CN104540824B

CN104540824B - 吡啶并嘧啶鎓内盐的固体形式

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Publication number: CN104540824B
Application number: CN201380042692.XA
Authority: CN
Inventors: C·霍夫曼; 张文明; Y·陈
Original assignee: EI Du Pont de Nemours and Co
Current assignee: FMC Corp
Priority date: 2012-06-21
Filing date: 2013-06-14
Publication date: 2017-03-29
Anticipated expiration: 2033-06-14
Also published as: TWI592412B; EP2864327B1; CA2876941A1; US9238650B2; ES2617554T3; AR091521A1; AR120841A2; TW201400483A; KR20150021058A; CN104540824A; EP2864327A1; WO2013192035A1; JP6272843B2; AU2013277462B2; MX2014015663A; BR112014032385A2; CA2876941C; RU2638137C2; ZA201409327B; AU2013277462A1

Abstract

本发明公开了1‑[(2‑氯‑5‑噻唑基)甲基]‑3‑(3,5‑二氯苯基)‑2‑羟基‑9‑甲基‑4‑氧代‑4H‑吡啶并[1,2‑a]嘧啶鎓内盐(化合物1)的固体形式。本发明公开了制备化合物1的固体形式的方法以及将化合物1的一种固体形式转变为另一种的方法。本发明公开了防治无脊椎害虫的组合物，所述组合物包含生物学有效量的化合物1固体形式和至少一种选自下列的附加组分：表面活性剂、固体稀释剂和液体载体。本发明还公开了组合物，所述组合物包含化合物1的固体形式与至少一种其它杀线虫剂、杀昆虫剂和/或杀真菌剂的混合物。本发明还公开了防治无脊椎害虫的方法，所述方法包括向植物或种子，或向植物或种子的环境施用生物学有效量的化合物1固体形式。

Description

吡啶并嘧啶鎓内盐的固体形式

技术领域

本发明涉及1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(3,5-二氯苯基)-2-羟基-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶鎓内盐的固体形式、它们的制备、组合物以及用于防治无脊椎害虫(如农学和非农学环境中的节肢动物)的方法，以及用于治疗动物体中寄生虫感染或一般环境中寄生虫传染的方法。

背景技术

化合物的固态可为无定形的(即原子位置无长程有序性)或结晶的(即原子以有序的重复图案排列)。术语“多晶型体”是指化合物的特定晶体形式(即晶格的结构)，其可以固态以多于一种晶体形式存在。多晶型体可能在如晶体形状、密度、硬度、颜色、化学稳定性、熔点、吸湿性、可悬浮性、溶解度和溶解速率的化学和物理(即生理化学)特性以及如生物利用度、生物学功效和毒性的生物学特性上不同。

仍不可能预测其中化合物的固态可存在的晶体形式的生理化学特性，如熔点或溶解度。此外，甚至仍不可能预测化合物的固态是否存在多于一种晶体形式。

PCT专利公布WO 2011/017342公开了1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(3,5-二氯苯基)-2-羟基-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶鎓内盐及其制备方法，以及该化合物用于防治无脊椎害虫的用途。现已发现该化合物的新固体形式、它们的组合物以及它们的制备方法和用途。

发明内容

本发明涉及1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(3,5-二氯苯基)-2-羟基-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶鎓内盐(化合物1)的固体形式。更具体地，本发明涉及被指定为形式A的化合物1多晶型体，其通过具有至少以下2θ反射位置的室温粉末Cu(Kα1)-X射线衍射图案来表征：8.036、9.592、13.719、14.453、17.07、23.092、24.027、24.481、29.743和31.831度。

本发明还涉及直接制备化合物1多晶型体形式A的方法(即非始自化合物1的其它固体形式)。更具体地，本发明涉及制备化合物1多晶型体形式A的方法，所述方法包括：通过在第一溶剂存在下使2-(3,5-二氯苯基)丙二酰二氯化物和N-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-甲基-2-吡啶胺接触来形成反应混合物以形成化合物1的中间体固体形式，然后任选地混合化合物1的中间体固体形式和第二溶剂以使所述中间体固体形式转化成多晶型体形式A。另选地，本发明涉及制备化合物1多晶型体形式A的方法，所述方法包括：通过在溶剂存在下使2-(3,5-二氯苯基)丙二酰二氯化物和N-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-甲基-2-吡啶胺接触来形成反应混合物以形成化合物1的多晶型体形式A，所述溶剂任选地被加热至30℃和所述溶剂沸点之间的温度。

本发明还涉及将化合物1的一种固体形式转化成多晶型体形式A的方法。更具体地，本发明涉及制备被指定为形式A的化合物1多晶型体的方法，所述方法包括：以溶剂形成一种或多种选自形式B、无定形形式和它们与形式A的混合物的化合物1固体形式的浆液，并且在化合物1的固体形式转化成多晶型体形式A的同时保持所述浆液。

本发明还涉及防治无脊椎害虫的组合物，所述组合物包含(a)化合物1的多晶型体形式A；和(b)至少一种选自下列的附加组分：表面活性剂、固体稀释剂和液体载体。

本发明还涉及防治无脊椎害虫的组合物，所述组合物包含(a)化合物1的多晶型体形式A；和(b)至少一种其它杀线虫剂、杀昆虫剂和/或杀真菌剂。

本发明还涉及防治无脊椎害虫的方法，所述方法包括向植物或种子，或向所述植物或种子的环境施用生物学有效量的包含多晶型体形式A的化合物1。

附图说明

图1A示出化合物1的多晶型体形式A的室温Cu-Kα1粉末X射线衍射图案，显示以度为单位的2θ反射位置作图的绝对X射线强度的计数。图 1B示出化合物1的多晶型体形式B的室温Cu-Kα1粉末X射线衍射图案，显示以度为单位的2θ反射位置作图的绝对X射线强度的计数。

具体实施方式

如本文所用，术语“包括”、“包含”、“内含”、“涵盖”、“具有”、“含有”、“包容”、“容纳”、“通过...…来表征”或它们的任何其它变型旨在涵盖非排他性的包括，以任何明确指明的限定为条件。例如，包含一系列元素的组合物、混合物、工艺或方法不必仅限于那些元素，而是可以包括未明确列出的其它元素，或此类组合物、混合物、工艺或方法的其它固有元素。

连接短语“由……组成”不包括任何没有指定的元素、步骤或成分。如果是在权利要求中，则此类词限制权利要求，以不包含除了通常与之伴随的杂质以外不是所述那些的物质。当短语“由……组成”出现在权利要求主体的条款中，而不是紧接前言之后，则它仅限制此条款中描述的元素；其它元素没有被排除在作为整体的权利要求之外。

连接短语“基本上由……组成”用于限定组合物或方法，所述组合物或方法除了字面公开的那些以外，还包括物质、步骤、部件、组分或元素，前提条件是这些附加的物质、步骤、部件、组分或元素没有在很大程度上影响受权利要求书保护的本发明的基本特征和一种或多种新型特征。术语“基本上由……组成”居于“包含”和“由……组成”的中间。

当申请人已经用开放式术语如“包含”定义了本发明或其一部分时，则应易于理解(除非另外指明)，说明书应被解释为，还使用术语“基本上由……组成”或“由……组成”描述本发明。

此外，除非有相反的明确说明，“或”是指包含性的“或”，而不是指排他性的“或”。例如，以下中任一者均满足条件A或B：A是真的(或存在的)且B是假的(或不存在的)、A是假的(或不存在的)且B是真的(或存在的)、以及A和B都是真的(或存在的)。

同样，涉及元素或组分例证(即出现)次数的位于本发明元素或组分前的不定冠词“一个”或“一种”旨在是非限制性的。因此，应将“一个”或“一种”理解为包括一个或至少一个，并且元素或组分的词语单数形式也包括复数形式，除非有数字明显表示单数。

如本公开中所涉及的，术语“无脊椎害虫”包括具有经济学重要性的作为害虫的节肢动物、腹足动物和线虫动物。术语“节肢动物”包括昆虫、螨虫、蜘蛛、蝎子、蜈蚣、马陆、球潮虫和综合纲动物。术语“腹足动物”包括蜗牛、蛞蝓以及其他柄眼目动物。术语“线虫动物”是指线虫动物门的生物体。术语“蠕虫”包括蛔虫、犬恶丝虫病、植食性线虫(线虫纲)、吸虫(吸虫纲)、棘头虫纲和绦虫(绦虫纲)。

在本公开的上下文中，“防治无脊椎害虫”是指抑制无脊椎害虫的发育(包括死亡率，摄食量下降，和/或交配干扰)，并且可类似定义相关的表达。

术语“农学的”是指大田作物的生产，如食物和纤维，并且包括大豆和其它豆类、谷类食物(例如小麦、燕麦、大麦、裸麦、稻米、玉米/谷物)、叶菜(例如莴苣、卷心菜以及其它菜荚作物)、果菜(例如番茄、辣椒、茄子、十字花科植物和葫芦科植物)、马铃薯、甘薯、葡萄、棉花、木本果(例如梨果、硬质种子和柑橘)、小果(浆果、樱桃)以及其它特殊作物(例如卡诺拉、向日葵、橄榄)的生长。

术语“非农学的”是指非大田作物的，诸如园艺作物(例如不在田地中生长的温室植物、苗圃植物或观赏植物)，居住结构、农业结构、商业结构和工业结构，草坪(例如草皮农场、牧场、高尔夫球场、草地、运动场等)，木制品，储藏产品，农林间作和植被管理，公共卫生(即人)和动物卫生(例如驯养动物诸如宠物、牲畜和家禽，未驯化的动物诸如野生动物)应用。

非农学的应用包括通过向被保护的动物施用杀寄生虫有效(即生物有效)量的本发明化合物(通常为调制以供兽医使用的组合物形式)，保护动物免受无脊椎寄生性害虫感染。如本公开和权利要求中所述，术语“杀寄生虫的”和“杀寄生虫地”是指对寄生性线虫的可观察的功效，以向植物或动物提供免受线虫侵害的保护。杀寄生虫功效通常涉及减少目标寄生性线虫的出现或活性。对线虫的此类功效包括坏死、死亡、生长迟缓、移动性减低、或留在寄生植物或动物之上或之内的能力降低、摄食减少以及繁殖抑制。对寄生性线虫的这些功效向植物或动物提供寄生性侵染的防治(包括预防、减少或消除)。因此，寄生性线虫的“防治”是指对线虫实现杀寄生虫功效。在施用化合物以防治寄生性线虫情况下，表达“杀寄生虫有效量”和“生物学有效量”是指足以防治寄生性线虫的化合物量。

如本公开和权利要求中所用，术语“线虫”是指线虫纲的活生物体。如一般所定义，“寄生虫”在另一个描述为“宿主”的活生物体(如植物或动物)内生活或生长或以其为食。如本公开和权利要求中所述，“寄生性线虫”尤其指伤害或损伤植物或动物的组织或引起其它形式疾病的线虫。

单词“nematocide”在本领域中有时以替代的拼写“nematicide”给出。杀线虫剂为用于防治(包括预防、减少或消除)寄生性线虫的化合物。

“侵染”是指线虫以对植物或动物具有危害的数目存在。其可存在于环境中，例如农业作物上，驯养动物上，或该区域中的其它原生植物或野生动物上。

如本公开和权利要求中所述，“植物”包括所有生命阶段的植物界成员，尤其是种子植物(裸子植物)，所述生命阶段包括植物幼苗阶段(例如发芽的种子发育成幼苗)和成熟繁殖阶段(例如开花和结种的植物)。植物的部分包括通常生长在生长介质表面下的向地性成员如根部、块茎、鳞茎和球茎，以及在生长介质上方生长的成员如叶(包括叶茎和叶片)、花、果实和种子。生长介质包括土壤、液体营养素介质、凝胶营养素介质或具有泥炭、树皮、锯屑、砂、浮石、珍珠岩、蛭石以及其它类似产物的土壤混合物。如本文所述，单独或以词语的组合使用的术语“幼苗”是指由种子的胚胎发育的植物幼苗。

在“水可混溶的溶剂”语境中，术语“水可混溶的”是指在包含水可混溶的溶剂的(如反应)介质温度下，液体溶剂(包括溶剂化合物的混合物)可以所有比例完全溶于水中(并且水可溶于所述溶剂中)。甲醇、乙醇、丙酮和乙腈为水可混溶的溶剂的例子。

相反，在“水不混溶的有机化合物”、“水不混溶的液体组分”或“水不混溶的液体载体”物质语境中，术语“水不混溶的”表示所述物质在相关温度下(对于所配制组合物而言，约室温，例如约20℃)，以任何比例不溶于水(而水可溶于所述物质)。通常，在配制的组合物中用作液体载体或其它液体组分的水不混溶的物质几乎不具有水溶解度，并且水在水不混溶的物质中几乎不具有溶解度。通常，用于制剂中的水不混溶的物质在约20℃下以小于约1重量％，或小于约0.1重量％，或甚至小于约0.01重量％的程度溶于水中。

在液体配制的组合物语境中，表达“连续液相”是指由液体载体形成的液相。连续液相提供大量液体介质，其它配制组分溶解、分散(作为固体颗粒)或乳化(作为液滴)于其中。当所述液体载体含水时(任选地包含溶解的水溶性化合物的水)，乳化于所述含水液体载体中的液体由水不混溶的液体组分形成。

如本公开中所用，术语“室温”是指介于约18℃和约28℃之间的温度。

术语“多晶型体”是指化合物的特定晶体形式(即晶格的结构)，其可以固态以多于一种晶体形式存在。

化合物名称2-(3,5-二氯苯基)丙二酸钾(2:1)代表每一个丙二酸根二价阴离子具有二个钾阳离子。

本发明的实施例包括：

实施例1：在发明内容中被指定为形式A的1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(3,5-二氯苯基)-2-羟基-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶鎓内盐(化合物1)的多晶型体，其通过具有至少以下2θ反射位置的室温粉末Cu(Kα1)-X射线衍射图案来表征

2θ	2θ
		8.036	23.092
9.592	24.027
		13.719	24.481
14.453	29.743
		17.07	31.831

实施例2：在发明内容中被指定为形式B的1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(3,5-二氯苯基)-2-羟基-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶鎓内盐(化合物1)多晶型体，其通过具有至少以下2θ反射位置的室温粉末Cu(Kα1)-X射线衍射图案来表征

2θ	2θ
		6.654	21.225
9.41	22.012
		10.983	25.638
11.986	28.545
		15.513	40.244

实施例3：发明内容中描述的制备实施例1的多晶型体形式A的方法，所述方法包括以溶剂形成一种或多种选自形式B、无定形形式以及任何上述形式与形式A的混合物的化合物1固体形式的浆液，并且在化合物1的固体形式转化成多晶型体形式A的同时保持所述浆液。

实施例4：实施例3的方法，其中化合物1的固体形式包括多晶型体形式B。

实施例5：实施例3的方法，其中化合物1的固体形式包括多晶型体形式A和形式B的混合物。

实施例6：实施例3至5中任一项的方法，其中将权利要求1的多晶型体形式A的晶种加入到所述浆液中。

实施例7：实施例3至6中任一项的方法，其中搅拌所述浆液。

实施例8：实施例3至6中任一项的方法，其中将所述浆液搅拌并加热至介于30℃和所述溶剂沸点之间的温度。

实施例9：实施例3至6中任一项的方法，其中将所述浆液加热至介于55℃和110℃之间的温度并搅拌。

实施例10：实施例3至6中任一项的方法，其中将所述浆液加热至介于90℃和110℃之间的温度并搅拌。

实施例11：实施例3至10中任一项的方法，其中所述溶剂包括下列中的一种或多种：水、C₄-C₈酯、C₂-C₄烷醇、C₃-C₈酮、C₄-C₈醚、C₂-C₇腈、或C₇-C₉芳香烃。

实施例12：实施例11的方法，其中所述溶剂包括下列中的一种或多种：水、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、或甲苯。

实施例13：实施例12的方法，其中所述溶剂包括下列中的一种或多种：水或甲苯。

实施例14：发明内容中描述的制备化合物1的多晶型体形式A的方法，所述方法包括(A)在第一溶剂的存在下使2-(3,5-二氯苯基)丙二酰二氯化物和N-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-甲基-2-吡啶胺接触以形成包含化合物1中间固体形式的反应混合物，(B)任选地分离化合物1的中间体固体形式，以及(C)使化合物1的中间固体形式与第二溶剂接触以使所述中间固体形式转化成化合物1的多晶型体形式A，所述第二溶剂任选地被加热至介于30℃和所述第二溶剂沸点之间的温度。

实施例14a：实施例14的方法，其中化合物1的中间固体形式在步骤(B)中分离。

实施例14b：实施例14的方法，其中化合物1的中间固体形式未在步骤(B)中分离。

实施例15：实施例14的方法，其中化合物1的中间体固体形式包括多晶型体形式B。

实施例16：实施例14的方法，其中化合物1的中间体固体形式包括多晶型体形式A和形式B的混合物。

实施例17：实施例14的方法，其中所述第一溶剂包括下列中的一种或多种：C₄-C₈酯或C₇-C₉芳香烃。

实施例18：实施例17的方法，其中所述第一溶剂包括下列中的一种或多种：乙酸乙酯或甲苯。

实施例19：实施例14至18中任一项的方法，其中所述第二溶剂包括下列中的一种或多种：水、C₄-C₈酯、C₂-C₄烷醇、C₃-C₈酮、C₄-C₈醚、或C₇-C₉芳香烃。

实施例20：实施例19的方法，其中所述第二溶剂包括下列中的一种或多种：水、乙酸乙酯、丙酮或甲苯。

实施例21：实施例20的方法，其中所述第二溶剂包括下列中的一种或多种：水或甲苯。

实施例22：实施例14至21中任一项的方法，其中所述第二溶剂被加热至介于55℃和110℃之间的温度。

实施例23：实施例14至21中任一项的方法，其中所述第二溶剂被加热至介于90℃和110℃之间的温度。

实施例24：实施例14至23中任一项的方法，其中所述第一溶剂和所述第二溶剂相同。

实施例24a：实施例14至24中任一项的方法，其中所述第一溶剂和所述第二溶剂包括甲苯，并且所述第二溶剂被加热至介于90℃和110℃之间的温度。

实施例25：实施例14至24a中任一项的方法，其中在步骤(C)中，使化合物1的中间体固体形式与权利要求1的多晶型体形式A的晶种接触。

实施例26：发明内容中描述的制备化合物1的多晶型体形式A的方法，所述方法包括在溶剂存在下使2-(3,5-二氯苯基)丙二酰二氯化物和N-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-甲基-2-吡啶胺接触以形成包含化合物1多晶型体形式A的反应混合物，所述溶剂任选地被加热至30℃和所述溶剂沸点之间的温度。

实施例27：实施例26的方法，其中所述溶剂包括下列中的一种或多种：C₄-C₈酯、C₃-C₈酮、C₄-C₈醚、或C₁-C₂氯化烃。

实施例28：实施例27的方法，其中所述溶剂包括下列中的一种或多种：乙酸乙酯、丙酮、或二氯甲烷。

实施例29：实施例28的方法，其中所述溶剂包括二氯甲烷。

实施例30：实施例26的方法，其中所述溶剂包括乙酸乙酯，并且所述温度介于55℃和80℃之间。

可以任何方式组合本发明的实施例，包括上述实施例1–30以及本文所述的任何其它实施例。

化合物1为1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(3,5-二氯苯基)-2-羟基-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶鎓内盐，并且具有以下分子结构：

化合物1为介离子内盐。“内盐”在本领域中还被称为“两性离子”，为电中性分子，但是根据价键理论，其在每个价键结构中的不同原子上带有形式正电荷和负电荷。此外，化合物1的分子结构可由下示六种价键结构表示，每一种在不同的原子上带有形式正电荷和负电荷。由于这种共振，化合物1还被描述为“介离子”。为简洁起见，将化合物1的分子结构描述为本文单价键结构，但是该具体价键结构应被理解为涉及化合物1中键合的所有六种价键结构的代表。因此，除非另外指明，对本文化合物1的引用涉及所有六种适用的价键结构以及其它(例如分子轨道理论)结构。

现已发现，可以多于一种固体形式制备化合物1的固态。这些固体形式包括无定形固体形式，其中分子位置无长程有序性(如泡沫和玻璃)。这些固体形式还包括结晶形式，其中组分分子在所有三个空间维度上以有序重复的图案排列。术语“多晶型体”是指化合物的特定结晶形式，其可以固态以多于一种晶体结构(如晶格类型)存在。术语“堆积多晶型体”是指具有不同晶体堆积的化合物的特定结晶形式。本发明中化合物1的结晶形式涉及包括单多晶型体(即单结晶形式)的实施例，并且涉及包括多晶型体混合物(即不同结晶形式)的实施例。多晶型体可在化学、物理和生物特性，如结晶形状、密度、硬度、颜色、化学稳定性、熔点、吸湿性、可悬浮性、溶解度、溶解速率和生物利用度方面不同。本领域中技术人员将会知道，相对于化合物1的另一种多晶型体或多晶型体的混合物，化合物1的多晶型体可表现出有益效果(例如适用于制备可用的制剂、稳定性、改善的生物特性)。化学稳定性、过滤性、溶解度、吸湿性、熔点、固体密度和流动性方面的差异，对制造方法和制剂的开发，以及对无脊椎害虫防治的功效，可具有显著的影响。现已实现化合物1特定多晶型体的制备和分离。

化合物1的一种结晶多晶型体形式被指定为多晶型体形式A。该固体形式是未溶剂化的。多晶型体形式A可通过X射线粉末衍射、单晶X射线结构分析和差示扫描量热法(DSC)来表征。

图1A中示出化合物1的多晶型体形式A的粉末X射线衍射图案。特征例1的表4中，列出对应的2θ值。化合物1的多晶型体形式A可通过具有至少以下2θ反射位置(以度计)的室温粉末Cu(Kα1)X射线衍射图案来鉴定。

2θ	2θ
		8.036	23.092
9.592	24.027
		13.719	24.481
14.453	29.743
		17.07	31.831

单晶X射线衍射也可用于表征多晶型体形式A。特征例3中提供多晶型体形式A的单晶X射线衍射的描述。多晶型体形式A的晶体具有单斜晶胞，并且可表现出多种形态，以针状形态或八面体形态最为典型。

化合物1的多晶型体形式A也可由差示扫描量热法(DSC)表征。DSC指示多晶型体形式A的熔点为约204℃。特征例8中提供DSC实验的详情。多晶型体形式A在其纯固体形式下是物理和化学稳定的(示于特征例5中)。

纯多晶型体形式A可在化合物1制备期间，在乙酸乙酯中(如制备例1中所述)或二氯甲烷中(如制备例3中所述)中直接制备。多晶型体形式A可在化合物1制备期间，通过首先形成形式B，然后将形式B原位转化成形式A，在甲苯中(如制备例8所述)间接制备。多晶型体形式A可如制备例4、5、6和7中所述，通过在溶剂中形成多晶型体的浆液，任选加热，然后冷却回至室温或更低，由分离的多晶型体形式B或形式A及B的混合物制备。

化合物1的另一种结晶多晶型体形式被指定为多晶型体形式B。该固体形式是未溶剂化的。多晶型体形式B可通过X射线粉末衍射、单晶X射线结构分析和差示扫描量热法来表征。

化合物1多晶型体形式B的粉末X射线衍射图案示于图1B中。特征例2的表5中，列出对应的2θ值。化合物1的多晶型体形式B可通过具有至少以下2θ反射位置(以度计)的室温粉末Cu(Kα1)X射线衍射图案来鉴定。

2θ	2θ
		6.654	21.225
9.41	22.012
		10.983	25.638
11.986	28.545
		15.513	40.244

单晶X射线衍射可用于表征多晶型体形式B。特征例4中提供多晶型体形式B的单晶X射线衍射的描述。多晶型体形式B的晶体具有三斜晶胞，并且可表现出多种形态，以针状形态、丛针状形态和块状形态最为典型。

化合物1的多晶型体形式B也可由差示扫描量热法表征。DSC指示多晶型体形式B的熔点为约192℃。特征例8中提供DSC实验的详情。

纯多晶型体形式B可在化合物1的制备期间，在甲苯中(如制备例2所述)直接制备。

化合物1还可作为无定形固体存在。化合物1的无定形形式的粉末X射线衍射图案(pXRD)显示横跨2θ角度的宽反射图案，其缺乏明显的反射信号，因此易于区别于化合物1的结晶形式的pXRD图案。可通过本领域中已知的标准方法制备无定形固体形式，如将包含化合物1的溶液蒸发至干燥，通过快速冷却熔融的化合物1，通过喷雾干燥化合物1的溶液，或者通过冷冻干燥包含化合物1的冷冻溶液。

化合物1可通过多种方法制备，其概述于世界专利公布WO 2011/017342中。

化合物1多晶型体形式A的制备可通过制程完成，其中化合物1如制备例1和3所述，直接从其起始物制备。另选地，多晶型体形式A可如下制备：(A)在第一溶剂存在下，将其起始物混合以形成化合物1的中间体固体形式，(B)任选分离化合物1的中间体固体形式，然后(C)将化合物1的中间体固体形式与第二溶剂接触，以将所述中间体固体形式转化成多晶型体形式A。该方法通过结合制备例2(其描述多晶型体形式B的形成)和制备例4、5、6或7(其描述多种溶剂中多晶型体形式B至形式A的转化)来举例说明。制备多晶型体形式A的另一种替代方法如制备例8所述，省略上述方法中的步骤(B)，并且将化合物1的中间体固体形式原位转化成多晶型体形式A(其中所述第二溶剂与所述第一溶剂相同)。

尤其可用的制备化合物1的方法示于方案1中。所述方法涉及用氢氧化物碱的水溶液处理式2化合物(其中R为C₁-C₄烷基)，然后移除水以形成式3化合物。在氯化溶剂存在下，用氯化剂处理式3化合物，以制得式4化合物。另选地，式4化合物可直接由式2化合物(其中R为H)制得。然后在第一溶剂和碱存在下，用式5化合物处理式4化合物，以形成化合物1。反应完成时，用水处理所述混合物以溶解副产物盐，并且过滤含水浆液以分离化合物1。所得的化合物1多晶型体由最终缩合反应的反应条件决定。

方案1

式2化合物(其中R为乙基)可商购获得。式2化合物(其中R为H)可通过本领域熟知的方法(参见制备例3步骤B)，由式2化合物(其中R为C₁-C₄烷基)制得。式2化合物(其中R为C₁-C₄烷基)还可通过在钯(J.Org.Chem.2002，67,541-555)或铜(Org.Lett.2002，4，269–272和Org.Lett.2005，7，4693–4695)催化下用1,3-二氯-5-碘化苯芳化丙二酸酯来制备。式2化合物(其中R为甲基)的制备例描述于制备例3步骤A中。

方案1的第一步(式2化合物至式3化合物的转化)为皂化反应。该过程的例子描述于制备例2步骤A中。皂化可用多种碱进行，如LiOH、NaOH、KOH、Ba(OH)₂、Ca(OH)₂、NH₄OH。鉴于成本低，优选NaOH或KOH(式3中M为Na或K)。当阳离子为+1氧化态时，至少需要两个当量的碱以将两个酯基团转化成羧酸根基团。当阳离子为+2氧化态时，至少需要一个当量的碱以将两个酯基团转化成羧酸根基团。过量的碱对反应没有危害，并且可能甚至期望用少量过量的碱(相对于丙二酸酯约0.02至约0.2当量范围内的碱)来进行反应，以确保较昂贵的式2二酯完全转化。

皂化可在约0℃或室温(约25℃)的低温至约100℃的更高温度的范围内的温度下进行。当皂化在更高的温度，诸如约40℃或其上进行时，可能发生诸如脱羧的副反应。最优选在较低的温度，诸如在室温下进行反应。由于皂化反应是放热的，期望控制反应速率，特别是当大批量生产时。反应速率可通过将式2化合物缓慢加入到碱溶液中，或者通过将碱缓慢加入到式2化合物的水溶液混合物中来控制。

式3化合物的制备可在共溶剂如醇、芳族化合物或醚中进行，以有利于反应。当使用共溶剂时，还可采用相转移催化剂，诸如四丁基卤化铵以有利于水解。为了消除形成部分脱羧副产物的可能(即芳基乙酸盐)，丙二酸酯的皂化最好在水而没有共溶剂或相转移催化剂下进行。芳基乙酸盐副产物在分离式3的化合物期间不易被除去。此外，该副产物在制备后续式4二酰氯化物期间，或在式1化合物的制备中不易被除去。

式3二金属盐的分离一般通过反应完成时移除溶剂来实现。除去溶剂可通过皂化反应混合物在真空下的直接浓缩来实现。例如，可直接浓缩二金属盐的水溶液以除去水。所得的残留物可进一步用有机溶剂如甲醇研磨，以分离二金属盐化合物(Chem.Commun.2000，1519-1520)。该方法很多情况下需要加热反应混合物至高于环境温度的温度以促进水的蒸馏。由于式2化合物的水溶液表现出比固体二盐更高的分解速率，因此可使用替代方法。通过将反应混合物缓慢加入到能够迅速共沸蒸馏出水的受热的有机溶剂中，可从反应混合物中除去过量的水。通过以这种方式进行蒸馏，水性溶液将具有暴露于高温下的最少时间。

用于本分离方法，适于有利于通过蒸馏除去水的溶剂包括能够与水形成低沸点共沸物的非质子溶剂。非质子溶剂通常为单个溶剂；其也可为溶剂的混合物，诸如二甲苯异构体。低沸点共沸物通常具有小于水的沸点和溶剂的沸点两者的沸点。按照定义，包含水的低沸点共沸物具有小于100℃(即，水的标准沸点)的标准沸点。因此，低沸点共沸物的沸点基本上小于式3的化合物的沸点，使得在蒸馏期间，它将留在反应混合物中。如已经讨论的，选择优选的极性非质子溶剂和能够形成低沸点共沸物的非质子溶剂以便所述极性非质子溶剂具有高于共沸物的沸点。所以极性溶剂在蒸馏期间不被除去。与水形成共沸物的溶剂是本领域为人们所熟知的，并且公布的概略列出它们的沸点(参见例如，Azeotropic Data，第6卷，Advances in Chemistry Series，American Chemical Society，Washington，D.C.，1952年，尤其是6–12页)。与水形成低沸点共沸物的适宜的非质子溶剂的例子包括酯，诸如乙酸乙酯、乙酸丁酯和丁酸甲酯；芳香烃，诸如苯、甲苯和二甲苯；醚，诸如叔丁基甲基醚、四氢呋喃和1,4-二氧六环；醇如异丙醇和丙醇；和其它，诸如乙腈和环己烷适用于本发明方法。优选地，由非质子溶剂和水形成的共沸物包含比在室温(如15–35℃)下溶解在非质子溶剂中更高百分比的水，因此有利于大规模地在滗析器分离器中分离得自冷凝共沸物的水，并且回收利用分离出水的非质子溶剂至蒸馏塔中部。水不混溶的非质子溶剂，诸如乙酸乙酯、苯、甲苯和叔丁基甲基醚是优选的。蒸馏可在环境氛下或在减压下，如100mmHg下进行，减压可易于在制备工艺中实现。在减压下蒸馏加速蒸馏速率并且降低沸腾温度和罐温。较低的罐温是有益的，因为式3化合物的脱羧副反应较少可能发生。

方案1的第二步骤(式3化合物至式4化合物的转化)为二盐至二酰氯化物的直接转化。该方法的例子描述于制备例2步骤B中。所述转化可用多种卤化试剂进行，如COCl₂、ClC(O)OCCl₃、SOCl₂、(COCl)₂、POCl₃、三光气和PCl₅。可使用亚硫酰氯(即SOCl₂)，然而，草酰氯(即(COCl)₂)可随着较低的反应温度使用(约0℃至约30℃)以影响转化率。为了将一摩尔式3二盐转化成相对应的式4二酰氯化物，所需的卤化试剂最小量为两个当量，以将二个羧酸二盐基团均转化成酰氯基团。反应通常用过量的卤化试剂(相对于二盐约2.02至约3.0当量的卤化剂)进行，以便确保式3化合物完全转化。

反应可在催化剂，诸如吡啶、N,N-二甲基甲酰胺或1-甲酰基哌啶的存在下进行，具有约0.001至约0.4，或约0.005至约0.05范围内的催化剂与式3的化合物的摩尔比。反应可在非质子溶剂，诸如甲苯、二氯甲烷、环己烷、苯、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯或乙酸丁酯或这些溶剂的组合中进行。取决于氯化剂，反应在不同的温度下进行。当使用(COCl)₂时，温度的范围为约0℃至室温或约18℃至约30℃。当SOCl₂被用作卤化剂时，可使用约45℃至约80℃的温度。

可以各种各样的方法实现式3的化合物与卤化剂的混合。一个方法是将作为固体(或作为适当溶剂中的浆液)的式3的化合物加入到卤化试剂在非质子溶剂，诸如甲苯、二氯甲烷、环己烷、苯、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯或乙酸丁酯或这些溶剂的组合的溶液中。可使用相同或不同的溶剂以形成卤化试剂的溶液和式3的化合物的浆液。该方法保持式3化合物连续不断地暴露于大过量的卤化试剂中，因此固体或浆液一加入就被卤化。

另选地，式4化合物可使用与上文所述将式3二盐转化成式4二酰氯化物相同的卤化试剂和相同的反应条件，直接由式2二酸(其中R为H)制备。该方法的例子描述于制备例3步骤C中。方法的其它例子可见于Science of Synthesis，20a-Product Class 1:acidhalides，2006，15-52。

虽然二盐至二酰氯化物的转化采用与二酸至二酰氯化物的转化相类似的反应条件，但是所述二盐直接转化成相对应的二酰氯化物，而未中间形成二酸。使用式3二盐的优点在于，仅形成相对应的金属氯化物(例如NaCl或KCl)作为反应副产物。这排除了二酸至相对应二酰氯化物的传统转化期间可能遭遇的产生氯化氢作为反应副产物的酸性反应条件。式2二酸(其中R为H)易于脱羧，这在大批量处理二酸时可能难以避免。

二酰氯化物对于较弱亲核试剂如水的强烈反应性，需要在制备、操作或储存二酰氯化物时严格排除水分。反应应在干燥的氮气、干燥的溶剂中进行以获得优良的收率。基于同样的原因，式4粗制二酰氯化物溶液应不用纯化而立即使用，以使操作或储存期间引入水分的可能性最小化。

方案1的第三步骤为在碱存在下，将二酰氯化物(式4化合物或2-(3,5-二氯苯基)丙二酰二氯化物)与胺基取代的吡啶(式5化合物或N-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-甲基-2-吡啶胺)缩合以形成化合物1。该方法的例子描述于制备例1和2的步骤C或制备例3步骤D中。

该反应的化学计量涉及等摩尔量的式4化合物与式5化合物。然而，一种反应物少量摩尔过量对反应是无害的。可能期望稍微过量(至多1.10摩尔当量，或更典型1.05至1.01摩尔当量)的式5化合物，以确保式4化合物完全转化。

这些反应通常在酸受体存在下进行。典型的酸受体包括但不限于有机胺，诸如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶和取代的吡啶，金属氧化物，诸如氧化钙，金属氢氧化物，诸如氢氧化钠和氢氧化钾，金属碳酸盐，诸如碳酸钾和碳酸钠，和金属碳酸氢盐，诸如碳酸氢钠或碳酸氢钾。尤其可用的酸受体为三乙胺。

酸受体被加入到反应混合物中，使得酸受体与式4的化合物的摩尔比通常在约1至约3的范围内。通常在约2.0至约2.5范围内的比率提供快的反应速率和高的产物收率。

制备化合物1的反应通常在非质子溶剂中进行，因为质子溶剂将与式4二酰氯化物反应。典型的溶剂包括烃、氯化烃、芳烃、醚、酯和腈。值得注意的溶剂是二甲苯、甲苯、苯、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、乙酸乙酯或乙酸丁酯，或这些溶剂的组合。甲苯对于大规模制备化合物1而言是尤其有用的溶剂，因为它对二酰氯化物呈惰性，不溶于水并且易于回收。

式4和式5化合物、酸受体以及非质子溶剂可以任何方便的顺序组合，以形成反应混合物。发现两种混合方式是尤其有利的；第一种是将酸受体缓慢加入到式4和5化合物的混合物中，以除去氯化氢副产物。第二种加入方式为首先制备式5的化合物和酸受体的混合物，然后将式4的化合物的溶液缓慢加入到所得的混合物中。这两种加入方式提供更佳的反应率控制，和更高的缩合反应总收率。

缩合反应和伴随的酸清除操作均是放热的，因此需要冷却以除去所产生的多余热量，尤其是在各混合操作开始时，此时大多数热在短时间内产生。缩合反应通常在约-10至约40℃的温度范围内进行。尤其有用的温度范围为约10至30℃。初始缩合/酸清除反应通常不升温至40℃以上，因为式4化合物在高温下经历分解。

制备化合物1的缩合反应通常在指定的温度范围下维持30分钟至约8小时。反应时间在一定程度上取决于反应规模，而反应时间最通常在约1至4小时范围内。

反应完成时，所述反应混合物通常用水溶液稀释以溶解盐(三乙胺盐酸盐和氯化钠)并且减低产物的溶解度，从而促进高纯度产物结晶。反应混合物可用多种水溶液处理，如碳酸钠或碳酸钾水溶液、1N盐酸或中性水。另一个替代方案是如制备例1步骤C所述，以另一种反应溶剂交换反应溶剂。有时期望以具有极小水中溶解度的溶剂(例如甲苯)替代具有一定水中溶解度的溶剂(例如乙酸乙酯)的溶剂交换，以有利于盐溶解于水相中。

然后将反应浆液冷却至10至25℃范围内的温度，并且过滤。用水洗涤湿固体，除去痕量的盐，并且用有机溶剂如乙酸乙酯洗涤以替代水和沸点更高的溶剂(如甲苯)，以有利于干燥。分离出的化合物1固体或湿饼可接着通过在真空炉中干燥或除去附着在固体外表面上的最后痕量溶剂，进一步分离。分离的固体可由多种分析方法表征。

缩合过程产生化合物1的多晶型体形式A或多晶型体形式B，这取决于溶剂和温度的反应条件。在或接近环境温度(约20-30℃)下，多晶型体形式A为二氯甲烷中的缩合产物(参见制备例3)，而多晶型体形式B为甲苯中的缩合产物(参见制备例2)。在更高温度(约60-80℃)下，多晶型体形式A为乙酸乙酯中的缩合产物(参见制备例1)。如果初始缩合产物为多晶型体形式B，则它可通过加热反应混合物，原位转化成多晶型体形式A(参见制备例8)。分离的化合物1多晶型体形式B可利用如制备例4、5、6和7中所述的多种溶剂和温度，转化成热力学更稳定的多晶型体形式A。

多晶型体形式B转化成多晶型体形式A的温度部分取决于起始化合物1固体形式在所述溶剂中的溶解度。得自缩合反应的多晶型体形式还部分取决于反应的温度和化合物1在反应所用的溶剂中的溶解度。有利于特定多晶型体形式的溶剂和温度范围无法预测。温度/溶剂和多晶型体形式之间的关系是实验测定的，并且示于制备例6的表3中。

可使用多种方法来制备化合物1的多晶型体形式A。最佳方法的选择通常基于多种因素，包括反应的规模。在20-30℃范围内的温度下实施缩合，提供减少式4二酰氯化物分解的温和反应条件。使用适度高沸点溶剂如甲苯，提供降低挥发性的环境有益效果，同时适于经蒸馏回收溶剂。具有低水中溶解度的溶剂如甲苯通过将副产物三乙胺盐酸盐分配到水相中而使其能够被移除，从而有利于以最低的污染分离出化合物1。因此，尤其就大规模制备而言，选择最适于缩合反应并且形成多晶型体形式B的反应条件，随后将多晶型体形式B转化成多晶型体形式A，可能是最有利的。

在一些多晶型体形式互变过程中使用晶种。晶种用于促进转化和/或提高一种多晶型体至另一种的转化速率。即使没有明确指明，但是多晶型体转变反应常常通过多种方法进行搅拌。搅拌的形式可为摇晃反应容器或通过用磁力搅拌器或机械搅拌器进行搅拌。多晶型体转化反应还可通过溶剂的沸腾作用进行搅拌。

研究了化合物1多晶型体形式A和B的相对稳定性。使两种多晶型体形式经历非竞争性和竞争性互变实验。特征例6和7展示，多晶型体形式A在研究所使用的温度下是热力学更稳定的形式。特征例5描述加热多晶型体形式A的样本并且监测其粉末X射线衍射图案，并且由不存在形式转化而证实形式A是热力学更稳定的形式。该研究还指出多晶型体形式A和B之间的单向转变关系，即在从25℃至化合物1熔点的整个温度范围内，形式A是热力学更稳定的形式。特征例8描述多晶型体形式A和B的差示扫描量热法实验。由该研究可得出结论，多晶型体形式A与形式B相比熔点更高，表明形式A比形式B热力学更稳定。形式A的熔化热较高，表明两种形式之间的单向转变关系，即形式A在低于熔融温度的任何温度下是热力学更稳定的。

多晶型体形式A具有比多晶型体形式B更有利于制备的物理性质。晶体沉降速度提高有利于通过离心分离，而增大的粒度对于通过过滤分离而言也是有利的。与多晶型体形式B相比，多晶型体形式A可更容易并且有效地通过固体-液体分离(离心或过滤)，从悬浮液中分离出来。多晶型体形式A与多晶型体形式B相比，形成具有更大平均粒度的结晶，这在商业制备期间减少大量材料处理所伴随的粉尘。这些有利特性在特征例9、10和11中得到证实。

无需进一步说明，据信本领域中技术人员使用先前的描述可利用本发明。因此以下实例应理解为仅是举例说明，而不以任何方式限制本发明的公开内容。对于下列实例的原料不必须经由其方法描述于其它实施例中的特定制备途径制得。用于实例中的缩写如下：pXRD为粉末X射线衍射，wt％为由HPLC测量的重量百分比(使用校准标准)，a％为由HPLC在230nm波长处测量的面积百分比，而DSC为差示扫描量热法。

制备例中所用的分析方法描述于下文或特征例中。

高效液相色谱法(HPLC)

HPLC用于确定化合物1和中间体的纯度。使用具有DAD/UV检测器和反相柱(AgilentSB C8(4.6×150)mm，3.5μm，部件号863953-906)的Agilent 1100/1200系列HPLC系统。流量为1mL/min，运行时间为27分钟，注射体积为3.0μL，并且柱箱温度为40℃。使用根据表1的移动相梯度，其中移动相A为0.03体积％的正磷酸，并且移动相B为乙腈(HPLC等级)。流动相A通过将0.3mL正磷酸(AR等级)与999.7mL去离子水充分混合而制得。标准溶液通过一式两份将22.0±2.0mg分析标准物称量到单独的50mL容量瓶中，溶解并且用稀释剂稀释而制得。样品通过将40.0±2.0mg样品称量到100mL标准容量瓶中，溶解并且用稀释剂稀释而制得。为了分析，使HPLC系统和柱与初始移动相平衡。在色谱分离序列中，测定空白样品、标准样品和测试样品。化合物1的保持时间为约22.2分钟。出现在空白样品中的波峰不整合，整合所有其它波峰，并且由样品层析报告a％纯度。对于重量％确定，根据标准样品校准测试样品的浓度。

表1

移动相梯度表

时间(分钟)	移动相A的体积分数(％)	移动相A的体积分数(％)
			0	85	15
18	50	50
			24	0	100
27	0	100

质子核磁共振( ¹ H-NMR)

在Bruker Advance 300/400仪器上进行质子-NMR分析。操作频率为400MHz，光谱频率范围为0-16ppm，延迟时间为2秒，脉冲宽度为12μs，最小扫描数为8。通过称重约0.01g的样品或参考标准物，加入0.6mL的DMSO-d₆以溶解内容物并转移至NMR管中，制备样品。氘代DMSO(DMSO-d₆)得自Cambridge Isotope Laboratory。以距四甲基硅烷的低场ppm数为单位记录1HNMR光谱；“s”表示单峰，“d”表示双峰，“t”表示三重峰，“m”表示多重峰，“dd”表示双二重峰，并且“br s”表示宽单峰。

制备例1

化合物1多晶型体形式A(形式A)的合成

步骤A：2-(3,5-二氯苯基)丙二酸钠(2:1)的制备

以与制备例2步骤A中所述用于钾盐的相似方式，制备2-(3,5-二氯苯基)丙二酸二钠。

步骤B：2-(3,5-二氯苯基)丙二酰二氯的制备

首先在氮气下用N,N-甲酰基哌啶(0.40g，3.58mmol)处理冰水冷却的草酰氯(91.0g，717mmol)的甲苯(700mL)溶液混合物，然后将2-(3,5-二氯苯基)丙二酸钠(2:1)(70g，239mmol)分成各10g的7个批次，以15分钟间隔加入(观察到气体释出)。观察到温度略微上升，但是用外部冰水浴将温度保持在室温(23–25℃)。30分钟后移除冷却浴，并且在室温下将反应混合物搅拌4小时。然后使反应混合物进一步升温至38-44℃，并且搅拌一小时。一小时后，施加真空，并且在减压(92mmHg)下将混合物搅拌30分钟，以移除挥发性物质和任何多余的草酰氯。蒸馏出小体积的甲苯(15mL)。所得的材料直接用于下一步骤。

步骤C：1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(3,5-二氯苯基)-2-羟基-9-甲基-4-氧代- 4H-吡啶并[1,2-a]吡啶鎓内盐(化合物1)的制备

在冰水浴中将上文步骤B中所得的2-(3,5-二氯苯基)丙二酰二氯化物混合物冷却至0℃。将N-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-甲基-2-吡啶胺(57.27g，239mmol)(如WO 2011/017342实例2步骤A中制备)的EtOAc(700mL)浆液分成各50mL的14个批次，以5分钟间隔加入。搅拌所得混合物，并且使其升至室温过夜。再次用冰水浴将反应混合物冷却至4℃，并且在30分钟内滴加三乙胺(50.76g，502mmol)的EtOAc(70mL)溶液混合物。观察到温度略微上升，但是将温度保持低于11℃。加入后，移除冰水浴，并且在室温下搅拌3h。然后将混合物加热至回流3小时。3小时后，将EtOAc(收集到700mL)在又一3小时内缓慢蒸出，同时加入甲苯(700mL)以替代EtOAc。然后将所得混合物冷却至室温过夜。用含水碳酸钾(99g，717mmol)的水(560mL)溶液稀释所述混合物，并且搅拌40分钟，过滤，并且用水(2次，280mL)和乙酸乙酯(2次，280mL)洗涤所得滤饼。将湿滤饼在50℃的真空炉中干燥6小时，以获得深黄色固体(87.76g，81.4％)；熔点205-206℃。

¹H NMR(CD₃COCD₃)δ9.41–9.39(m,1H)，8.40–8.38(m,1H)，8.14–8.13(m,2H)，7.77(s,1H)，7.67–7.41(m,1H)，7.24–7.23(m,1H)，5.66(s,2H)，2.92(s,3H)。

制备例2

化合物1多晶型体形式B(形式B)的合成

步骤A：2-(3,5-二氯苯基)丙二酸钾(2:1)的制备

在30℃下经由注射器泵，将氢氧化钾(45％水溶液，19g，152.7mmol)在2.5小时内加入到搅拌的2-(3,5-二氯苯基)丙二酸-1,3-二甲酯(20.0g，72.4mmol)的水(40mL)溶液混合物中。观测到温度略微升至30–35℃。所得的白色浆液/悬浮液在3小时内转变成澄清溶液。然后在室温下搅拌混合物16h。

带有冷凝器的Dean-Stark分离器被装配到含甲苯(300mL)的500mL的圆底烧瓶。伴随着加热搅拌甲苯，以保持剧烈回流(内温125℃)。经由注射器泵将2-(3,5-二氯苯基)丙二酸钾(2:1)的水溶液(总计59mL，如上文制备的)经过2h加入到回流的甲苯中。加入期间，温度冷却至115℃。加入期间收集水(43.9g)并且将其除去。加入结束后将温度(115℃)维持1小时，然后将混合物冷却并且在室温下搅拌16小时。过滤冷却的混合物，提供湿滤饼，将其在50℃的真空炉中干燥20小时，获得精细白色固体(23.55g，扣除0.1当量的氢氧化钾后98.6％)，熔点为240–260℃(分解)。

¹H NMR(CD₃COCD₃)δ7.45–7.44(m，2H)，7.23–7.22(m，1H)，4.41(s，1H)。

步骤B：2-(3,5-二氯苯基)丙二酰二氯的制备

首先在氮气下用N,N-二甲基甲酰胺(6滴)处理冰水冷却的草酰氯(13.76g，108.4mmol)的甲苯(100mL)溶液混合物，然后将2-(3,5-二氯苯基)丙二酸钾(2:1)(11.60g，35.67mmol)(步骤A的部分产物)分成各1.9g的6个批次，以15分钟间隔加入(观察到气体释出)。观察到温度略微上升，但是用外部冰水浴将温度保持在室温(23–25℃)。30分钟后移除冷却浴，并且在室温下将反应混合物搅拌2小时。然后在减压(20mmHg)下将混合物搅拌15分钟，以移除挥发性物质和任何多余的草酰氯。所得的材料直接用于下一步骤。

步骤C：1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(3,5-二氯苯基)-2-羟基-9-甲基-4-氧代- 4H-吡啶并[1,2-a]吡啶内盐(化合物1)的制备

在冰水浴中将上文步骤B中所得的2-(3,5-二氯苯基)丙二酰二氯化物混合物冷却至0℃。在20分钟内加入N-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-甲基-2-吡啶胺(8.68g，36.2mmol)(如WO 2011/017342实例2步骤A中制备)的甲苯(80mL)浆液。所得的混合物在0℃下搅拌30分钟，移除冰水浴并且在室温下继续搅拌2h。再次用冰水浴将反应混合物冷却至0℃，并且在30分钟内滴加三乙胺(7.32g，72.3mmol)的甲苯(20mL)溶液混合物。观察到温度略微上升，但是用外部冰水浴将温度保持在23–30℃。在加入完成后将冷却浴移除，并且在室温下将反应混合物搅拌2小时。用水(80mL)稀释混合物，搅拌30分钟，过滤并且用水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)洗涤所得黄色滤饼。将湿滤饼(19.9g)在50℃的真空炉中干燥6小时，获得黄色固体(14.58g，91.8％)；熔点190-191℃。

制备例3

化合物1多晶型体形式A(形式A)的合成

步骤A：2-(3,5-二氯苯基)丙二酸-1,3-二甲酯的制备

向配备顶置式搅拌器、冷凝器和温度计的1000mL烧瓶中，加入1,3-二氯-5-碘苯(99.0g，0.36mol)、丙二酸1,3-二甲酯(91.0g，0.69mol)、碘化铜(I)(4.0g，0.021mol)、2-吡啶甲酸(5.2g，0.042mol)和碳酸铯(350g，1.07mol)的1,4-二氧戊环(600mL)溶液。氮气下将所述反应混合物在90℃下加热3小时。然后将所述混合物冷却至30℃，用水(300mL)和己烷(200mL)稀释并且分配。用饱和的氯化铵水溶液(200mL)洗涤有机相，并且在真空下浓缩成粘稠的油。所得的材料直接用于下一步骤。

步骤B：2-(3,5-二氯苯基)丙二酸的制备

将步骤A的粗制2-(3,5-二氯苯基)丙二酸1,3-二甲酯溶于甲醇(150mL)和水(300mL)中。室温下在30分钟内，向该混合物中加入50％氢氧化钠水溶液(120g，1.5mol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后于冰浴中冷却至10℃。在30分钟内用浓盐酸(135mL，37％)酸化混合物，同时将反应混合物的温度维持低于17℃。用乙酸乙酯(600mL)萃取反应混合物，并且将有机相在真空下浓缩，获得粘稠的油。用二氯甲烷(200mL)处理粗制的油，并且搅拌直至形成稠厚的浆液。过滤浆液，并且在氮封下经由抽滤，室温干燥48小时，获得固体(76.0g，2个步骤后为84％)。

¹H NMR(CD₃COCD₃)δ11.64(br s，2H)，7.56(s，2H)，7.49(s，1H)，4.91(s，1H)。

步骤C：2-(3,5-二氯苯基)丙二酰二氯的制备

向配备顶置式搅拌器、冷凝器、温度计和加料漏斗的500mL 4颈烧瓶中，加入2-(3,5-二氯苯基)丙二酸(21.8g，87.6mmol)、无水二氯甲烷(300mL)、和N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)。室温下在10分钟内向该搅拌的溶液中加入草酰氯(19mL，217mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后在氮气下回流2.5小时。将所得黄色溶液在25℃下减压(20mmHg)浓缩，获得橙色油状粗产物。所得的材料直接用于下一步骤。

步骤D：1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(3,5-二氯苯基)-2-羟基-9-甲基-4-氧代- 4H-吡啶并[1,2-a]吡啶鎓内盐(化合物1)的制备

将上文步骤B中获得的2-(3,5-二氯苯基)丙二酰二氯化物混合物用二氯甲烷(200mL)稀释，并且在冰水浴中冷却至5℃。在10分钟内向该溶液中分批加入N-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-甲基-2-吡啶胺(21g，87.6mmol)(如WO 2011/017342实例2步骤A中所述制得)。将所得黄色浆液在冰浴中搅拌5分钟，然后在15分钟内滴加三乙胺(12.0mL，86mmol)来处理。将混合物在5℃下再保持1小时。过滤所得浆液，并且用冷(5℃)二氯甲烷(50mL)、1N盐酸(50mL×2)和水(200mL)洗涤滤饼。将所得固体在氮封下经由抽滤干燥1天，以提供黄色结晶固体状产物(28.5g，72％)；熔点200-202℃。

制备例4

使用水和甲苯将化合物1的多晶型体形式B转化成形式A

在使用或不使用形式A晶种的情况下，评估作为将化合物1多晶型体形式B转化成形式A的溶剂的甲苯和水。

在实验4a中，在25℃下向配备磁力搅拌器、油浴、迪安-斯塔克装置和温度探头的100mL三颈圆底玻璃烧瓶中，加入去离子水(20mL)，然后加热至90℃。将化合物1的多晶型体形式B(1克；经pXRD确认的多晶型体形式)加入到烧瓶中。将所得浆液进一步加热至95℃，并且搅拌约5小时。然后将所述浆液冷却至28℃，搅拌30分钟并且过滤。将滤出的固体在50℃盘式干燥器中真空干燥约24小时，并且通过HPLC和pXRD来分析。所得样品的X射线衍射图标示化合物1的多晶型体形式B。

在实验4b中，在25℃下向配备顶置式搅拌器、油浴、迪安-斯塔克装置和温度探头的250mL三颈圆底玻璃烧瓶中，加入去离子水(50mL)，然后加热至90℃。将化合物1的多晶型体形式B(1克；经pXRD确认的多晶型体形式)加入到烧瓶中。将所得浆液进一步加热至94℃，并且搅拌30分钟。然后加入额外的1克化合物1多晶型体形式B。接着在94℃下加入化合物1多晶型体形式A的晶种(约20mg)。持续加热和混合约5小时。将所述浆液冷却至28℃，搅拌30分钟并且过滤。将滤出的固体在50℃盘式干燥器中真空干燥约24小时，并且通过HPLC和pXRD来分析。所得样品的X射线衍射图标示多晶型体形式A。

在实验4c中，向配备顶置式搅拌器、油浴和温度探头的100mL三颈圆底玻璃烧瓶中，加入56mL甲苯。25℃下将化合物1的多晶型体形式B(3克；经pXRD确认的多晶型体形式)加入到烧瓶中。在106℃下加热并且搅拌所得浆液。在开始加热后2、4和5小时取出样品。6小时后关闭加热。将所有浆液样品冷却至25℃并且过滤。将滤出的固体在50℃真空下干燥24小时，并且通过pXRD来分析。所有所得样品的X射线衍射图均标示多晶型体形式A，即在开始加热后2小时完成至形式A的形式转化。

在实验4d中，向配备顶置式搅拌器、油浴和温度探头的100mL三颈圆底玻璃烧瓶中，加入56mL甲苯。25℃下将化合物1的多晶型体形式B(3克；经pXRD确认的多晶型体形式)和多晶型体形式A(0.1克；经pXRD确认的多晶型体形式)加入到烧瓶中。在106℃下加热并且搅拌所得浆液。在开始加热后2、4和5小时取出样品。6小时后关闭加热。将所有浆液样品冷却至25℃并且过滤。将滤出的固体在50℃真空下干燥24小时，并且通过pXRD来分析。所有所得样品的X射线衍射图均标示多晶型体形式A，即在开始加热后2小时完成至形式A的形式转化。

实验4a-d的结果总结于下表2中。

表2

通过在水或甲苯中，在具有或没有形式A晶种情况下加热化合物1形式B获得的多晶型体形式

制备例5

使用甲苯将化合物1的多晶型体形式B转化成形式A

向配备顶置式搅拌器、油浴和温度探头的250mL三颈圆底烧瓶中，加入1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(3,5-二氯苯基)-2-羟基-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]吡啶鎓内盐(化合物1)的多晶型体形式B(10.0g，22mmol)和甲苯(186mL)。将所得浆液加热至106℃，并且维持2小时。将所述浆液冷却至环境温度，并且搅拌1小时，然后过滤。将滤出的固体抽吸干燥1小时，然后在50℃真空炉中干燥24小时。经由pXRD(多晶型体形式A) 和HPLC(99.0重量％纯度)分析收集到的黄色固体产物(9.3g，93％收率)。

制备例6

化合物1多晶型体形式B在多种溶剂中的转化

采用一系列溶剂和温度，进行化合物1多晶型体形式B的形式转化实验。如制备例2中所述，制备化合物1的形式B。

在各实验中，用磁力搅拌棒将约1g的化合物1多晶型体形式B分散于螺帽玻璃小瓶内的10mL溶剂中。然后将所述混合物在目标温度搅拌24小时。然后将所述混合物快速经注射滤器过滤。将滤出的固体在40℃真空炉中干燥约24小时，并且通过pXRD来分析。下表3按照所用的溶剂类型和温度示出所得的多晶型体形式。

表3

通过在介于20℃和80℃之间的温度下，在多种溶剂中混合化合物1的形式B获得的多晶型体形式

注意：“-”表示“未检出”。“v/v”表示“按体积计”

制备例7

使用乙酸乙酯的化合物1多晶型体形式B转化

进行一组实验，以评定使用任选与水混合的乙酸乙酯将化合物1的多晶型体形式B转化成形式A所需的条件。根据制备例2制备化合物1的原料。在不同条件下，将由此制得的化合物1的等分试样在乙酸乙酯中或在乙酸乙酯与水的混合物中浆化。

在实例7a中，将约1g的化合物1多晶型体形式B在约60℃下与10mL乙酸乙酯一起搅拌3小时，然后过滤并且在40℃下真空干燥约24小时。经pXRD分析标示为多晶型体形式B。

在实例7b中，将约1g的化合物1多晶型体形式B在约60℃下与10mL乙酸乙酯一起搅拌15小时，然后过滤并且在40℃下真空干燥约24小时。经pXRD分析标示为多晶型体形式A。

在实例7c中，将约1g的化合物1多晶型体形式B在约72℃下与10mL乙酸乙酯一起搅拌。在2、4、6、8和15小时后取样。将样品过滤并且在40℃下真空干燥约24小时。经pXRD分析标示，在2、4和6小时后取出的样品为多晶型体形式B，而在8和15小时后取出的样品为多晶型体形式A。

在实例7d中，将约1g的化合物1多晶型体形式B在约61℃下与10mL乙酸乙酯一起搅拌。在4和15小时后取样。将样品过滤并且在40℃下真空干燥约24小时。经pXRD分析标示，两种样品均为多晶型体形式A。

在实例7e中，将约1g的化合物1多晶型体形式B在约61℃下与6.6mL乙酸乙酯和3.3mL去离子水一起搅拌。在4和15小时后取样。将样品过滤并且在40℃下真空干燥约24小时。经pXRD分析标示，两种样品均为多晶型体形式A。

在实例7f中，将约1g的化合物1多晶型体形式B在约72℃下与6.6mL乙酸乙酯和3.3mL去离子水一起搅拌。在2和4小时后取样。将样品过滤并且在40℃下真空干燥约24小时。经pXRD分析标示，两种样品均为多晶型体形式A。

制备例8

化合物1多晶型体形式A的合成(形式B原位转化)

步骤A：2-(3,5-二氯苯基)丙二酰二氯的制备

在氮气下，向冰水冷却的草酰氯(26.0g，204.7mmol)的甲苯(200mL)溶液混合物中加入N-甲酰基哌啶(0.12g，1.02mmol)。将2-(3,5-二氯苯基)丙二酸钠(2:1)(20g，68.3mmol)分成各5g的4个批次，以15分钟间隔加入(观察到气体释出)。观察到略微放热，但是温度保持在2-5℃。加入完成15分钟后，将冷却浴移除，并且将混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物加热至48℃，并且再搅拌2小时。然后施加真空(50mmHg)30分钟，以移除挥发性物质和任何多余的草酰氯，同时蒸馏出一些甲苯(75mL)。将新鲜的甲苯(80mL)加入到所得材料中，并且将粗制溶液直接用于下一步骤。

步骤B：1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(3,5-二氯苯基)-2-羟基-9-甲基-4-氧代- 4H-吡啶并[1,2-a]吡啶鎓内盐(化合物1)的制备

在冰水浴中将上文步骤A中所得的2-(3,5-二氯苯基)丙二酰二氯化物混合物冷却至3℃。将N-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-甲基-2-吡啶胺(16.36g，68.26mmol)的甲苯(180mL)浆液分成各10mL的18个批次，以3分钟间隔加入。搅拌所得混合物，同时温热18小时。用冰水浴再次将反应混合物冷却至4℃，并且在60分钟内滴加三乙胺(13.81g，136.51mmol)的甲苯(70mL)溶液混合物。观察到略微放热，但是温度保持低于5℃。在加入完成后将冰水浴移除，并且在室温下将混合物搅拌18小时。所得反应混合物包含为多晶型体形式B的标题化合物。

然后将所述混合物加热回流(112℃)，并且在该温度下维持6小时。112℃下约4小时后，原稠厚浆液转变成其中固体颗粒在搅拌暂停时易于沉降的浆液。然后将所得混合物在18小时内冷却至室温。用水(112mL)稀释混合物，搅拌30分钟，过滤并且用水(2×60mL)和乙酸乙酯(2×60mL)洗涤所得滤饼。将湿滤饼在50℃的真空炉中干燥24小时，以获得黄色固体(24.07g，77.89％)。DSC指示m.p.为205.02℃，同时X射线确认该物质为化合物1的多晶型体形式A。

特征例1

化合物1多晶型体形式A的X射线粉末衍射

粉末X射线衍射用于鉴定各种化合物1样品的晶相。用3040型PhilipsX’PERT自动化粉末衍射仪来获得数据。衍射仪配备有自动可变防散射器和发散狭缝、X’CeleratorRTMS检测器和Ni滤光器。辐射为Cu-K(alpha1) (45kV，40mA)。在室温下，使用在θ-θ几何中具有0.02度的等步长和每步320秒的计数时间的连续扫描，收集4至50度2θ的数据。如果需要，用玛瑙研钵和研杵轻微研磨样品，并且在低背景硅样本夹持器上制备成粉末状材料的薄层。使用9.1版MDI/Jade软件与International Committee forDiffraction Data数据库PDF4+2008进行相鉴定。使用MDI/Jade“Find Peaks”程序计算化合物1形式A的衍射最大值，并且列于表4中。

表4

化合物1的多晶型体形式A的2θX射线最大值(以度计)

2θ	2θ	2θ	2θ	2θ	2θ	2θ
							8.036	17.07	24.027	27.419	33.868	40.451	49.143
9.592	18.248	24.481	27.705	36.287	40.975	49.609
							12.866	19.301	24.987	28.19	37.077	42.011
13.719	19.902	25.316	28.923	37.517	42.401
							14.453	22.893	25.951	29.743	37.947	42.528
15.822	23.092	26.267	31.353	39.15	43.912
							16.025	23.336	26.805	31.831	39.439	46.247

特征例2

化合物1多晶型体形式B的X射线粉末衍射图案

粉末X射线衍射用于鉴定各种化合物1样品的晶相。用3040型Philips X’PERT自动化粉末衍射仪来获得数据。衍射仪配备有自动可变防散射器和发散狭缝、X’CeleratorRTMS检测器和Ni滤光器。辐射为Cu-K(alpha1) (45kV，40mA)。在室温下，使用在θ-θ几何中具有0.02度的等步长和每步320秒的计数时间的连续扫描，收集4至50度2θ的数据。如果需要，用玛瑙研钵和研杵轻微研磨样品，并且在低背景硅样本夹持器上制备成粉末状材料的薄层。使用9.1版MDI/Jade软件与International Committee forDiffraction Data数据库PDF4+2008进行相鉴定。使用MDI/Jade“Find Peaks”程序计算化合物1形式B的衍射最大值，并且列于表5中。

表5

化合物1的多晶型体形式B的2θX射线最大值(以度计)

2θ	2θ	2θ	2θ	2θ	2θ	2θ
							5.934	17.248	22.932	28.545	33.312	38.239	44.627
6.654	17.749	24.098	28.912	33.608	38.856	45.207
							9.41	18.805	24.737	29.364	33.978	39.632	45.493
10.983	19.355	24.986	29.918	34.274	40.244	45.874
							11.986	19.909	25.321	30.854	35.478	40.647	48.132
12.772	20.197	25.638	31.305	36.149	40.929	48.916
							15.513	20.555	26.106	31.586	36.569	42.166	49.484
16.211	21.225	26.759	31.972	37.016	42.598
							16.799	22.012	28.045	32.642	37.333	43.154

特征例3

化合物1的多晶型体形式A的单晶X射线衍射

自二氯甲烷中生长多晶型体形式A的适宜单晶。选择具有0.550×0.160×0.140mm近似尺寸的黄色针状物，以用于数据收集并且安装在聚合物环上。使用具有Apex-II检测器的Bruker Platform测角计收集单晶数据。所述衍射仪配备有使用Mo-Kα辐射的入射光束单色仪和单管准直器。在数据收集期间，将晶体在-100℃氮气流中冷却。

使用包括Sainplus和SADABS的Apex-II程序包，将数据编入索引并整合。单斜晶胞参数确定为： β＝92.773(11)°，确定空间群为P21/c。分子量为452.73g/mol，从而给出计算密度为1.645g/cm³，并且对于Z＝4，μ(Mo)＝0.64mm^-1。数据减少获得2θ范围＝3.70至49.38°的3079个独立数据。使用基于Int.Tab.Vol C表4.2.6.8和6.1.1.4的散射因子F²的精化Shelxtl程序包，进行结构解析和精化。最终精化统计包括数据/参数比率＝10.23，对F²的适合度＝1.06，R指标[I>4σ(I)]R1＝0.0535，wR2＝0.1288，R指标(所有数据)R1＝0.0692，wR2＝0.1369，不对称单元包含一个分子。表6和7中列出原子分数坐标(×10⁴)和等效各向同性位移参数。U(eq)定义为正交Uij张量迹线的三分之一。估计的标准偏差示于括号中。

表6

化合物1多晶型体形式A的原子坐标(×10 ⁴ )和等效各向同性位移参数(A ² ×10 ³ )

原子	x	y	z	U(eq)
					Cl(1)	8176(2)	9240(1)	198(1)	43(1)
Cl(2)	2900(2)	2138(1)	2468(1)	45(1)
					Cl(3)	2383(2)	3812(1)	-160(1)	68(1)
S(1)	5084(1)	8211(1)	866(1)	33(1)
					O(1)	2639(4)	6799(2)	1168(1)	40(1)
O(2)	557(4)	5304(2)	3253(1)	35(1)
					N(3)	2174(4)	7635(2)	2192(2)	28(1)
N(5)	1639(4)	6864(2)	3276(2)	29(1)
					N(14)	5536(5)	10066(2)	934(2)	36(1)
C(1)	1967(5)	5865(3)	2199(2)	28(1)
					C(2)	2311(5)	6735(2)	1813(2)	29(1)
C(4)	2051(5)	7711(3)	2926(2)	27(1)
					C(6)	1327(5)	5922(3)	2899(2)	29(1)
C(7)	2371(5)	8559(3)	3347(2)	29(1)
					C(8)	2212(6)	8482(3)	4087(2)	36(1)
C(9)	1784(6)	7620(3)	4426(2)	38(1)
					C(10)	1520(6)	6828(3)	4014(2)	34(1)
C(11)	1843(6)	8466(3)	1683(2)	29(1)
					C(12)	3511(6)	8879(3)	1347(2)	31(1)
C(13)	3981(6)	9827(3)	1315(2)	35(1)
					C(15)	6217(6)	9272(3)	688(2)	34(1)
C(16)	2944(7)	9531(3)	3055(2)	34(1)
					C(17)	2129(5)	4898(3)	1847(2)	29(1)
C(18)	2365(5)	4059(3)	2260(2)	30(1)
					C(19)	2629(5)	3175(3)	1935(2)	33(1)
C(20)	2677(6)	3072(3)	1191(2)	38(1)
					C(21)	2416(6)	3901(3)	783(2)	39(1)
C(22)	2128(6)	4802(3)	1087(2)	36(1)

表7

化合物1多晶型体形式A的氢坐标(×10 ⁴ )和各向同性位移参数(A ² ×10 ³ )

原子	x	y	z	U(eq)
					H(8)	2500(60)	9110(30)	4350(20)	42(11)
H(9)	1690(60)	7610(30)	4980(20)	40(11)
					H(10)	1120(60)	6220(30)	4230(20)	49(13)
H(11)	810(60)	8200(30)	1270(20)	42(11)
					H(11A)	1260(50)	8970(30)	1925(19)	26(10)
H(13)	3400(60)	10340(30)	1520(20)	38(11)
					H(16)	1950(60)	9850(30)	2860(20)	37(12)
H(16A)	3640(70)	9930(40)	3440(30)	67(15)
					H(16B)	3980(60)	9450(30)	2700(20)	48(12)
H(18)	2280(60)	4090(30)	2760(20)	50(13)
					H(20)	2940(50)	2490(30)	986(19)	25(9)
H(22)	1910(60)	5340(30)	780(20)	47(12)

特征例4

化合物1的多晶型体形式B的单晶X射线衍射

自丙酮中生长化合物1多晶型体形式B的适宜单晶。选择具有0.180×0.050×0.050mm近似尺寸的黄色针状物，以用于数据收集并且安装在聚合物环上。使用具有Apex-II检测器的Bruker Platform测角计收集单晶数据。所述衍射仪配备有使用Mo-Kα辐射的入射光束单色仪和单管准直器。在数据收集期间，将晶体在-100℃氮气流中冷却。

使用包括Sainplus和SADABS的Apex-II程序包，将数据编入索引并整合。三斜晶胞参数确定为： α＝82.464(14)°，β＝75.188(14)°，γ＝80.884(14)°，确定空间群为P-1。分子量为452.73g/mol，从而给出计算密度为1.632g/cm³，并且对于Z＝2，μ(Mo)＝0.63mm^-1。数据减少获得2θ范围＝4.28至52.54°的3239个独立数据。使用基于Int.Tab.Vol C表4.2.6.8和6.1.1.4的散射因子F²的精化Shelxtl程序包，进行结构解析和精化。最终精化统计包括数据/参数比率＝12.80，对F²的适合度＝1.02，R指标[I>4σ(I)]R1＝0.0720，wR2＝0.1650，R指标(所有数据)R1＝0.1513，wR2＝0.2097，不对称单元包含一个分子。表8和9中列出原子分数坐标(×10⁴)和等效各向同性位移参数。U(eq)定义为正交Uij张量迹线的三分之一。估计的标准偏差示于括号中。

表8

化合物1多晶型体形式B的原子坐标(×10 ⁴ )和等效各向同性位移参数(A ² ×10 ³ )

原子	x	y	z	U(eq)
					Cl(1)	8065(3)	9188(2)	5621(2)	54(1)
Cl(2)	2300(3)	5071(2)	13892(1)	40(1)
					Cl(3)	2894(3)	10025(2)	11624(2)	47(1)
S(1)	4793(3)	8124(2)	7190(2)	34(1)
					O(1)	2051(7)	7666(5)	9032(4)	36(1)
O(2)	2696(8)	3169(5)	10808(4)	39(1)
					N(3)	2120(8)	5692(6)	8306(4)	24(1)
N(5)	2299(8)	3478(6)	9190(4)	25(1)
					N(14)	5064(9)	8224(6)	5279(4)	38(2)
C(1)	2515(9)	5505(7)	10058(5)	24(2)
					C(2)	2205(9)	6368(8)	9154(5)	29(2)
C(4)	2230(10)	4266(7)	8304(5)	26(2)
					C(6)	2517(9)	4062(8)	10112(5)	27(2)
C(7)	2414(9)	3540(8)	7446(5)	28(2)
					C(8)	2275(10)	2118(8)	7602(6)	34(2)
C(9)	2097(11)	1371(8)	8532(6)	36(2)
					C(10)	2177(10)	2061(7)	9323(6)	30(2)
C(11)	1468(10)	6726(7)	7512(5)	30(2)
					C(12)	3081(10)	7411(7)	6816(6)	32(2)
C(13)	3456(11)	7600(8)	5789(6)	39(2)
					C(15)	5926(11)	8503(7)	5948(5)	31(2)
C(16)	2757(12)	4191(8)	6384(6)	43(2)
					C(17)	2625(9)	6181(7)	10946(5)	26(2)
C(18)	2539(9)	5409(7)	11882(5)	26(2)
					C(19)	2521(9)	6077(7)	12719(5)	25(2)
C(20)	2621(10)	7483(8)	12681(6)	31(2)
					C(21)	2765(10)	8217(8)	11748(6)	33(2)
C(22)	2805(9)	7606(8)	10878(5)	28(2)

表9

化合物1多晶型体形式B的氢坐标(×10 ⁴ )和各向同性位移参数(A ² ×10 ³ )

原子	x	y	z	U(eq)
					H(8A)	2303	1636	7042	41
H(9A)	1924	408	8623	43
					H(10A)	2149	1559	9963	36
H(11A)	856	6234	7117	36
					H(11B)	480	7458	7841	36
H(13A)	2634	7311	5438	47
					H(16A)	2856	3469	5934	64
H(16B)	3961	4612	6211	64
					H(16C)	1679	4918	6313	64
H(18A)	2493	4427	11947	31
					H(20A)	2593	7923	13259	37
H(22B)	2953	8155	10249	34

特征例5

化合物1多晶型体形式A的依赖于温度的X-射线粉末衍射

为评定化合物1多晶型体形式A相对于温度的稳定性，在将形式A的样品从25℃加热至其熔点以上的同时，获得X射线粉末衍射图案。测定是在Advanced Photon Source同步加速器的5-IDD射束线下进行，所述同步加速器位于Argonne National Laboratory(Argonne，IL，USA)。差示扫描量热仪(DSC，DSC600型，Linkam Scientific Instruments，Tadworth，U.K.)以竖直取向安装，使DSC插入到X射线射束中。将DSC置于射束线中，以在高真空下接收100-200μm方形光束。用聚亚酰胺薄膜(8μm厚，DuPont，Wilmington，DE，USA)取代标准石英窗。安装内部热电偶来记录温度。使用圆形电荷耦合元件(CCD)检测器(Mar165型，165mm直径，Marresearch GmbH，Norderstedt，Germany)检测散射自样品的X射线。检测器配备铝制锥体，所述铝锥覆盖检测器，并且从检测器表面延伸100mm。该锥体配备光束截捕器载体和5×3mm铅制光束截捕器。持续用氦气吹扫所述锥体以将空气散射最小化。

将化合物1多晶型体形式A的样品(～20mg)装载到具有密封盖的低质量铝盘(Tzero型，TA Instruments，New Castle，DE，USA)中。使用5mm销冲头将样品在定位填实。使用所述销冲头将样品缓慢压缩至所述盘顶部下方约0.5mm处。使用以适宜芯轴挤压的Tzero将封盖牢固安装。使用小弹簧(3-4圈的215μm粗不锈钢金属丝，7mm线圈直径)来安装，并且使样品盘位于DSC中央。

数据收集期间的运行参数如下。以每分钟10℃的速率将温度从25℃线性上升至250℃，然后以相同速率从250℃线性下降至25℃。使用Linkam CI93温度控制器和LNP冷却泵控制温度。使用Linkam Linksys32软件收集数据。同时但独立收集X射线数据。将波长调整至0.07293nm。将CCD检测器设定为高分辨率，79μm像素大小。样品和CCD检测器之间的距离为115mm。暴露时间为0.1秒，帧率为每10秒1帧。采用注册科学软件SPEC和APS EPICS控制X射线体系。使用与SPEC软件一起工作而编写的宏进行数据简化，以将来自检测器的二维图示简化成使散射X射线强度与散射角相关联的标准一维pXRD图。将所述一维pXRD文件转化成格式，以能够使用9.1版MDI/Jade软件进一步分析。为进行晶形鉴定，将试验样品的pXRD图分别与形式A和B的单晶基准图进行比较。

化合物1多晶型体形式A试验样品的pXRD图在25℃至熔点的整个温度范围均对应于形式A，即未发生至另一种多晶型体的晶体形式转化。

不受理论的任何限制，多晶型体形式A在加热时不存在形式转化表明多晶型体形式A和B之间的单向转变关系，即形式A在25℃至化合物1熔点的整个温度范围内是热力学更稳定的形式。

在样品从其熔融态冷却至室温时，样品仍为无定形的。因此未获得X射线衍射图案。

特征例6

化合物1多晶型体形式A和B的相对稳定性

使化合物1的多晶型体形式A和B经历非竞争性和竞争性互变实验。对于非竞争性实验，仅使用简单起始晶体形式以研究转变为另一种更稳定形式的潜势。对于竞争性实验，将多晶型体形式A和B混合在一起，并且研究向热力学更稳定形式转化的可能性。将一种或多种起始多晶型体形式与多种溶剂在22℃下混合5天，然后过滤。经由HPLC分析滤液，以确定化合物1在测试溶剂中的溶解度。干燥固体，并且通过pXRD分析。所得多晶型体形式和它们在测试溶剂中的溶解度示于表10中。

实验显示，如多晶型体形式B向形式A转化所证实的那样，多晶型体形式A比形式B热力学更稳定。

就丙酮和四氢呋喃溶剂而言，在具有或没有形式A晶种情况下，起始多晶型体均转化成多晶型体形式A。就甲苯、乙酸乙酯和水溶剂而言，起始多晶型体仅在形式A晶种存在时才转化成多晶型体形式A。

不受理论的任何限制，显然存在多晶型体形式A晶种以及向化合物1提供较高溶解度的溶剂，均增加形式B向形式A的转化率。

下文示出实例6a至6j的各个实验详细描述。

在实例6a中，将化合物1的形式B(0.3g)与丙酮(5g)在22℃下混合5天。然后经由注射器滤器(0.45μm玻璃纤维，Whatman GE Autovial型)过滤浆液，并且在40℃真空炉中干燥48小时。经由pXRD分析指示为化合物1形式A。

在实例6b中，将化合物1的形式B(0.3g)和形式A(0.01g)与丙酮(5g)在22℃下混合5天。然后经由注射器滤器(0.45μm玻璃纤维，Whatman GE Autovial型)过滤浆液，并且在40℃真空炉中干燥48小时。经由pXRD分析指示为化合物1形式A。

在实例6c中，将化合物1的形式B(0.3g)与四氢呋喃(5g)在22℃下混合5天。然后经由注射器滤器(0.45μm玻璃纤维，Whatman GE Autovial型)过滤浆液，并且在40℃真空炉中干燥48小时。经由pXRD分析指示为化合物1形式A。

在实例6d中，将化合物1的形式B(0.3g)和形式A(0.01g)与四氢呋喃(5g)在22℃下混合5天。然后经由注射器滤器(0.45μm玻璃纤维，Whatman GE Autovial型)过滤浆液，并且在40℃真空炉中干燥48小时。经由pXRD分析指示为化合物1形式A。

在实例6e中，将化合物1的形式B(0.3g)与甲苯(5g)在22℃下混合5天。然后经由注射器滤器(0.45μm玻璃纤维，Whatman GE Autovial型)过滤浆液，并且在40℃真空炉中干燥48小时。经由pXRD分析指示为化合物1形式B。

在实例6f中，将化合物1的形式B(0.3g)和形式A(0.01g)与甲苯(5g)在22℃下混合5天。然后经由注射器滤器(0.45μm玻璃纤维，Whatman GE Autovial型)过滤浆液，并且在40℃真空炉中干燥48小时。经由pXRD分析指示为化合物1形式A。

在实例6g中，将化合物1的形式B(0.3g)与乙酸乙酯(5g)在22℃下混合5天。然后经由注射器滤器(0.45μm玻璃纤维，Whatman GE Autovial型)过滤浆液，并且在40℃真空炉中干燥48小时。经由pXRD分析指示为化合物1形式B。

在实例6h中，将化合物1的形式B(0.3g)和形式A(0.01g)与乙酸乙酯(5g)在22℃下混合5天。然后经由注射器滤器(0.45μm玻璃纤维，Whatman GE Autovial型)过滤浆液，并且在40℃真空炉中干燥48小时。经由pXRD分析指示为化合物1形式A。

在实例6i中，将化合物1的形式B(0.3g)与去离子水(5g)在22℃下混合5天。然后经由注射器滤器(0.45μm玻璃纤维，Whatman GE Autovial型)过滤浆液，并且在40℃真空炉中干燥48小时。经由pXRD分析指示为化合物1形式B。

在实例6j中，将化合物1的形式B(0.3g)和形式A(0.01g)与去离子水(5g)在22℃下混合5天。然后经由注射器滤器(0.45μm玻璃纤维，Whatman GE Autovial型)过滤浆液，并且在40℃真空炉中干燥48小时。经由pXRD分析指示为化合物1形式A。

表10

22℃下在多种溶剂中的相对稳定性实验结果

特征例7

化合物1多晶型体形式A和B在高温下的相对稳定性

使化合物1的多晶型体形式A和B经历竞争性互变实验。在所期望的温度下，将等量的起始多晶型体形式A和B在乙酸乙酯(每克化合物110g乙酸乙酯)中混合约48小时，然后过滤并且干燥。经由pXRD分析干燥的固体。在40和60℃下，如表11中所示，获得多晶型体形式A，表示多晶型体形式A在所用温度下是热力学更稳定的形式。

表11

高温下的相对稳定性实验结果

特征例8

差示扫描量热实验

观察到，化合物1多晶型体形式A的DSC热谱曲线表现出急剧的熔融吸热，具有约201℃的起始温度，约204℃的信号最大值，和82-84J/g的熔化热。

观察到，化合物1多晶型体形式B的DSC热谱曲线表现出急剧的熔融吸热，具有约190℃的起始温度，约192℃的信号最大值，和约65J/g的熔化热。

下表12总结了两种单独制备的样品的DSC结果，所述样品各分别为多晶型体形式A和形式B。

不受理论的任何限制，可得出结论，多晶型体形式A与形式B相比熔点更高，表明形式A比形式B热力学更稳定。形式A的熔化热较高，表明两种形式之间的单向转变关系，即形式A在低于熔融温度的任何温度下是热力学更稳定的。这依据熔化热规则(比照例如R.Hilfiker(编辑)，“Polymorphism in the Pharmaceutical Industry”，2006，Wiley-VCH，Weinheim，Germany)。

表12

化合物1多晶型体形式A和B的DSC结果

特征例9

化合物1多晶型体形式A和B的固-液分离效率

观测到，化合物1多晶型体形式B的平均粒度一致小于多晶型体形式A。此可易于在浆液形式转化实验中，在多晶型体形式B制备形式A期间观察到：当形式B颗粒悬浮于溶剂中时，所述颗粒在关闭搅拌时仍保持悬浮。然而，在形式B在浆液中转化成形式A后，关闭搅拌后颗粒开始迅速沉降至烧瓶底部，表示形式A晶体的粒度增加。晶体密度增加也可能造成沉降速度增加；然而发现，两种多晶型体形式的密度非常相似(形式A为1.597g/cm³，而形式B为1.582g/cm³，二者均由氦气测比重法测得)。在商业生产中，高粒度和沉降速度对固-液分离操作而言均为重要的工艺优势。平均粒度大通过提高过滤速度，使吞吐量更高，降低滤饼分裂和所得滤液旁通倾向，提高滤饼洗涤效率和提高产品纯度，改善了过滤和离心步骤。

在独立实验中，分别根据制备例1和2，制备约90克化合物1多晶型体形式A和B。使用实验室吸滤器将固体从它们的反应物料中滤出。测定完成过滤的时间(由没有其它液体从过滤器中滴出标示)，并且列于表12中。发现多晶型体形式B的过滤时间比多晶型体形式A的过滤时间长3倍。

因此，在化合物1的制造制程中，多晶型体形式A的过滤性质一般比多晶型体形式B的那些过滤性质更加适宜。

表12

完成90g化合物1多晶型体形式A和B的过滤所需的时间

形式	过滤时间
		A	0.9分钟
B	3.0分钟

特征例10

化合物1多晶型体形式A和B的粒度分布

在观察到多晶型体形式A与多晶型体形式B相比沉降速度增加(见特征例9)后，测定两种形式的粒度分布。根据制备例2制备化合物1形式B。根据制备例5，将一些由此制得的形式B转化成形式A。形式A和B样品在分散于去离子水中后，使用激光衍射粒度分析仪(Mastersizer 2000型，得自Malvern Instruments，Malvern，UK)测定它们的粒度分布。粒度分布参数D10、D50和D90报导于下表13中，其中D50代表分布的中值粒度，即50％颗粒小于所述尺寸而50％颗粒大于所述尺寸。D10代表所有颗粒中10％小于所述尺寸的粒度。类似地，D90代表所有粒子中90％小于所述尺寸的粒度。体积加权平均粒度D[4,3]也被报导。

多晶型体形式A的粒度分布与形式B相比，提供了显著的工业优点。那些包括不论使用过滤还是离心，形式A的固-液分离效率增加。其次，形式A在固体状态下提供改善的处理特性，这归因于形式A实质上缺乏非常精细的颗粒部分(低于约10μm)，致使滤布堵塞减少，粉尘减少，操作人员曝露程度和多项产品生产工厂中的交错污染降低，并且粉尘爆炸的可能性下降。

表13

化合物1多晶型体形式A和B的粒度分布参数

形式	D10	D50	D90	D[4,3]
					A	13μm	34μm	73μm	39μm
B	0.6μm	3.2μm	19μm	6.8μm

特征例11

化合物1形式B至形式A转化期间晶体沉降速度的增加

该实例示出，在化合物1浆液中，多晶型体形式B转化成形式A的同时，沉降速度增加。

根据制备例2制备化合物1形式B。向配备加热套和回流冷凝器的干净搅拌反应器(1000升玻璃内衬的钢制反应器)中加入甲苯(592L)。然后在25℃下将化合物1多晶型体形式B(39.4kg)加入到反应器中。缓慢升温，直至温度达到103至106℃。然后将反应温度在103至106℃之间维持6小时(同时使冷凝的蒸气返回至反应器)。在表13所示的时间取出浆液样品，其中时间0表示所述浆液温度第一次到达103℃的时间。取出各样品后，暂时关闭搅拌以观察晶体的沉降。在第0、2.5和3.0小时的时候，未观察到沉降。在第3.5、4.0和4.5小时观察到晶体快速沉降。

6小时后，将反应物料冷却至25℃。过滤固体并且用甲苯洗涤。将固体在过滤器上抽吸干燥，然后在50-55℃下干燥，直至甲苯含量低于0.3重量％。还将实验期间取出的浆液样品过滤和干燥。然后经由粉末XRD分析所有干燥样品的多晶型体形式(参见表13)。

由表13显而易见，多晶型体形式B转化成形式A的同时，晶体沉降速度增加。

表13

晶体形式转化实验过程期间的沉降行为和多晶型体形式

*经由粉末X射线衍射；暂时关闭叶轮后

制剂/效用

化合物1的固体形式将一般用作组合物即制剂中的无脊椎害虫防治活性成分，其中至少一种附加组分选自表面活性剂、固体稀释剂和液体载体(即载有活性物质或可能的其它组分的液体流体；还称为液体稀释剂)。选择所述制剂或组合物成分，以与所述活性成分的物理特性、应用方式和周边环境因素诸如土壤类型、水分和温度相符合。

无脊椎害虫防治活性成分的可用制剂一般包括液体和固体组合物。液体组合物包括溶液(如可乳化浓缩物)、乳液(包括微乳液)、分散体和悬浮液、以及这些形式的组合(如浓悬乳液)。术语“悬浮液”尤其是指通过加入化学添加剂以最小化或停止活性成分沉降而稳定的颗粒分散体。在颗粒的分散体或悬浮液中(如含水悬浮液浓缩物和油分散体制剂)，液体载体形成颗粒(如化合物1的固体形式)分散或悬浮于其中的连续液相。在组合颗粒悬浮液或分散体与包含第二(不混溶)液体的乳液(如浓悬乳液制剂)的组合物中，液体载体形成连续液相，不仅颗粒悬浮于其中，而且第二液体的液滴(即非连续液相)乳化于其中。

根据形成连续液相的液体载体的性质，分散体和悬浮液可为含水的(即主要包含水作为液体载体)或非水的(即包含水不混溶的有机化合物作为液体载体，通常称为“油”)。含水液体组合物的一般类型包括可溶性浓缩物、悬浮液浓缩物、胶囊悬浮液、浓缩乳液、微乳液以及浓悬乳液。因此在浓悬乳液中，形成连续液相的液体载体是含水的(即包含水作为其主要组分)，并且水不混溶的液体组分乳化于所述含水液体载体中。非水液体组合物的一般类型包括可乳化浓缩物、可微乳化浓缩物、可分散浓缩物以及油分散体。悬浮液浓缩物包含分散于连续液相中的颗粒，并且在加入水中时作为颗粒分散体存在。浓悬乳液和油分散体形成颗粒分散体和乳液，它们在加入水中时共存，其中这些相中的一种或多种可包含活性成分。(在本发明组合物中，颗粒分散体包含化合物1的固体形式。)

固体组合物的一般类型包括粉剂、粉末、颗粒、粒料、小粒、锭剂、片剂、填充膜(包括种子包衣)等，它们可为水分散性的(“可润湿的”)或水溶性的。除了通常在液体和固体制剂两种类型中具有应用以外，由成膜液体形成的膜和包衣对于种子处理尤其可用。可包封(包括微包封)活性成分，并且进一步形成液体悬浮液或分散体或形成固体制剂，以在施用至目标时保护活性成分或者控制或延缓活性成分的释放。另选地，可将包含活性成分的整个制剂包封(或“包覆”)。包封还可控制或延缓活性成分的释放。可制备高强度组合物并用作中间体，以用于后续制备较低强度液体和固体制剂。

可喷雾的制剂通常在喷雾前分散在适宜的介质中。将此类液体制剂和固体制剂配制成易于在喷雾介质(通常为水)中稀释的制剂。喷洒体积的范围可以为每公顷约一升至数千升，但更通常为每公顷约十至数百升。可喷雾的制剂可在水槽中与水或另一种适宜的介质混合，以通过空中或地面施用来处理叶，或者施用到植物的生长介质中。液体和干燥制剂可直接定量加入滴灌系统中，或者在种植期间定量加入垄沟中。液体和固体制剂可在种植前的种子处理时施用到作物和其它期望植被的种子上，以通过全身吸收来保护发育中的根部和其它地下植物部分和/或叶。

尽管根据本发明的化合物1的固体形式可通过与溶解所述固体形式的溶剂组合，用于制备液体溶液、可乳化浓缩物和乳液，但是所述固体形式仅可在包含作为固体(例如颗粒)的化合物1的配制组合物中保持它们的同一性。本发明的无脊椎害虫防治组合物中，所述组合物包含至少一种化合物1的固体形式，因此包含含有化合物1的液体组合物(如分散体、悬浮液、浓悬乳液)和化合物1的固体组合物。

虽然化合物1的所有多晶型体形式和无定形固体形式均可用于制备本发明的无脊椎害虫防治组合物，但是多晶型体形式A尤其可用于形成无脊椎害虫防治组合物，尤其是具有优异物理和化学稳定性的液体组合物。尽管当分离并且维持在接近室温时，化合物1的所有多晶型体形式和无定形固体形式相对稳定(亚稳定)，然而它们相对于多晶型体形式A是热动力学不稳定的。因此，它们本质上易转变为多晶型体形式A。与水分接触、经受更高温度或长时间段可促进转变为更稳定的晶体形式。与溶剂接触一般也促进晶体形式的转变。因此，包含化合物1的其它多晶型体形式、多晶型体形式混合物或无定形固体形式的液体组合物尤其易于自发重结晶成多晶型体形式A。由于晶核生成极少并且生长缓慢，形成的多晶型体形式A结晶将较少且较大。这可造成降低的生物功效以及增加的活性成分沉淀，因为高生物活性和悬浮性取决于分散于液体组合物中小粒度的固体活性成分。使用多晶型体形式A制备无脊椎害虫防治组合物，避免了稍后在组合物中重结晶的风险。另外，包含比形式A较不稳定的晶体形式的制剂在晶体形式的比率改变时，在其储存寿命过程中可能改变其生物活性。由于所需的使用率(每公顷的活性成分量)将不可预期地改变，因此这一般是高度非期望的。因此，值得注意的是本发明的包含化合物1多晶型体形式A的无脊椎害虫防治组合物。

包含至少一种化合物1的固体形式的液体和固体制剂两者将通常包含有效量的活性成分、固体稀释剂或液体载体、以及表面活性剂，所述量在以下近似范围内，其合计达100重量％。在包含至少一种化合物1的固体形式的本发明组合物中，活性成分(即化合物1的固体形式和任选地其它活性成分)、稀释剂和表面活性剂组分的量的大致范围如下：

固体稀释剂包括，例如，粘土诸如膨润土、蒙脱土、绿坡缕石和高岭土、石膏、纤维素、二氧化钛、氧化锌、淀粉、糊精、糖(例如乳糖、蔗糖)、硅石、滑石、云母、硅藻土、尿素、碳酸钙、碳酸钠和碳酸氢钠以及硫酸钠。典型的固体稀释剂描述于Watkins等人的Handbookof Insecticide Dust Diluents and Carriers第2版(Dorland Books，Caldwell，NewJersey)中。

液体稀释剂包括，例如，水、N,N-二甲基烷酰胺(例如N,N-二甲基甲酰胺)、柠檬烯、二甲基亚砜、N-烷基吡咯烷酮(例如N-甲基吡咯烷酮)、乙二醇、三甘醇、丙二醇、双丙二醇、聚丙二醇、碳酸亚丙酯、碳酸亚丁酯、石蜡(例如石蜡油、正链烷烃、异链烷烃)、烷基苯、烷基萘、甘油、三乙酸甘油酯、山梨醇、甘油三乙酸酯、芳烃、脱芳脂族化合物、烷基苯、烷基萘、酮(诸如环己酮、2-庚酮、异佛乐酮和4-羟基-4-甲基-2-戊酮)、乙酸酯(诸如乙酸异戊酯、乙酸己酯、乙酸庚酯、乙酸辛酯、乙酸壬酯、乙酸十三烷基酯和乙酸异冰片酯)、其它酯(诸如烷基化乳酸酯、二元酯和γ-丁内酯)、并且可以是直链、支化的、饱和或不饱和的醇(诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正己醇、2-乙基己醇、正辛醇、癸醇、异癸醇、异十八醇、鲸蜡醇、月桂醇、十三烷醇、油醇、环己醇、四氢糠醇、双丙酮醇和苄醇)。液体稀释剂还包括饱和和不饱和脂肪酸(通常为C₆–C₂₂)的甘油酯，如植物种子和果实的油(例如橄榄油、蓖麻油、亚麻籽油、芝麻油、谷物(玉米)油、花生油、葵花籽油、葡萄籽油、红花油、棉籽油、大豆油、油菜籽油、椰子油和棕榈仁油)、动物源脂肪(例如牛脂、猪脂、猪油、鳕鱼肝油、鱼油)、以及它们的混合物。液体稀释剂还包括烷基化(例如甲基化、乙基化、丁基化)脂肪酸，其中脂肪酸可通过得自植物和动物源的甘油酯的水解获得，并且可通过蒸馏纯化。典型的液体稀释剂描述于Marsden的Solvents Guide第2版(Interscience，New York，1950)中。

本发明的固体组合物和液体组合物通常包含一种或多种表面活性剂。当添加至液体中时，表面活性剂(还被称为“表面活性试剂”)通常修饰、最通常降低液体的表面张力。根据表面活性剂分子中的亲水基团和亲脂基团的性质，表面活性剂可用作润湿剂、分散剂、乳化剂或消泡剂。

表面活性剂可分为非离子的、阴离子的或阳离子的。用于本发明组合物的非离子表面活性剂包括但不限于：醇烷氧基化物诸如基于天然醇和合成醇(其可为支链或直链的)并且由醇和环氧乙烷、环氧丙烷、环氧丁烷或它们混合物制备的醇烷氧基化物；胺乙氧基化物、烷醇酰胺和乙氧基化烷醇酰胺；烷氧基化的甘油三酯，诸如乙氧基化的大豆油、蓖麻油和油菜籽油；烷基酚烷氧基化物，诸如辛基酚乙氧基化物、壬基酚乙氧基化物、二壬基酚乙氧基化物和十二烷基酚乙氧基化物(由酚和环氧乙烷、环氧丙烷、环氧丁烷或它们的混合物制得)；由环氧乙烷或环氧丙烷制得的嵌段聚合物和其中末端嵌段由环氧丙烷制得的反式嵌段聚合物；乙氧基化的脂肪酸；乙氧基化的脂肪酯和油；乙氧基化的甲酯；乙氧基化的三苯乙烯基苯酚(包括由环氧乙烷、环氧丙烷、环氧丁烷或它们的混合物制得的那些)；脂肪酸酯、甘油酯、羊毛脂基衍生物、多乙氧基化酯(诸如多乙氧基化脱水山梨糖醇脂肪酸酯、多乙氧基化山梨醇脂肪酸酯和多乙氧基化甘油脂肪酸酯)；其它脱水山梨糖醇衍生物，诸如脱水山梨糖醇酯；聚合物表面活性剂，诸如无规共聚物、嵌段共聚物、醇酸peg(聚乙二醇)树脂、接枝或梳型聚合物以及星型聚合物；聚乙二醇(peg)；聚乙二醇脂肪酸酯；基于硅氧烷的表面活性剂；和糖衍生物，诸如蔗糖酯、烷基多聚糖苷和烷基多糖。

可用的阴离子表面活性剂包括但不限于：烷芳基磺酸及其盐；羧化醇或烷基苯酚乙氧基化物；二苯基磺酸酯衍生物；木质素和木质素衍生物，诸如木质素磺酸盐；马来酸或琥珀酸或它们的酸酐；烯烃磺酸酯；磷酸酯，诸如醇烷氧基化物的磷酸酯、烷基酚烷氧基化物的磷酸酯、和苯乙烯基苯酚乙氧基化物的磷酸酯；基于蛋白的表面活性剂；肌氨酸衍生物；苯乙烯基苯酚醚硫酸盐；油和脂肪酸的硫酸盐和磺酸盐；乙氧基化的烷基苯酚的硫酸盐和磺酸盐；醇的硫酸盐；乙氧基化醇的硫酸盐；胺和酰胺的磺酸盐，诸如N,N-烷基牛磺酸盐；苯、异丙基苯、甲苯、二甲苯以及十二烷基苯和十三烷基苯的磺酸盐；缩聚萘的磺酸盐；萘和烷基萘的磺酸盐；石油馏分的磺酸盐；磺基琥珀酰胺酸盐；以及磺基琥珀酸盐和它们的衍生物，诸如二烷基磺基琥珀酸盐。

可用的阳离子表面活性剂包括但不限于：酰胺和乙氧基化的酰胺；胺诸如N-烷基丙二胺、三亚丙基三胺和二亚丙基四胺，和乙氧基化的胺、乙氧基化的二胺以及丙氧基化的胺(由胺和环氧乙烷、环氧丙烷、环氧丁烷或它们的混合物制得)；胺盐诸如胺乙酸盐和二胺盐；季铵盐，如简单季盐、乙氧基化季盐和二季盐；以及氧化胺，诸如烷基二甲基胺氧化物和二-(2-羟基乙基)-烷基胺氧化物。

还可用于本发明组合物的是非离子表面活性剂和阴离子表面活性剂的混合物，或非离子表面活性剂和阳离子表面活性剂的混合物。非离子、阴离子和阳离子表面活性剂以及它们被推荐的用途公开于多个已公布的参考文献中，包括由McCutcheon’s Division，The Manufacturing Confectioner Publishing Co.出版的McCutcheon’s Emulsifiersand Detergents，北美和国际年鉴版；Sisely和Wood的Encyclopedia of Surface ActiveAgents，Chemical Publ.Co.，Inc.，New York，1964；以及A.S.Davidson和B.Milwidsky的Synthetic Detergents，第七版，John Wiley and Sons，New York，1987。

本发明的组合物还可包含本领域中技术人员已知为辅助制剂的制剂助剂和添加剂(其中的一些也可被认为起到固体稀释剂、液体稀释剂或表面活性剂的作用)。此类制剂助剂和添加剂可控制：pH(缓冲剂)、加工期间的发泡(消泡剂诸如聚有机硅氧烷)、活性成分的沉降(悬浮剂)、粘度(触变或假塑性增稠剂)、容器中的微生物生长(抗微生物剂)、产品冷冻(防冻剂)、颜色(染料/颜料分散体)、洗脱(成膜剂或粘着剂)、蒸发(防蒸发剂)以及其它制剂属性。成膜剂包括例如聚乙酸乙烯酯、聚乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯醇共聚物和蜡。制剂助剂和添加剂的例子包括由McCutcheon’s Division，Manufacturing Confectioner Publishing Co.出版的McCutcheon’s Volume 2：Functional Materials，北美和国际年鉴版；以及PCT公开WO 03/024222中列出的那些。

通常通过将活性成分溶于溶剂中或通过在液体或干燥稀释剂中研磨，将化合物1的固体形式和任何其它活性成分掺入本发明的组合物中。可通过简单地混合所述成分来制备溶液，包括可乳化浓缩物。如果用作乳油的液体组合物的溶剂是水不混溶的，则通常加入乳化剂以使含有活性物质的溶剂在用水稀释时乳化。可使用介质磨湿磨具有至多2000μm粒径的活性成分浆液，以获得具有低于3μm平均直径的颗粒。含水浆液可制成成品悬浮液浓缩物(参见例如U.S.3,060,084)或者通过喷雾干燥进一步加工以形成水分散性颗粒。干制剂通常需要干研磨步骤，其产生2至10μm范围内的平均粒径。粉剂和粉末可通过共混和碾磨(如用锤磨机或流能磨)制备。可通过将活性物质喷雾在预成形颗粒载体上或通过附聚技术来制备颗粒剂和球剂。参见Browning的“Agglomeration”，Chemical Engineering，1967年12月4日，第147–48页；Perry’s Chemical Engineer’s Handbook，第4版，McGraw-Hill，NewYork，1963，第8–57页和后文，以及WO 91/13546。球剂可以如U.S.4,172,714中所述来制备。水分散性和水溶性颗粒剂可如U.S.4,144,050、U.S.3,920,442和DE 3,246,493中所教导的来制备。片剂可如U.S.5,180,587、U.S.5,232,701和U.S.5,208,030中所教导的来制备。膜剂可如GB 2，095,558和U.S.3,299,566中所教导的来制备。

关于制剂领域进一步的信息，参见T.S.Woods的Pesticide Chemistry andBioscience，The Food-Environment Challenge中的“The Formulator’s Toolbox-Product Forms for Modern Agriculture”，T.Brooks和T.R.Roberts编辑，Proceedingsof the 9th International Congress on Pesticide Chemistry，The Royal Society ofChemistry，Cambridge，1999，第120-133页。还参见U.S.3,235,361，第6栏，第16行至第7栏，第19行和实例10-41；U.S.3,309,192，第5栏，第43行至第7栏，第62行和实例8、12、15、39、41、52、53、58、132、138-140、162-164、166、167和169-182；U.S.2,891,855，第3栏，第66行至第5栏，第17行和实例1-4；Klingman的Weed Control as a Science，John Wiley andSons，Inc.，New York，1961，第81–96页；Hance等人的Weed Control Handbook，第8版，Blackwell Scientific Publications，Oxford，1989；以及Developments in formulationtechnology，PJB Publications，Richmond，UK，2000。

示出以下制剂实例以进一步说明，但不以任何方式限制本公开。所有百分比按重量给出，并且所有制剂使用常规技术制备。无需进一步说明，据信本领域技术人员使用以上叙述和参考文献可将本发明利用至其最大限度。

制剂实例A

高强度浓缩物

化合物1的多晶型体形式A 98.5％

二氧化硅气凝胶 0.5％

合成无定形精细二氧化硅 1.0％

制剂实例B

可润湿的粉末

制剂实例C

颗粒

化合物1的多晶型体形式A 10.0％

绿坡缕石颗粒剂(低挥发性物质，0.71/0.30mm； 90.0％

U.S.S.No.25-50筛)

制剂实例D

挤出粒料

制剂实例E

乳油

化合物1的多晶型体形式A和B 10.0％

聚氧乙烯山梨醇六油酸酯 20.0％

C₆–C₁₀脂肪酸甲酯 70.0％

制剂实例F

微乳液

制剂实例G

种子处理剂

聚有机硅 0.20％

着色剂红色染料 0.05％

水 65.75％

制剂实例H

肥料棍

化合物1的固体形式对抵抗广谱无脊椎害虫表现出活性。这些害虫包括栖息于多种周边环境诸如例如植物叶片、根茎、土壤、收割的作物或其他食品、建筑物或动物皮毛中的无脊椎害虫。这些害虫包括例如以叶片(包括叶片、茎杆、花朵和果实)、种子、木材、纺织物纤维或动物血液或组织为食的无脊椎害虫，从而这些害虫对例如生长或储藏的农作物、森林作物、温室作物、观赏植物、苗圃作物、储藏的食品或纤维制品、或住房或其他结构或它们的内容物造成损坏或损害，或对动物健康或公共卫生有害。本领域的技术人员将会知道，不是所有的化合物均对所有害虫的整个生长阶段具有同样的功效。

因此，化合物1的固体形式以及它们的组合物在农业上可用于保护大田作物免受植食性无脊椎害虫的侵害，并且还在非农业上用于保护其它园艺作物和植物免受植食性无脊椎害虫的侵害。此用途包括保护包含基因工程(即转基因)或诱变改性引入而提供有利性状的遗传物质的作物和其他植物(即农学和非农学)。此类性状的例子包括除草剂耐受性、植食性害虫(例如昆虫、螨虫、蚜虫、蜘蛛、线虫动物、蜗牛、植物病原性真菌、细菌和病毒)抗性、改善的植物生长、对不利生长条件(诸如高温或低温、低土壤水分或高土壤水分和高盐度)增加的耐受性、增加的开花或结果、更大的收获量、更快的成熟、更高质量和/或营养价值的所收获产物、或改善的所收获产物的储藏或加工特性。可将转基因植物改性，以表达多种性状。包含通过基因工程或诱变提供的性状的植物的例子包括表达杀昆虫苏云金芽孢杆菌毒素的各种谷物、棉花、大豆和马铃薯，诸如YIELD和以及各种耐除草剂的谷物、棉花、大豆和油菜籽诸如和以及表达N-乙酰转移酶(GAT)以提供对草甘膦除草剂抗性的作物，或包含HRA基因、提供对除草剂的抗性、抑制乙酰乳酸合酶(ALS)的作物。化合物1的固体形式以及它们的组合物可与通过基因工程引入或通过诱变改性的特征协同相互作用，从而增强特征的表型表达或功效，或增加本发明化合物和组合物的寄生性线虫防治功效。具体地，化合物1的固体形式以及它们的组合物可与对无脊椎害虫具有毒性的蛋白质或其它天然产品的表型表达协同相互作用，以提供对这些害虫的大于累加的防治。

本发明的组合物还可任选地包含植物营养素，例如包含至少一种植物营养素的肥料组合物，所述植物营养素选自氮、磷、钾、硫、钙、镁、铁、铜、硼、锰、锌和钼。值得注意的是包含至少一种肥料组合物的组合物，所述肥料组合物包含至少一种植物营养素，所述植物营养素选自氮、磷、钾、硫、钙和镁。还包含至少一种植物营养素的本发明的组合物可为液体或固体的形式。值得注意的是颗粒剂、小棍或片剂形式的固体制剂。通过将本发明的化合物或组合物与肥料组合物连同配制成分混合，然后通过诸如制粒或挤出的方法制备制剂，可制备包含肥料组合物的固体制剂。另选地，通过将本发明的化合物或组合物在挥发性溶剂中的溶液或悬浮液喷雾到先前制备的尺寸稳定的混合物形式(例如颗粒剂、小棍或片剂)的肥料组合物上，然后蒸发所述溶剂，可制备固体制剂。

农学或非农学无脊椎害虫的例子包括：鳞翅目的卵、幼虫和成虫，诸如夜蛾科的行军虫、切根虫、尺蠖和棉铃虫(如大螟(Sesamia inferens Walker)、玉米螟(Sesamianonagrioides Lefebvre)、亚热带粘虫(Spodoptera eridania Cramer)、秋粘虫(Spodoptera fugiperda J.E.Smith)、甜菜夜蛾(Spodoptera exigua Hübner)、棉叶虫(Spodoptera littoralis Boisduval)、黄带粘虫(Spodoptera ornithogalli Guenée)、小地老虎(Agrotis ipsilon Hufnagel)、黎豆夜蛾(Anticarsia gemmatalis Hübner)、老虎虫(Lithophane antennata Walker)、甘蓝夜蛾(Barathra brassicae Linnaeus)、大豆夜蛾(Pseudoplusia includens Walker)、粉纹夜蛾(Trichoplusia ni Hübner)、烟草蚜虫(Heliothis virescens Fabricius))；螟蛾科的钻蛀虫、鞘蛾、结网毛虫、松果梢斑螟、菜青虫和雕叶虫(例如欧洲玉米螟(Ostrinia nubilalis Hübner)、脐橙螟(Amyeloistransitella Walker)、玉米根部结网毛虫(Crambus caliginosellus Clemens)、草地螟(螟蛾科：草螟亚科)诸如稻切葉野螟(Herpetogramma licarsisalis Walker)、甘蔗二点螟(Chilo infuscatellus Snellen)、番茄小钻蛀虫(Neoleucinodes elegantalis Guenée)、稻纵卷叶螟(Cnaphalocerus medinalis)、葡萄卷叶虫(Desmia funeralis Hübner)、甜瓜野螟(Diaphania nitidalis Stoll)、卷心菜芯蛴螬(Helluala hydralis Guenée)、三化螟(Scirpophaga incertulas Walker)、幼嫩新梢钻蛀虫(Scirpophaga infuscatellusSnellen)、稻白螟(Scirpophaga innotata Walker)、甘蔗白禾螟蛾(Scirpophaga nivellaFabricius)、黑头稻螟(Chilo polychrysus Meyrick)、大菜螟(Crocidolomia binotalisEnglish))；卷叶蛾科的卷叶虫、蚜虫、种虫和果虫(例如苹果小卷蛾(Cydia pomonellaLinnaeus)、葡萄浆果蛾(Endopiza viteana Clemens)、梨小食心虫(Grapholita molestaBusck)、苹果异形小卷蛾(Cryptophlebia leucotreta Meyrick)、柑桔天牛(Ecdytolophaaurantiana Lima)、红带卷蛾(Argyrotaenia velutinana Walker)、玫瑰带纹卷叶蛾(Choristoneura rosaceana Harris)、苹果浅褐卷叶蛾(Epiphyas postvittana Walker)、女贞细卷蛾(Eupoecilia ambiguella Hübner)、苹果顶芽卷叶蛾(Pandemis pyrusanaKearfott)、杂食卷叶蛾(Platynota stultanaWalsingham)、葡萄褐卷蛾(Pandemiscerasana Hübner)、苹褐卷叶蛾(Pandemis heparana Denis &Schiffermüller))；和许多其他经济上重要的鳞翅目昆虫(例如小菜蛾(Plutella xylostella Linnaeus)、棉红铃虫(Pectinophora gossypiella Saunders)、舞毒蛾(Lymantria dispar Linnaeus)、桃小食心虫(Carposina niponensis Walsingham)、桃条麦蛾(Anarsia lineatella Zeller)、马铃薯块茎蛾(Phthorimaea operculella Zeller)、带状斑点潜叶虫(Lithocolletisblancardella Fabricius)、苹果金纹细蛾(Lithocolletis ringoniella Matsumura)、稻纵卷叶螟(Lerodea eufala Edwards)、旋纹潜叶蛾(Leucoptera scitella Zeller))；蜚蠊目害虫的卵、蛹和成虫，包括姬蠊科和蜚蠊科蟑螂(例如东方蜚蠊(Blatta orientalisLinnaeus)、亚洲蟑螂(Blatella asahinai Mizukubo)、德国小蠊(Blattella germanicaLinnaeus)、褐带皮蠊(Supella longipalpa Fabricius)、美洲大蠊(PeriplanetaAmericana Linnaeus)、褐色蜚蠊(Periplaneta brunnea Burmeister)、马德拉蜚蠊(Leucophaea maderae Fabricius))、黑胸大蠊(Periplaneta fuliginosa Service)、澳洲大蠊(Periplaneta australasiae Fabr.)、龙虾蟑螂(Nauphoeta cinerea Olivier)和smooth cockroach(Symploce pallens stephens))；鞘翅目害虫的卵、以叶片、果实、根茎、种子、和泡囊组织为食的幼虫和成虫，包括长角象鼻虫科、豆象科和象甲科的象鼻虫(例如棉籽象鼻虫(Anthonomus grandis Boheman)、稻水象甲(Lissorhoptrus oryzophilusKuschel)、谷象(Sitophilus granarius Linnaeus)、米象(Sitophilus oryzaeLinnaeus))、早熟禾象鼻虫(Listronotus maculicollis Dietz)、牧草长喙象(Sphenophorus parvulus Gyllenhal)、猎长喙象(Sphenophorus venatus vestitus)、丹佛长喙象(Sphenophorus cicatristriatus Fahraeus))；叶甲科的跳甲、守瓜、根虫、叶甲、马铃薯甲虫、和潜叶虫(例如科罗拉多马铃薯甲虫(Leptinotarsa decemlineata Say)、西部玉米根虫(Diabrotica virgifera virgifera LeConte))；金龟子科的金龟子和其它甲虫(如，日本金龟子(Popillia japonica Newman)、东方丽金龟(Anomala orientalisWaterhouse，Exomala orientalis(Waterhouse)Baraud)、北方圆头犀金龟(Cyclocephalaborealis Arrow)、南方圆头犀金龟(Cyclocephala immaculataOlivier或C.luridaBland)、蜣螂和蛴螬(Aphodius属)、草皮黑金龟(Ataenius spretulus Haldeman)、绿金龟(Cotinis nitida Linnaeus)、栗玛绒金龟(Maladera castanea Arrow)、五月/六月鳃金龟(Phyllophaga属)和欧洲金龟子(Rhizotrogus majalis Razoumowsky))；皮蠹科的皮蠹；叩头虫科线虫；小蠹虫科的树皮甲虫和拟步行虫科的面象虫。

此外，农学和非农学害虫包括：革翅目害虫的卵、成虫和幼虫，包括蠼螋科的蠼螋(例如欧洲球螋(Forficula auricularia Linnaeus)、黑蠼螋(Chelisoches morioFabricius))；半翅目和同翅目害虫的卵、幼虫、成虫和蛹，诸如盲蝽科的盲蝽、蝉科的蝉、大叶蝉科的叶蝉(例如Empoasca属)、臭虫科的臭虫(例如Cimex lectularius Linnaeus)、蜡蝉科和稻虱科的蜡蝉、角蝉科的角蝉、木虱科的木虱、粉虱科的粉虱、蚜科的蚜虫、根瘤蚜科的根瘤蚜、粉蚧科的粉蚧、介壳虫科、盾介壳虫科和硕介壳虫科的蚧虫、网蝽科的网蝽、蝽科的椿象、长蝽科的高粱长蝽(例如毛长蝽(Blissus leucopterus hirtus Montandon)和南方高粱长蝽(Blissus insularis Barber))以及长蝽科其它长蝽、沫蝉科的沫蝉、缘蝽科的南瓜缘蝽、和红蝽科的红蝽和污棉虫。

农学和非农学害虫也包括：蜱螨目(螨)害虫的卵、幼虫、蛹和成虫，诸如叶螨科的叶螨和红螨(例如苹果红蜘蛛(Panonychus ulmi Koch)、二斑叶螨(Tetranychus urticaeKoch)、McDaniel叶螨(Tetranychus mcdanieli McGregor))；细须螨科的葡萄短须螨(例如柑橘红蜘蛛(Brevipalpus lewisi McGregor))；瘿螨科的锈蜱和芽蜱以及其他以叶片为食的螨虫和对人体健康和动物健康至关重要的螨虫，即蚍螨科的尘螨、蠕形螨科的蠕形螨、食甜螨科的谷螨；通常已知为硬蜱的硬蜱科壁虱(例如鹿蜱(Ixodes scapularis Say)、澳洲致瘫蜱(Ixodes holocyclus Neumann)、美洲犬蜱(Dermacentor variabilis Say)、孤星蜱(Amblyomma americanum Linnaeus))和通常已知为软蜱的隐喙蜱科壁虱(例如回归热蜱(Ornithodoros turicata)、常见鸡蜱(Argas radiatus))；痒螨科、蒲螨科和疥螨科的痒螨和疥螨；直翅目害虫的卵、成虫和幼虫，包括蚱蜢、蝗虫和蟋蟀(例如迁徙蚱蜢(例如Melanoplus sanguinipes Fabricius、M.differentialis Thomas)、美国蜢(例如Schistocerca Americana Drury)、沙漠蝗(Schistocerca gregaria Forskal)、飞蝗(Locusta migratoria Linnaeus)、灌丛蝗(Zonocerus属)、家蟋蟀(Acheta domesticusLinnaeus)、蝼蛄(例如黄褐色蝼蛄(Scapteriscus vicinus Scudder)和南部蝼蛄(Scapteriscus borellii Giglio-Tos))；双翅目的卵、成虫和幼虫，包括潜叶虫(例如，Liriomyza属，诸如蔬菜斑潜蝇(Liriomyza sativae Blanchard))、蠓、果蝇(Tephritidae)、眼蝇(frit fly)(例如Oscinella frit Linnaeus)、蛆、家蝇(例如Muscadomestica Linnaeus)、夏厕蝇(例如Fannia canicularis Linnaeus、F.femoralisStein)、厩蝇(例如Stomoxys calcitrans Linnaeus)、秋家蝇、角蝇、丽蝇 (例如Chrysomya属、Phormia属)以及其它家蝇类害虫、马虻(例如Tabanus属)、肤蝇(例如Gastrophilus属、Oestrus属)、牛皮蝇(例如Hypoderma属)、鹿虻(例如Chrysops属)、羊蜱蝇(例如Melophagusovinus Linnaeus)和其他短角亚目害虫、蚊(例如Aedes属、Anopheles属、Culex属)、墨蚊(例如Prosimulium属、Simulium属)、铗蠓、白蛉、尖眼蕈蚊以及其他长角亚目害虫；缨尾目害虫的卵、成虫和幼虫，包括葱蓟马(Thrips tabaci Lindeman)、花蓟马(花蓟马属)以及其它以叶片为食的蓟马；膜翅目害虫，包括蚁科的蚂蚁，其包括弗罗里达木蚁(Camponotusfloridanus Buckley)、红木蚁(Camponotus ferrugineus Fabricius)、黑木蚁(Camponotus pennsylvanicus De Geer)、白足蚁(Technomyrmex albipes fr.Smith)，大头蚁(Pheidole属)，黑头酸臭蚁(Tapinoma melanocephalum Fabricius)；法老蚁(Monomorium pharaonis Linnaeus)，小火蚁(Wasmannia auropunctata Roger)，火蚁(Solenopsis geminata Fabricius)，入侵红火蚁(Solenopsis invicta Buren)，阿根廷蚁(Iridomyrmex humilis Mayr)，疯蚁(Paratrechina longicornis Latreille)，铺道蚁(Tetramorium caespitum Linnaeus)，玉米毛蚁(Lasius alienus )和臭家蚁(Tapinoma sessile Say)。其它膜翅目害虫包括蜂(包括木匠蜂)、大胡蜂、胡蜂、黄蜂和锯蝇(Neodiprion属；Cephus属)；等翅目害虫，包括白蚁科(例如Macrotermes sp.，Odontotermes obesus Rambur)、木白蚁科(例如Cryptotermes sp.)和犀白蚁科的白蚁(例如Reticulitermes sp.，Coptotermes sp.，Heterotermes tenuis Hagen)、北美散白蚁(Reticulitermes flavipes Kollar)、西方散白蚁(Reticulitermes Hesperus Banks)、乳白蚁(Coptotermes formosanus Shiraki)、西印度干木白蚁(Incisitermes immigransSnyder)、麻头堆砂白蚁(Cryptotermes brevis Walker)、干木白蚁(Incisitermessnyderi Light)、南部散白蚁Reticulitermes virginicus Banks)、西部干木白蚁(Incisitermes minor Hagen)、树白蚁诸如Nasutitermes sp.和具有经济学重要性的其它白蚁；缨尾目害虫，诸如蠹虫(Lepisma saccharina Linnaeus)和家衣鱼(Thermobiadomestica Packard)；食毛目害虫，并且包括头虱(Pediculus humanus capitis DeGeer)、体虱(Pediculus humanus Linnaeus)、鸡虱(Menacanthus stramineus Nitszch)、犬虱(Trichodectes canis DeGeer)、绒毛虱(Goniocotes gallinae De Geer)、羊虱(Bovicola ovis Schrank)、犊短颚虱(Haematopinus eurysternus Nitzsch)、犊长颚虱(Linognathus vituli Linnaeus)以及其它攻击人类和动物的刺吸和叮咬型寄生虱；蚤目害虫包括东方鼠疫蚤(Xenopsylla cheopis Rothschild)、猫蚤(Ctenocephalides felisBouche)、狗蚤(Ctenocephalides canis Curtis)、鸡蚤(Ceratophyllus gallinaeSchrank)、吸着蚤(Echidnophaga gallinacea Westwood)、人蚤(Pulex irritansLinnaeus)以及其它困扰哺乳动物和禽类的跳蚤。涉及的其他节肢动物害虫包括：蜘蛛目的蜘蛛，诸如棕色隐士蛛(Loxosceles reclusa Gertsch&Mulaik)和黑寡妇毒蛛(Latrodectus mactans Fabricius)以及蚰蜒目的蜈蚣，诸如蚰蜒(Scutigeracoleoptrata Linnaeus)。

储存的谷物的无脊椎害虫的例子包括大谷蠹(Prostephanus truncatus)、小谷蠹(Rhyzopertha dominica)、米象(Stiophilus oryzae)、玉米象鼻虫(Stiophiluszeamais)、豇豆象鼻虫(Callosobruchus maculatus)、赤拟谷盗(Tribolium castaneum)、谷象(Stiophilus granarius)、印度谷螟(Plodia interpunctella)、地中海面象虫(Ephestia kuhniella)和长角扁谷盗或锈赤扁谷盗(Cryptolestis ferrugineus)。

固体形式的化合物1对抵抗以下鳞翅目害虫具有特别高的活性(例如Alabamaargillacea Hübner(棉叶虫)、Archips argyrospila Walker(果树卷叶蛾)、A.rosanaLinnaeus(欧洲卷叶蛾)、和其它黄卷蛾属物种、Chilo suppressalis Walker(水稻螟虫)、Cnaphalocrosis medinalis Guenée(稻纵卷叶螟)、Crambus caliginosellus Clemens(玉米根部结网毛虫)、Crambus teterrellus Zincken(蓝草结网毛虫)、Cydia pomonellaLinnaeus(苹果蠹蛾)、Earias insulana Boisduval(金刚钻)、Earias vittellaFabricius(翠纹棉铃虫)、Helicoverpa armigera Hübner(美洲棉铃虫)、Helicoverpa zeaBoddie(棉铃虫)、Heliothis virescens Fabricius(烟草蚜虫)、Herpetogrammalicarsisalis Walker(草地螟)、Lobesia botrana Denis&Schiffermüller(葡萄浆果蛾)、Pectinophora gossypiella Saunders(棉红铃虫)、Phyllocnistis citrella Stainton(柑桔潜叶蛾)、Pieris brassicae Linnaeus(大白粉蝶)、Pieris rapae Linnaeus(小白粉蝶)、Plutella xylostella Linnaeus(小菜蛾)、Spodoptera exigua Hübner(甜菜夜蛾)、Spodoptera litura Fabricius(莲纹夜蛾、莲纹夜盗蛾)、Spodoptera frugiperdaJ.E.Smith(秋粘虫)、Trichoplusia ni Hübner(粉纹夜蛾)和Tuta absoluta Meyrick(番茄斑潜蝇))。

化合物1的固体形式还对同翅目的成员具有显著活性，包括：Acyrthosiphonpisum Harris(豆长管蚜)、Aphis craccivora Koch(黑豆蚜)、Aphis fabae Scopoli(蚕豆蚜)、Aphis gossypii Glover(棉蚜、瓜蚜)、Aphis pomi De Geer(苹果蚜)、Aphisspiraecola Patch(卷叶蚜)、Aulacorthum solani Kaltenbach(茄无网长管蚜)、Chaetosiphon fragaefolii Cockerell(草莓蚜)、Diuraphis noxia Kurdjumov/Mordvilko(俄罗斯小麦蚜)、Dysaphis plantaginea Paaserini(蔷薇长管蚜)、Eriosomalanigerum Hausmann(苹果绵蚜)、Hyalopterus pruni Geoffroy(桃大尾蚜)、Lipaphiserysimi Kaltenbach(罗卜蚜)、Metopolophium dirrhodum Walker(麦蚜)、Macrosiphumeuphorbiae Thomas(马铃薯蚜)、Myzus persicae Sulzer(peach-potato aphid、greenpeach aphid)、Nasonovia ribisnigri Mosley(莴苣蚜)、Pemphigus属(根蚜和瘿蚜)、Rhopalosiphum maidis Fitch(玉米叶蚜)、Rhopalosiphum padi Linnaeus(禾谷缢管蚜)、Schizaphis graminum Rondani(麦二叉蚜)、Sitobion avenae Fabricius(麦长管蚜)、Therioaphis maculata Buckton(苜蓿斑蚜)、Toxopteraaurantii Boyer de Fonscolombe(桔二岔蚜)、和Toxoptera citricidaKirkaldy(褐色橘蚜)；Adelges属(球蚜)；Phylloxeradevastatrix Pergande(美洲山核桃根瘤蚜)；Bemisia tabaci Gennadius(烟粉虱、甘薯粉虱)、Bemisia argentifolii Bellows&Perring(银叶粉虱)、Dialeurodes citri Ashmead(柑桔白粉虱)和Trialeurodes vaporariorum Westwood(温室白粉虱)；Empoasca fabaeHarris(马铃薯小绿叶蝉)、Laodelphax striatellus Fallen(灰飞虱)、Macrolestesquadrilineatus Forbes(二点叶蝉)、Nephotettix cinticeps Uhler(青叶蝉)、Nephotettix nigropictus(黑尾叶蝉)、Nilaparvata lugens(褐飞虱)、Peregrinusmaidis Ashmead(玉米蜡蝉)、Sogatella furcifera Horvath(白背飞虱)、Sogatodesorizicola Muir(稻飞虱)、Typhlocyba pomaria McAtee(苹果白叶蝉)、Erythroneoura属(葡萄小叶蝉)；Magicidada septendecim Linnaeus(周期蝉)；Icerya purchasi Maskell(吹绵介壳虫)、Quadraspidiotus perniciosus Comstock(圣约瑟虫)；Planococcus citriRisso(柑桔粉蚧)；Pseudococcus属(其他粉蚧复合体)；Cacopsylla pyricola Foerster(梨黄木虱)、Trioza diospyri Ashmead(柿木虱)。

本发明的化合物还对半翅目成员具有活性，其包括：Acrosternum hilare Say(稻绿蝽)、Anasa tristis De Geer(南瓜缘蝽)、Blissus leucopterus leucopterus Say(高粱长蝽)、Cimex lectularius Linnaeus(臭虫)、Corythuca gossypii Fabricius(棉网蝽)、Cyrtopeltis modesta Distant(番茄蝽)、Dysdercus suturellus(污棉虫)、Euchistus servus Say(茶翅蝽)、Euchistus variolarius Palisot de Beauvois(单斑蝽)、Graptosthetus属(长蝽复合体)、Leptoglossus corculus Say(缘蝽科松籽蝽)、Lygus lineolaris Palisot de Beauvois(牧草盲蝽)、Nezara viridula Linnaeus(南部稻绿蝽)、Oebalus pugnax Fabricius(稻褐蝽)、Oncopeltus fasciatus Dallas(大马利筋长蝽)、Pseudatomoscelis seriatus Reuter(棉盲蝽)。由固体形式的化合物1防治的其它昆虫目包括缨尾目(例如Frankliniella occidentalis Pergande(西花蓟马)、Scirthothrips citri Moulton(柑桔蓟马)、Sericothrips variabilis Beach(大豆蓟马)、和Thrips tabaci Lindeman(葱蓟马))；和鞘翅目(例如Leptinotarsa decemlineataSay(科罗拉多马铃薯甲虫)、Epilachna varivestis Mulsant(墨西哥豆瓢虫)和细胸叩头虫属、叩头虫属或宽胸叩头虫属线虫)。

本发明的化合物还对线虫纲、绦虫纲、吸虫纲与棘头虫纲的成员具有活性，包括具有重要经济价值的圆线虫目、蛔虫目、尖尾目、小杆目、旋尾目和嘴刺目，如但不限于具有重要经济价值的农业害虫(即根结线虫属的根瘤线虫、根腐线虫属的根腐线虫、毛刺线虫属的残根线虫等)，以及动物与人类健康害虫(即所有具有重要经济价值的吸虫、条虫和蛔虫，如马体内的寻常圆线虫(Strongylus vulgaris)、狗体内的犬弓蛔虫(Toxocara canis)、羊体内的捻转血矛线虫(Haemonchus contortus)、狗体内的犬恶丝虫(Dirofilaria immitisLeidy)、马体内的叶形裸头绦虫(Anoplocephala perfoliata)、反刍动物体内的肝片形吸虫(Fasciola hepatica)等)。

应注意到，某些现代分类系统将同翅目归类于半翅目的亚目。

值得注意的是本发明化合物用于防治马铃薯小绿叶蝉(Empoasca fabae)的用途。值得注意的是本发明化合物用于防治玉米蜡蝉(Peregrinus maidis)的用途。值得注意的是本发明化合物用于防治棉蚜(Aphis gossypii)的用途。值得注意的是本发明化合物用于防治桃蚜(Myzus persicae)的用途。值得注意的是本发明化合物用于防治小菜蛾(Plutella xylostella)的用途。值得注意的是本发明化合物用于防治秋粘虫(Spodopterafrugiperda)的用途。

值得注意的是本发明化合物用于防治南方稻绿蝽(Nezara viridula)、西方牧草盲蝽(Lygus hesperus)、稻水象甲(Lissorhoptrus oryzophilus)、稻褐蜡蝉(Nilaparvatalugens)、稻青叶蝉(Nephotettix virescens)和二化螟(Chilo suppressalis)的用途。

化合物1的固体形式可与一种或多种其它生物学活性化合物或试剂混合以形成多组分杀昆虫剂，从而赋予甚至更广谱的农业和非农业用途，所述生物学活性化合物或试剂包括杀昆虫剂、杀真菌剂、杀线虫剂、杀细菌剂、杀螨剂、除草剂、除草剂安全剂、生长调节剂诸如昆虫蜕皮抑制剂和生根刺激剂、化学不育剂、化学信息素、拒斥剂、诱虫剂、信息素、取食刺激剂、其它生物学活性化合物或昆虫致病细菌、病毒或真菌。因此，本发明还涉及组合物，所述组合物包含化合物1的固体形式和有效量的至少一种附加的生物学活性化合物或试剂，并且还可包含表面活性剂、固体稀释剂或液体稀释剂中的至少一种。对于本发明的混合物，可将其它生物学活性化合物或试剂连同化合物1的固体形式配制以形成预混物，或者其它生物学活性化合物或试剂可与化合物1的固体形式分开配制，并且在施用前将两种制剂组合在一起(例如在喷雾罐中)，或另选地，依次施用。

可与化合物1的固体形式一起配制的此类生物活性化合物或试剂的例子为杀昆虫剂，如阿巴美丁、高灭磷、灭螨醌、啶虫脒、氟丙菊酯、磺胺螨酯、双甲脒、阿维菌素、印苦楝子素、甲基谷硫磷、联苯菊酯、联苯肼酯、双三氟虫脲、硼酸酯、扑虱灵、硫线磷、西维因、克百威、杀螟丹、伐虫脒、氯虫苯甲酰胺、溴虫腈、定虫隆、氯蜱硫磷、甲基氯蜱硫磷、可芬诺、螨死净、可尼丁、氰虫酰胺、丁氟螨酯、氟氯氰菊酯、高效氟氯氰菊酯、三氟氯氰菊酯、γ-三氟氯氰菊酯、λ-三氟氯氰菊酯、氯氰菊酯、α-氯氰菊酯、ζ-氯氰菊酯、灭蝇胺、溴氢菊酯、丁醚脲、敌匹硫磷、迪厄尔丁、除虫脲、四氟甲醚菊酯、杀虫双、乐果、呋虫胺、二苯丙醚、甲氨基阿维菌素、硫丹、顺式氰戊菊酯、乙虫腈、醚菊酯、乙螨唑、苯丁锡、苯硫威、苯氧威、甲氰菊酯、腈苯苯醚菊酯、氟虫腈、氟啶虫酰胺、氟虫酰胺、氟氰戊菊酯、嘧虫胺、氟虫脲、氟胺氰菊酯、氟胺氰菊酯、大福松、伐虫脒、噻唑磷、氯虫酰肼、氟铃脲、噻螨酮、氟蚁腙、吡虫啉、因得克、杀昆虫皂、异柳磷、虱螨脲、马拉硫磷、氰氟虫腙、蜗牛敌、甲胺磷、杀扑磷、甲硫威、乙肟威、甲氧普烯、甲氧滴滴涕、甲氧卞氟菊酯、久效磷、甲氧虫酰肼、烯啶虫胺、硝乙脲噻唑、双苯氟脲、多氟虫酰脲、草氨酰、对硫磷、甲基对硫磷、扑灭司林、甲拌磷、伏杀硫磷、亚胺硫磷、磷胺、抗蚜威、丙溴磷、丙氟菊酯、克螨特、丙三苯醚菊酯、吡蚜酮、吡嗪氟虫腈、除虫菊酯、哒螨酮、啶虫丙醚、披福贵(pyrifluquinazon)、氰溴虫酰胺、蚊蝇醚、鱼藤酮、理阿诺碱、多菌虫素、多杀菌素、季酮螨酯、螺甲螨酯、螺虫乙酯、硫丙磷、虫酰肼、吡螨胺、伏虫脲、七氟菊酯、特丁硫磷、司替罗磷、似虫菊、噻虫啉、噻虫嗪、硫双灭多威、杀虫双、唑虫酰胺、四溴菊酯、唑蚜威、敌百虫、杀铃脲、苏云金芽孢杆菌δ-内毒素、昆虫病原、昆虫病原病毒和昆虫病原真菌。

值得注意的是杀昆虫剂，如阿巴美丁、啶虫脒、氟丙菊酯、双甲脒、阿维菌素、印苦楝子素、联苯菊酯、扑虱灵、硫线磷、西维因、杀螟丹、氯虫苯甲酰胺、溴虫腈、氯蜱硫磷、可尼丁、氰虫酰胺、氟氯氰菊酯、β-氟氯氰菊酯、三氟氯氰菊酯、γ-三氟氯氰菊酯、λ-三氟氯氰菊酯、氯氰菊酯、α-氯氰菊酯、ζ-氯氰菊酯、灭蝇胺、溴氢菊酯、迪厄尔丁、呋虫胺、二苯丙醚、甲氨基阿维菌素、硫丹、顺式氰戊菊酯、乙虫腈、依芬宁、乙螨唑、苯硫威、苯氧威、腈苯苯醚菊酯、氟虫腈、氟啶虫酰胺、氟虫酰胺、氟虫脲、氟胺氰菊酯、伐虫脒、噻唑磷、氟铃脲、氟蚁腙、吡虫啉、茚虫威、虱螨脲、氰氟虫腙、灭赐克、乙肟威、甲氧普烯、甲氧虫酰肼、烯啶虫胺、硝乙脲噻唑、双苯氟脲、草氨酰、吡蚜酮、除虫菊酯、哒螨酮、啶虫丙醚、蚊蝇醚、理阿诺碱、多菌虫素、多杀菌素、季酮螨酯、螺甲螨酯、螺虫乙酯、虫酰肼、似虫菊、噻虫啉、噻虫嗪、硫双灭多威、杀虫双、四溴菊酯、唑蚜威、杀铃脲、苏云金芽孢杆菌δ-内毒素、苏云金芽孢杆菌的所有菌株以及核型多角体病毒的所有菌株。

用于与化合物1的固体形式混合的生物学制剂的一个实施例包括昆虫致病细菌如苏云金芽孢杆菌，和包封的苏云金芽孢杆菌δ-内毒素如通过方法制备的和生物杀昆虫剂(和为Mycogen Corporation(Indianapolis，Indiana，USA)的商标)；昆虫病原真菌如绿僵真菌；和昆虫病原(天然存在的和经基因修饰的)病毒，包括杆状病毒、核型多角体病毒(NPV)诸如谷实夜蛾(Helicoverpa zea)核型多角体病毒(HzNPV)、芹菜夜蛾(Anagrapha falcifera)核型多角体病毒(AfNPV)；和颗粒体病毒(GV)诸如苹果蠹蛾(Cydia pomonella)颗粒体病毒(CpGV)。

尤其值得注意的是其中其它无脊椎害虫防治活性成分属于与化合物1的固体形式不同的化学类别或者具有与其不同的作用位点的组合。在某些情况下，与至少一种具有类似防治范围但是不同作用位点的其它无脊椎害虫防治活性成分组合，对于抗性管理将是尤其有利的。因此，本发明的组合物还可包含至少一种附加无脊椎害虫防治活性成分，所述活性成分具有类似防治范围，但是属于不同的化学类别或者具有不同的作用位点。这些附加的生物学活性化合物或试剂包括但不限于钠通道调节剂诸如联苯菊酯、氯氰菊酯、三氟氯氰菊酯、λ-三氟氯氰菊酯、氟氯氰菊酯、β-氟氯氰菊酯、溴氢菊酯、四氟甲醚菊酯、顺式氰戊菊酯、腈苯苯醚菊酯、茚虫威、甲氧卞氟菊酯、丙氟菊酯、除虫菊酯和四溴菊酯；抗胆碱酶剂诸如氯蜱硫磷、乙肟威、草氨酰、硫双灭多威和唑蚜威；新烟碱诸如啶虫脒、可尼丁、呋虫胺、吡虫啉、烯啶虫胺、硝乙脲噻唑、噻虫啉和噻虫嗪；大环内酯杀虫剂诸如乙基多杀菌素、多杀菌素、阿巴美丁、阿维菌素和甲氨基阿维菌素；GABA(γ-氨基丁酸)-门控氯通道拮抗剂如阿维菌素或阻滞剂如乙虫腈和氟虫腈；甲壳质合成抑制剂诸如扑虱灵、环丙氨嗪、氟虫脲、氟铃脲、虱螨脲、双苯氟脲、多氟脲和杀铃脲；保幼激素模拟物诸如二苯丙醚、苯氧威、甲氧普烯和蚊蝇醚；章鱼胺受体配体诸如双甲脒；蜕皮抑制剂和蜕皮激素激动剂如印苦楝子素、甲氧虫酰肼和虫酰肼；利阿诺定受体配体，如利阿诺定，氨茴酸二酰胺，诸如氯虫苯甲酰胺、氰虫酰胺和氟虫酰胺；沙蚕毒素类似物诸如杀螟丹；线粒体电子转运抑制剂诸如溴虫腈、伏蚁腙和哒螨酮；脂质生物合成抑制剂诸如季酮螨酯和螺甲螨酯；环二烯类杀昆虫剂如迪厄尔丁或硫丹；拟除虫菊酯；氨基甲酸酯；杀昆虫脲；以及生物剂，包括核型多角体病毒(NPV)、苏云金芽孢杆菌(Bacillus thuringiensis)成员、包封的苏云金芽孢杆菌(Bacillusthuringiensis)δ-内毒素、以及其他天然存在或经基因修饰的杀虫病毒。

可与化合物1的固体形式一起配制的生物活性化合物或试剂的其它例子为：杀真菌剂如苯并噻二唑、杀螟丹、吲唑磺菌胺、戊环唑、嘧菌酯、苯霜灵、苯菌灵、苯噻菌胺、异丙基苯噻菌胺、binomial、联苯、双苯三唑醇、杀稻瘟菌素-S、波尔多液(三元硫酸铜)、啶酰菌胺/啶酰菌胺、糠菌唑、乙嘧酚磺酸酯、丁赛特、萎锈灵、环丙酰菌胺、敌菌丹、克菌丹、多菌灵、地茂散、百菌清、乙菌利、克霉唑、王铜、铜盐如硫酸铜和氢氧化铜、赛座灭、赛伏那、霜脲氰、环唑醇、嘧菌环胺、抑菌灵、双氯氰菌胺、哒菌清、氯硝胺、乙霉威、醚唑、烯酰吗啉、醚菌胺、烯唑醇、烯唑醇-M、敌螨普、敌可挫、二噻农、十二环吗啉、多果定、益康唑、乙环唑、敌瘟磷、氟环唑、噻唑菌胺、乙嘧酚、依得利、唑菌酮、咪唑并菌酮、氯苯嘧啶醇、腈苯唑、缬霉威、甲呋酰苯胺、环酰菌胺、氰菌胺、拌种咯、苯锈啶、丁苯吗啉、三苯基乙酸锡、三苯羟锡、福美铁、福拉宙、嘧菌腙、氟啶胺、咯菌腈、氟酰菌胺、氟吡菌胺、氟嘧菌酯、氟喹唑、氟喹唑、氟硅唑、磺菌胺、氟酰胺、粉唑醇、灭菌丹、三乙膦酸铝、麦穗宁、呋霜灵、呋吡菌胺、己唑醇、恶霉灵、克热净、抑霉唑、酰胺唑、双胍辛胺、碘菌威、种菌唑、异稻瘟净、异菌脲、丙森锌、异康唑、稻瘟灵、春雷霉素、克收欣、代森锰锌、双炔酰菌胺、代森锰、灭派林、精甲霜灵、灭锈胺、甲霜灵、叶菌唑、磺菌威、代森联、苯氧菌胺/苯氧菌胺、灭派林、苯菌酮、咪康唑、腈菌唑、新阿苏仁(甲基胂酸铁)、氟苯嘧啶醇、辛噻酮、呋酰胺、肟醚菌胺、恶霜灵、喹酸、咪唑并、氧化萎锈灵、多效唑、戊菌唑、戊菌隆、吡噻菌胺、稻瘟酯、膦酸、苯酞、吡苯杀、啶氧菌酯、多抗霉素、烯丙异噻唑、咪鲜安、腐霉利、霜霉威、霜霉威盐酸盐、丙环唑、丙森锌、丙氧喹啉、丙硫菌唑、唑菌胺酯、白粉松、啶斑肟、嘧霉胺、啶斑肟、硝吡咯菌素、咯喹酮、喹唑、快诺芬、五氯硝基苯、硅噻菌胺、硅氟唑、螺环菌胺、链霉素、硫、戊唑醇、得克坚、克枯烂、四氯硝基苯、氟醚唑、噻苯哒唑、噻呋灭、托布津、甲基托布津、二硫四甲秋兰姆、噻酰菌胺、甲基立枯磷、甲苯氟磺胺、三唑酮、三唑醇、嘧菌醇、唑菌嗪、十三吗啉、垂吗酰胺三环唑、肟菌酯、嗪氨灵、灭菌唑、烯效唑、井冈霉素、乙烯菌核利、代森锌、福美锌和草酰胺；杀线虫剂诸如涕灭威、imicyafos、草氨酰和苯线磷；杀菌剂诸如链霉素；杀螨剂，诸如双甲脒、灭螨猛、克氯苯、三环锡、三氯杀螨醇、除螨灵、乙螨唑、喹螨醚、苯丁锡、甲氰菊酯、唑螨酯、噻螨酮、克螨特、哒螨酮和吡螨胺；

在某些情况下，化合物1的固体形式与其它生物活性(尤其是无脊椎害虫防治)化合物或试剂(即活性成分)的组合可得到大于累加(即协同)的效应。减少在环境中释放的活性成分的量，同时确保有效的害虫控制一直是所期望的。当在施用速率下与无脊椎害虫防治活性成分发生协同作用从而赋予农业上令人满意的无脊椎害虫防治水平时，此类组合可有利地用于减少作物生产成本，并且降低环境荷载。

可将化合物1的固体形式及其组合物施用到植物，所述植物经基因转化以表达对无脊椎害虫有毒的蛋白质(诸如苏云金芽孢杆菌δ-内毒素)。此类施用可提供更广谱的植物保护，并且有利地用于抗性管理。外部施用本发明化合物的功效可与表达的毒素蛋白质协同作用。

这些农业保护剂(即杀昆虫剂、杀真菌剂、杀线虫剂、杀螨剂、除草剂和生物学制剂)的一般参考文献包括The Pesticide Manual，第13版，C.D.S.Tomlin编辑，BritishCrop Protection Council，Farnham，Surrey，U.K.，2003和The BioPesticide Manual，第2版，L.G.Copping编辑，British Crop Protection Council，Farnham，Surrey，U.K.，2001。

对于其中使用一种或多种这些不同混合组分的实施例，这些不同混合组分(总计)与固体形式化合物1的重量比通常介于约1:3000和约3000:1之间。值得注意的是介于约1:300和约300:1之间的重量比(例如介于约1:30和约30:1之间的比率)。本领域中技术人员可易于通过简单的实验来确定获得所期望的生物活性范围所需的活性成分的生物学有效量。显然，包含这些附加组分可使寄生性线虫防治范围超出仅固体形式化合物1的防治范围。

表A列出了化合物1的固体形式与其它无脊椎害虫防治剂的特定组合，例证了本发明的混合物、组合物和方法，并且包括用于施用速率的重量比范围的附加实施例。表A的第一栏列出了特定的无脊椎害虫防治剂(例如第一栏中的“阿巴美丁”)。表A的第二栏列出了无脊椎害虫防治剂的作用模式(如果已知)或化学类别。表A的第三栏列出了在无脊椎害虫防治剂的施用速率下，其相对于化合物1的固体形式的重量比范围的一个或多个实施例(例如阿巴美丁相对于化合物1的固体形式按重量计为 “50:1至1:50”)。因此，例如表A的第一行具体公开了可以介于50:1至1:50之间的重量比施用的固体形式化合物1与阿巴美丁的组合。表A的其余行可类似地解释。

表A

值得注意的是本发明的组合物，其中所述至少一种附加的生物学活性化合物或试剂选自上表A中列出的无脊椎害虫防治剂。

化合物1的固体形式与附加的无脊椎害虫防治剂的重量比通常介于1000:1和1:1000之间，其中一个实施例为介于500:1和1:500之间，另一个实施例为介于250:1和1:200之间，并且另一个实施例为介于100:1和1:50之间。

下表B中列出的为包括化合物1的固体形式(多晶型体形式A)和附加的无脊椎害虫防治剂的特定组合物的实施例。

表B

下表C中列出的为包括化合物1的固体形式(多晶型体形式A)和附加杀真菌剂的特定组合物的实施例。

表C

(a)1-[4-[4-[5-(2,6-二氟苯基)-4,5-二氢-3-异唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酮

在农业和非农业应用中，通过将生物学有效量的通常为组合物形式的化合物1的固体形式施用到害虫的环境中(包括侵害的农业和/或非农业场所)，施用到待保护的区域，或直接施用到待防治的害虫上，来防治无脊椎害虫。

因此，本发明包括在农业和/或非农业应用中防治无脊椎害虫的方法，包括使无脊椎害虫或其环境与生物学有效量的化合物1的固体形式接触，或与包含至少一种此类化合物的组合物或包含至少一种此类化合物和至少一种附加的生物学活性化合物或试剂的组合物接触。包含化合物1的固体形式和至少一种附加的生物活性化合物或试剂的适宜组合物的例子包括颗粒状组合物，其中所述附加的活性化合物存在于与本发明的化合物相同的颗粒上，或者存在于与本发明化合物颗粒的那些不相同的颗粒上。

本发明的方法的实施例包括接触所述周边环境。值得注意的是其中所述周边环境为植物的所述方法。还值得注意的是其中所述周边环境为动物的所述方法。还值得注意的是其中所述周边环境为种子的所述方法。

为实现与本发明的化合物1的固体形式或组合物接触以保护大田作物免受无脊椎害虫侵害，通常在种植前将化合物1的固体形式或组合物施用到作物种子，施用到作物植物的叶(例如叶片、茎杆、花朵、果实)，或者在种植作物前或种植作物后施用到土壤或其它生长介质。

接触方法的一个实施例为通过喷雾。另选地，可将包含本发明化合物的颗粒状组合物施用到植物叶或土壤。还可通过使植物与作为浸壤液体制剂、施用到土壤的颗粒状制剂、育苗箱处理剂或移植浸泡施用的包含本发明化合物的组合物接触，经由植物摄入来有效递送化合物1的固体形式。值得注意的是浸壤液体制剂形式的本发明的组合物。还值得注意的是防治无脊椎害虫的方法，所述方法包括使无脊椎害虫或其环境与生物学有效量的化合物1的固体形式接触，或与包含生物学有效量的固体形式化合物1的组合物接触。还值得注意的是这样的方法，其中所述周边环境为土壤，并且将所述组合物作为浸壤制剂施用到土壤。还值得注意的是，还可通过局部施用到所侵害位置来使化合物1的固体形式有效。其它接触方法包括通过直接喷雾和残余喷雾、航空喷雾、凝胶、种子包衣、微胶囊、全身吸收、饵料、耳标、大丸剂、喷雾器、熏剂、气溶胶、粉剂以及多种其它方法，来施用本发明的化合物1的固体形式或组合物。接触方法的一个实施例涉及包含本发明的化合物1的固体形式或组合物的尺寸上稳定的肥料颗粒、小棍或片剂。化合物1的固体形式还可浸渍到用于制造无脊椎害虫防治装置(例如防昆虫网)的材料中。

化合物1的固体形式还可用于种子处理中，以保护种子免受无脊椎害虫侵害。在本公开和权利要求书上下文中，处理种子是指使种子与通常被配制为本发明组合物的生物学有效量的化合物1的固体形式接触。该种子处理剂保护种子免受无脊椎土壤害虫的侵害，并且一般还可保护由发芽的种子发育成的幼苗的根和其它植物部分与土壤接触。所述种子处理剂还通过使化合物1或第二活性成分在发育的植物内移位来提供叶保护。可将种子处理剂施用到各类种子，包括将发芽形成转基因植物以表达特定性状的那些。基因转化植物的代表性例子包括对寄生性线虫表达蛋白质毒性的那些如苏云金芽孢杆菌毒素，或表达除草剂抗性的那些如草甘膦乙酰转移酶，其提供对草甘膦的抗性。

种子处理的一种方法为在播撒种子前，用化合物1的固体形式(即作为配制的组合物)喷雾或撒粉于种子。配制用于种子处理的组合物一般包含成膜剂或粘合剂。因此，本发明的种子包衣组合物通常包含生物学有效量的化合物1的固体形式和成膜剂或粘合剂。通过将可流动的悬浮液浓缩物直接喷雾到种子的滚动床中，然后将种子干燥来将种子包衣。另选地，可将其它制剂类型如湿粉、溶液、浓悬乳液、可乳化浓缩物和乳液的水溶液喷雾于种子上。该方法尤其可用于将膜包衣施用于种子上。本领域技术人员可采用各种包衣设备和方法。适宜的方法包括在P.Kosters等人的Seed Treatment:Progress and Prospects，1994BCPC专著No.57，以及其中所列参考文献中列出的那些。

化合物1的固体形式以及它们的组合物，单独和与其它杀昆虫剂、杀线虫剂和杀真菌剂的组合都尤其可用于作物的种子处理，所述作物包括但不限于玉米或谷物、大豆、棉花、谷类食物(如小麦、燕麦、大麦、黑麦和稻)、马铃薯、蔬菜和油菜。

可与化合物1的固体形式一起配制以提供可用于种子处理中的混合物的其它杀昆虫剂或杀线虫剂包括但不限于阿巴美丁、啶虫脒、氟丙菊酯、双甲脒、阿维菌素、印苦楝子素、杀虫磺、联苯菊酯、扑虱灵、硫线磷、西维因、克百威、杀螟丹、氯虫苯甲酰胺、溴虫腈、氯蜱硫磷、可尼丁、氰虫酰胺、氟氯氰菊酯、β-氟氯氰菊酯、三氟氯氰菊酯、γ-三氟氯氰菊酯、高三氟氯氰菊酯、氯氰菊酯、α-氯氰菊酯、ζ-氯氰菊酯、灭蝇胺、溴氢菊酯、迪厄尔丁、呋虫胺、二苯丙醚、甲氨基阿维菌素、硫丹、顺式氰戊菊酯、乙虫腈、依芬宁、乙螨唑、苯硫威、苯氧威、腈苯苯醚菊酯、氟虫腈、氟啶虫酰胺、氟虫酰胺、氟虫脲、氟胺氰菊酯、伐虫脒、噻唑磷、氟铃脲、氟蚁腙、吡虫啉、茚虫威、氰氟虫腙、灭虫威、乙肟威、甲氧普烯、甲氧虫酰肼、烯啶虫胺、硝乙脲噻唑、双苯氟脲、草氨酰、吡蚜酮、除虫菊酯、哒螨酮、啶虫丙醚、蚊蝇醚、理阿诺碱、多菌虫素、多杀菌素、季酮螨酯、螺甲螨酯、螺虫乙酯、砜虫啶、虫酰肼、似虫菊、噻虫啉、噻虫嗪、硫双灭多威、杀虫双、四溴菊酯、唑蚜威、杀铃脲、苏云金芽孢杆菌δ-内毒素、苏云金芽孢杆菌的所有菌株以及核型多角体病毒的所有菌株。

可与化合物1的固体形式一起配制以提供可用于种子处理中的混合物的杀真菌剂包括但不限于吲唑磺菌胺、嘧菌酯、啶酰菌胺、多菌灵、萎锈灵、霜脲氰、环唑醇、恶醚唑、烯酰吗啉、氟啶胺、咯菌腈、氟喹唑、氟吡菌胺、氟嘧菌酯、粉唑醇、氟唑菌酰胺、种菌唑、异菌脲、甲霜灵、精甲霜灵、叶菌唑、腈菌唑、多效唑、戊苯吡菌胺、啶氧菌酯、丙硫菌唑、唑菌胺酯、环苯吡菌胺、硅噻菌胺、戊唑醇、噻菌灵、甲基硫菌灵、二硫四甲秋兰姆、肟菌酯和灭菌唑。

包含可用于种子处理的固体形式化合物1的组合物还可包含细菌和真菌，所述细菌和真菌具有提供保护植物免受病原真菌或细菌和/或土传动物如线虫的有害影响的能力。表现出杀线虫特性的细菌可包括但不限于坚强芽孢杆菌、蜡状芽孢杆菌、枯草杆菌和穿透巴斯德芽孢菌。适宜的坚强芽孢杆菌菌株为可以BioNem^TM商购获得的菌株CNCM I-1582(GB-126)。适宜的蜡状芽孢杆菌菌株为菌株NCMM I-1592。两种芽孢杆菌属菌株均公开于US6,406,690中。表现出杀线虫活性的其它适宜细菌为解淀粉芽孢杆菌IN937a和枯草芽孢杆菌菌株GB03。表现出杀真菌特性的细菌可包括但不限于短小芽孢杆菌菌株GB34。表现出杀线虫特性的真菌种类可包括但不限于疣孢漆斑菌、淡紫拟青霉和淡紫紫孢菌。

种子处理剂还可包含一种或多种天然来源的杀线虫剂，例如称为接合子(harpin)的激发子蛋白质，其由某些细菌植物病原体例如梨火疫病菌分离而得。例子为作为N-Hibit^TMGold CST获得的Harpin-N-Tek种子处理技术。

种子处理剂还可包含一种或多种豆类根瘤细菌物种，如微共生固氮细菌慢生大豆根瘤菌。这些接种剂可任选地包含一种或多种脂类壳寡糖(LCO)，其为根瘤细菌在豆科植物根部引发节结形成期间所产生的结节(Nod)因子。例如，品牌的种子处理技术结合LCO Promoter Technology^TM与接种剂的组合。

种子处理剂还可包含一种或多种异黄酮，其可增加菌根真菌根部定殖的水平。菌根真菌通过增强根部吸收养分如水、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐和金属来改善植物生长。异黄酮的例子包括但不限于染料木黄酮、美皂异黄酮

A、刺芒柄花素、黄豆甙原、黄豆黄素、橘皮素、柚配质和红车轴草素。刺芒柄花素作为菌根接种剂产品如PHCAG中的活性成分获得。

种子处理剂还可包含一种或多种植物活化剂，所述植物活化剂在被病原体接触后在植物中引起系统获得性抗性。引起此类保护性机制的植物活化剂例子为苯并噻二唑-S-甲基。

经处理的种子通常包含化合物1的固体形式，其量为约0.1g至1kg每100kg种子(即处理前按所述种子的重量计约0.0001至1％)。为种子处理配制的可流动悬浮液通常包含约0.5％至约70％的活性成分，约0.5％至约30％的成膜粘合剂，约0.5％至约20％的分散剂，0％至约5％的增稠剂，0％至约5％的颜料和/或染料，0％至约2％的消泡剂，0％至约1％的防腐剂和0％至约75％的挥发性液体稀释剂。

化合物1的固体形式可被掺入到饵料组合物中，所述饵料组合物可被无脊椎害虫食用，或用于装置如诱捕器、饵料站等中。此类饵料组合物可为颗粒形式，其包含(a)活性成分，即生物有效量的化合物1固体形式；(b)一或多种食物材料；任选地(c)诱虫剂，和任选地(d)一种或多种湿润剂。值得注意的是颗粒剂或饵料组合物，其包含约0.001％-5％的活性成分，约40％-99％的食物物料和/或诱虫剂；并且任选包含约0.05％-10％的湿润剂，其可在非常低的施用量下，尤其是在摄取而不是直接接触时致命的活性成分剂量下，有效防治土壤无脊椎害虫。某些食物物料既可用作食物源，也可用作诱虫剂。食物物料包括碳水化合物、蛋白质和脂类。食物物料的例子是蔬菜粉、糖、淀粉、动物脂、植物油、酵母提取物和乳固形物。诱虫剂的例子是增味剂和风味剂，诸如水果或植物提取物、香料、或其他动物或植物组分、信息素或已知用于吸引目标无脊椎害虫的其他试剂。湿润剂即保水剂的例子是二醇类和其他多元醇、甘油和山梨醇。值得注意的是用于防治至少一种选自蚂蚁、白蚁和蟑螂的无脊椎害虫的饵料组合物(以及使用此类饵料组合物的方法)。用于防治无脊椎害虫的可装置包括本发明的饵料组合物和适于容纳所述饵料组合物的外罩，其中所述外罩具有至少一个开口，所述开口的尺寸能够使无脊椎害虫通过，以使无脊椎害虫能够从位于外罩外部的位置触及所述饵料组合物，并且其中所述外罩还适于放置在潜在的或已知的无脊椎害虫活动场所之中或附近。

可在无其它辅剂的情况下施用化合物1的固体形式，但是最常见的施用是施用制剂，所述制剂包含一种或多种具有适宜载体、稀释剂和表面活性剂的活性成分，并且根据所设想的最终用途，有可能与食物组合。一种施用方法涉及将本发明的化合物的水分散剂或精炼油溶液进行喷雾。与喷雾油、喷雾油浓缩液、粘展剂、辅剂、其他溶剂以及增效剂如胡椒基丁醚的组合通常可增强化合物功效。就非农学用途而言，此类喷剂可从喷雾容器诸如罐、瓶或其他容器中，经由泵或通过将其从加压容器例如加压气溶胶喷雾罐中释出来施用。此类喷剂组合物可采取多种形式，例如喷剂、薄雾、泡沫、烟雾或尘雾。因此，此类喷剂组合物还可根据应用的需要，包含推进剂、发泡剂等。值得注意的是喷雾组合物，所述组合物包含生物学有效量的本发明的化合物或组合物，以及载体。此类喷雾组合物的一个实施例包括生物学有效量的本发明的化合物或组合物，以及推进剂。代表性的推进剂包括但不限于甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、异丁烷、丁烯、戊烷、异戊烷、新戊烷、戊烯、氢氟烃、氯氟烃、二甲基醚，以及前述的混合物。值得注意的是用于防治至少一种无脊椎害虫的喷剂组合物(以及使用由喷雾容器分配出的此类喷剂组合物的方法)，所述无脊椎害虫选自蚊子、墨蚊、厩蝇、鹿虻、马虻、黄蜂、胡蜂、大胡蜂、壁虱、蜘蛛、蚂蚁、蚋等等，包括各种上述害虫或其组合。

非农学用途是指在非农作物田地的区域中防治无脊椎害虫。本发明的化合物和组合物的非农学用途包括防治储藏的谷物、菜豆和其他食品中的以及纺织物诸如衣服和地毯中的无脊椎害虫。本发明的化合物和组合物的非农学用途还包括防治观赏植物、森林作物、庭院、沿路边和铁路的公用事业用地、以及草坪如草场、高尔夫球场和牧场上的无脊椎害虫。本发明的化合物和组合物的非农学用途还包括防治由人和/或伴侣动物、家畜、农场动物、动物园动物或其他动物居住的居室和其他建筑物中的无脊椎害虫。本发明的化合物和组合物的非农学用途还包括防治可损坏用于建筑中的木头或其他建筑材料的害虫如白蚁。

化合物1的固体形式还适用于处理除种子以外的植物繁殖材料，如果实、块茎或植物幼苗。在播种前可用所述化合物处理繁殖材料，或者在播种繁殖材料时可将所述化合物施用至播种位点。

就农学施用而言，有效防治所需的施用量(即“生物学有效量”)将取决于诸如下列因素：待防治的无脊椎害虫种类、害虫的生命周期、生命阶段、其大小、位置、一年中的时期、宿主作物或动物、摄食行为、交配行为、周边环境水分、温度等。在正常情况下，约0.01kg至2kg活性成分每公顷的施用量足够防治农学生态系统内的害虫，但是低达0.0001kg/公顷的施用量可能也是足够的，或者高达8kg/公顷的施用量可能也是需要的。就非农学施用而言，有效用量将在约1.0至50mg/平方米范围内，但是低达0.1mg/平方米的施用量可能也是足够的，或者高达150mg/平方米的施用量可能也是需要的。本领域的技术人员易于确定期望的无脊椎害虫防治水平所必须的生物学有效量。

Claims

1.一种被指定为形式A的1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(3,5-二氯苯基)-2-羟基-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶鎓内盐的多晶型体，所述多晶型体通过具有至少以下2θ反射位置的室温粉末Cu(Kα1)-X射线衍射图案来表征

2.一种制备权利要求1所述的多晶型体形式A的方法，所述方法包括用甲苯形成一种或多种选自(i)1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(3,5-二氯苯基)-2-羟基-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶鎓内盐的多晶型体形式B，所述多晶型体形式B通过具有至少以下2θ反射位置的室温粉末Cu(Kα1)-X射线衍射图案来表征

(ii)1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(3,5-二氯苯基)-2-羟基-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶鎓内盐的无定形形式以及(iii)(i)或(ii)与1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(3,5-二氯苯基)-2-羟基-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶鎓内盐的多晶型体形式A的混合物的1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(3,5-二氯苯基)-2-羟基-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶鎓内盐固体形式的浆液，并且在1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(3,5-二氯苯基)-2-羟基-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶鎓内盐固体形式转化成多晶型体形式A时保持所述浆液并且如果需要，任选地将权利要求1所述的多晶型体形式A的晶种加入到所述浆液中，和/或将所述浆液搅拌并加热至介于90℃和110℃之间的温度。

3.根据权利要求2所述的方法，其中1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(3,5-二氯苯基)-2-羟基-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶鎓内盐固体形式包括多晶型体形式B。

4.根据权利要求2或3所述的方法，其中搅拌所述浆液。

5.一种制备权利要求1所述的多晶型体形式A的方法，所述方法包括：

(A)在甲苯存在下使2-(3,5-二氯苯基)丙二酰二氯化物和N-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-甲基-2-吡啶胺接触以形成反应混合物，所述反应混合物包含1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(3,5-二氯苯基)-2-羟基-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶鎓内盐的中间体固体形式，

(B)任选地分离出1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(3,5-二氯苯基)-2-羟基-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶鎓内盐的中间体固体形式，以及

(C)使1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(3,5-二氯苯基)-2-羟基-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶鎓内盐的中间体固体形式与甲苯接触，如果需要，任选地使1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(3,5-二氯苯基)-2-羟基-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶鎓内盐的中间体固体形式与权利要求1所述的多晶型体形式A的晶种接触，和/或加热至介于90℃和110℃之间的温度，以使所述中间体固体形式转化成权利要求1所述的多晶型体形式A。

6.根据权利要求5所述的方法，其中1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(3,5-二氯苯基)-2-羟基-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶鎓内盐的中间体固体形式为权利要求2所述的形式B。

7.一种制备权利要求1所述的多晶型体形式A的方法，所述方法包括在二氯甲烷存在下使2-(3,5-二氯苯基)丙二酰二氯化物和N-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-甲基-2-吡啶胺接触以形成反应混合物，二氯甲烷任选地被加热至介于30℃和二氯甲烷的沸点之间的温度，所述反应混合物包含1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(3,5-二氯苯基)-2-羟基-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶鎓内盐的多晶型体形式A。

8.一种防治无脊椎害虫的组合物，所述组合物包含(a)权利要求1所述的多晶型体形式A，和(b)至少一种选自下列的附加组分：表面活性剂、固体稀释剂和液体载体。

9.一种防治无脊椎害虫的组合物，所述组合物包含(a)权利要求1所述的多晶型体形式A，和(b)至少一种其它杀线虫剂、杀昆虫剂或杀真菌剂。

10.一种防治无脊椎害虫的方法，所述方法包括向植物或种子，或向所述植物或种子的环境施用生物学有效量的包含权利要求1所述的多晶型体形式A的1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-3-(3,5-二氯苯基)-2-羟基-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶鎓内盐。