基团和用DMF洗涤之后，取出一小部分树脂样品用于茚三酮生产过程中的对照测试，其是一种测量残余的与树脂结合的胺基的颜色测试。该测试有助于证实自由胺基的存在。
该循环使用适当的氨基酸衍生物重复进行，即Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ile-OH和Fmoc-Gly-OH。在每个合成循环的末尾使用茚三酮测试进行过程监控，用于评估偶联步骤。阴性测试结果表明没有自由胺(完全偶联)。如果测试结果为阳性，表明存在未反应的胺(不完全偶联)，偶联反应需要延长，在DIEA存在下，使用乙酸酐对被保护的氨基酸衍生物进行再偶联或进行乙酰化作用(加帽)。
使用IPA冲洗树脂，在氮存在的情况下干燥树脂，以形成保护的培西加南醋酸盐的树脂肽前体。该产品从树脂上分离出来，并同时通过用TFA和水的混合物(TFA：H2O，大约95:5，v/v))对小批量的树脂肽前体在环境温度下处理大约两个半小时而脱保护。该树脂随后通过过滤去除，并用额外的TFA洗涤，合并的滤液使用旋转蒸发浓缩。通过向MTBE添加浓缩的滤液沉淀粗产品，通过过滤分离，使用MTBE洗涤过滤器，在真空干燥箱中并在环境温度下干燥直到重量恒定。
从前述步骤得到的培西加南粗产品通过一个两步、制备型反相高效液相色谱(RP-HPLC)程序在C18反相硅胶中进行纯化，其中，片段的纯度通过分析级HPLC评估。在该过程的第一个步骤中，小批量的粗制品分别在稀释的醋酸水溶液(大约10％，v/v)中再溶解，过滤溶液，并将其用于制备型HPLC柱，其中，该制备型HPLC柱已用甲醇洗涤并用0.1M的pH值为2.3的磷酸三乙胺水溶液(TEAP)进行平衡。使用含有梯度乙腈的四乙铵高氯酸盐(TEAP)缓冲液洗脱产品，并使用230nm的紫外线监控。得到的片段通过过程中的HPLC方法分析，在纯度符合过程中的控制要求的情况下，将得到的片段结合在一起。纯度低于在过程中的控制标准的片段将通过上述步骤再循环或被丢弃。
在纯化的第二个阶段，从第一纯化步骤得到的半纯化肽被稀释并被装载到制备柱，该柱已用0.1％的TFA水溶液进行平衡。使用含有梯度乙腈的0.1％TFA水溶液洗脱产品，并使用230nm的紫外线监控。得到的片段通过过程中的HPLC方法分析，在纯度符合过程中的控制要求的情况下，将得到的片段结合在一起。纯度低于过程中的控制标准的片段将通过上述步骤再循环或被丢弃。
从上述两个纯化步骤汇集的片段分别冻干，以得到小批量的纯化产品TFA盐，其在进行下个步骤转化成醋酸盐之前先冷冻保存。
从前述纯化步骤得到的产品的纯化TFA盐通过使用Dowex 1X 2-100树脂进行离子交换被转化成醋酸盐。溶解在稀释的醋酸水溶液(大约10％，v/v)中汇集的小批量溶液流经装有过量的Dowex 1X 2-100(醋酸盐形式)的柱子，其随后使用额外的醋酸水溶液洗涤以完全回收产品。
反离子交换步骤中汇集的洗脱液经过滤和冻干以干燥而生成培西加南的醋酸盐。
本发明已经通过举例的方式进行描述，但本发明不限于这些实施例。应该理解的是，图中描述的特定实施例和使用的术语只是用于解释说明书中所描述的文字本质意义而不是对本申请进行限制。应该进一步理解的是，前面段落所述的成分/治疗剂的任意组合被认为已经包含在所附权利要求中。应该进一步理解的是，注射仪器的所有具体实施例被认为已经包含在所附权利要求中。根据上述教导，可以对本发明做很多修饰和改变。因此，应该理解的是，显而易见的修改应当被认为包含在所附权利要求之中。

Claims (13)

1.一种包含培西加南或其酸加成盐的局部配方，其包含：
HLB值在大约12至大约17之间的第一亲水型表面活性剂；和
HLB值在大约3.5至大约5.5之间的第二疏水型表面活性剂；
其中，所述第一亲水型和第二疏水型表面活性剂占所述配方的大约1.5％w/w至大约5.0％w/w，第一与第二表面活性剂之间的重量比使得混合HLB值在12.5至大约14.5之间。
2.如权利要求1所述的局部配方，其中，所述第一亲水型表面活性剂的HLB值在大约13至大约16之间。
3.如权利要求1所述的局部配方，其中，所述第一亲水型表面活性剂的HLB值为14.9。
4.如权利要求1所述的局部配方，其中，所述第二疏水型表面活性剂的HLB值在大约3.5至大约5.5之间。
5.如权利要求1所述的局部配方，其中，所述第二疏水型表面活性剂的HLB值为4.7。
6.如权利要求1所述的局部配方，其中，所述第一亲水型和第二疏水型表面活性剂占所述配方的大约2％w/w至大约4.5％w/w。
7.如权利要求1所述的局部配方，其中，所述第一亲水型和第二疏水型表面活性剂占所述配方的大约3.5％w/w。
8.如权利要求1所述的局部配方，其中，所述第一亲水型表面活性剂和第二疏水型表面活性剂的混合HLB值在大约12.5至大约14.5之间。
9.如权利要求1所述的局部配方，其中，所述第一亲水型表面活性剂和第二疏水型表面活性剂的混合HLB值为13.6。
10.如权利要求1所述的局部配方，其中，所述第一亲水表面活性剂是吐温60，所述第二疏水表面活性剂是Span 60。
11.一种稳定的局部配方，其包含：
(i)1.05(％w/w)的培西加南醋酸盐；
(ii)20.0(％w/w)的丙二醇；
(iii)0.1(％w/w)的EDTA；
(iv)7.5(％w/w)的硬脂醇；
(v)2.0(％w/w)的鲸蜡醇；
(vi)1.0(％w/w)的肉豆蔻酸异丙酯；
(vii)0.1(％w/w)的BHT；
(viii)0.43(％w/w)的Span 60；
(ix)3.07(％w/w)的吐温60；
(x)0.1(％w/w)的吐温80；以及
(xi)(适量添加的)醋酸钠缓冲液。
12.一种稳定的局部配方，其包含：
(i)1.05(％w/w)的培西加南醋酸盐；
(ii)20.0(％w/w)的丙二醇；
(iii)0.1(％w/w)的EDTA；
(iv)6.0(％w/w)的硬脂醇；
(v)2.0(％w/w)的鲸蜡醇；
(vi)3.0(％w/w)的肉豆蔻酸异丙酯；
(vii)0.1(％w/w)的BHT；
(viii)0.17(％w/w)的Span 60；
(ix)3.33(％w/w)的吐温60；
(x)0.1(％w/w)的吐温80；以及
(xi)(适量添加的)醋酸钠缓冲液。
13.一种治疗皮肤或伤口感染的方法，其包含在有需要的病人的感染部位局部施用有效量的如权利要求1所述的局部配方。
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