CN111925430B - 抗菌肽及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提出一种抗菌肽及其应用，属于生物技术领域。该抗菌肽是基于来源于非洲爪蛙上皮的抗菌肽magainin的家族类似物Pexiganan通过理性分子设计方法设计得到的，所述抗菌肽为具有如SEQ ID NO.1所示氨基酸序列的抗菌肽Pexi‑1或具有如SEQ ID NO.2所示氨基酸序列的抗菌肽Pexi‑2。本发明提供的抗菌肽具有良好的结构特性，可显著提高对金黄色葡萄球菌、沙门氏菌和黄曲霉的抑菌效果，同时有效降低鸡红细胞的溶血率和细胞毒性，可有效用于动物相关的生产活动中。

Description

抗菌肽及其应用
技术领域
本发明属于生物技术领域，尤其涉及一种抗菌肽及其应用。
背景技术
随着抗生素的大量使用，微生物对抗生素耐药性越来越严重，很多致病菌都产生了耐药菌株(“超级细菌”)。根据资料显示，中国在2013年投入了超过16万吨的抗生素，其中兽用抗生素占据了50％以上。国内的一些养殖场户盲目提高养殖效益，在养殖过程中过度依赖使用抗生素，这不仅大大降低药物效果，甚至还引起了致病菌致病性增强的情况。
抗菌肽具有广谱且高效的抗菌性和细胞选择性，其拥有独特的膜破坏或胞内杀菌机制，且该机制不易引起病原体的耐药性突变，这些特点使其在当下的窘境中有望成为新一代控制病原体的有效“抗生素”。
然而，天然抗菌肽的产率低、周期长，提取起来成本较高，人工提取无法满足大规模生产推广，因此依托化学合成方法合成抗菌肽及其衍生聚合物应运而生，目前化学合成的技术已经相对成熟。抗菌肽本身的抑菌效果是研究的关键，当下国内大部分研究仍处于临床前阶段，成药的抗菌肽相对较少，主要的困难包括生产成本较高，缺乏系统的长期毒理评估数据和抗菌肽容易被蛋白酶降解等自身缺点。因此，对现有抗菌肽进行改造，已成为目前研究的热点之一。
发明内容
本发明提出一种抗菌肽及其应用，该抗菌肽具有良好的结构特性，可显著提高对金黄色葡萄球菌、沙门氏菌和黄曲霉的抑菌效果，同时有效降低鸡红细胞的溶血率和细胞毒性，可有效用于动物相关的生产活动中。
为了达到上述目的，本发明提供了一种抗菌肽，所述抗菌肽是基于来源于非洲爪蛙上皮的抗菌肽Magainin的家族类似物Pexiganan通过理性分子设计得到的，所述抗菌肽为具有如SEQ ID NO.1所示氨基酸序列的抗菌肽Pexi-1或具有如SEQ ID NO.2所示氨基酸序列的抗菌肽Pexi-2。
作为优选，所述抗菌肽Pexiganan具有如SEQ ID NO.3所示的氨基酸序列。
本发明还提供了一种根据上述技术方案所述的抗菌肽在抑制金黄色葡萄球菌、沙门氏菌和副溶血性弧菌中的应用。
作为优选，所述抗菌肽Pexi-1和抗菌肽Pexi-2对金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度均为300μg/mL。
作为优选，所述抗菌肽Pexi-1对沙门氏菌的最小抑菌浓度为500μg/mL，所述抗菌肽Pexi-2对沙门氏菌的最小抑菌浓度为400μg/mL。
本发明还提供了一种根据上述技术方案所述的抗菌肽在抑制真菌黄曲霉中的应用。
作为优选，所述抗菌肽Pexi-1对真菌黄曲霉的最小抑菌浓度为1mg/mL，所述抗菌肽Pexi-2对真菌黄曲霉的最小抑菌浓度为800μg/mL。
本发明还提供了一种生物抗菌剂，其以上述技术方案所述的抗菌肽Pexi-1为主要成分，或以上述技术方案所述的抗菌肽Pexi-2为主要成分，或以其二者的混合物为主要成分。
本发明还提供了一种动物饲料，其以上述技术方案所述的抗菌肽Pexi-1为主要成分，或以上述技术方案所述的抗菌肽Pexi-2为主要成分，或以其二者的混合物为主要成分。
作为优选，所述抗菌肽Pexi-1和抗菌肽Pexi-2在1-50mg/mL浓度范围内，其溶血率均＜40％；所述抗菌肽Pexi-1和抗菌肽Pexi-2在0.2-3.2mg/mL浓度范围内，其存活率均＞99.4％。
与现有技术相比，本发明的优点和积极效果在于：
1、本发明成功针对抗菌肽进行了理性分子设计，基于理性分子设计筛选出2条抗菌肽，并通过生物学参数预测得知这2条肽的结构特性良好，肯定了生物信息学软件对抗菌肽的设计和优化的重大指导意义。
2、本发明对合成的抗菌肽进行生物学活性检测，证明了理性分子设计的抗菌肽在一定程度上可显著提高对金黄色葡萄球菌、沙门氏菌和黄曲霉的抑菌效果。
3、本发明所设计的抗菌肽序列基于疏水性氨基酸的替换可使得优化后的抗菌肽降低了鸡红细胞的溶血率，降低了细胞毒性，从而可有效用于动物相关的生产活动中。
附图说明
图1为本发明提供的抗菌肽Pexi-1和抗菌肽Pexi-2呈现明显α螺旋形态的示意图；
图2为本发明提供的抗菌肽Pexi-1和抗菌肽Pexi-2与抗菌肽Pexiganan在500μg/mL浓度条件下对金黄色葡萄球菌的抑制对比示意图；
图3为本发明提供的抗菌肽Pexi-2与抗菌肽Pexiganan在800μg/mL浓度条件下对沙门氏菌的抑制对比示意图，其中，A是Pexiganan，B是Pexiganan的放大电镜照片，C是Pexi-2，D是Pexi-2的放大电镜照片；A、C放大2万倍，B、D放大5万倍；
图4为本发明提供的抗菌肽Pexi-2与抗菌肽Pexiganan在1mg/mL浓度条件下对真菌黄曲霉的抑制对比示意图，其中，B是Pexiganan，C是Pexi-1，D是Pexi-2；B、C、D放大800-1000倍。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
Pexiganan是一个由22个氨基酸残基组成的小分子多肽，理论分子量为2.4Kda，来源于非洲爪蛙上皮抗菌肽magainin家族的类似物。Pexiganan具有较宽的抗菌谱，对多种革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、厌氧菌和真菌都有抗菌活性。本发明提供的理性分子设计包括对抗菌肽Pexiganan进行增加正电性氨基酸数量、提高疏水性氨基酸比例、提高α-螺旋的比例、适当引入非天然氨基酸(如鸟氨酸)和D型氨基酸方面的设计，具体如下：
采用从头替换的方式，通过丙氨酸、脯氨酸、亮氨酸、赖氨酸、精氨酸、甘氨酸、缬氨酸、组氨酸这8种氨基酸从第一位氨基酸开始依次替换，再两两组合替换，构建优化肽文库，将替换后的氨基酸序列输入分析软件对抗菌肽的分子量、电荷数、平均亲水值、平均疏水值、亲疏水残基数、不稳定指数，以及对抗菌肽可能形成的二级结构、两亲性和电荷分布进行预测，选择出最优抗菌肽(表1)。所用软件如下：
理化特性分析网站：ExPASy(http://www.expasy.ch/)
二级结构预测网站：NPS@
(https://npsa-prabi.ibcp.fr/cgi-bin/npsa_automat.pl？page＝/NPSA/npsa_server.html)
二级结构分析网站：NetSurfP-2.0
(https://services.healthtech.dtu.dk/service.php？NetSurfP-2.0)
疏水性分析网站：HeliQuest(https://heliquest.ipmc.cnrs.fr/)
通过上述方式所获得的结构优化后的抗菌肽的氨基酸序列如表1所示，其物化特性如表2所示。
表1理性分子设计抗菌肽的氨基酸序列
Figure BDA0002638145710000041
注：下标D代表D型氨基酸；其余为L型氨基酸
表2原抗菌肽物化特性
Figure BDA0002638145710000042
Figure BDA0002638145710000051
注：下标D代表D型氨基酸；其余为L型氨基酸
通过理性分子设计在原抗菌肽Indolicidin的基础上通过增加正电性氨基酸数量、提高疏水性氨基酸比例、提高α-螺旋的比例、适当引入非天然氨基酸(如鸟氨酸)和D型氨基酸方面的设计，相对于Pexiganan来说，Pexi-1和Pexi-2同时增加了静电荷和疏水性，便于抗菌肽穿过细胞膜，进入细胞质，发挥抗菌作用；其中，Pexi-2还适当增加了D型氨基酸的比例，使其在细胞中更加稳定的发挥作用。
此外，在预测的2条新的抗菌肽中，Pexi-1和Pexi-2的氨基酸长度均为22，且其预测结果中均呈现明显的α螺旋形态，如图1所示。
实施例2抑菌活性
抗菌肽由吉尔生化(上海)有限公司合成。
将平板活化后的细菌转接到LB液体培养基中，置摇床37℃振荡培养10-12h后，于冷冻离心机转速5000r/min离心5min后弃上清，使用0.85％无菌生理盐水清洗菌体一次，相同转速(5000r/min)离心5min弃去上清，沉淀物用LB液体培养基稀释至1×108CFU/m L，作为待测菌液。
①液体培养基中最小抑菌浓度(MIC)的测定
向96孔板中加入培养至对数生长期的菌液(金黄色葡萄球菌、沙门氏菌、副溶血性弧菌或黄曲霉)，在各孔中将每种抗菌肽按梯度浓度(μg/mL)加入各50μL，并分别做阴性对照组与阳性对照组。在37℃条件下培养6h，测定λ＝630nm处的OD值。当测得孔板中对应某浓度抗菌肽的OD值与初始值无明显差异时，该抗菌肽测得的最小抑菌浓度(MIC)即为此浓度，测试结果如表3-表5所示。
②抑菌圈实验
配制LB固体培养基，在培养基中分别涂布金黄色葡萄球菌、沙门氏菌、副溶血性弧菌或黄曲霉，将抗菌肽溶解并稀释，按不同梯度滴加在滤纸片上用不同浓度梯度的抗菌肽做抑菌圈实验，37℃条件下培养24h后测量抑菌圈直径，测试结果如图2-图4所示。
表3抗菌肽对金黄色葡萄球菌的抑菌活性
Figure BDA0002638145710000061
对金黄色葡萄球菌的抑制：由表3和图2可知，理性分子设计的新抗菌肽Pexi-1、Pexi-2对于金黄色葡萄球菌的抑菌效果比原抗菌肽Pexiganan提高了50％以上。
表4抗菌肽对沙门氏菌的抑菌活性
Figure BDA0002638145710000062
对沙门氏菌的抑制：由表4和图3可知，理性分子设计的新抗菌肽Pexi-1、Pexi-2对于沙门氏菌比原抗菌肽Pexiganan提高了50％左右，但MIC略低于对金黄色葡萄球菌的MIC。与原肽Pexiganan相比，Pexi-2对沙门氏菌细胞的破坏能力更强。
表5抗菌肽对副溶血性弧菌的抑菌活性
Figure BDA0002638145710000063
对副溶血性弧菌的抑制：由表5可知，理性分子设计的新抗菌肽Pexi-1、Pexi-2对于副溶血性弧菌比原抗菌肽Pexiganan提高了50％左右，且MIC高于对金黄色葡萄球菌的MIC。
表6抗菌肽对黄曲霉的抑菌活性
Figure BDA0002638145710000071
对真菌黄曲霉的抑制：由表6和图4可知，抗菌肽Pexiganan对真菌黄曲霉的抑制效果一般，但理性分子设计的新抗菌肽Pexi-1、Pexi-2显著提升了对黄曲霉的抑制效果，可提高50％左右。并且，在1mg/mL的浓度下，与原抗菌肽Pexiganan相比，Pexi-1和Pexi-2更加显著的抑制了黄曲霉的生长发育，表现为黄曲霉分生孢子头发育异常。
实施例3溶血活性检测
取健康鸡血液加肝素抗凝，在1000×g转速下离心10min后取沉淀，并使用PBS缓冲液清洗3次，将红细胞重悬计数并稀释至1％。将抗菌肽二倍稀释后，以每孔50μL剂量加入96孔板中；向96孔板中加入稀释后的红细胞(每孔50μL)与抗菌肽混匀，37℃孵育1h后，于4℃进行1000×g离心收集上清液，OD 570nm下测定吸光值。加入50μL红细胞悬液和50μL 0.2％Triton X-100作为100％溶血阳性对照，加入50μL红细胞悬液和50μL磷酸盐缓冲液作阴性对照。
溶血率计算公式为：溶血率＝(AT-A0)/(AC-A0)×100％。
式中：AT为实验组的吸光值，AC为阳性对照组的吸光值，A0为阴性对照组的吸光值。
表7抗菌肽溶血活性(测定3次取平均值)
Figure BDA0002638145710000072
由表7数据可知，在1-50mg/mL浓度范围内，随着抗菌肽浓度增加，鸡红细胞的溶血率逐渐升高，但在测定浓度范围内，抗菌肽的溶血率均小于40％，这说明本发明提供的新抗菌肽可以应用到动物相关的生产活动中，例如可用在动物饲料中。
实施例4细胞毒性检测
采用MTT法测定，使用MTT细胞增殖和细胞毒性测定试剂盒(E606334-0500，上海生工生物工程有限公司)，对所得抗菌肽对细胞的毒性作用进行评估。
向96孔板每孔加入试剂100μL DMEM，然后向每孔接种5.0×103的L929成纤维细胞和肽，使得每孔的最终含量分别为0.02mg、0.08mg和0.32mg，进行反应12、24、48和72小时。阴性对照组为只含鸡胚胎纤维细胞和PBS缓冲液的DMEM培养基。每次实验结束时，除去上清液，并向每个孔中加入浓度为0.5mg/mL的MTT试剂，将96孔板置于37℃下温育4小时。最后去除MTT试剂，在酶标仪上570nm处读取吸光度。
计算存活率的方法为：存活率＝(AT/A0)×100％。
式中：AT为实验组细胞吸光值，A0为对照组细胞吸光值。
表8抗菌肽的细胞毒性(72小时，测定3次取平均值)
Figure BDA0002638145710000081
由表8数据可知，在0.2-3.2mg/mL所测浓度范围内，在暴露72小时下均未显示出明显的细胞毒性，可说明本发明提供的抗菌肽对细胞无毒，且对细胞增殖及细胞活性无消极作用，不会对正常细胞产生毒性威胁，进而可以作为生物抗菌肽深入研究和开发利用。
序列表
<110> 中国海洋大学
<120> 抗菌肽及其应用
<160> 3
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 22
<212> PRT
<213> 抗菌肽Pexi-1
<400> 1
Arg Ile Arg Lys Phe Leu Ile Lys Ala Lys Ile Phe Arg Lys Ala Phe Val Lys Ile Leu Lys Lys
1 5 10 15 20
<210> 2
<211> 22
<212> PRT
<213> 抗菌肽Pexi-2
<223> 第一位的Arg是精氨酸的D形式、第三位的Arg是精氨酸的D形式、第七位的 Ile是异亮氨酸的D形式、第十一位的 Ile是异亮氨酸的D形式、
第十三位的 Arg是精氨酸的D形式、第十四位的 Lys是赖氨酸的D形式、第十八位的 Lys是赖氨酸的D形式、第二十二位的 Lys是赖氨酸的D形式
<400> 2
Arg Ile Arg Lys Phe Leu Ile Lys Ala Lys Ile Phe Arg Lys Ala Phe Val Lys Ile Leu Lys Lys
1 5 10 15 20
<210> 3
<211> 22
<212> PRT
<213> 抗菌肽Pexiganan
<400> 3
Gly Ile Gly Lys Phe Leu Lys Lys Ala Lys Lys Phe Gly Lys Ala Phe Val Lys Ile Leu Lys Lys
1 5 10 15 20

Claims (8)

1.抗菌肽，其特征在于，所述抗菌肽为如SEQ ID NO.1所示氨基酸序列的抗菌肽Pexi-1或为如SEQ ID NO.2所示氨基酸序列的抗菌肽Pexi-2。
2.根据权利要求1所述的抗菌肽在制备抑制金黄色葡萄球菌、沙门氏菌和副溶血性弧菌的产品中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述抗菌肽Pexi-1和抗菌肽Pexi-2对金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度均为300μg/mL。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述抗菌肽Pexi-1对沙门氏菌的最小抑菌浓度为500μg/mL，所述抗菌肽Pexi-2对沙门氏菌的最小抑菌浓度为400μg/mL。
5.根据权利要求1所述的抗菌肽在制备抑制真菌黄曲霉的产品中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述抗菌肽Pexi-1对真菌黄曲霉的最小抑菌浓度为1 mg/mL，所述抗菌肽Pexi-2对真菌黄曲霉的最小抑菌浓度为800μg/mL。
7.生物抗菌剂，其特征在于，以权利要求1所述的抗菌肽Pexi-1为主要成分，或以权利要求1所述的抗菌肽Pexi-2为主要成分，或以其二者的混合物为主要成分。
8.动物饲料，其特征在于，以权利要求1所述的抗菌肽Pexi-1为主要成分，或以权利要求1所述的抗菌肽Pexi-2为主要成分，或以其二者的混合物为主要成分。
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