KR20150021058A - 피리도-피리미디늄 내염의 고체 형태 - Google Patents

Abstract

1-[(2-클로로-5-티아졸릴)메틸]-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-하이드록시-9-메틸-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미디늄 내염 (화합물 1)의 고체 형태가 개시되어 있다. 화합물 1의 고체 형태를 제조하여, 하나의 화합물 1의 고체 형태를 다른 하나로 전환하는 방법이 개시되어 있다.
생물학적 유효량의 화합물 1의 고체 형태, 및 계면활성제, 고체 희석제 및 액체 담체로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 추가 성분을 포함하는 무척추 해충 구제용 조성물이 개시되어 있다. 화합물 1의 고체 형태와, 적어도 하나의 다른 살선충제, 살충제 및/또는 살진균제의 혼합물을 포함하는 조성물도 개시되어 있다.
화합물 1의 고체 형태의 생물학적 유효량을 식물 또는 종자, 또는 식물 또는 종자의 환경에 적용하는 것을 포함하는, 무척추 해충을 구제하는 방법도 개시되어 있다.

Description

피리도-피리미디늄 내염의 고체 형태 {SOLID FORMS OF A PYRIDO-PYRIMIDINIUM INNER SALT}

본 발명은 1-[(2-클로로-5-티아졸릴)메틸]-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-하이드록시-9-메틸-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미디늄 내염의 고체 형태, 이의 제조 방법, 이의 조성물, 및 농경학적 환경 및 비농경학적 환경에서 절지 동물과 같은 무척추 해충를 구제하고 동물의 기생충 감염 또는 일반 환경에서의 침입을 치료하기 위한 이의 사용 방법에 관한 것이다.

화합물의 고체 상태는 비결정질 (즉, 원자 위치의 비장거리 질서 (no long-range order)) 또는 결정질 (즉, 규칙적인 반복 패턴으로 배열된 원자)일 수 있다. 용어 "다형체"는 고체 상태로 2개 이상의 결정 형태로 존재할 수 있는 화합물의 특정한 결정 형태 (즉, 결정 격자의 구조)를 말한다. 다형체는 결정의 형상, 밀도, 경도, 색상, 화학적 안정성, 융점, 흡습성, 현탁성, 용해도 및 용해 속도와 같은 화학적 및 물리적 (즉, 물리화학적) 성질, 및 생물학적 이용성, 생물학적 효율 및 독성과 같은 생물학적 성질이 상이할 수 있다.

화합물의 고체 상태가 존재할 수 있는 결정 형태의 융점 또는 용해도와 같은 물리화학적 성질의 예측이 불가능하다. 게다가, 심지어는 화합물의 고체 상태가 2개 이상의 결정 형태로 존재할 수 있는지의 예측도 가능하지 않다.

국제 특허 공개 제WO 2011/017342호는 1-[(2-클로로-5-티아졸릴)메틸]-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-하이드록시-9-메틸-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미디늄 내염 및 이의 제조 방법, 및 무척추 해충을 구제하기 위한 이러한 화합물의 유용성을 개시하고 있다. 이러한 화합물의 신규 고체 형태, 및 이의 조성물, 방법 및 용도를 이제 알아냈다.

본 발명은 1-[(2-클로로-5-티아졸릴)메틸]-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-하이드록시-9-메틸-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미디늄 내염 (화합물 1)의 고체 형태에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 적어도 2θ 반사 위치, 8.036, 9.592, 13.719, 14.453, 17.07, 23.092, 24.027, 24.481, 29.743 및 31.831도를 갖는 실온 분말 Cu(Kα1)-X선 회절 패턴을 특징으로 하는, 형태 A로 나타낸 화합물 1의 다형체에 관한 것이다.

본 발명은 또한 화합물 1의 다형체 형태 A (즉, 다른 화합물 1의 고체 형태를 출발 물질로 하지 않음)의 직접적인 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 2-(3,5-다이클로로페닐)프로판다이오일 다이클로라이드 및 N-[(2-클로로-5-티아졸릴)메틸]-3-메틸-2-피리딘아민을 제 1 용매의 존재하에 접촉시켜, 반응 혼합물을 형성하여, 화합물 1의 중간 고체 형태를 형성한 다음에, 임의로 화합물 1의 중간 고체 형태를 제 2 용매와 혼합하여, 중간 고체 형태를 다형체 형태 A로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 1의 다형체 형태 A의 제조 방법에 관한 것이다. 대안적으로, 본 발명은 2-(3,5-다이클로로페닐)프로판다이오일 다이클로라이드 및 N-[(2-클로로-5-티아졸릴)메틸]-3-메틸-2-피리딘아민을 임의로 30℃ 내지 용매의 비점의 온도로 가열된 용매의 존재하에 접촉시켜 반응 혼합물을 형성하여, 화합물 1의 다형체 형태 A를 형성하는 것을 포함하는, 화합물 1의 다형체 형태 A의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 하나의 화합물 1의 고체 형태의 다형체 형태 A로의 전환 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 형태 B, 비결정 형태, 및 형태 A와의 이들의 혼합물의 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 화합물 1의 고체 형태의 용매와의 슬러리를 형성하는 단계 및 화합물 1의 고체 형태를 다형체 형태 A로 전환시키는 동안에 슬러리를 유지하는 단계를 포함하는, 형태 A로 나타낸 화합물 1의 다형체의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 (a) 화합물 1의 다형체 형태 A; 및 (b) 계면활성제, 고체 희석제 및 액체 담체로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 추가 성분을 포함하는 무척추 해충 구제용 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 (a) 화합물 1의 다형체 형태 A; 및 (b) 적어도 하나의 다른 살선충제, 살충제 및/또는 살진균제를 포함하는 무척추 해충 구제용 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 다형체 형태 A를 포함하는 화합물 1의 생물학적 유효량을 식물 또는 종자, 또는 식물 또는 종자의 환경에 적용하는 것을 포함하는, 무척추 해충을 구제하기 위한 이의 사용 방법에 관한 것이다.

<도 1a>
도 1a는 2θ 반사 위치 (도)에 대해 그래프로 나타내어진 절대 X선 강도 (카운트 (count))를 나타내는 화합물 1의 다형체 형태 A의 실온 Cu-Kα1 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다.
<도 1b>
도 1b는 2θ 반사 위치 (도)에 대해 그래프로 나타내어진 절대 X선 강도 (카운트)를 나타내는 화합물 1의 다형체 형태 B의 실온 Cu-Kα1 분말 X선 회절 패턴을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "구성하다", "구성하는", "포함하다", "포함하는", "가지다", "갖는", "함유하다", "함유하는", "특징으로 하는" 또는 임의의 이들의 기타 변형체는 명시적으로 제한되는 비배타적인 포함 사항을 망라하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 요소들의 목록을 포함하는 조성물, 혼합물, 공정 또는 방법은 반드시 그러한 요소만으로 제한되지는 않고, 명확하게 열거되지 않거나 그러한 조성물, 혼합물, 공정 또는 방법에 내재적인 다른 요소를 포함할 수도 있다.
연결구 "이루어지는"은 명시되지 않은 임의의 요소, 단계, 또는 성분을 제외한다. 특허청구범위 중에서라면, 그러한 것은 통상적으로 관련된 불순물을 제외하고는 열거된 것 이외의 물질을 포함하는 것으로 특허청구범위를 축소시킬 것이다. 어구 "이루어지는"이 전제부 (preamble) 직후보다는 특허청구범위의 본문 절에 나타나 있는 경우에는, 그러한 절에 나타낸 요소만을 제한하며; 다른 요소들이 청구항 전체에서 배제되는 것은 아니다.
연결구 "실질적으로 이루어지는"은 문자 그대로 개시된 것 이외에도, 물질, 단계, 특성, 성분, 또는 요소를 포함하는 조성물 또는 방법을 정의하는데 사용되나, 단, 이들 추가의 물질, 단계, 특성, 성분 또는 요소는 청구된 발명의 기본적이고 신규한 특성(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는다. 용어 "실질적으로 이루어지는"은 "구성하는"과 "이루어지는" 사이의 중간 입장을 차지한다.
본 발명자가 무제한 용어, 예컨대 "구성하는"으로 발명 또는 이의 부분을 정의하는 경우에는, 또한 (달리 언급되지 않는 한) 용어 "실질적으로 이루어지는" 또는 "이루어지는"을 사용하여 이러한 발명을 기술하는 것으로 해석되어야 한다는 것을 용이하게 이해할 것이다.
더욱이, 명백히 반대로 기술되지 않는다면, "또는"은 포괄적인 '또는'을 말하며 배타적인 '또는'을 말하는 것은 아니다. 예를 들어, 조건 A 또는 B는 하기 중 어느 하나에 의해 만족된다: A는 참 (또는 존재함)이고 B는 거짓 (또는 존재하지 않음), A는 거짓 (또는 존재하지 않음)이고 B는 참 (또는 존재함), A 및 B가 모두가 참 (또는 존재함)이다.
또한, 본 발명의 요소 또는 성분 앞의 부정 관사 ("a" 및 "an")는 요소 또는 성분의 경우 (즉, 존재)의 수에 관해서는 비제한적인 것으로 의도된다. 따라서, 부정 관사는 하나 또는 적어도 하나를 포함하는 것으로 판독되어야 하며, 요소 또는 성분의 단수형 단어는 그 수가 단수형을 명백하게 의미하는 것이 아니라면 복수형을 또한 포함한다.
본 명세서에서 언급되는 용어 "무척추 해충"은 해충으로서 경제적 관점에서 중요한 절지 동물, 복족류 및 선충류를 포함한다. 용어 "절지 동물"은 곤충, 좀진드기, 거미, 전갈, 지네, 노래기, 쥐며느리, 및 결합류를 포함한다. 용어 "복족류"는 달팽이, 민달팽이, 및 기타 병안목 (Stylommatophora)을 포함한다. 용어 "선충"은 선형동물문 (Phylum Nematoda)의 생물 (living organism)을 말한다. 용어 "연충"은 회충, 심장사상충, 식물 기생 선충류 (phytophagous nematode) (선충강 (Nematoda)), 흡충류 (흡충강 (Tematoda)), 구두동물문 (Acanthocephala), 및 촌충류 (촌충강 (Cestoda))를 포함한다.
본 발명과 관련하여, "무척추 해충 구제"는 무척추 해충 발생의 억제 (사멸, 섭식 감소, 및/또는 교배 중단을 포함함)를 의미하며, 관련된 표현들은 이와 유사하게 정의된다.
용어 "농경학적"은 식품과 섬유와 같은 농작물의 생산을 말하며, 대두 및 기타 콩류, 곡류 (예를 들어, 밀, 귀리, 보리, 호밀, 쌀, 옥수수/콘), 엽채류 (예를 들어, 상추, 양배추, 및 기타 평지 작물 (cole crop)), 과채류 (예를 들어, 토마토, 후추, 가지, 십자화과 식물, 및 조롱박), 감자, 고구마, 포도, 목화, 나무 열매류 (예를 들어, 인과류 (pome), 핵과류 (stone) 및 감귤류), 작은 과실 (베리류, 체리류) 및 기타 특수 작물 (예를 들어, 카놀라, 해바라기, 올리브)의 성장을 포함한다.
용어 "비농경학적"은 농작물 이외의 것, 예컨대 원예 작물 (예를 들어, 경작지에서 재배되지 않는 온실, 묘상 또는 관상용 식물), 주거지용, 농업용, 상업용 및 산업용 구조체, 뗏장 (예를 들어, 잔디 농장 (sod farm), 목초지, 골프 코스, 잔디밭, 운동장 등), 목제품, 저장 제품, 산림 농업 및 초목 관리, 공중 보건 (즉, 인간) 및 동물 건강 (예를 들어, 길들여진 동물, 예컨대 애완동물, 가축 및 가금류, 길들여지지 않은 동물, 예컨대 야생 생물) 응용을 말한다.
비농경학적 응용은 전형적으로 수의학적 용도를 위해 제형화된 조성물 형태의, 기생충 구제 유효량 (즉, 생물학적 유효량)의 본 발명의 화합물을 보호할 동물에게 투여함으로써 무척추 기생 해충으로부터 동물을 보호하는 것을 포함한다. 본 명세서 및 특허청구범위에 언급되는 용어 "구충의 (parasiticidal)" 및 "구충적으로 (parasiticidally)"는 선충으로부터 식물 또는 동물을 보호하는 기생 선충에 대한 관찰가능한 효과를 말한다. 구충 효과는 전형적으로 표적 기생 선충의 출현 또는 활성을 감소시키는 것에 관련된다. 선충에 대한 그러한 효과는 괴사, 사멸, 성장 지연, 이동성 감소, 또는 숙주 식물, 또는 동물에게, 또는 숙주 식물 또는 동물 내에 남아 있는 능력의 감소, 섭식 감소 및 번식 억제를 포함한다. 기생 선충에 대한 이러한 효과는 식물 또는 동물의 기생충 침입의 구제 (예방, 감소 또는 제거 포함)를 제공한다. 따라서, 기생 선충의 "구제"는 선충에 대한 구충 효과를 달성하는 것을 의미한다. 기생 선충을 구제하기 위한 화합물의 적용과 관련하여, 어구 "구충적 유효량" 및 "생물학적 유효량"은 기생 선충을 구제하기에 충분한 화합물의 양을 말한다.
본 명세서 및 특허청구범위에 사용되는 용어 "선충"은 선형동물문 (Phylum Nematoda)의 생물 (living organism)을 말한다. 통상 정의되는 바와 같이, "기생충"은 "숙주"로서 기재된 다른 생물 (예컨대, 식물 또는 동물) 내에서 생존 또는 성장하거나 이를 먹고 산다. 본 명세서 및 특허청구범위에 언급되는 "기생 선충"은 특히 조직을 해치거나 손상시키거나, 식물 또는 동물에서 기타 형태의 질환을 일으키는 선충이다.
단어 "살선충제"는 종종 당업계에서 다른 스펠링 살선충제 (nematicide)"로 주어진다. 살선충제는 기생 선충을 구제하는데 (예방, 감소 또는 제거 포함) 사용되는 화합물이다.
"침입"은 식물 또는 동물에게 위험을 가져오는 선충이 대량으로 존재하는 것을 말한다. 환경, 예를 들어, 그 지역에서 농작물, 가축, 또는 기타 자생 식물 또는 야생 생물에 존재할 수 있다.
"식물"은 본 명세서 및 특허청구범위에서 지칭될 때 어린 식물 (예를 들어, 모종 (seedling)으로 발달하는 발아 종자) 및 성숙, 생식 단계 (예를 들어, 꽃 및 종자를 생성하는 식물)를 포함하는 모든 생명 단계 (life stage)의 식물계 (Kingdom Plantae), 특히 종자 식물 (종자 식물상문 (Spermatopsida))의 구성원을 포함한다. 식물 부위는 전형적으로 생육 배지 표면 아래에서 성장하는 굴지성 구성원, 예컨대 뿌리, 덩이 줄기, 구근 및 구경을 포함하며, 또한 생육 배지 위에서 성장하는 구성원, 예컨대 경엽 (줄기 및 잎 포함), 꽃, 열매 및 종자도 포함한다. 생육 배지로는 토양, 액체 배양기 (nutrent medium), 겔 배양기, 또는 토탄, 나무껍질, 톱밥, 모래, 부석, 펄라이트, 질석 및 기타 유사 제품과의 혼합토를 들 수 있다. 단어 단독으로 사용되거나 단어의 조합으로 사용되는 본 명세서에 언급된 용어 "모종"은 종자 배아로부터 발육되는 어린 식물을 의미한다.
"수혼화성 용매"와 관련하여, 용어 "수혼화성"은 수혼화성 용매를 포함하는 (예를 들어, 반응) 매질의 온도에서 모든 비율로 물에 완전히 용해하는 (및 용매 중에서 수용성인) 액체 용매 (용매 화합물의 혼합물 포함)를 의미한다. 메탄올, 에탄올, 아세톤 및 아세토니트릴은 수혼화성 용매의 예이다.
역으로, "수불혼화성 유기 화합물", "수불혼화성 액체 성분" 또는 "수불혼화성 액체 담체"인 물질과 관련하여, 용어 "수불혼화성"은 물질이 관련 온도에서 (제형화된 조성물에 대하여 약 실온 정도, 예를 들어, 약 20℃) 모든 비율로 물 (및 물질 중에 용해된 물)에 용해하지 않는 것을 나타낸다. 전형적으로, 제형화된 조성물에서 액체 담체 또는 다른 액체 성분으로서 사용되는 수불혼화성 물질은 수용해도를 거의 나타내지 않으며, 물은 수불혼화성 물질 중에서 용해도를 거의 나타내지 않는다. 종종 제제에 사용되는 수불혼화성 물질은 약 20℃에서 약 1 중량% 미만, 약 0.1 중량% 미만, 또는 심지어는 약 0.01 중량%의 정도로 물에 용해한다.
액체로 제형화된 조성물과 관련하여, 어구 "연속 액체상"은 액체 담체로 형성된 액체상을 말한다. 연속 액체상은 다른 제형 성분이 용해되거나 분산되거나 (고체 미립자로서) 또는 유화되는 (액적으로서) 벌크 액체 매질을 제공한다. 액체 담체가 수성 (임의로 용해된 수용성 화합물을 포함하는 물)인 경우에는, 수성 액체 담체 중에서 유화된 액체는 수불혼화성 액체 성분에 의해 형성된다.
본 명세서에 사용되는 용어 "실온"은 약 18℃ 내지 약 28℃의 온도를 말한다.
용어 "다형체"는 고체 상태로 2개 이상의 결정 형태로 존재할 수 있는 화합물의 특정한 결정 형태 (즉, 결정 격자의 구조)를 말한다.
화합물명, 칼륨 2-(3,5-다이클로로페닐)프로판다이오에이트 (2:1)는 프로판다이오에이트 2가 음이온 1개당 2개의 칼륨 양이온이 존재함을 나타낸다.
본 발명의 실시 형태는 하기를 포함한다:
실시 형태 1. 적어도 2θ 반사 위치

를 갖는 실온 분말 Cu(Kα1)-X선 회절 패턴을 특징으로 하는, 발명의 요약에 형태 A로 나타낸 1-[(2-클로로-5-티아졸릴)메틸]-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-하이드록시-9-메틸-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미디늄 내염 (화합물 1)의 다형체
실시 형태 2. 적어도 2θ 반사 위치

를 갖는 실온 분말 Cu(Kα1)-X선 회절 패턴을 특징으로 하는, 발명의 요약에 형태 B로 나타낸 1-[(2-클로로-5-티아졸릴)메틸]-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-하이드록시-9-메틸-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미디늄 내염 (화합물 1)의 다형체
실시 형태 3. 형태 B, 비결정 형태, 및 상술한 것들 중 어느 하나와 형태 A의 혼합물의 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 화합물 1의 고체 형태의 용매와의 슬러리를 형성하는 단계 및 화합물 1의 고체 형태를 다형체 형태 A로 전환시키는 동안에 슬러리를 유지하는 단계를 포함하는, 실시 형태 1의 다형체 형태 A를 제조하기 위한 발명의 요약에 기재된 방법.
실시 형태 4. 화합물 1의 고체 형태가 다형체 형태 B를 포함하는 실시 형태 3의 방법.
실시 형태 5. 화합물 1의 고체 형태가 다형체 형태 A와 다형체 형태 B의 혼합물을 포함하는 실시 형태 3의 방법.
실시 형태 6. 제 1 항의 다형체 형태 A의 종자 결정을 슬러리에 첨가하는 실시 형태 3 내지 5 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 7. 슬러리를 교반시키는 실시 형태 3 내지 6 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 8. 슬러리를 교반시키고, 30℃ 내지 용매의 비점의 온도로 가열하는 실시 형태 3 내지 6 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 9. 슬러리를 55℃ 내지 110℃의 온도로 가열하여 교반시키는 실시 형태 3 내지 6 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 10. 슬러리를 90℃ 내지 110℃의 온도로 가열하여 교반시키는 실시 형태 3 내지 6 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 11. 용매가 물, C₄-C₈ 에스테르, C₂-C₄ 알칸올, C₃-C₈ 케톤, C₄-C₈ 에테르, C₂-C₇ 니트릴 또는 C₇-C₉ 방향족 탄화수소 중 하나 이상을 포함하는 실시 형태 3 내지 10 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 12. 용매가 물, 아세트산에틸, 아세톤, 아세토니트릴 또는 톨루엔 중 하나 이상을 포함하는 실시 형태 11의 방법.
실시 형태 13. 용매가 물 또는 톨루엔 중 하나 이상을 포함하는 실시 형태 12의 방법.
실시 형태 14. (A) 2-(3,5-다이클로로페닐)프로판다이오일 다이클로라이드 및 N-[(2-클로로-5-티아졸릴)메틸]-3-메틸-2-피리딘아민을 제 1 용매의 존재하에 접촉시켜, 화합물 1의 중간 고체 형태를 포함하는 반응 혼합물을 형성하는 단계, (B) 임의로 화합물 1의 중간 고체 형태를 분리하는 단계, 및 (C) 화합물 1의 중간 고체 형태를 임의로 30℃ 내지 제 2 용매의 비점의 온도로 가열된 제 2 용매와 접촉시켜, 중간 고체 형태를 화합물 1의 다형체 형태 A로 전환시키는 단계를 포함하는, 화합물 1의 다형체 형태 A를 제조하기 위한 발명의 요약에 기재된 방법.
실시 형태 14a. 화합물 1의 중간 고체 형태를 단계 (B)에서 분리하는 실시 형태 14의 방법.
실시 형태 14b. 화합물 1의 중간 고체 형태를 단계 (B)에서 분리하지 않는 실시 형태 14의 방법.
실시 형태 15. 화합물 1의 중간 고체 형태가 다형체 형태 B를 포함하는 실시 형태 14의 방법.
실시 형태 16. 화합물 1의 중간 고체 형태가 다형체 형태 A와 다형체 형태 B의 혼합물을 포함하는 실시 형태 14의 방법.
실시 형태 17. 제 1 용매가 C₄-C₈ 에스테르 또는 C₇-C₉ 방향족 탄화수소 중 하나 이상을 포함하는 실시 형태 14의 방법.
실시 형태 18. 제 1 용매가 아세트산에틸 또는 톨루엔 중 하나 이상을 포함하는 실시 형태 17의 방법.
실시 형태 19. 제 2 용매가 물, C₄-C₈ 에스테르, C₂-C₄ 알칸올, C₃-C₈ 케톤, C₄-C₈ 에테르 또는 C₇-C₉ 방향족 탄화수소 중 하나 이상을 포함하는 실시 형태 14 내지 18 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 20. 제 2 용매가 물, 아세트산에틸, 아세톤 또는 톨루엔 중 하나 이상을 포함하는 실시 형태 19의 방법.
실시 형태 21. 제 2 용매가 물 또는 톨루엔 중 하나 이상을 포함하는 실시 형태 20의 방법.
실시 형태 22. 제 2 용매를 55℃ 내지 110℃의 온도로 가열하는 실시 형태 14 내지 21 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 23. 제 2 용매를 90℃ 내지 110℃의 온도로 가열하는 실시 형태 14 내지 21 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 24. 제 1 용매 및 제 2 용매가 동일한 실시 형태 14 내지 23 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 24a. 제 1 및 제 2 용매가 톨루엔을 포함하며, 제 2 용매를 90℃ 내지 110℃의 온도로 가열하는 실시 형태 14 내지 24 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 25. 단계 (C)에서 화합물 1의 중간 고체 형태를 제 1 항의 다형체 형태 A의 종자 결정과 접촉시키는 실시 형태 14 내지 24a 중 어느 하나의 방법.
실시 형태 26. 2-(3,5-다이클로로페닐)프로판다이오일 다이클로라이드 및 N-[(2-클로로-5-티아졸릴)메틸]-3-메틸-2-피리딘아민을 임의로 30℃ 내지 용매의 비점의 온도로 가열된 용매의 존재하에 접촉시켜, 화합물 1의 다형체 형태 A를 포함하는 반응 혼합물을 형성하는 것을 포함하는, 화합물 1의 다형체 형태 A를 제조하기 위한 발명의 요약에 기재된 방법.
실시 형태 27. 용매가 C₄-C₈ 에스테르, C₃-C₈ 케톤, C₄-C₈ 에테르 또는 C₁-C₂ 염소화 탄화수소 중 하나 이상을 포함하는 실시 형태 26의 방법.
실시 형태 28. 용매가 아세트산에틸, 아세톤 또는 다이클로로메탄 중 하나 이상을 포함하는 실시 형태 27의 방법.
실시 형태 29. 용매가 다이클로로메탄을 포함하는 실시 형태 28의 방법.
실시 형태 30. 용매가 아세트산에틸을 포함하고, 온도가 55℃ 내지 80℃인 실시 형태 26의 방법.
상기 실시 형태 1 내지 30 및 본 명세서에 기재된 임의의 다른 실시 형태를 비롯한 본 발명의 실시 형태는 임의의 방식으로 조합될 수 있다.
화합물 1은 1-[(2-클로로-5-티아졸릴)메틸]-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-하이드록시-9-메틸-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미디늄 내염이며, 하기 분자 구조를 갖는다:

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화합물 1은 메소이온성 내염이다. 또한 "양쪽성 이온"으로도 당업계에 공지된 "내염"은 전기적으로 중성인 분자이나, 원자가 결합 이론에 따라 각각의 원자가 결합 구조에서 상이한 원자에 대하여 형식적인 양전하 및 음전하를 갖는다. 또한, 화합물 1의 분자 구조는 하기에 나타낸 6개의 원자가 결합 구조로 나타낼 수 있으며, 각각 상이한 원자에 대하여 형식적인 양전하 및 음전하가 배치된다. 이러한 공명 때문에, 화합물 1은 또한 "메소이온성"으로서 기재된다. 편의상, 화합물 1의 분자 구조가 본 명세서에서 단일 원자가 결합 구조로서 나타나 있으며, 이러한 특정 원자가 결합 구조는 화합물 1의 결합에 관련된 모든 6개의 원자가 결합 구조를 나타내는 것으로서 이해된다. 따라서, 본 명세서에서 화합물 1에 대한 언급은 달리 명시되지 않는 한, 모든 6개의 적용가능한 원자가 결합 구조 및 다른 (예를 들어, 분자 오비탈 이론) 구조에 관한 것이다.

화합물 1의 고체 상태는 이제 2개 이상의 고체 형태로 제조가능한 것으로 발견되었다. 이러한 고체 형태는 분자 (예를 들어, 폼 및 글래스)의 위치에서 비장거리 질서로 되어 있는 비결정질 고체 형태를 포함한다. 이러한 고체 형태는 또한 구성 분자가 모두 3차원 공간 차원으로 뻗어 있는 규칙적인 반복 패턴으로 배열된 결정 형태를 포함한다. 용어 "다형체"는 고체 상태로 2개 이상의 결정 구조 (예를 들어, 격자형)로 존재할 수 있는 화합물의 특정한 결정 형태를 말한다. 용어 "충전 다형체"는 결정 충전이 상이한 화합물의 특정한 결정 형태를 말한다. 본 발명의 화합물 1의 결정 형태는 단일 다형체 (즉, 단일 결정 형태)를 포함하는 실시 형태 및 다형체의 혼합물 (즉, 상이한 결정 형태)을 포함하는 실시 형태와 관련되어 있다. 다형체는 결정의 형상, 밀도, 경도, 색상, 화학적 안정성, 융점, 흡습성, 현탁성, 용해도, 용해 속도 및 생물학적 이용성과 같은 화학적, 물리적 및 생물학적 특성이 상이할 수 있다. 당업자는 화합물 1의 다형체가 화합물 1의 다른 다형체 또는 다형체들의 혼합물에 비하여 유익한 효과 (예를 들어, 유용한 제형의 제조에 있어서의 적합성, 안정성, 생물학적 성능 개선)를 나타낼 수 있음을 이해할 것이다. 화학적 안정성, 여과성, 용해도, 흡습성, 융점, 고체 밀도 및 유동성에 관한 차이는 제조 방법 및 제형화의 개발, 및 무척추 해충 구제의 효능에 큰 영향을 미칠 수 있다. 특정한 화합물 1의 다형체의 제조 및 분리가 이제 달성되었다.
하나의 화합물 1의 결정질 다형체 형태는 다형체 형태 A로 나타내어진다. 이러한 고체 형태는 비용매화된다. 다형체 형태 A는 X선 분말 회절, 단결정 X선 구조 분석 및 시차 주사 열량 측정법 (DSC)으로 특성화할 수 있다.
화합물 1의 다형체 형태 A의 분말 X선 회절 패턴은 도 1a에 나타낸다. 대응하는 2θ 값은 특성 평가예 (Characterization Example) 1의 표 4에 나타낸다. 화합물 1의 다형체 형태 A는 적어도 2θ 반사 위치 (도)

를 갖는 실온 분말 Cu(Kα1)-X선 회절 패턴으로 확인될 수 있다.
단결정 X선 회절은 또한 다형체 형태 A를 특성화하는데 사용될 수 있다. 다형체 형태 A의 단결정 X선 회절에 대한 설명은 특성 평가예 3에 주어진다. 다형체 형태 A의 결정은 단사정계 단위 격자를 가지며, 다양한 형태를 나타낼 수 있는데, 침상 형태 또는 팔면체 형태가 가장 전형적이다.
화합물 1의 다형체 형태 A는 또한 시차 주사 열량 측정법 (DSC)으로 특성화할 수 있다. DSC에 의하면, 다형체 형태 A의 융점이 약 204℃인 것으로 나타난다. DSC 실험의 세부 사항은 특성 평가예 8에 주어진다. 다형체 형태 A는 이의 순수한 고체 형태로 물리적으로 화학적으로 안정하다 (특성 평가예 5에 나타냄).
순수한 다형체 형태 A는 아세트산에틸 (제조예 1에 기재된 바와 같음) 또는 다이클로로메탄 (제조예 3에 기재된 바와 같음) 중에서의 화합물 1의 제조 시에 직접 제조될 수 있다. 다형체 형태 A는 먼저, 형태 B를 형성한 다음에, 형태 B를 원위치에서 형태 A로 전환시켜, 톨루엔 (제조예 8에 기재된 바와 같음) 중에서의 화합물 1의 제조 시에 간접적으로 제조될 수 있다. 다형체 형태 A는 제조예 4, 5, 6 및 7에 기재된 바와 같이, 임의로 가열과 함께, 용매 중에서 다형체의 슬러리를 형성한 다음에, 다시 실온 이하로 냉각시킴으로써, 분리된 다형체 형태 B 또는 형태 A와 형태 B의 혼합물로부터 제조될 수 있다.
또 하나의 화합물 1의 결정질 다형체 형태는 다형체 형태 B로 나타내어진다. 이러한 고체 형태는 비용매화된다. 다형체 형태 B는 X선 분말 회절, 단일 결정 X선 구조 분석 및 시차 주사 열량 측정법으로 특성화할 수 있다.
화합물 1의 다형체 형태 B의 분말 X선 회절 패턴은 도 1b에 나타낸다. 대응하는 2θ 값은 특성 평가예 2의 표 5에 나타낸다. 화합물 1의 다형체 형태 B는 적어도 2θ 반사 위치 (도)

를 갖는 실온 분말 Cu(Kα1)-X선 회절 패턴으로 확인될 수 있다.
단결정 X선 회절은 또한 다형체 형태 B를 특성화하는데 사용될 수 있다. 다형체 형태 B의 단결정 X선 회절에 대한 설명은 특성 평가예 4에 주어진다. 다형체 형태 B의 의 결정은 삼사정계 단위 격자를 가지며, 다양한 형태를 나타낼 수 있는데, 침상 형태, 아시큘러 (acicular) 형태 또는 괴상 형태가 가장 전형적이다.
화합물 1의 다형체 형태 B는 또한 시차 주사 열량 측정법으로 특성화할 수 있다. DSC에 의하면, 다형체 형태 B의 융점이 약 192℃인 것으로 나타난다. DSC 실험의 세부 사항은 특성 평가예 8에 주어진다.
순수한 다형체 형태 B는 톨루엔 (제조예 2에 기재된 바와 같음) 중에서의 화합물 1의 제조 시에 직접 제조될 수 있다.
화합물 1은 또한 비결정질 고체로서 존재할 수 있다. 화합물 1의 비결정 형태에 대한 분말 X선 회절 패턴 (pXRD)은 뚜렷한 반사 신호가 없이 2θ 각도에 걸쳐서 광범위한 반사 패턴을 나타내므로, 화합물 1의 결정 형태의 pXRD 패턴과 용이하게 구별된다. 비결정질 고체 형태는 당업계에 공지된 표준 방법, 예컨대 화합물 1을 함유하는 용액의 증발 건조, 용융된 화합물 1의 급속 냉각, 화합물 1의 용액의 분무 건조 또는 화합물 1을 함유하는 동결 용액의 동결 건조에 의해 제조될 수 있다.
화합물 1은 일반적으로 국제 특허 공개 제WO 2011/017342호에 기재된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물 1의 다형체 형태 A의 제조는 화합물 1이 제조예 1 및 3에 기재된 바와 같이 이의 출발 물질로부터 직접 제조되는 프로세스에 의해 달성될 수 있다. 대안적으로, 다형체 형태 A는 (A) 제 1 용매의 존재하에 이의 출발 물질을 배합하여, 화합물 1의 중간 고체 형태를 형성하고, (B) 임의로 화합물 1의 중간 고체 형태를 분리한 다음에, (C) 화합물 1의 중간 고체 형태를 제 2 용매와 접촉시켜, 중간 고체 형태를 다형체 형태 A로 전환시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 방법은 제조예 2 (다형체 형태 B의 형성을 기재함)와 제조예 4, 5, 6 또는 7 (다양한 용매 중에서의 다형체 형태 B의 형태 A로의 전환을 기재함)을 조합하여 예시된다. 다형체 형태 A를 제조하는 또 하나의 대안은 제조예 8에 기재된 바와 같이, 상기 방법에서 단계 (B)를 생략하고, 원위치에서 화합물 1의 중간 고체 형태를 다형체 형태 A로 전환시키는 것이다 (여기서, 제 2 용매는 제 1 용매와 동일함).
화합물 1을 제조하기 위한 특히 유용한 방법은 반응 도식 1에 나타낸다. 상기 방법은 화학식 2 (여기서, R은 C₁-C₄ 알킬이다)의 화합물을 수중에서 하이드록사이드 염기로 처리한 다음에, 물을 제거하여, 화학식 3의 화합물을 형성하는 것을 포함한다. 화학식 3의 화합물을 염소화 용매의 존재하에 염소화제로 처리하여, 화학식 4의 화합물을 제조한다. 대안적으로, 화학식 4의 화합물을 화학식 2 (여기서, R은 H이다)의 화합물로부터 직접 제조할 수 있다. 그 다음에, 화학식 4의 화합물을 제 1 용매 및 염기의 존재하에 화학식 5의 화합물로 처리하여, 화합물 1을 형성한다. 반응이 완료될 때에, 혼합물을 물로 처리하여, 부산물 염을 용해시키고, 수성 슬러리를 여과하여, 화합물 1을 분리한다. 얻어진 화합물 1의 다형체를 최종 축합 반응의 반응 조건에 의해 결정한다.
[반응 도식 1]

화학식 2 (여기서, R은 에틸이다)의 화합물은 시판 중이다. 화학식 2 (여기서, R은 H이다)의 화합물은 당업계에 공지된 방법에 의해, 화학식 2 (여기서, R은 C₁-C₄ 알킬이다)의 화합물로부터 제조될 수 있다 (제조예 3, 단계 B 참조). 화학식 2 (여기서, R은 C₁-C₄ 알킬이다)의 화합물은 또한 팔라듐 (문헌 [J. Org. Chem. 2002, 67, 541-555]) 또는 구리 (문헌 [Org. Lett. 2002, 4, 269-272 및 Org. Lett. 2005, 7, 4693-4695])에 의해 촉매되는 1,3-다이클로로-5-요오도벤젠을 이용한 말로네이트 에스테르의 아릴화에 의해 제조될 수 있다. 화학식 2 (여기서, R은 메틸)의 화합물의 제법에 대한 일례가 제조예 3, 단계 A에 기재되어 있다.
반응 도식 1의 제 1 단계 (화학식 2의 화합물의 화학식 3의 화합물로의 전환)는 비누화 반응이다. 이러한 절차의 일례가 제조예 2, 단계 A에 기재되어 있다. 비누화는 다양한 염기, 예컨대 LiOH, NaOH, KOH, Ba(OH)₂, Ca(OH)₂, NH₄OH를 사용하여 일어날 수 있다. 저가의 이유로, NaOH 또는 KOH (M은 화학식 3에서 Na 또는 K이다)이 바람직하다. 양이온이 +1 산화 상태인 경우에는, 2개의 에스테르기를 카르복실레이트기로 전환시키는데 적어도 2당량의 염기가 필요하다. 양이온이 +2 산화 상태인 경우에는, 2개의 에스테르기를 카르복실레이트기로 전환시키는데 적어도 1당량의 염기가 필요하다. 과잉량의 염기는 반응에 유해하지 않으며, 보다 고가인 화학식 2의 다이-에스테르의 완전 전환을 보장하도록 약간의 과잉량의 염기로, 즉, 다이-다이에스테르에 대하여 약 0.02 내지 약 0.2 당량의 범위의 염기를 사용하여 반응을 행하는 것이 바람직할 수도 있다.
비누화는 약 0℃ 또는 실온 (약 25℃)의 저온 내지 약 100℃의 고온의 범위의 온도에서 행해질 수 있다. 비누화가 고온, 예컨대 약 40℃ 이상에서 행해지는 경우에는, 부반응, 예컨대 탈카르복실화가 일어날 수 있다. 저온, 예컨대 실온에서 반응을 행하는 것이 가장 바람직하다. 비누화 반응이 발열 반응이기 때문에, 특히 대규모로 행해지는 경우에 반응 속도를 제어하는 것이 바람직하다. 반응 속도는 화학식 2의 화합물의 염기 용액으로의 저속 첨가 또는 염기의 수중의 화학식 2의 화합물의 혼합물로의 저속 첨가에 의해 제어될 수 있다.
화학식 3의 화합물의 제조는 반응을 촉진시키기 위해 공용매, 예컨대 알코올, 방향족 화합물 또는 에테르 중에서 행해질 수 있다. 공용매가 사용되는 경우에는, 상전이 촉매, 예컨대 할로겐화테트라부틸암모늄도 가수분해를 촉진시키도록 사용될 수 있다. 부분적으로 탈카르복실화된 부산물 (즉, 아릴아세테이트)의 생성 가능성을 제거하기 위해, 말로네이트의 비누화가 공용매 또는 상전이 촉매 없이 수중에서 행해지는 것이 최선이다. 아릴아세테이트 부산물은 화학식 3의 화합물의 분리 시에 용이하게 제거될 수 없다. 게다가, 이러한 부산물은 화학식 4의 후속 이산 클로라이드의 제조, 또는 화학식 1의 화합물의 제조 시에 용이하게 제거되지 않는다.
화학식 3의 이금속염 (di-metal salt)의 분리는 통상적으로 반응 완료 시에 용매 제거에 의해 달성된다. 용매 제거는 진공하에서의 비누화 반응 혼합물의 직접 농축에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 이금속염 수용액은 직접 농축되어 물이 제거될 수 있다. 얻어진 잔류물은 추가로 유기 용매, 예컨대 메탄올로 트리튜레이션 (trituration)되어, 이금속염 화합물이 분리될 수 있다 (문헌 [Chem. Commun. 2000, 1519-1520]). 이러한 방법은 종종 반응 혼합물을 주위 온도보다 높은 온도 내지 물의 증류를 촉진시키는 온도로 가열하는 것을 필요로 한다. 화학식 2의 화합물의 수용액이 고체 이염보다 더 높은 분해 속도를 나타내기 때문에, 대체 절차가 사용될 수 있다. 반응 혼합물을 물을 신속하게 공비 증류할 수 있는 가열된 유기 용매에 서서히 첨가하여, 과잉량의 물을 반응 혼합물로부터 제거할 수 있다. 증류를 이러한 방식으로 행함으로써, 수용액을 고온에 최소 시간으로 노출시키도록 할 것이다.
본 발명의 분리 방법에 있어서의 물의 증류에 의해 제거를 촉진시키기에 적합한 용매로는 물과 저비점 공비혼합물을 형성할 수 있는 비양성자성 용매를 들 수 있다. 비양성자성 용매는 통상 단일 용매이며; 또한 자일렌 이성질체와 같은 용매의 혼합물일 수 있다. 저비점 공비혼합물은 통상 비점이 물의 비점 및 용매의 비점보다 낮다. 정의상, 물을 함유하는 저비점 공비혼합물은 표준 비점이 100℃ (즉, 물의 표준 비점) 미만이다. 따라서, 저비점 공비혼합물의 비점은 실질적으로 화학식 3의 화합물의 비점보다 낮으므로, 증류시에 반응 혼합물에 잔류할 것이다. 상술한 바와 같이, 바람직하게는 극성 비양성자성 용매 및 저비점 공비혼합물을 형성할 수 있는 비양성자성 용매는 극성 비양성자성 용매가 공비혼합물보다 높은 비점을 가지도록 선택된다. 따라서, 극성 용매는 증류시에 제거되지 않는다. 물과 공비혼합물을 형성하는 용매는 당업계에 공지되어 있으며, 컴펜디아 (compendia)에는 이들의 비점 목록이 게재되어 있다 (예를 들어, [Azeotropic Data, Number 6 in the Advances in Chemistry Series, American Chemical Society, Washington, D.C., 1952, 특히 6 내지 12 페이지] 참조). 물과 저비점 공비혼합물을 형성하는 적절한 비양성자성 용매의 예로는 에스테르, 예컨대 아세트산에틸, 아세트산부틸 및 부티르산메틸; 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 자일렌; 에테르, 예컨대 tert-부틸 메틸 에테르, 테트라하이드로푸란 및 1,4-다이옥산; 알코올, 예컨대 아이소프로판올 및 프로필 알코올; 및 기타, 예컨대 아세토니트릴 및 사이클로헥산을 들 수 있으며, 본 발명의 방법에 적합하다. 바람직하게는, 비양성자성 용매 및 물에 의해 형성되는 공비혼합물은 실온에서 (예를 들어, 15 내지 35℃) 비양성자성 용매에 용해되는 것보다 높은 물의 비율을 포함하므로, 디캔터 트랩에서 응축된 공비혼합물로부터의 물의 대규모 분리를 촉진시켜, 물을 제거한 비양성자성 용매를 증류 컬럼의 중간부로 재순환할 수 있다. 수불혼화성 비양성자성 용매, 예컨대 아세트산에틸, 벤젠, 톨루엔 및 tert-부틸 메틸 에테르가 바람직하다. 증류는 대기압 하에 또는 감압 하에, 예컨대 100 mmHg에서 행해질 수 있으며, 이는 제조 공정에서 용이하게 달성될 수 있다. 감압 하에서의 증류는 증류 속도를 가속화시키며, 비점 및 포트 온도를 저하시킨다. 보다 낮은 포트 온도가 유리한데, 화학식 3의 탈카르복실화 부반응 화합물이 덜 생기기 때문이다.
반응 도식 1의 제 2 단계 (화학식 3의 화합물의 화학식 4의 화합물로의 전환)는 이염의 이산 클로라이드로의 직접 전환이다. 이러한 절차의 일례가 제조예 2, 단계 B에 기재되어 있다. 전환 반응은 다양한 할로겐화제, 예컨대 COCl₂, ClC(O)OCCl₃, SOCl₂, (COCl)₂, POCl₃, 트라이포스겐 및 PCl₅을 사용하여 행해질 수 있다. 염화티오닐 (즉, SOCl₂)이 사용될 수 있지만, 염화옥살릴 (즉, (COCl)₂)은 보다 낮은 반응 온도 (약 0℃ 내지 약 30℃)와 함께 사용되어, 전환에 영향을 미칠 수 있다. 화학식 3의 이염의 1몰을 대응하는 화학식 4의 이산 클로라이드로 전환시키기 위해, 할로겐화제의 최소 필요량은 카르복실레이트 이염 기를 산 클로이드 기로 전환시키도록 2당량이다. 상기 반응은 통상 화학식 3의 화합물의 완전 전환을 보장하기 위해, 이염에 대하여, 과잉량의 할로겐화제, 약 2.02 내지 약 3.0 당량의 할로겐화제를 사용하여 행해진다.
상기 반응은 촉매, 예컨대 피리딘, N,N-다이메틸포름아미드 또는 1-포르밀피페리딘의 존재하에 행해질 수 있으며, 화학식 3의 화합물에 대한 촉매의 몰 비는 약 0.001 내지 약 0.4 또는 약 0.005 내지 약 0.05의 범위이다. 상기 반응은 비양성자성 용매, 예컨대 톨루엔, 다이클로로메탄, 사이클로헥산, 벤젠, 1,2-다이클로로에탄, 아세트산에틸 또는 아세트산부틸, 또는 이들 용매의 배합물 중에서 행해질 수 있다. 상기 반응은 염소화제에 따라 상이한 온도에서 일어난다. (COCl)₂가 사용되는 경우에는, 온도는 약 0℃ 내지 실온 또는 약 18℃ 내지 약 30℃의 범위이다. SOCl₂가 할로겐화제로서 사용되는 경우에는, 약 45℃ 내지 약 80℃의 온도가 사용될 수 있다.
화학식 3의 화합물과 할로겐화제의 배합은 다양한 방법으로 행해질 수 있다. 한 가지 방법은 고체로서의 (또는 적절한 용매 중의 슬러리로서의) 화학식 3의 화합물을 비양성자성 용매, 예컨대 톨루엔, 다이클로로메탄, 사이클로헥산, 벤젠, 1,2-다이클로로에탄, 아세트산에틸 또는 아세트산부틸, 또는 이들 용매의 배합물 중의 할로겐화제의 용액에 첨가하는 것이다. 동일하거나 상이한 용매가 할로겐화제 및 슬러리와, 화학식 3의 화합물의 용액을 형성하도록 사용될 수 있다. 이러한 방법은 화학식 3의 화합물이 과잉량의 할로겐화제에 계속 노출되도록 유지되므로, 고체 또는 슬러리가 첨가되자 마자 할로겐화된다.
대안적으로, 화학식 4의 화합물은 화학식 3의 이염의 화학식 4의 이산 클로라이드로의 전환에 대하여 상술한 바와 같이, 동일한 할로겐화제 및 동일한 반응 조건을 사용하여 화학식 2 (여기서, R은 H이다)의 이산으로부터 직접 제조될 수 있다. 이러한 절차의 일례가 제조예 3, 단계 C에 기재되어 있다. 절차에 대한 추가의 예가 문헌 [Science of Synthesis, 20a-Product Class 1: acid halides, 2006, 15-52]에 발견될 수 있다.
이염의 이산 클로라이드로의 전환이 이산의 이산 클로라이드로의 전환과 유사한 반응 조건을 이용하지만, 이염은 이산의 중간체 형성없이 대응하는 이산 클로라이드로 직접 전환된다. 화학식 3의 이염을 사용하는 이점은 다만 대응하는 금속 클로라이드 (예를 들어, NaCl 또는 KCl)가 반응 부산물로서 생성된다는 것이다. 이는 반응 부산물로서 염화수소의 생성과 함께 이산의 대응하는 이산 클로라이드로의 종래의 전환 시에 직면할 수 있는 산성 반응 조건을 제거한다. 화학식 2 (여기서, R은 H이다)의 이산은 이산을 대규모로 취급할 때에 저지시키기 어려울 수 있는 탈카르복실화되기 쉽다.
물과 같은 비교적 약한 친핵체에 대한 이산 클로라이드의 강한 반응성은 이산 클로라이드를 제조, 조작 또는 보관 시에 수분이 엄격히 배제되는 것을 필요로 한다. 고수율을 얻기 위해 건조 질소하에 건조된 용매 중에서 반응이 행해져야 한다. 동일은 이유로, 화학식 4의 조 (crude) 이산 클로라이드 용액은 조작 또는 보관시에 수분 도입 가능성을 최소화하기 위해 정제없이 즉각적으로 사용되어야 한다.
반응 도식 1의 제 3 단계는 염기의 존재하에서 이산 클로라이드 (화학식 4의 화합물 또는 2-(3,5-다이클로로페닐)프로판다이오일 다이클로라이드)와 아미노 치환 피리딘 (화학식 5의 화합물 또는 N-[(2-클로로-5-티아졸릴)메틸]-3-메틸-2-피리딘아민)의 축합에 의해 화합물 1을 생성하는 것이다. 이러한 절차의 예가 제조예 1 및 2, 단계 C 또는 제조예 3, 단계 D에 기재되어 있다.
이러한 반응의 화학량론적 양은 화학식 4의 화합물과 화학식 5의 화합물의 등몰량을 포함한다. 그러나, 반응물 중 하나의 약간의 몰 과잉량은 반응에 유해하지 않다. 화학식 4의 화합물의 완전 전환을 확보하기 위해, 약간의 과잉량 (1.10 몰 당량 이하 또는 더욱 전형적으로는 1.05 내지 1.01 몰 당량)의 화학식 5의 화합물이 바람직할 수 있다.
이러한 반응은 전형적으로 산 수용체의 존재하에 행해진다. 전형적인 산 수용체로는 유기 아민, 예컨대 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 트라이부틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 피리딘 및 치환 피리딘, 금속 산화물, 예컨대 산화칼슘, 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨 및 수산화칼륨, 금속 탄산염, 예컨대 탄산칼륨 및 탄산나트륨, 및 금속 중탄산염, 예컨대 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 특히 유용한 산 수용체는 트라이에틸아민이다.
산 수용체는 화학식 4의 화합물에 대한 산 수용체의 몰 비가 전형적으로 약 1 내지 약 3의 범위가 되도록 반응 혼합물에 첨가된다. 전형적으로 약 2.0 내지 약 2.5의 범위의 몰 비가 고속 반응 속도 및 고 생성물 수율을 제공한다.
화합물 1을 제조하는 반응은 양성자성 용매가 화학식 4의 이산 클로라이드와 반응하기 때문에, 전형적으로 비양성자성 용매에서 행해진다. 전형적인 요요매로는 탄화수소, 염소화 탄화수소, 방향족 탄화수소, 에테르, 에스테르 및 니트릴을 들 수 있다. 중요한 용매로는 자일렌, 톨루엔, 벤젠, 사이클로헥산, 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄, 아세토니트릴, 아세트산에틸 또는 아세트산부틸, 또는 이들 용매의 배합물이 있다. 톨루엔은 이산 클로라이드에 불활성을 나타내고, 물에 불용성이며, 용이하게 회수가능하기 때문에, 대규모의 화합물 1의 제조에 특히 유용한 화합물이다.
화학식 4 및 5의 화합물, 산 수용체, 및 비양성자성 용매는 반응 혼합물을 형성하기 위해 편리한 순으로 배합될 수 있다. 두가지 혼합 방법이 특히 유익한 것을 알아냈는데; 첫 번째는 염화수소 부산물을 스캐빈징 (scavenging)하도록 산 수용체를 화학식 4의 화합물과 화학식 5의 화합물의 혼합물에 서서히 첨가하는 것이다. 두 번째 첨가 방법은 먼저, 화학식 5의 화합물과 산 수용체의 혼합물을 제조한 다음에, 화학식 4의 화합물의 용액을 얻어진 혼합물에 서서히 첨가하는 것이다. 이러한 두가지 첨가 방법은 양호한 반응 속도 제어 및 고도의 축합 총수율을 제공한다.
축합 반응 및 수반하는 산 스캐빈징 조작은 발열을 나타내므로, 특히 대부분의 열이 단기간 동안에 발생될 때에 각 혼합 조작의 개시 시에 발생된 과잉량의 열을 제거하도록 냉각시키는 것이 필요하다. 축합 반응은 전형적으로 약 -10 내지 약 40℃의 온도 범위에서 행해진다. 특히 유용한 온도 범위는 약 10 내지 30℃이다. 초기 축합/스캐빈징 반응은 전형적으로 40℃를 초과하여 가온되지 않는데, 화학식 4의 화합물이 고온에서 분해되기 때문이다.
화합물 1을 제조하기 위한 축합 반응은 전형적으로 지정된 온도 범위에서 30분간 내지 약 8시간 동안 유지된다. 반응 시간은 반응 스케일에 다소 의존적이며, 반응 시간은 가장 전형적으로 약 1 내지 4시간의 범위이다.
반응 완료 시에, 반응 혼합물을 통상 수용액으로 희석하여, 염 (트라이에틸아민 하이드로클로라이드 및 염화나트륨)을 용해시켜, 생성물의 용해도를 감소시키므로, 고순의 생성물의 결정화를 촉진시킨다. 반응 혼합물을 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 수용액과 같은 다양한 수용액, 1N 염산 또는 중성수로 처리할 수 있다. 또 하나의 대안은 제조예 1, 단계 C에 기재된 바와 같이, 반응 용매을 다른 것으로 교환하는 것이다. 용매 교환은 종종 약간의 수용성을 갖는 용매 (예를 들어, 아세트산에틸)를 거의 수용성을 나타내지 않는 용매 (예를 들어, 톨루엔)로 교체하여, 수상에서의 염의 용해를 촉진시키키는 것이 바람직하다.
그 다음에, 반응 슬러리를 10 내지 25℃의 범위의 온도로 냉각시켜 여과한다. 습윤 고체를 수세하여, 미량의 염을 제거하고, 아세트산에틸과 같은 유기 용매로 세정하여, 물 및 고비점의 용매 (예를 들어, 톨루엔)를 치환하여, 건조를 용이하게 한다. 그 다음에, 분리된 화합물 1의 고체 또는 습윤 케이크는 추가로, 진공 오븐에서 고체의 외부 표면에 부착되는 용매를 건조시키거나 아무런 흔적도 없이 제거하여 분리될 수 있다. 분리된 고체는 또한 다양한 분석 방법에 의해 특성화할 수 있다.
축합 절차는 용매 및 온도의 반응 조건에 따라, 화합물 1의 다형체 형태 A 또는 다형체 형태 B를 얻는다. 주위 온도 및 주위 온도에 가까운 온도 (약 20 내지 30℃)에서, 다형체 형태 A는 다이클로로메탄 중의 축합 생성물 (제조예 3 참조)이고, 다형체 형태 B는 톨루엔 중의 축합 생성물 (제조예 2 참조)이다. 고온 (약 60 내지 80℃)에서, 다형체 형태 A는 아세트산에틸 중의 축합 생성물이다 (제조예 1 참조). 초기 축합 생성물이 다형체 형태 B인 경우에는, 반응 혼합물을 가열하여 원위치에서 다형체 형태 A로 전환시킬 수 있다 (제조예 8 참조). 분리된 화합물 1의 다형체 형태 B는 제조예 4, 5, 6 및 7에 기재된 바와 같이, 다양한 용매 및 온도를 이용하여 더욱 열역학적으로 안정한 다형체 형태 A로 전환될 수 있다.
다형체 형태 B의 다형체 형태 A로의 전환 온도는 용매 중에서의 화합물 1의 출발 고체 형태의 용해도에 부분적으로 의존한다. 축합 반응에 의해 형성된 다형체 형태는 또한 부분적으로 반응 온도 및 반응에 사용된 용매 중의 화합물 1의 용해도에 의존한다. 특정한 다형체 형태에 유리한 용매 및 온도 범위는 사전에 예측될 수 없다. 온도/용매와 다형체 형태 사이의 관계는 실험적으로 결정되고, 제조예 6의 표 3에 나타낸다.
화합물 1의 다형체 형태 A를 제조하는데 다양한 절차가 사용될 수 있다. 최적 절차의 선택은 전형적으로 반응 스케일을 비롯한 다양한 인자에 기초를 두고 있다. 20 내지 30℃의 범위의 온도에서 축합을 행하는 것이 온화한 반응 조건을 제공하여, 화학식 4의 이산 클로라이드의 분해를 감소시킨다. 톨루엔과 같은 적당히 높은 비점의 용매를 사용하는 것이 증류를 통한 용매 회수를 수용하면서, 휘발성 저하의 환경적 이점을 제공한다. 톨루엔과 같은 저 수용해도를 갖는 용매에 의해, 부산물 트라이에틸아민 하이드로클로라이드를 수상으로 분배하여 제거할 수 있으므로, 최소한의 오염으로 화합물 1의 분리를 용이하게 할 수 있다. 따라서, 특히 대규모 제조의 경우, 축합 반응에 가장 적합하고 다형체 형태 B를 형성시키는 반응 조건을 선택하고, 그 후에 다형체 형태 B를 다형체 형태 A로 전환시키는 것이 가장 유리할 수 있다.
종자 결정을 일부의 다형체 형태 상호전환 절차에 사용하였다. 종자 결정은 하나의 다형체의 다른 다형체로의 전환을 향상시키며, 그 전환 속도를 증가시키는데 사용된다. 다형체 전환 반응물은 명시되지 않더라도, 종종 다양한 방법에 의해 교반된다. 교반 방식은 반응 용기를 진탕시키거나 자석 교반기 또는 기계식 교반기에 의해 교반하는 것일 수 있다. 다형체 전환 반응물은 또한 용매의 비등 작용에 의해 교반될 수 있다.
화합물 1의 다형체 형태 A와 다형체 형태 B의 상대적 안정성을 조사하였다. 2개의 다형체 형태에 대하여, 비경쟁적 및 경쟁적 상호전환 실험을 행하였다. 특성 평가예 6 및 7에서, 다형체 형태 A 가 본 조사에 이용된 온도에서 더욱 열역학적으로 안정한 것으로 입증된다. 특성 평가예 5는 다형체 형태 A의 샘플의 가열 및 이의 분말 X선 회절 패턴의 모니터링에 대하여 기재하고 있으며, 형태 A가 형태 전환이 일어나지 않음에 따라 더욱 열역학적으로 안정한 형태인 것을 입증한다. 이러한 조사에 따르면, 또한 다형체 형태 A와 다형체 형태 B 사이에 모노트로픽 (monotropic) 관계를 나타내는데, 즉, 형태 A가 25℃ 내지 화합물 1의 융점의 전체 온도 범위에 걸쳐서 열역학적으로 더욱 안정한 형태임을 나타낸다. 특성 평가예 8은 다형체 형태 A 및 다형체 형태 B에 대한 시차 주사 열량 측정 실험을 기재하고 있다. 이러한 조사로부터, 다형체 형태 B와 비교하여, 다형체 형태 A의 융점이 높은 것은 형태 A가 형태 B보다 열역학적으로 안정하다는 것을 나타내는 것으로 결론지을 수 있다. 형태 A 의 보다 높은 융해열은 두 형태 간의 모노트로픽 관계를 나타내는데, 즉, 형태 A가 용융 온도 미만의 온도에서 열역학적으로 더욱 안정하다는 것을 나타낸다.
다형체 형태 A는 다형체 형태 B보다 생성에 더욱 유리한 물리적 특성을 갖는다. 결정 침강 속도 증가가 원심분리에 의한 분리에 유리하며, 입자 크기 증가가 마찬가지로 여과에 의한 분리에 유리하다. 다형체 형태 A는 다형체 형태 B와 비교하여, 고액 분리 중 어느 하나의 수단 (원심분리 또는 여과)에 의해 현탁액으로부터 더욱 용이하게 효과적으로 분리될 수 있다. 다형체 형태 A는 다형체 형태 B보다 평균 입자 크기가 큰 결정을 형성하는데, 이는 상업적 생산 시에 대량의 물질의 핸들링과 관련된 분진을 감소시킨다. 이러한 유리한 특성은 특성 평가예 9, 10 및 11에서 입증된다.
추가로 상술함이 없이, 이전의 설명을 이용하는 당업자라면 본 발명을 이용할 수 있을 것으로 여겨진다. 그러므로, 하기 실시예는 단순히 예시적인 것으로 그리고 어떠한 임의의 방식으로든 본 개시 내용을 한정하지 않는 것으로 해석되어야 한다. 하기 실시예의 출발 물질은 그 절차가 다른 실시예에 설명된 특정한 예비 실행에 의해 반드시 제조된 것은 아닐 수도 있다. 실시예에 사용된 약어는 다음과 같다: pXRD는 분말 X선 회절이며, 중량%는 HPLC (검량용 표준물질 사용)에 의해 측정된 중량 퍼센트이며, a%는 230 nm의 파장에서 HPLC로 측정된 면적 퍼센트이고, DSC는 시차 주사 열량 측정법이다.
제조예에 사용되는 분석 방법은 후술되거나 특성 평가예에 기재되어 있다.
고성능 액체 크로마토그래피 ( HPLC )
HPLC를 사용하여, 화합물 1 및 중간체의 순도를 측정하였다. DAD/UV 검출기 및 역상 컬럼 (애질런트 조르박스 (Agilent Zorbax)^® SB C8 (4.6 × 150) mm, 3.5 μm, 부품 번호 863953-906)을 구비한 애질런트 1100/1200 시리즈 HPLC 시스템을 사용하였다. 유량은 1 mL/min, 런 타임은 27분, 주입량 (injection volume)은 3.0 μL이며, 컬럼 오븐 온도는 40℃이었다. 표 1에 따른 이동상 구배를 사용하였으며, 이동상 A가 0.03 체적% 오르토인산이고, 이동상 B가 아세토니트릴 (HPLC 용)이었다. 오르토인산 (AR 용) 0.3 mL를 탈이온수 999.7 mL와 완전히 혼합하여, 이동상 A 를 준비하였다. 분석 표준물질 22.0 ± 2.0 mg을 이중으로 분리용 50-mL 용량 플라스크로 칭량하여, 용해시키고, 희석제로 희석시켜, 표준용액을 준비하였다. 샘플 40.0 ± 2 mg을 100 mL 표준 용량 플라스크로 칭량하여, 용해시키고, 희석제로 희석시켜, 샘플을 준비하였다. 분석을 위해, HPLC 시스템 및 컬럼을 초기 이동상과 평형을 유지하도록 하였다. 크로마토그래피 순으로, 블랭크 샘플, 표준 샘플 및 테스트 샘플에 대하여 실행하였다. 화합물 1의 체류 시간은 약 22.2분이었다. 블랭크 샘플에 나타나는 피크를 적분하지 않았으며, 모든 다른 피크를 적분하였고, a% 순도를 샘플 크로마토그램으로부터 기록하였다. 중량% 측정을 위해, 테스트 샘플의 농도를 표준 샘플에 대하여 보정하였다.
[표 1]

양성자 핵자기 공명 ( ¹ H-NMR)
브루커 어드밴스 (Bruker Advance) 300/400 인스트루먼트 (instrument)에서 양성자 NMR 분석을 행하였다. 동작 주파수는 400 ㎒, 스펙트럼 주파수 범위는 0 내지 16 ppm, 지연 시간은 2초간, 펄스 폭은 12 μs, 최소 스캔수는 8이었다. 샘플 또는 표준 샘플 약 0.01 g을 칭량하고, 0.6 mL의 DMSO-d₆를 첨가하여 내용물을 용해시켜, NMR 튜브로 옮겨서, 샘플을 준비하였다. 중수소화 DMSO (DMSO-d₆)는 캠브리지 아이소토프 래보래토리즈 (Cambridge Isotope Laboratory)로부터 입수하였다. ¹HNMR 스펙트럼은 테트라메틸실란으로부터의 다운필드 (ppm)로 나타내며; "s"는 싱글릿을 의미하고, "d"는 더블릿을 의미하며, "t"는 트라이플릿을 의미하고, "m"은 멀티플렛을 의미하며, "dd"는 더블릿 오브 더블릿 (doublet of doublets)을 의미하고 "br s"는 브로드 싱글릿을 의미한다.
제조예 1
화합물 1의 다형체 형태 A (형태 A)의 합성
단계 A: 나트륨 2-(3,5-다이클로로페닐)프로판다이오에이트 (2:1)의 제조
2-(3,5-다이클로로페닐)프로판다이오에이트의 이나트륨 염을 제조예 2, 단계 A에서 칼륨 염에 대하여 기재한 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
단계 B: 2-(3,5-다이클로로페닐)프로판다이오일 다이클로라이드의 제조
질소하에 톨루엔 (700 mL) 중의 염화옥살릴 (91.0 g, 717 mmol)의 빙수 냉각 혼합물을 처음에 N,N-포르밀피페리딘 (0.40 g, 3.58 mmol)으로 처리한 다음에, 나트륨 2-(3,5-다이클로로페닐)프로판다이오에이트 (2:1) (70 g, 239 mmol)를 15분 간격으로 각각 10 g의 7개의 배취로 첨가하였다 (가스 발생이 관찰됨). 약간의 온도 상승이 관찰되었으나, 온도를 외부 빙수욕을 사용하여 실온 (23 내지 25℃)으로 유지하였다. 30분 후에 냉각욕을 제거하여, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 추가로 38 내지 44℃로 가온시켜, 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후에, 진공을 가해, 혼합물을 감압하에 (92 mmHg) 30분간 교반하여, 휘발물 및 과잉량의 염화옥살릴을 제거하였다. 소량의 톨루엔 (15 mL)을 증류 제거하였다. 얻어진 물질을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 C: 1-[(2-클로로-5-티아졸릴)메틸]-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-하이드록시-9-메틸-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리디늄 내염 (화합물 1)의 제조
상기 단계 B에서 얻은 2-(3,5-다이클로로페닐)프로판다이오일 다이클로라이드 혼합물을 빙수욕에서 0℃로 냉각하였다. EtOAc (700 mL) 중의 N-[(2-클로로-5-티아졸릴)메틸]-3-메틸-2-피리딘아민 (57.27 g, 239 mmol) (WO 2011/017342 실시예 2, 단계 A에서와 같이 제조됨)의 슬러리를 5분 간격으로 각각 50 mL의 14개의 배취로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 하룻밤 동안 교반시키고 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 빙수욕으로 4℃로 다시 냉각시켜, EtOAc (70 mL) 중의 트라이에틸아민 (50.76 g, 502 mmol)의 혼합물을 30분간에 걸쳐서 적가하였다. 약간의 온도 상승이 관찰되었으나, 온도를 11℃ 미만으로 유지하였다. 첨가 후에, 빙수욕을 제거하여, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 3시간 후에, 톨루엔 (700 mL)을 첨가하면서, EtOAc (700 mL 수집됨)를 추가로 3시간에 걸쳐서 서서히 증류 제거하여 EtOAc를 교체하였다. 그 다음에 얻어진 혼합물을 하룻밤 동안 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물 (560 mL) 중의 탄산칼륨 (99 g, 717 mmol) 수용액으로 희석하여, 40분간 교반하고, 여과하여, 얻어진 필터 케이크를 물 (2회 280 mL) 및 아세트산에틸 (2회 280 mL)로 세정하였다. 습윤 케이크를 50℃에서 6시간 동안 진공 오븐에서 건조시켜, 암황색 고체 (87.76 g, 81.4%)를 얻었다; 융점 205-206℃.
¹H NMR (CD₃COCD₃) δ 9.41-9.39 (m, 1H), 8.40-8.38 (m, 1H), 8.14-8.13 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.67-7.41 (m, 1H), 7.24-7.23 (m, 1H), 5.66 (s, 2H), 2.92 (s, 3H).
제조예 2
화합물 1의 다형체 형태 B (형태 B)의 합성
단계 A: 칼륨 2-(3,5-다이클로로페닐)프로판다이오에이트 (2:1)의 제조
30℃에서 2.5시간에 걸쳐서 시린지 펌프를 통해, 수산화칼륨 (45% 수용액, 19 g, 152.7 mmol)을 물 (40 mL) 중의 1,3-다이메틸 2-(3,5-다이클로로페닐)프로판다이오에이트 (20.0 g, 72.4 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 30 내지 35℃로 약간의 온도 증가가 관찰되었다. 얻어진 백색 슬러리/현탁액은 3시간에 걸쳐서 투명한 용액으로 되었다. 그 다음에 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다.
톨루엔 (300 mL)을 포함하는 500 mL 둥근 바닥 플라스크에, 냉각기를 구비한 딘스타크 트랩 (Dean-Stark trap)을 조립하였다. 톨루엔을 가열하면서 교반하여, 격렬한 환류를 유지하였다 (내부 온도 125℃). 칼륨 2-(3,5-다이클로로페닐)프로판다이오에이트 (2:1) 수용액 (총 59 mL, 상기에서 제조된 것)을 시린지 펌프를 통해 2시간에 걸쳐서 환류하는 톨루엔에 첨가하였다. 온도를 첨가 시에 115℃로 냉각시켰다. 물 (43.9 g)을 첨가 시에 수집하여 제거하였다. 첨가 완료 후에 온도 (115℃)를 1시간 동안 유지하고, 혼합물을 냉각시켜, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 여과하여, 습윤 필터 케이크를 얻어, 진공 오븐에서 20시간 동안 50℃에서 건조시켜, 240 내지 260℃ (dec.)에서 용융하는 백색 미세 고체 (23.55 g, 98.6%; 0.1당량의 수산화칼륨을 배제한 후에)을 얻었다.
¹H NMR (CD₃COCD₃) δ 7.45-7.44 (m, 2H), 7.23-7.22 (m, 1H), 4.41 (s, 1H).
단계 B: 2-(3,5-다이클로로페닐)프로판다이오일 다이클로라이드의 제조
질소하에 톨루엔 (100 mL) 중의 염화옥살릴 (13.76 g, 108.4 mmol)의 빙수 냉각된 혼합물을 처음에 N,N-다이메틸포름아미드 (6방울) 로 처리한 다음에, 칼륨 2-(3,5-다이클로로페닐)프로판다이오에이트 (2:1) (11.60 g, 35.67 mmol) (단계 A의 생성물 일부)를 15분 간격으로 각각 1.9 g의 6개의 배취로 첨가하였다 (가스 발생 관찰됨). 약간의 온도 상승이 관찰되었으나, 온도를 외부 빙수욕을 사용하여 실온 (23 내지 25℃)으로 유지하였다. 30분 후에 냉각욕을 제거하여, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 감압하에 (20 mmHg) 15분간 교반하여, 휘발물 및 과잉량의 염화옥살릴을 제거하였다. 얻어진 물질을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 C: 1-[(2-클로로-5-티아졸릴)메틸]-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-하이드록시-9-메틸-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리디늄 내염 (화합물 1)의 제조
상기 단계 B에서 얻은 2-(3,5-다이클로로페닐)프로판다이오일 다이클로라이드 혼합물을 빙수욕에서 0℃로 냉각하였다. 톨루엔 (80 mL) 중의 N-[(2-클로로-5-티아졸릴)메틸]-3-메틸-2-피리딘아민 (8.68 g, 36.2 mmol) (WO 2011/017342 실시예 2, 단계 A에서와 같이 제조됨)의 슬러리를 20분간에 걸쳐서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고, 빙수욕을 제거하여, 실온에서 추가로 2시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수욕으로 0℃로 다시 냉각시켜, 톨루엔 (20 mL) 중의 트라이에틸아민 (7.32 g, 72.3 mmol)의 혼합물을 30분간에 걸쳐서 적가하였다. 약간의 온도 상승이 관찰되었으나, 온도를 외부 빙수욕을 사용하여 23 내지 30℃으로 유지하였다. 첨가 완료 후에, 냉각욕을 제거하여, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (80 mL)로 희석하여, 30분간 교반하고, 여과하여, 얻어진 황색 필터 케이크를 물 (30 mL) 및 아세트산에틸 (30 mL)로 세정하였다. 습윤 케이크 (19.9 g)를 50℃에서 6시간 동안 진공 오븐에서 건조시켜, 황색 고체 (14.58 g, 91.8%)를 얻었다; 융점 190-191℃.
¹H NMR (CD₃COCD₃) δ 9.41-9.39 (m, 1H), 8.40-8.38 (m, 1H), 8.14-8.13 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.67-7.41 (m, 1H), 7.24-7.23 (m, 1H), 5.66 (s, 2H), 2.92 (s, 3H).
제조예 3
화합물 1의 다형체 형태 A (형태 A)의 합성
단계 A: 1,3-다이메틸 2-(3,5-다이클로로페닐)프로판다이오에이트의 제조
오버헤드 교반기, 냉각기 및 온도계를 구비한 1000-mL 플라스크에, 1,4-다이옥산 (600 mL) 중의 1,3-다이클로로-5-요오도벤젠 (99.0 g, 0.36 mol), 1,3-다이메틸 2-(3,5-다이클로로페닐)프로판다이오에이트 (91.0 g, 0.69 mol), 요오드화구리(I) (4.0 g, 0.021mol), 2-피콜린산 (5.2 g, 0.042 mol) 및 탄산세슘 (350 g, 1.07 mol)을 주입하였다. 반응 혼합물을 질소하에 3시간 동안 90℃로 가열하였다. 그 다음에 혼합물을 30℃로 냉각시키고, 물 (300 mL) 및 헥산 (200 mL)으로 희석하여, 분배하였다. 유기상을 포화 염화암모늄 수용액 (200 mL)으로 세정하여, 진공하에 점성 오일로 농축시켰다. 얻어진 물질을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 B: 2-(3,5-다이클로로페닐)프로판다이오산의 제조
단계 A의 조 1,3-다이메틸 2-(3,5-다이클로로페닐)프로판다이오에이트를 메탄올 (150 mL) 및 물 (300 mL)에 용해시켰다. 실온에서 30분간에 걸쳐서 이러한 혼합물에, 50% 수산화나트륨 수용액 (120 g, 1.5 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음에, 빙욕에서 10℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물의 온도를 17℃ 미만으로 유지하면서, 혼합물을 30분간에 걸쳐서 진한 염산 (37%, 135 mL)으로 산성화하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸 (600 mL)로 추출하여, 유기상을 진공하에 농축시켜, 점성 오일을 얻었다. 조 오일을 다이클로로메탄 (200 mL)으로 처리하여, 걸쭉한 슬러리가 형성될 때까지 교반하였다. 슬러리를 여과하여, 실온에서 48시간 동안 질소 블랭킷하에 흡인 여과를 통해 건조시켜, 고체 (76.0 g, 84%, 2 단계에 걸쳐서)를 얻었다.
¹H NMR (CD₃COCD₃) δ 11.64 (br s, 2H), 7.56 (s, 2H), 7.49 (s, 1H), 4.91 (s, 1H).
단계 C: 2-(3,5-다이클로로페닐)프로판다이오일 다이클로라이드의 제조
오버헤드 교반기, 냉각기, 온도계, 및 첨가 깔때기를 갖춘 4구 500-mL 플라스크에, 2-(3,5-다이클로로페닐)프로판다이오산 (21.8 g, 87.6 mmol), 무수 다이클로로메탄 (300 mL), 및 N,N-다이메틸포름아미드 (0.1 mL)를 주입하였다. 이러한 교반 용액에, 실온에서 10분간에 걸쳐서 염화옥살릴 (19 mL, 217 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음에, 질소하에 2.5시간 동안 환류시켰다. 얻어진 황색 용액을 25℃의 온도에서 감압하에 (20 mmHg) 농축시켜, 오렌지색 오일로서의 조생성물을 얻었다. 얻어진 물질을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 D: 1-[(2-클로로-5-티아졸릴)메틸]-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-하이드록시-9-메틸-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리디늄 내염 (화합물 1)의 제조
상기 단계 B에서 얻어진 2-(3,5-다이클로로페닐)프로판다이오일 다이클로라이드 혼합물을 다이클로로메탄 (200 mL)으로 희석하여, 빙수욕에서 5℃로 냉각시켰다. 이러한 용액에, 10분간에 걸쳐서 조금씩 N-[(2-클로로-5-티아졸릴)메틸]-3-메틸-2-피리딘아민 (21 g. 87.6 mmol) (WO 2011/017342 실시예 2, 단계 A에서와 같이 제조됨)을 첨가하였다. 얻어진 황색 슬러리를 빙욕에서 5분간 교반한 다음에, 15분간에 걸쳐서 트라이에틸아민 (12.0 mL, 86 mmol)으로 적하 처리하였다. 혼합물을 5℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 슬러리를 여과하여, 필터 케이크를 냉각 (5℃) 다이클로로메탄 (50 mL), 1N 염산 (50 mL × 2), 및 물 (200 mL)로 세정하였다. 얻어진 고체를 질소 블랭킷하에 흡인 여과를 통해 1일간 건조시켜, 황색 결정성 고체 (28.5 g, 72%)로서의 생성물을 얻었다; 융점 200-202℃.
¹H NMR (CD₃COCD₃) δ 9.41-9.39 (m, 1H), 8.40-8.38 (m, 1H), 8.14-8.13 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.67-7.41 (m, 1H), 7.24-7.23 (m, 1H), 5.66 (s, 2H), 2.92 (s, 3H).
제조예 4
물 및 톨루엔을 사용한 화합물 1의 다형체 형태 B의 형태 A로의 전환
형태 A의 종자 결정의 사용 유무에 관계없이 화합물 1의 다형체 형태 B를 형태 A로 전환시키는데 톨루엔 및 물을 용매로서 평가하였다.
실험 4a에서, 25℃에서 자석 교반기, 오일욕, 딘-스타크 (Dean-stark) 장치 및 온도 프로브를 갖춘 100 mL 3구 둥근 바닥 유리 플라스크에, 탈이온수 (20 mL)를 주입한 다음에, 90℃로 가열하였다. 화합물 1의 다형체 형태 B (1 g; pXRD로 확인된 다형체 형태)를 플라스크에 첨가하였다. 얻어진 슬러리를 추가로 95℃로 가열하여, 약 5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 슬러리를 28℃로 냉각시켜, 30분간 교반하여, 여과하였다. 여과된 고체를 50℃에서 약 24시간 동안 진공하에 트레이 건조기에서 건조시켜, HPLC 및 pXRD로 분석하였다. 얻어진 샘플의 X선 디프랙토그램 (diffractogram)은 화합물 1의 다형체 형태 B를 나타내었다.
실험 4b에서, 25℃에서 오버헤드 교반기, 오일욕, 딘-스타크 장치 및 온도 프로브를 갖춘 250 mL 3구 둥근 바닥 유리 플라스크에, 탈이온수 (50 mL)를 주입한 다음에, 90℃로 가열하였다. 화합물 1의 다형체 형태 B (1 g; pXRD로 확인된 다형체 형태)를 플라스크에 첨가하였다. 얻어진 슬러리를 추가로 94℃로 가열하여, 30분간 교반하였다. 그 다음에 추가로 1 g의 화합물 1의 다형체 형태 B를 첨가하였다. 그 다음에 94℃에서 화합물 1의 다형체 형태 A의 종자 결정 (약 20 mg)을 첨가하였다. 가열 및 혼합을 약 5시간 동안 계속하였다. 슬러리를 28℃로 냉각시켜, 30분간 교반하여, 여과하였다. 여과된 고체를 50℃에서 약 24시간 동안 진공하에 트레이 건조기에서 건조시켜, HPLC 및 pXRD로 분석하였다. 얻어진 샘플의 X선 디프랙토그램은 다형체 형태 A를 나타내었다.
실험 4c에서, 오버헤드 교반기, 오일욕 및 온도 프로브를 갖춘 100 mL 3구 둥근 바닥 유리 플라스크에, 톨루엔 56 mL를 주입하였다. 25℃에서 화합물 1의 다형체 형태 B (3 g; pXRD로 확인된 다형체 형태)를 플라스크에 첨가하였다. 얻어진 슬러리를 106℃로 가열 교반하였다. 샘플을 가열 개시 후 2, 4 및 5시간 후에 회수하였다. 6시간 후에 가열을 중지하였다. 모든 슬러리 샘플을 25℃로 냉각시켜 여과하였다. 여과된 고체를 50℃에서 24시간 동안 진공하에 건조시켜, pXRD로 분석하였다. 모든 얻어진 샘플의 X선 디프랙토그램은 다형체 형태 A를 나타내었는데, 즉, 형태 A로의 형태 전환은 가열 개시 후 2시간 후에 완료되었다.
실험 4d에서, 오버헤드 교반기, 오일욕 및 온도 프로브를 갖춘 100 mL 3구 둥근 바닥 유리 플라스크에, 톨루엔 56 mL를 주입하였다. 25℃에서 화합물 1의 다형체 형태 B (3 g; pXRD로 확인된 다형체 형태) 및 다형체 형태 A (0.1 g; pXRD로 확인된 다형체 형태)를 플라스크에 첨가하였다. 얻어진 슬러리를 106℃로 가열 교반하였다. 샘플을 가열 개시 후 2, 4 및 5시간 후에 회수하였다. 6시간 후에 가열을 중지하였다. 모든 슬러리 샘플을 25℃로 냉각시켜 여과하였다. 여과된 고체를 50℃에서 24시간 동안 진공하에 건조시켜, pXRD로 분석하였다. 모든 얻어진 샘플의 X선 디프랙토그램은 다형체 형태 A를 나타내었는데, 즉, 형태 A로의 형태 전환은 가열 개시 후 2시간 후에 완료되었다.
실험 4a 내지 4d의 결과는 하기 표 2에 요약되어 있다.
[표 2]

제조예 5
톨루엔을 사용한 화합물 1의 다형체 형태 B의 형태 A로의 전환
오버헤드 교반기, 오일욕 및 온도 프로브를 갖춘 250 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, 1-[(2-클로로-5-티아졸릴)메틸]-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-하이드록시-9-메틸-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리디늄 내염 (화합물 1) (10.0 g, 22 mmol)의 다형체 형태 B 및 톨루엔 (186 mL)을 주입하였다. 얻어진 슬러리를 106℃로 가열하여, 2시간 동안 유지하였다. 슬러리를 주위 온도로 냉각시켜, 1시간 동안 교반한 다음에, 여과하였다. 여과된 고체를 1시간 동안 흡인 건조시킨 다음에, 50℃에서 24시간 동안 진공 오븐에서 건조시켰다. 회수된 황색 고체 생성물 (9.3 g, 93% 수율)을 pXRD (다형체 형태 A) 및 HPLC (99.0 wt% 순수함)에 의해 분석하였다.
제조예 6
다양한 용매 중에서의 화합물 1의 다형체 형태 B의 전환
형태 전환 실험을 다양한 용매 및 온도를 이용하여 화합물 1의 다형체 형태 B로 행하였다. 화합물 1의 형태 B를 제조예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다.
각 실험에서, 화합물 1의 다형체 형태 B 약 1 g을 자석 교반 바를 구비한 유리 스크루 캡 바이알에서 용매 10 mL에 분산시켰다. 그 다음에 혼합물을 타겟 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 시린지 필터를 통해 신속하게 여과하였다. 여과된 고체를 40℃에서 약 24시간 동안 진공 오븐에서 건조시켜, pXRD로 분석하였다. 하기 표 3은 사용된 용매 타입 및 온도에 의해 얻어진 다형체 형태를 나타낸다.
[표 3]

제조예 7
아세트산에틸을 사용한 화합물 1의 다형체 형태 B의 전환
일련의 실험을 행하여, 임의로 물과 혼합된 아세트산에틸을 사용하여 화합물 1의 다형체 형태 B를 형태 A로 전환시키는데 필요한 조건을 평가하였다. 화합물 1의 출발 물질을 제조예 2에 따라 제조하였다. 이렇게 하여 제조된 화합물 1의 분취량을 상이한 조건하에 아세트산에틸, 또는 아세트산에틸과 물의 혼합물에서 슬러리화하였다.
제조예 7a에서, 약 1 g의 화합물 1의 다형체 형태 B를 아세트산에틸 10 mL와 함께 3시간 동안 약 60℃에서 교반한 다음에, 여과하여, 40℃에서 약 24시간 동안 진공 건조시켰다. pXRD에 의한 분석은 다형체 형태 B를 나타내었다.
제조예 7b에서, 약 1 g의 화합물 1의 다형체 형태 B를 아세트산에틸 10 mL와 함께 15시간 동안 약 60℃에서 교반한 다음에, 여과하여, 40℃에서 약 24시간 동안 진공 건조시켰다. pXRD에 의한 분석은 다형체 형태 A를 나타내었다.
제조예 7c에서, 약 1 g의 화합물 1의 다형체 형태 B를 아세트산에틸 10 mL와 함께 약 72℃에서 교반하였다. 샘플을 2, 4, 6, 8 및 15시간 후에 꺼냈다. 샘플을 여과하여, 40℃에서 약 24시간 동안 진공 건조시켰다. pXRD에 의한 분석은 2, 4 및 6시간 후에 꺼낸 샘플의 경우에, 다형체 형태 B를 나타내었으며, 8 및 15시간 후에 꺼낸 샘플의 경우에, 다형체 형태 A를 나타내었다.
제조예 7d에서, 약 1 g의 화합물 1의 다형체 형태 B를 아세트산에틸 10 mL와 함께 약 61℃에서 교반하였다. 샘플을 4 및 15시간 후에 꺼냈다. 샘플을 여과하여, 40℃에서 약 24시간 동안 진공 건조시켰다. pXRD에 의한 분석은 양 샘플의 경우에, 다형체 형태 A를 나타내었다.
제조예 7e에서, 약 1 g의 화합물 1의 다형체 형태 B를 아세트산에틸 6.6 mL 및 탈이온수 3.3 mL와 함께 약 61℃에서 교반하였다. 샘플을 4 및 15시간 후에 꺼냈다. 샘플을 여과하여, 40℃에서 약 24시간 동안 진공 건조시켰다. pXRD에 의한 분석은 양 샘플의 경우에, 다형체 형태 A를 나타내었다.
제조예 7f에서, 약 1 g의 화합물 1의 다형체 형태 B를 아세트산에틸 6.6 mL 및 탈이온수 3.3 mL와 함께 약 72℃에서 교반하였다. 샘플을 2 및 4시간 후에 꺼냈다. 샘플을 여과하여, 40℃에서 약 24시간 동안 진공 건조시켰다. pXRD에 의한 분석은 양 샘플의 경우에, 다형체 형태 A를 나타내었다.
제조예 8
화합물 1의 다형체 형태 A의 합성 (형태 B의 원위치에서의 전환)
단계 A: 2-(3,5-다이클로로페닐)프로판다이오일 다이클로라이드의 제조
질소하에 톨루엔 (200 mL) 중의 염화옥살릴 (26.0 g, 204.7 mmol)의 빙수 냉각된 혼합물에, N-포르밀피페리딘 (0.12 g, 1.02 mmol)을 첨가하였다. 나트륨 2-(3,5-다이클로로페닐)프로판다이오에이트 (2:1) (20 g, 68.3 mmol)를 15분 간격으로 각각 5 g의 4개의 배취로 첨가하였다 (가스 발생 관찰됨). 약간의 발열이 관찰되었으나, 온도를 2 내지 5℃로 유지하였다. 첨가 완료 15분 후에, 냉각욕을 제거하여, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 48℃로 가온시켜, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에 진공 (50 mmHg)을 30분간 가하여, 약간의 톨루엔 (75 mL)를 증류 제거시키는 동안에 휘발물 및 과잉량의 염화옥살릴을 제거하였다. 신선한 톨루엔 (80 mL)을 얻어진 물질에 첨가하여, 조용액을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 B: 1-[(2-클로로-5-티아졸릴)메틸]-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-하이드록시-9-메틸-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리디늄 내염 (화합물 1)의 제조
상기 단계 A에서 얻은 2-(3,5-다이클로로페닐)프로판다이오일 다이클로라이드 혼합물을 빙수욕에서 3℃로 냉각하였다. 톨루엔 (180 mL) 중의 N-[(2-클로로-5-티아졸릴)메틸]-3-메틸-2-피리딘아민 (16.36 g, 68.26 mmol)의 슬러리를 3분 간격으로 각각 10 mL의 18개의 배취로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 18시간에 걸쳐서 가온하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수욕으로 4℃로 다시 냉각시켜, 톨루엔 (70 mL) 중의 트라이에틸아민 (13.81 g, 136.51 mmol)의 혼합물을 60분간에 걸쳐서 적가하였다. 약간의 발열이 관찰되었으나, 온도를 5℃ 미만으로 유지하였다. 첨가 완료 후에, 빙수욕을 제거하여, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물은 다형체 형태 B로서 표제 화합물을 함유한다.
그 다음에 혼합물을 가열 환류시켜 (112℃), 그 온도에서 6시간 동안 유지하였다. 112℃에서 약 4시간 후에, 원래 걸쭉한 슬러리가 슬러리화되어, 교반이 일시적으로 중지될 때에 고체 입자가 쉽게 침강되었다. 그 다음에 얻어진 혼합물을 18시간에 걸쳐서 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물 (112 mL)로 희석하여, 30분간 교반하고, 여과하여, 얻어진 필터 케이크를 물 (2 × 60 mL) 및 아세트산에틸 (2 × 60 mL)로 세정하였다. 습윤 케이크를 50℃에서 24시간 동안 진공 오븐에서 건조시켜, 황색 고체 (24.07 g, 77.89%)를 얻었다. DSC에 의해, m.p.는 205.02℃로서 나타났으며, X선에 의해 이러한 물질이 화합물 1의 다형체 형태 A임을 확인하였다.
특성 평가예 1
화합물 1의 다형체 형태 A에 대한 X선 분말 회절
분말 X선 회절을 이용하여, 다양한 화합물 1의 샘플의 결정상을 확인하였다. 필립스 엑스'퍼트 (Philips X'PERT) 자동 분말 회절계, 모델 3040을 사용하여 데이터를 얻었다. 자동 가변 산란 방지 및 발산 슬릿, 엑스'셀레레이터 RTMS 검출기, 및 Ni 필터를 회절계에 부착시켰다. 방사선은 Cu-K(알파1) (λ = 1.54059Å) (45 ㎸, 40 mA)이었다. 실온에서 세타-세타 형상 (theta-theta geometry)에서의 0.02도의 등가 스텝 사이즈 (equivalent step size) 및 스텝 당 320초 카운트 시간을 이용한 연속 스캔을 사용하여 4 내지 50도의 2θ 형태로 데이터를 수집하였다. 샘플을 필요에 따라 마노 절구 및 막자로 약하게 분쇄하여, 저 백그라운드 실리콘 시료 홀더 상에 분말상 물질의 박층으로서 제조하였다. 상 동정 (phase identification)을 위해, MDI/제이드 소프트웨어 버전 9.1을 국제 회절 데이터 위원회 (International Committee for Diffraction Data)의 데이터베이스 PDF4+ 2008과 함께 사용한다. 화합물 1의 형태 A에 대한 회절 극대값을 MDI/제이드 "파인드 피크" 루틴을 이용하여 계산하였으며, 표 4에 나타낸다.
[표 4]

특성 평가예 2
화합물 1의 다형체 형태 B에 대한 X선 분말 회절 패턴
분말 X선 회절을 이용하여, 다양한 화합물 1의 샘플의 결정상을 확인하였다. 필립스 엑스'퍼트 (Philips X'PERT) 자동 분말 회절계, 모델 3040을 사용하여 데이터를 얻었다. 자동 가변 산란 방지 및 발산 슬릿, 엑스'셀레레이터 RTMS 검출기, 및 Ni 필터를 회절계에 부착시켰다. 방사선은 Cu-K(알파1) (λ = 1.54059Å) (45 ㎸, 40 mA)이었다. 실온에서 세타-세타 형상에서의 0.02도의 등가 스텝 사이즈 (equivalent step size) 및 스텝 당 320초 카운트 시간을 이용한 연속 스캔을 사용하여 4 내지 50도의 2θ 각도로 데이터를 수집하였다. 샘플을 필요에 따라 마노 절구 및 막자로 약하게 분쇄하여, 저 백그라운드 실리콘 시료 홀더 상에 분말상 물질의 박층으로서 제조하였다. 상 동정 (phase identification)을 위해, MDI/제이드 소프트웨어 버전 9.1을 국제 회절 데이터 위원회 (International Committee for Diffraction Data)의 데이터베이스 PDF4+ 2008과 함께 사용한다. 화합물 1의 형태 B에 대한 회절 극대값을 MDI/제이드 "파인드 피크" 루틴을 이용하여 계산하였으며, 표 5에 나타낸다.
[표 5]

특성 평가예 3
화합물 1의 다형체 형태 A에 대한 단결정 X선 회절
다형체 형태 A에 대한 적절한 단결정을 다이클로로메탄에 의해 성장시켰다. 데이터 수집을 위해 근사적인 치수가 0.550 × 0.160 × 0.140 mm인 황색 니들 (needle)을 선택하여, 폴리머 루프 상에 배치하였다. 단결정 데이터를 아펙스 (Apex)-II 검출기를 구비한 브루커 플랫폼 (Bruker Platform) 각도계를 사용하여 수집하였다. Mo-Kα선 (λ = 0.71073 Å)을 사용한 입사빔 모노크로메이터 및 모노캡 콜리메이터 (monocap collimator)를 회절계에 부착시켰다. 데이터 수집 시에 결정을 -100℃ 질소류에서 냉각시켰다.
데이터를 인덱스하여, 사인플러스 (Sainplus) 및 SADABS를 포함한 프로그램의 아펙스-II 스위트 (suite)를 사용하여 통합하였다. 단사정계 셀 파라미터는 a = 7.199(5) Å, b = 13.781(9) Å, c = 18.441(12) Å, beta = 92.773(11)°, 체적 = 1828(2) ų인 것으로 측정되었다. 공간군은 P21/c인 것으로 측정되었다. 분자량은 452.73 g/mol이며, Z = 4인 경우에 계산된 밀도는 1.645 g/㎤이고, μ(Mo) = 0.64 mm^-1이었다. 데이터 정리에 의해, 2θ 범위 = 3.70 내지 49.38°의 3079개의 고유 데이터를 산출하였다. Int. Tab. Vol C 테이블 4.2.6.8 및 6.1.1.4의 산란 인자를 이용한 F²에 기초한 보정 (refinement)과 함께 Shelxtl 프로그램 스위트를 사용하여, 구조 솔루션 및 보정을 행하였다. 최종 보정 통계 데이터는 데이터/파라미터 비 = 10.23, F²에 대한 적합도 (goodness-of-fit) = 1.06, R 인덱스[I>4시그마(I)] R1 = 0.0535, wR2 = 0.1288, R 인덱스(모든 데이터) R1 = 0.0692, wR2 = 0.1369, 극대차 피크 및 홀 (hole) = 0.700 및 -0.351 e/ų를 포함한다. 비대칭 단위는 1개의 분자를 포함한다. 원자 부분 좌표 (atomic fractional coordinate) (× 10⁴) 및 등가 등방 변위 파라미터 (equivalent isotropic displacement parameter)가 표 6 및 7에 나타나 있다. U(eq)는 직교화된 Uij 텐서의 트레이스의 3분의 1로서 정의된다. 추정 표준 편차는 괄호 안에 나타나 있다.
[표 6]

[표 7]

특성 평가예 4
화합물 1의 다형체 형태 B에 대한 단결정 X선 회절
화합물 1의 다형체 형태 B에 대한 적절한 단결정을 아세톤에 의해 성장시켰다. 데이터 수집을 위해 근사적인 치수가 0.180 × 0.050 × 0.050 mm인 황색 니들을 선택하여, 폴리머 루프 상에 배치하였다. 단결정 데이터를 아펙스 (Apex)-II 검출기를 구비한 브루커 플랫폼 (Bruker Platform) 각도계를 사용하여 수집하였다. Mo-Kα선 (λ = 0.71073Å)을 사용한 입사빔 모노크로메이터 및 모노캡 콜리메이터를 회절계에 부착시켰다. 데이터 수집 시에 결정을 100 -℃ 질소류에서 냉각시켰다.
데이터를 인덱스하여, 사인플러스 (Sainplus) 및 SADABS를 포함한 프로그램의 아펙스-II 스위트 (suite)를 사용하여 통합하였다. 삼사정계 셀 파라미터는 a = 7.223(6) Å, b = 9. 697(8) Å, c = 13.840(12) Å, 알파 = 82.464(14)°, 베타 = 75.188(14) °, 감마 = 80.884(14) °, 체적 = 921.2(13) ų인 것으로 측정되었다. 공간군은 P-1인 것으로 측정되었다. 분자량은 452.73 g/mol이며, Z = 2인 경우에 계산된 밀도는 1.632 g/㎤이고, μ(Mo) = 0.63 mm^-1이었다. 데이터 정리에 의해, 2θ 범위 = 4.28 내지 52.54°의 3239개의 고유 데이터를 산출하였다. Int. Tab. Vol C 테이블 4.2.6.8 및 6.1.1.4의 산란 인자를 이용한 F²에 기초한 보정 (refinement)과 함께 Shelxtl 프로그램 스위트를 사용하여, 구조 솔루션 및 보정을 행하였다. 최종 보정 통계 데이터는 데이터/파라미터 비 = 12.80, F²에 대한 적합도 = 1.02, R 인덱스[I>4시그마(I)] R1 = 0.0720, wR2 = 0.1650, R 인덱스(모든 데이터) R1 = 0.1513, wR2 = 0.2097, 극대차 피크 및 홀 = 0.468 및 -0.468 e/ų를 포함한다. 비대칭 단위는 1개의 분자를 포함한다. 원자 부분 좌표 (× 10⁴) 및 등가 등방 변위 파라미터는 표 8 및 9에 나타나 있다. U(eq)는 직교화된 Uij 텐서의 트레이스의 3분의 1로서 정의된다. 추정 표준 편차는 괄호 안에 나타나 있다.
[표 8]

[표 9]

특성 평가예 5
화합물 1의 다형체 형태 A에 대한 온도 의존성 X선 분말 회절
온도에 대한 화합물 1의 다형체 형태 A의 안정성을 평가하기 위해, 25℃ 내지 이의 융점을 초과하여 형태 A의 샘플을 가열하면서 X선 분말 회절 패턴을 얻었다. 아르곤 국립 연구소 (Argonne National Laboratory (Argonne, IL, USA))에 위치하는 어드밴스트 포톤 소스 (Advanced Photon Source) 싱크로트론에서 5-IDD 빔 라인으로 측정을 행하였다. 시차 주사 열량계 (DSC, 모델 DSC600, 린캄 사이언티픽 인스트루먼츠 (Linkam Scientific Instruments (Tadworth, U.K.))를 수직 배향으로 설치하여, DSC를 X선 빔에 삽입할 수 있었다. DSC를 빔 라인에 배치하여, 고진공하에 100 내지 200 μm 제곱 빔을 수용할 수 있다. 표준 석영창을 폴리이미드 필름 (카프톤 (Kapton)^®, 8 μm 두께, 듀폰 (DuPont (Wilmington, DE, USA)))으로 교체하였다. 내부 열전대를 온도 기록을 위해 설치하였다. 원형 전하 결합 소자 (CCD) 검출기 (모델 Mar165, 165 mm 직경, 마레서치 게엠베하 (Marresearch GmbH (Norderstedt, Germany)))를 사용하여, 샘플로부터 산란된 X선을 검출하였다. 검출기를 커버하고, 검출기의 표면으로부터 100 mm 연장된 알루미늄 콘을 검출기에 부착시켰다. 이러한 콘에 빔 스톱 서포트 (beam stop support) 및 5 × 3 mm 리드 빔 스톱 (lead beam stop)을 부착시켰다. 콘을 헬륨으로 연속적으로 퍼징하여, 공기 산란을 최소화하였다.
화합물 1의 다형체 형태 A의 샘플 (~20 mg)을 밀봉 리드 (모델 Tzero, TA 인스트루먼츠 (Instruments) (New Castle, DE, USA))를 구비한 저질량 알루미늄 팬에 로딩하였다. 5 mm 핀 펀치를 사용하여, 샘플을 소정 위치에 잘 맞게 눌러 넣었다. 이러한 핀 펀치를 사용하여, 샘플을 팬의 상부에서 약 0.5 mm 아래로 서서히 꾹 눌렀다. 적절한 맨드렐과 함께 Tzero 프레스를 사용하여, 리드를 단단하게 설치하였다. 작은 스프링 (215 μm 두께의 스텐레스강 와이어로 된 3 내지 4개의 코일, 7 mm 코일 직경)을 사용하여, 샘플 팬을 DSC에 설치하여 센터링하였다.
데이터 수집 시의 런 파라미터는 다음과 같았다. 온도를 분당 10℃의 속도로 25℃에서 250℃로 선형적으로 증가시킨 다음에, 동일한 속도로 250℃에서 25℃로 선형적으로 감소시켰다. 린캄 CI93 온도 조절기 및 LNP 냉각 펌프를 사용하여, 온도를 조절하였다. 린캄 Linksys32 소프트웨어를 사용하여, 데이터를 수집하였다. X선 데이터를 동시에, 그러나 독립적으로 수집하였다. 파장을 0.07293 nm로 맞추었다. CCD 검출기를 고분해능, 79 μm 픽셀 사이즈로 세팅하였다. 샘플과 CCD 검출기 사이의 거리는 115 mm이었다. 노출 시간은 0.1초이고, 프레임 레이트는 10초당 1 프레임이었다. X선 시스템을 서티파이드 사이언티픽 소프트웨어 (Certified Scientific Software) SPEC 및 APS EPICS를 이용하여 제어하였다. SPEC 소프트웨어와 연동하도록 쓰여진 매크로를 사용하여 데이터 정리를 행하여, 검출기의 2차원 패턴을 산란각에 대한 산란된 X선 강도에 관한 표준 1차원 pXRD 패턴으로 정리하였다. 1차원 pXRD 파일을 제이드^® 포맷으로 변환시켜, MDI/제이드 소프트웨어 버전 9.1을 사용하여 추가로 분석할 수 있었다. 결정 형태 동정을 위해, 테스트 샘플의 pXRD 패턴을 각각, 형태 A 및 B의 단결정 기준 패턴과 비교하였다.
화합물 1의 다형체 형태 A의 테스트 샘플의 pXRD 패턴은 25℃ 내지 융점의 전체 온도 범위에 걸쳐서 형태 A에 일치하였는데, 즉, 다른 다형체로의 결정 형태 전환이 일어나지 않았다.
이론에 의해 제한되는 것은 아니지만, 다형체 형태 A의 가열 시에 형태 전환이 일어나지 않음은 다형체 형태 A와 다형체 형태 B 사이에 모노트로픽 관계를 나타내는데, 즉, 형태 A가 25℃ 내지 화합물 1의 융점의 전체 온도 범위에 걸쳐서 열역학적으로 더욱 안정한 형태임을 나타낸다.
샘플을 이의 융융 상태에서 실온으로 냉각하면, 샘플은 비결정 상태로 존재하였다. 따라서, X선 회절 패턴은 얻어지지 않았다.
특성 평가예 6
화합물 1의 다형체 형태 A와 다형체 형태 B의 상대적 안정성
화합물 1의 다형체 형태 A 및 B에 대하여 비경쟁적 및 경쟁적 상호전환 실험을 행하였다. 비경쟁적 실험의 경우, 단 하나의 출발 결정 형태를 사용하여, 다른 보다 안정한 형태로의 전환 가능성을 조사하였다. 경쟁적 실험의 경우, 다형체 형태 A 및 B를 함께 혼합하여, 보다 열역학적으로 안정한 형태로의 전환 가능성을 조사하였다. 출발 다형체 형태(들)를 22℃에서 5일간 다양한 용매와 혼합한 다음에, 여과하였다. 여과액을 HPLC로 분석하여, 테스트 용매 중의 화합물 1의 용해도를 측정하였다. 고체를 건조시켜, pXRD로 분석하였다. 얻어진 다형체 형태 및 테스트 용매 중의 이들의 용해도는 표 10에 나타낸다.
실험은 다형체 형태 B의 형태 A로의 전환에 의해 입증된 바와 같이, 다형체 형태 A가 형태 B보다 열역학적으로 안정하다는 것을 나타낸다.
용매가 아세톤 및 테트라하이드로푸란인 경우에, 출발 다형체는 형태 A의 씨딩 유무에 관계없이, 다형체 형태 A로 전환되었다. 용매가 톨루엔, 아세트산에틸 및 물인 경우에, 출발 다형체는 형태 A의 종자 결정이 존재할 때에만 다형체 형태 A로 전환되었다.
이론에 의해 제한되는 것은 아니지만, 다형체 형태 A의 종자 결정의 존재 및 화합물 1에 고 용해도를 제공하는 용매의 존재에 의해, 형태 B에서 형태 A로의 전환율이 증가되는 것이 명백한 것으로 보인다.
예 6a 내지 6j에 관한 개별 실험의 상세한 설명이 하기에 주어진다.
예 6a에서, 화합물 1 (0.3 g)의 형태 B를 22℃에서 5일간 아세톤 (5 g)과 혼합하였다. 그 다음에, 슬러리를 시린지 필터 (0.45 μm 유리 섬유, 타입 와트만 지이 오토바이알 (Whatman GE Autovial))를 통해 여과하여, 40℃에서 48시간 동안 진공 오븐에서 건조시켰다. pXRD에 의한 분석은 화합물 1의 형태 A를 나타내었다.
예 6b에서, 화합물 1의 형태 B (0.3 g) 및 형태 A (0.01 g)를 22℃에서 5일간 아세톤 (5 g)과 혼합하였다. 그 다음에, 슬러리를 시린지 필터 (0.45 μm 유리 섬유, 타입 와트만 지이 오토바이알 (Whatman GE Autovial))를 통해 여과하여, 40℃에서 48시간 동안 진공 오븐에서 건조시켰다. pXRD에 의한 분석은 화합물 1의 형태 A를 나타내었다.
예 6c에서, 화합물 1의 형태 B (0.3 g)를 22℃에서 5일간 테트라하이드로푸란 (5 g)과 혼합하였다. 그 다음에, 슬러리를 시린지 필터 (0.45 μm 유리 섬유, 타입 와트만 지이 오토바이알)를 통해 여과하여, 40℃에서 48시간 동안 진공 오븐에서 건조시켰다. pXRD에 의한 분석은 화합물 1의 형태 A를 나타내었다.
예 6d에서, 화합물 1의 형태 B (0.3 g) 및 형태 A (0.01 g)를 22℃에서 5일간 테트라하이드로푸란 (5 g)과 혼합하였다. 그 다음에, 슬러리를 시린지 필터 (0.45 μm 유리 섬유, 타입 와트만 지이 오토바이알)를 통해 여과하여, 40℃에서 48시간 동안 진공 오븐에서 건조시켰다. pXRD에 의한 분석은 화합물 1의 형태 A를 나타내었다.
예 6e에서, 화합물 1의 형태 B (0.3 g)를 22℃에서 5일간 톨루엔 (5 g)과 혼합하였다. 그 다음에, 슬러리를 시린지 필터 (0.45 μm 유리 섬유, 타입 와트만 지이 오토바이알)를 통해 여과하여, 40℃에서 48시간 동안 진공 오븐에서 건조시켰다. pXRD에 의한 분석은 화합물 1의 형태 B를 나타내었다.
예 6f에서, 화합물 1의 형태 B (0.3 g) 및 형태 A (0.01 g)를 22℃에서 5일간 톨루엔 (5 g)과 혼합하였다. 그 다음에, 슬러리를 시린지 필터 (0.45 μm 유리 섬유, 타입 와트만 지이 오토바이알)를 통해 여과하여, 40℃에서 48시간 동안 진공 오븐에서 건조시켰다. pXRD에 의한 분석은 화합물 1의 형태 A를 나타내었다.
예 6g에서, 화합물 1의 형태 B (0.3 g)를 22℃에서 5일간 아세트산에틸 (5 g)과 혼합하였다. 그 다음에, 슬러리를 시린지 필터 (0.45 μm 유리 섬유, 타입 와트만 지이 오토바이알)를 통해 여과하여, 40℃에서 48시간 동안 진공 오븐에서 건조시켰다. pXRD에 의한 분석은 화합물 1의 형태 B를 나타내었다.
예 6h에서, 화합물 1의 형태 B (0.3 g) 및 형태 A (0.01 g)를 22℃에서 5일간 아세트산에틸 (5 g)과 혼합하였다. 그 다음에, 슬러리를 시린지 필터 (0.45 μm 유리 섬유, 타입 와트만 지이 오토바이알)를 통해 여과하여, 40℃에서 48시간 동안 진공 오븐에서 건조시켰다. pXRD에 의한 분석은 화합물 1의 형태 A를 나타내었다.
예 6i에서, 화합물 1의 형태 B (0.3 g)를 22℃에서 5일간 탈이온수 (5 g)와 혼합하였다. 그 다음에, 슬러리를 시린지 필터 (0.45 μm 유리 섬유, 타입 와트만 지이 오토바이알)를 통해 여과하여, 40℃에서 48시간 동안 진공 오븐에서 건조시켰다. pXRD에 의한 분석은 화합물 1의 형태 B를 나타내었다.
예 6j에서, 화합물 1의 형태 B (0.3 g) 및 형태 A (0.01 g)를 22℃에서 5일간 탈이온수 (5 g)와 혼합하였다. 그 다음에, 슬러리를 시린지 필터 (0.45 μm 유리 섬유, 타입 와트만 지이 오토바이알)를 통해 여과하여, 40℃에서 48시간 동안 진공 오븐에서 건조시켰다. pXRD에 의한 분석은 화합물 1의 형태 A를 나타내었다.
[표 10]

특성 평가예 7
고온에서의 화합물 1의 다형체 형태 A와 다형체 형태 B의 상대적 안정성
화합물 1의 다형체 형태 A 및 B에 대하여 경쟁적 상호전환 실험을 행하였다. 출발 다형체 형태 A 및 B를 원하는 온도에서 약 48시간 동안 아세트산에틸 중에서 동일량으로 혼합한 (화합물 1의 g당 10 g의 아세트산에틸) 다음에, 여과하여, 건조시켰다. 건조된 고체를 pXRD로 분석하였다. 표 11에 나타낸 바와 같이, 40 및 60℃에서, 다형체 형태 A가 얻어졌는데, 이는 다형체 형태 A가 사용된 온도에서 더욱 열역학적으로 안정한 형태임을 나타낸다.
[표 11]

특성 평가예 8
시차 주사 열량 측정법 실험
화합물 1의 다형체 형태 A에 대한 DSC 서모그램은 약 201℃에서의 개시 온도, 약 204℃에서의 신호 최대값 및 82 내지 84 J/g 의 융해열을 갖는 급격한 용융 흡열 피크를 나타내는 것으로 관찰되었다.
화합물 1의 다형체 형태 B에 대한 DSC 서모그램은 약 190℃에서의 개시 온도, 약 192℃에서의 신호 최대값 및 약 65 J/g 의 융해열을 갖는 급격한 용융 흡열 피크를 나타내는 것으로 관찰되었다.
하기 표 12는 각각, 다형체 형태 A 및 형태 B의 각각의 별도로 준비된 2개의 샘플에 대한 DSC 결과를 요약한다.
이론에 의해 제한되는 것은 아니지만, 다형체 형태 B와 비교하여, 다형체 형태 A의 융점이 높은 것은 형태 A가 형태 B보다 열역학적으로 안정하다는 것을 나타내는 것으로 결론지을 수 있다. 형태 A 의 보다 높은 융해열은 두 형태 간의 모노트로픽 관계를 나타내는데, 즉, 형태 A가 용융 온도 미만의 온도에서 열역학적으로 더욱 안정하다는 것을 나타낸다. 이것은 융해열 법칙에서 도출된다 (예를 들어, 문헌 [R. Hilfiker (ed.), "Polymorphism in the Pharmaceutical Industry", 2006, Wiley-VCH, Weinheim, Germany]을 참조한다).
[표 12]

특성 평가예 9
화합물 1의 다형체 형태 A 및 B의 고액 분리 효율
화합물 1의 다형체 형태 B의 평균 입자 크기는 다형체 형태 A보다 지속적으로 감소되는 것으로 관찰되었다. 이는 슬러리 형태 전환 실험에서 형태 B로부터 다형체 형태 A의 제조 시에 용이하게 관찰될 수 있다. 형태 B의 입자를 용매 중에 현탁시키는 경우에, 입자는 교반이 중지될 때에 계속 현탁된 채로 남아있다. 그러한, 일단 형태 B가 슬러리 중에서 형태 A로 전환되면, 입자는 교반이 중지된 후에 급속하게 플라스크의 바닥에 침강하기 시작하는데, 이는 형태 A 결정의 입자 크기가 증가됨을 나타낸다. 결정 밀도 증가도 침강 속도 증가의 원인이 될 수 있지만; 2개의 다형체 형태의 밀도가 매우 유사한 것으로 밝혀졌다 (형태 A는 1.597 g/㎤ 이고, 형태 B는 1.582 g/㎤임, 모두 헬륨 가스 비중측정법에 의해 측정됨). 큰 입자 크기 및 침강 속도는 상업적인 제조에 있어서의 고액 분리 조작을 위한 중요한 프로세스 이점이다. 큰 평균 입자 크기는 여과 속도 증가, 고도의 처리량, 필터 케이크 크래킹 경향 저하 및 얻어진 여과액 바이패싱, 케이크 세정 효율 증가 및 생성물 순도 증가에 의해 여과 및 원심분리 단계를 향상시킨다.
별도의 실험에서, 화합물 1의 다형체 형태 A 및 B의 약 90 g을 각각, 제조예 1 및 2에 따라 준비하였다. 고체를 실험실용 누체 (nutsche) 필터를 사용하여 이들의 반응 매스로부터 여과하였다. 여과 완료 시간 (필터로부터 액체가 더 이상 적하되지 않음을 나타냄)을 측정하여, 표 12에 기록하고 있다. 다형체 형태 B의 여과 시간은 다형체 형태 A의 여과 시간보다 3배 이상 더 긴 것으로 밝혀졌다.
그러므로, 다형체 형태 A의 여과 특성은 일반적으로, 화합물 1의 제조 과정에 있어서 다형체 형태 B의 여과 특성보다 더욱 바람직하다.
[표 12]

특성 평가예 10
화합물 1의 다형체 형태 A 및 B의 입자 크기 분포
다형체 형태 B와 비교하여 다형체 형태 A의 침강 속도가 증가됨을 관찰한 후에 (특성 평가예 9 참조), 2개의 형태의 입자 크기 분포를 측정하였다. 화합물 1의 형태 B를 제조예 2에 따라 제조하였다. 이렇게 하여 제조된 일부의 형태 B를 제조예 5에 따라 형태 A로 전환시켰다. 형태 A 및 B의 샘플의 입자 크기 분포를 레이저 회절 입자 크기 분석기 (모델 마스터사이저 (Mastersizer) 2000 (말벤 인스트루먼츠 (Malvern Instruments (Malvern, UK))))를 사용하여 탈이온수에 분산시킨 후에 측정하였다. 입자 크기 분포 파라미터 D10, D50 및 D90이 하기 표 13에 기록되어 있으며, 여기서 D50는 분포의 중간 입자 크기를 나타내는데, 즉, 입자의 50%가 그 크기보다 더 작고, 50%가 그 사이즈보다 크다는 것이다. D10은 모든 입자의 10%가 그 사이즈보다 작은 입자 크기를 나타낸다. 유사하게는, D90은 모든 입자의 90%가 그 사이즈보다 작은 입자 크기를 나타낸다. 부피 가중 평균 입자 크기 D[4,3]도 기록되어 있다.
다형체 형태 A 의 입자 크기 분포는 형태 B와 비교하여, 실질적인 산업적 이점을 제공한다. 이들은 여과 또는 원심분리를 이용한 형태 A의 고액 분리효율 증가를 포함한다. 두 번째로, 형태 A는 이것의 미세 입자 분획 (약 10 μm 미만)의 상당한 결여로 인한 고체 상태의 핸들링 특성 향상을 제공하여, 필터 클로스 블라인딩 (filter cloth blinding) 감소, 더스팅 (dusting) 감소, 다제품 제조 공장에서의 작업자 노출 및 이차 오염 감소, 및 분진 폭발 성향 저하를 가져온다.
[표 13]

특성 평가예 11
화합물 1의 형태 B에서 형태 A로의 전환 시의 결정 침강 속도 증가
본 예는 침강 속도 증가가 화합물 1의 슬러리 중에서의 다형체 형태 B에서 형태 A로의 전환과 부합하는 것을 예시한다.
화합물 1의 형태 B를 제조예 2에 따라 제조하였다. 가열 재킷 및 환류 냉각기를 갖춘 깨끗한 교반 반응기 (1000 리터의 유리 내장 강철 반응기)에, 톨루엔 (592 L)을 주입하였다. 그 다음에, 25℃에서 화합물 1 (39.4 ㎏)의 다형체 형태 B를 반응기에 주입하였다. 온도가 103 내지 106℃에 이를 때까지, 온도를 서서히 상승시켰다. 그 다음에 반응 온도를 6시간 동안 103 내지 106℃로 유지하였다 (응축 증기를 반응기로 반송하는 동안에). 슬러리 샘플을 표 13에 나타낸 시점에서 회수하였으며, 시간 0은 슬러리 온도가 처음으로 103℃에 도달했을 때의 시간을 나타낸다. 각 샘플을 취한 후에, 교반을 일시적으로 중지하여, 결정의 침강을 관찰하였다. 0, 2.5 및 3.0시간에서 침강이 관찰되지 않았다. 결정의 급속 침강이 3.5, 4.0 및 4.5시간에서 관찰되었다.
6시간 후에, 반응 매스를 25℃로 냉각시켰다. 고체를 여과하여, 톨루엔으로 세정하였다. 고체를 필터에서 흡인 건조시킨 다음에, 톨루엔 함량이 0.3 중량% 미만이 될 때까지 50 내지 55℃에서 건조시켰다. 실험 동안에 취한 슬러리 샘플도 여과하여 건조시켰다. 그 다음에 모든 건조 샘플의 다형체 형태를 분말 XRD로 분석하였다 (표 13 참조).
표 13으로부터 명백한 바와 같이, 다형체 형태 B의 형태 A로의 전환은 결정의 침강 속도 증가와 부합한다.
[표 13]

제형/유용성
화합물 1의 고체 형태는 일반적으로 계면활성제, 고체 희석제 및 액체 담체 (즉, 활성 성분 및 아마도 다른 성분을 담지하는 액체 유체; 액체 희석제로도 명명됨)로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 추가 성분과 함께, 조성물, 즉, 제형 중의 무척추 해충 구제 활성 성분으로서 사용될 것이다. 제형 또는 조성물 성분은 활성 성분의 물리적 특성, 적용 방식 및 환경적 요인, 예를 들어, 토양 유형, 수분 및 온도와 부합하도록 선택된다.
무척추 해충 구제 활성 성분의 유용한 제형은 일반적으로 액체 조성물 및 고체 조성물을 포함한다. 액체 조성물은 용액 (예를 들어, 유제 (emulsifiable concentrate)), 에멀젼 (마이크로에멀젼 포함), 분산액 및 현탁액, 및 이들 형태의 조합 (예를 들어, 유현탁제 (suspo-emulsion))을 포함한다. 용어 "현탁액"은 특히 활성 성분의 침강을 최소화하거나 중지하기 위해 화학 첨가제의 첨가에 의해 안정화된 미립자의 분산액을 말한다. 미립자의 분산액 또는 현탁액 (예를 들어, 수성 액상 수화제 (aqueous suspension concentrate) 및 오일 분산액 제형)에서, 액체 담체는 (예를 들어, 화합물 1의 고체 형태의) 미립자가 분산되어 있거나 현탁되어 있는 연속 액체상을 형성한다. 제 2 (불혼화성) 액체 (예를 들어, 유현탁제 제형)를 함유하는 에멀젼과 미립자의 현탁액 또는 분산액을 배합한 조성물에서, 액체 담체는 미립자가 현탁될 뿐만 아니라, 제 2 액체의 액적 (즉, 비연속 액체상)이 유화되는 연속 액체상을 형성한다.
분산액 및 현탁액은 연속 액체상을 형성하는 액체 담체의 성질에 따라 수성 (즉, 액체 담체로서 주로 물을 함유) 또는 비수성 (즉, 액체 담체로서, "오일"로도 통상 명명되는 수불혼화성 유기 화합물 포함)일 수 있다. 수성 액체 조성물의 일반적인 유형은 액제 (soluble concentrate), 액상 수화제 (suspension concentrate), 캡슐 현탁제, 농축 에멀젼, 마이크로에멀젼 및 유현탁제를 포함한다. 따라서, 유현탁제에서 연속 액체상을 형성하는 액체 담체는 수성 (즉, 이의 주성분으로서 물을 함유함)이며, 수불혼화성 액체 성분은 수성 액체 담체에 유화된다. 비수성 액체 조성물의 일반적인 유형은 유제, 마이크로유제 (micro-emulsifiable concentrate), 분산성 액제 (dispersible concentrate) 및 오일 분산액을 포함한다. 액상 수화제는 연속 액체상에 분산된 미립자를 포함하며, 물에 첨가할 때에 미립자 분산액으로서 존재한다. 유현탁제 및 오일 분산액은 물에 첨가할 때에 공존하는 미립자 분산액 및 에멀젼을 형성하며, 이들 상들 중 하나 이상은 활성 성분을 함유할 수 있다. (본 발명의 조성물에서, 미립자 분산액은 화합물 1의 고체 형태를 포함한다.)
고체 조성물의 일반적인 유형은 분제 (dust), 분말, 과립, 펠릿, 환약, 향정 (pastille), 정제, 충전 필름 (종자 코팅 포함) 등을 포함하며, 이들은 수분산성 ("습윤성") 또는 수용성일 수 있다. 필름 형성 액체로 형성되는 필름 및 코팅은 일반적으로 액체 및 고체 제형 유형에서의 용도를 갖는 것 이외에도, 종자 처리에 특히 유용하다. 활성 성분은 표적에 적용할 시에 활성 성분을 보호하거나 활성 성분의 방출을 제어하거나 지연시키기 위해, 캡슐화 (마이크로캡슐화 포함)될 수 있으며, 추가로 현탁액 또는 분산액 또는 고체 제형으로 형성될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분을 포함한 전체 제형은 캡슐화 (또는 "오버코팅")될 수 있다. 캡슐화는 또한 활성 성분의 방출을 제어하거나 지연시킬 수 있다. 고강도 조성물은 저강도 액체 및 고체 제형을 제조하는데 후속 사용을 위한 중간체로서 제조되어 사용될 수 있다.
분무형 제형은 전형적으로 분무 전에 적합한 매질에서 증량된다. 그러한 액체 및 고체 제형은 보통 물인 분무 매질에서 용이하게 희석되도록 제형화된다. 분무량 (Spray volume)은 헥타르 당 약 1 내지 수천 리터 범위일 수 있으나, 보다 전형적으로는 헥타르 당 약 10 내지 수백 리터 범위이다. 분무형 제형은 공중 또는 지상 적용에 의한 경엽 처리를 위해, 또는 식물의 생육 배지에로의 적용을 위해 물 또는 다른 적절한 매질과 탱크 혼합될 수 있다. 액상 및 건조 제형은 점적 관개 시스템내로 직접 계량되거나 식재 동안 고랑 내로 계량될 수 있다. 액체 및 고체 제형은 전신 흡수 (systemic uptake)를 통해 발육 중인 뿌리 및 다른 지하 식물 부분 및/또는 경엽을 보호하기 위해 식재 이전에 종자 처리로서 작물 종자 및 다른 원하는 초목 상에 적용될 수 있다.
본 발명의 화합물 1의 고체 형태가 고체 형태를 용해하는 용매와 배합하여 용액, 유제 및 에멀젼을 제조하는데 사용될 수 있지만, 고체 형태는 다만 고체 (예를 들어, 입자)로서 화합물 1을 함유하는 제형화된 조성물에서 이의 동일성 (identity)을 보유할 수 있다. 따라서, 화합물 1의 적어도 하나의 고체 형태를 포함하는 본 발명의 무척추 해충 구제 조성물은 고체로서 화합물 1을 포함하는 액체 조성물 (예를 들어, 분산액, 현탁액, 유현탁제) 및 화합물 1의 고체 조성물을 포함한다.
화합물 1의 모든 다형체 형태 및 비결정질 고체 형태가 본 발명의 무척추 해충 구제 조성물을 제조하는데 사용될 수 있지만, 다형체 형태 A가 우수한 물리적 안정성 및 화학적 안정성을 갖는 무척추 해충 구제 조성물, 특히 액체 조성물을 생성하는데 특히 유용하다. 화합물 1의 모든 다형체 형태 및 비결정질 고체 형태가 실온 가까이에서 분리 및 유지될 때에 비교적 안정하지만 (준안정), 이들은 그럼에도 불구하고 다형체 형태 A에 비해 열역학적으로 불안정하다. 따라서, 이들은 본질적으로 다형체 형태 A로 전환하기 쉽다. 고온 하에 또는 장기간 수분과 접촉되면, 보다 안정한 결정 형태로의 전환이 촉진될 수 있다. 용매와 접촉되면, 일반적으로 또한 결정 형태의 전환이 촉진된다. 따라서, 화합물 1의 다른 다형체 형태, 다형체 형태의 혼합물 또는 비결정질 고체 형태를 포함하는 액체 조성물은 특히 다형체 형태 A로 자발 재결정이 일어나기 쉽다. 최소한의 핵형성 및 성장 지체 때문에, 형성된 다형체 형태 A의 결정은 비교적 적으나 클 것이다. 이는 생물학적 효율 저하 및 활성 성분의 침강 증가를 가져올 수 있는데, 높은 생물학적 활성 및 현탁성이 액체 조성물에 분산된 작은 입경의 고체 활성 성분에 좌우되기 때문이다. 무척추 해충 구제 조성물을 제조하는데 다형체 형태 A를 사용하면, 후에 조성물의 재결정이 일어날 위험성을 제거시킨다. 또한, 형태 A보다 덜 안정한 결정 형태를 포함하는 제형은 결정 형태 변화 비율로서 이의 보존 기간 동안에 이의 생물학적 활성을 변화시킬 수 있다. 이는 필요한 사용률 (헥타르 당 활성 성분의 양)이 예측할 수 없게 변화하기 때문에, 일반적으로 매우 바람직하지 않다. 따라서, 화합물 1의 다형체 형태 A를 포함하는 본 발명의 무척추 해충 구제 조성물에 주목해야 한다.
적어도 하나의 화합물 1의 고체 형태를 포함하는 액체 및 고체 제형은 전형적으로 총 100 중량%가 되는 하기의 근사적인 범위 내에서 유효량의 활성 성분, 고체 희석제 또는 액체 담체 및 계면활성제를 함유할 것이다. 적어도 하나의 화합물 1의 고체 형태를 포함하는 본 발명의 조성물의 활성 성분 (즉, 화합물 1 및 임의로 다른 활성 성분의 고체 형태), 희석제 및 계면활성제 성분의 양의 통상적인 범위는 다음과 같다:

고체 희석제는 예를 들어 점토, 예를 들어 벤토나이트, 몬트모릴로나이트, 아타풀가이트 및 카올린, 석고, 셀룰로오스, 이산화티타늄, 산화아연, 전분, 덱스트린, 당류 (예를 들어, 락토스, 수크로스), 실리카, 활석, 운모, 규조토, 우레아, 탄산칼슘, 탄산나트륨 및 중탄산나트륨, 및 황산나트륨을 포함한다. 전형적인 고체 희석제는 문헌 [참조: Watkins et al., Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers, 2nd Ed., Dorland Books, Caldwell, New Jersey]에 기재되어 있다.
액체 희석제는 예를 들어, 물, N,N-다이메틸알칸아미드 (예를 들어, N,N-다이메틸포름아미드), 리모넨, 다이메틸 설폭사이드, N-알킬피롤리돈 (예를 들어, N-메틸피롤리디논), 에틸렌 글리콜, 트라이에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 다이프로필렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 프로필렌 카르보네이트, 부틸렌 카르보네이트, 파라핀 (예를 들어, 백색 광유, 노르말 파라핀, 아이소파라핀), 알킬벤젠, 알킬나프탈렌, 글리세린, 글리세롤 트라이아세테이트, 소르비톨, 트라이아세틴, 방향족 탄화수소, 탈방향족 (dearomatized) 지방족 화합물, 알킬벤젠, 알킬나프탈렌, 케톤, 예컨대 사이클로헥사논, 2-헵타논, 아이소포론 및 4-하이드록시-4-메틸-2-펜타논, 아세테이트, 예컨대 아이소아밀 아세테이트, 헥실 아세테이트, 헵틸 아세테이트, 옥틸 아세테이트, 노닐 아세테이트, 트라이데실 아세테이트 및 아이소보르닐 아세테이트, 기타 에스테르, 예컨대 알킬화 락테이트 에스테르, 이염기성 에스테르 및 γ-부티로락톤, 및 직쇄상, 분지상, 포화 또는 불포화될 수 있는 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 아이소프로필 알코올, n-부탄올, 아이소부틸 알코올, n-헥산올, 2-에틸헥산올, n-옥탄올, 데칸올, 아이소데실 알코올, 아이소옥타데칸올, 세틸 알코올, 라우릴 알코올, 트라이데실 알코올, 올레일 알코올, 사이클로헥산올, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 다이아세톤 알코올 및 벤질 알코올을 포함한다. 액체 희석제는 또한 포화 및 불포화 지방산의 글리세롤 에스테르 (전형적으로 C_6-C₂₂), 예컨대 식물 종자 및 과실유 (예를 들어, 올리브유, 피마자유, 아마인유, 참기름, 콘유 (옥수수 기름), 낙화생유, 해바라기씨유, 포도씨유, 홍화유, 면실유, 대두유, 평지씨유, 코코넛유 및 팜핵유), 동물성 지방 (예를 들어, 우지, 돈지, 라드, 간유, 어유), 및 이들의 혼합물을 포함한다. 액체 희석제는 또한 알킬화 지방산 (예를 들어, 메틸화, 에틸화, 부틸화)을 포함하며, 여기서 지방산은 식물원 및 동물원으로부터의 글리세롤 에스테르의 가수분해에 의해 얻어질 수 있으며, 증류에 의해 정제될 수 있다. 전형적인 액체 희석제는 문헌 [Marsden, Solvents Guide, 2nd Ed., Interscience, New York, 1950]에 기재되어 있다.
본 발명의 고체 및 액체 조성물은 종종 하나 이상의 계면활성제를 포함한다. 액체에 첨가될 때, 계면활성제 ("표면활성제"로도 공지됨)는 일반적으로 액체의 표면 장력을 변경시키며, 가장 흔히는 감소시킨다. 계면활성제 분자 중 친수성 및 친유성 기의 성질에 따라, 계면활성제는 습윤제, 분산제, 유화제 또는 소포제로서 유용할 수 있다.
계면활성제는 비이온성, 음이온성 또는 양이온성으로 분류될 수 있다. 본 발명의 조성물에 유용한 비이온성 계면활성제로는 알코올 알콕실레이트, 예컨대 천연 및 합성 알코올 (분지상 또는 직쇄상일 수 있음) 계이며, 알코올 및 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, 부틸렌 옥사이드 또는 이들의 혼합물로부터 제조된 알코올 알콕실레이트; 아민 에톡실레이트, 알칸올아미드 및 에톡실화 알칸올아미드; 알콕실화 트라이글리세라이드, 예를 들어 에톡실화 대두유, 피마자유 및 평지씨유; 알킬페놀 알콕실레이트, 예를 들어 옥틸페놀 에톡실레이트, 노닐페놀 에톡실레이트, 다이노닐 페놀 에톡실레이트 및 도데실 페놀 에톡실레이트 (페놀과 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, 부틸렌 옥사이드 또는 이들의 혼합물로부터 제조됨); 에틸렌 옥사이드 또는 프로필렌 옥사이드로부터 제조된 블록 중합체 및 역 블록 중합체 (말단 블록이 프로필렌 옥사이드로부터 제조됨); 에톡실화 지방산; 에톡실화 지방 에스테르 및 오일; 에톡실화 메틸 에스테르; 에톡실화 트라이스티릴페놀 (에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, 부틸렌 옥사이드 또는 이들의 혼합물로부터 제조된 것들을 포함); 지방산 에스테르, 글리세롤 에스테르, 라놀린계 유도체, 폴리에톡실레이트 에스테르, 예컨대 폴리에톡실화 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에톡실화 소르비톨 지방산 에스테르 및 폴리에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르; 기타 소르비탄 유도체, 예컨대 소르비탄 에스테르; 폴리머 계면활성제, 예컨대 랜덤 공중합체, 블록 공중합체, 알키드 peg (폴리에틸렌 글리콜) 수지, 그라프트 또는 콤 (comb) 중합체 및 스타 중합체; 폴리에틸렌 글리콜 (peg); 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르; 실리콘계 계면활성제; 및 당 유도체, 예컨대 수크로스 에스테르, 알킬 폴리글리코사이드 및 알킬 폴리사카라이드를 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
유용한 음이온성 계면활성제로는 알킬아릴 설폰산 및 이의 염; 카르복실레이트화 알코올 또는 알킬페놀 에톡실레이트; 다이페닐 설포네이트 유도체; 리그닌 및 리그닌 유도체, 예를 들어 리그노설포네이트; 말레산 또는 석신산 또는 이들의 무수물; 올레핀 설포네이트; 포스페이트 에스테르, 예컨대 알코올 알콕실레이트의 포스페이트 에스테르, 알킬페놀 알콕실레이트의 포스페이트 에스테르 및 스티릴 페놀 에톡실레이트의 포스페이트 에스테르; 단백질계 계면활성제; 사르코신 유도체; 스티릴 페놀 에테르 설페이트; 오일 및 지방산의 설페이트 및 설포네이트; 에톡실화 알킬페놀의 설페이트 및 설포네이트; 알코올의 설페이트; 에톡실화 알코올의 설페이트; 아민 및 아미드의 설포네이트, 예컨대 N,N-알킬타우레이트; 벤젠, 쿠멘, 톨루엔, 자일렌, 및 도데실벤젠 및 트라이데실벤젠의 설포네이트; 축합된 나프탈렌의 설포네이트; 나프탈렌 및 알킬 나프탈렌의 설포네이트; 분별 증류된 (fractionated) 석유의 설포네이트; 설포석시나메이트; 및 설포석시네이트 및 이들의 유도체, 예컨대 다이알킬 설포석시네이트 염을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
유용한 양이온성 계면활성제로는 아미드 및 에톡실화 아미드; 아민, 예컨대 N-알킬 프로판다이아민, 트라이프로필렌트라이아민 및 다이프로필렌테트라민, 및 에톡실화 아민, 에톡실화 다이아민 및 프로폭실화 아민 (아민과 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, 부틸렌 옥사이드 또는 이들의 혼합물로부터 제조됨); 아민 염, 예컨대 아민 아세테이트 및 다이아민 염; 사차 암모늄 염, 예컨대 단순 사차 염, 에톡실화 사차 염 및 이중사차 (diquaternary) 염; 및 아민 옥사이드, 예컨대 알킬다이메틸아민 옥사이드 및 비스-(2-하이드록시에틸)-알킬아민 옥사이드를 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
본 발명의 조성물에 또한 유용한 것은 비이온성 계면활성제와 음이온성 계면활성제의 혼합물 또는 비이온성 계면활성제와 양이온성 계면활성제의 혼합물이다. 비이온성, 음이온성 및 양이온성 계면활성제 및 이들의 추천 용도는 문헌 [참조: McCutcheon's Emulsifiers and Detergents, annual American and International Editions published by McCutcheon's Division, The Manufacturing Confectioner Publishing Co.]; 문헌 [참조: Sisely and Wood, Encyclopedia of Surface Active Agents, Chemical Publ. Co., Inc., New York, 1964]; 및 문헌 [참조: A. S. Davidson and B. Milwidsky, Synthetic Detergents, Seventh Edition, John Wiley and Sons, New York, 1987]을 비롯한 다양한 간행된 참고문헌에 개시되어 있다.
본 발명의 조성물은 당업자에게 제형 조제로 공지된 제형 보조제 및 첨가제를 또한 함유할 수 있다 (이들 중 몇몇은 고체 희석제, 액체 희석제 또는 계면활성제로 또한 기능하는 것으로 간주될 수 있음). 그러한 제형 보조제 및 첨가제는 pH (완충제), 가공 중의 발포 (소포제, 예를 들어, 폴리오르가노실록산), 활성 성분의 침강 (현탁화제), 점도 (요변성 또는 의가소성 (pseudoplastic) 증점제), 용기내 (in-container) 미생물 생장 (항균제), 제품 동결 (부동제), 색상 (염료/안료 분산액), 워시-오프 (필름 형성제 또는 고착제), 증발 (증발 지연제), 및 다른 제형 속성을 제어할 수 있다. 필름 형성제는 예를 들어, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 알코올 공중합체 및 왁스를 포함한다. 제형 보조제 및 첨가제의 예로는 문헌 [McCutcheon's Volume 2: Functional Materials, annual International and North American editions published by McCutcheon's Division, The Manufacturing Confectioner Publishing Co.]; 및 국제 특허 출원 공개 제WO 03/024222호에 열거된 것들을 들 수 있다.
화합물 1의 고체 형태 및 임의의 다른 활성 성분은 전형적으로 활성 성분을 용매에 용해시키거나 액체 또는 건조 희석제에서 분쇄함으로써 본 발명의 조성물 내로 혼입된다. 유제를 비롯한 용액은 성분들을 단순히 혼합함으로써 제조될 수 있다. 유제로서 사용하려는 액체 조성물의 용매가 수불혼화성인 경우에는, 물로 희석시에 활성제 함유 용매를 유화시키기 위하여 유화제가 전형적으로 첨가된다. 입경이 2000 μm 이하인 활성 성분 슬러리는 매체 밀을 이용하여 습식 밀링하여, 평균 직경이 3 μm 미만인 입자를 얻을 수 있다. 수성 슬러리는 완성된 액상 수화제로 제조되거나 (예를 들어, 미국 특허 제3,060,084호 참조) 또는 분무 건조에 의해 추가로 가공되어 수분산성 과립을 형성할 수 있다. 건조 제형은 대개 건식 밀링 공정을 필요로 하며, 이것에 의해 2 내지 10 μm 범위의 평균 입자 직경이 생성된다. 분제 및 분말은 블렌딩 및 분쇄 (예를 들어, 해머 밀 또는 유체 에너지 밀을 이용)에 의해 제조될 수 있다. 과립 및 펠릿은 활성 물질을 미리 형성된 과립 담체 상에 분무하거나 응집 기술에 의해 제조될 수 있다. 문헌 [Browning, "Agglomeration", Chemical Engineering, December 4, 1967, pages 147-48]; 문헌 [Perry's Chemical Engineer's Handbook, 4th Ed., McGraw-Hill, New York, 1963, pages 8-57 및 그 이하], 및 국제 특허 출원 공개 제WO 91/13546호를 참조한다. 펠릿은 미국 특허 제4,172,714호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 수분산성 및 수용성 과립은 미국 특허 제4,144,050호, 제3,920,442호 및 독일 특허 제3,246,493호에 교시된 바와 같이 제조될 수 있다. 정제는 미국 특허 제5,180,587호, 제5,232,701호 및 제5,208,030호에 교시된 바와 같이 제조될 수 있다. 필름은 영국 특허 제2,095,558호 및 미국 특허 제3,299,566호에 교시된 바와 같이 제조될 수 있다.
제형 분야에 관한 추가의 정보에 대해서는, 문헌 [T. S. Woods, "The Formulator's Toolbox - Product Forms for Modern Agriculture" in Pesticide Chemistry and Bioscience, The Food-Environment Challenge, T. Brooks and T. R. Roberts, Eds., Proceedings of the 9th International Congress on Pesticide Chemistry, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, 1999, pp. 120-133]을 참조한다. 또한 미국 특허 제3,235,361호, 컬럼 6, 16행 내지 컬럼 7, 19행 및 실시예 10 내지 41; 미국 특허 제3,309,192호, 컬럼 5, 43행 내지 컬럼 7, 62행 및 실시예 8, 12, 15, 39, 41, 52, 53, 58, 132, 138 내지 140, 162 내지 164, 166, 167 및 169 내지 182; 미국 특허 제2,891,855호, 컬럼 3, 66행 내지 컬럼 5, 17행 및 실시예 1 내지 4; 문헌 [Klingman, Weed Control as a Science, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1961, pages 81-96]; 문헌 [Hance et al., Weed Control Handbook, 8th Ed., Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989]; 및 문헌 [Developments in formulation technology, PJB Publications, Richmond, UK, 2000]을 참조한다.
하기 제형예는 본 발명을 더욱더 상세하게 설명하기 위해 제시된 것으로, 어떠한 임의의 방식으로든 본 발명을 한정하지 않는 것은 아니다. 모든 백분율은 중량 기준이며, 모든 제형은 통상적인 기술을 이용하여 제조된다. 더 이상 상술하지 않고도, 상술한 설명 및 참고문헌을 이용하는 당업자라면 본 발명을 최대한으로 이용할 수 있을 것으로 여겨진다.
제형예 A

제형예 B

제형예 C

제형예 D

제형예 E

제형예 F

제형예 G

제형예 H

화합물 1의 고체 형태는 광범위한 무척추 해충에 대하여 활성을 나타낸다. 이들 해충은 예를 들어, 식물 경엽, 뿌리, 토양, 수확된 작물 또는 기타 식료품, 빌딩 구조체 또는 동물 외피와 같은 다양한 환경에 서식하는 무척추 동물을 포함한다. 이들 해충은 예를 들어, 경엽 (잎, 줄기, 꽃 및 열매 포함), 종자, 목재, 직물 섬유 또는 동물 혈액 또는 조직 상에서 섭식하고 그럼으로써 예를 들어, 재배 중이거나 저장된 농경학적 작물, 숲, 온실 작물, 관상용, 묘상 작물, 저장된 식료품 또는 섬유 제품, 또는 주택 또는 다른 구조체 또는 그 내용물에 손상 또는 피해를 야기하거나, 또는 동물 건강 또는 공중 보건에 유해한 무척추 동물을 포함한다. 당업자는 모든 화합물이 모든 해충의 모든 성장 단계에 대해 동일하게 효과적이지는 않음을 이해할 것이다.
따라서, 화합물 1의 고체 형태 및 이의 조성물은 초식성 무척추 해충으로부터 농작물을 보호하는데 농경학적으로 유용하며, 또한 초식성 무척추 해충으로부터 다른 원예 작물 및 식물을 보호하는데 비농경학적으로 유용하다. 이러한 유용성은 유리한 형질을 제공하기 위하여 유전 공학에 의해 도입되거나 (즉, 트랜스제닉 (transgenic)) 또는 돌연변이유발에 의해 변형된 유전 물질을 함유하는 작물 및 기타 식물 (즉, 농경학적 및 비농경학적)을 보호하는 것을 포함한다. 그러한 형질의 예는 제초제에 대한 내성, 식물 기생 해충 (예를 들어, 곤충, 좀진드기, 진딧물, 거미, 선충류, 달팽이, 식물-병원성 진균류, 세균 및 바이러스)에 대한 내성, 개선된 식물 성장, 고온 또는 저온, 낮거나 높은 토양 수분, 및 높은 염도와 같은 불리한 성장 조건에 대한 내성 증가, 증가된 개화 또는 결실, 보다 높은 수확 수율, 더 신속한 성숙, 수확된 생성물의 보다 높은 품질 및/또는 영양가, 또는 수확된 생성물의 개선된 저장 또는 가공 특성을 포함한다. 트랜스제닉 식물은 다수의 형질을 발현하도록 변형될 수 있다. 유전 공학 또는 돌연변이 유발에 의해 제공되는 형질을 함유하는 식물의 예에는 일드 가드 (YIELD GARD)^®, 녹아웃 (KnockOut)^®, 스타링크 (StarLink)^®, 볼가드 (Bollgard)^®, 누코튼 (NuCOTN)^® 및 뉴리프 (NewLeaf)^®와 같은 살충성 바실러스 투린지엔시스 (Bacillus thuringiensis) 독소를 발현하는 콘, 목화, 대두 및 감자의 변종, 및 라운드업 레디 (Roundup Ready)^®, 리버티 링크 (Liberty Link)^®, IMI^®, STS^® 및 클리어필드 (Clearfield)^®와 같은 콘, 목화, 대두 및 평지씨의 제초제 내성 변종과, 글리포세이트 제초제에 대한 내성을 제공하는 N-아세틸트랜스퍼라아제 (GAT)를 발현하는 작물, 또는 아세토락테이트 신타아제 (ALS)를 억제하는 제초제에 대한 내성을 제공하는 HRA 유전자를 함유한 작물이 포함된다. 화합물 1의 고체 형태 및 이의 조성물은 유전 공학에 의해 도입되거나 돌연변이 유발에 의해 변형된 형질들과 상승적으로 상호작용하고, 그에 따라 형질의 표현형 발현 또는 유효성을 향상시키거나 본 발명의 화합물 및 조성물의 기생 선충 구제 유효성을 증가시킬 수 있다. 특히, 화합물 1의 고체 형태 및 이의 조성물은 무척추 해충에 대해 유독한 단백질 또는 기타 천연산물의 표현형 발현과 상승적으로 상호작용하여, 상가 작용 이상 (greater-than-additive)의 이들 해충의 구제를 제공할 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 임의로 식물 영양소, 예를 들어, 질소, 인, 칼륨, 황, 칼슘, 마그네슘, 철, 구리, 붕소, 망간, 아연 및 몰리브덴 중에서 선택되는 적어도 하나의 식물 영양소를 포함하는 비료 조성물을 포함할 수 있다. 질소, 인, 칼륨, 황, 칼슘 및 마그네슘 중에서 선택되는 적어도 하나의 식물 영양소를 포함하는 적어도 하나의 비료 조성물을 포함하는 조성물이 주목된다. 적어도 하나의 식물 영양소를 추가로 포함하는 본 발명의 조성물은 액체 또는 고체 형태일 수 있다. 과립, 작은 스틱 또는 정제 형태의 고체 제형이 주목된다. 비료 조성물을 포함하는 고체 제형은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 제형화 성분과 함께 비료 조성물과 혼합하고 이어서 과립화 또는 압출과 같은 방법에 의해 제형을 제조함으로써 제조될 수 있다. 대안적으로는 고체 제형은 휘발성 용매 중의 본 발명의 화합물 또는 조성물의 용액 또는 현탁액을 치수 안정성 혼합물, 예를 들어, 과립, 작은 스틱 또는 정제 형태의 앞서 제조된 비료 조성물 상에 분무하고, 이어서 용매를 증발시켜 제조할 수 있다.
농경학적 또는 비농경학적 무척추 해충의 예로는 밤나방과의 나비목, 예를 들어, 거염벌레, 거세미나방, 자벌레, 및 헬리오틴 (heliothine)의 알, 유충 및 성충 (예를 들어, 벼밤나방 (세사미아 인페렌스 (Sesamia inferens) Walker), 옥수수대 나무좀 (세사미아 노나그리오이데스 (Sesamia nonagrioides) Lefebvre), 남부 거염 벌레 (스포돕테라 에리다니아 (Spodoptera eridania) Cramer), 추기 거염벌레 (스포돕테라 푸지페르다 (Spodoptera fugiperda) J. E. Smith), 파밤나방 (스포돕테라 엑시구아 (Spodoptera exigua)

), 담배 거세미나방 (스포돕테라 리토랄리스 (Spodoptera littoralis) Boisduval), 황색줄무늬 거염벌레 (스포돕테라 오르니토갈리 (Spodoptera ornithogalli)

), 검거세미나방 (아그로티스 입실론 (Agrotis ipsilon) Hufnagel), 벨벳콩 애벌레 (안티카르시아 겜마탈리스 (Anticarsia gemmatalis)

), 풋과일 벌레 (리토페인 안테나타 (Lithophane antennata) Walker), 양배추 도둑나방 (바라트라 브라시캐 (Barathra brassicae) Linnaeus), 대두자벌레 (슈도플러시아 인클루덴스 (Pseudoplusia includens) Walker), 양배추 자벌레 (트리코플러시아 니 (Trichoplusia ni)

), 회색 담배나방 (헬리오티스 비레센스 (Heliothis virescens) Fabricius); 명나방과로부터의 나무좀, 보호 고치를 만드는 유충 (casebearer), 불나방, 뿔벌레, 배추벌레 및 알락나방 (예를 들어, 유럽 옥수수 나무좀 (오스트리니아 누빌랄리스 (Ostrinia nubilalis)

), 네이블 오렌지벌레 (아미엘로이스 트란시텔라 (Amyelois transitella) Walker), 옥수수 뿌리 불나방 (크람부스 칼리기노셀루스 (Crambus caliginosellus) Clemens), 잔디 불나방 (명나방과: 크람비나에 (Crambinae)), 예를 들어, 잔디나방 (헤르페토그람마 리카르시살리스 (Herpetogramma licarsisalis) Walker), 사탕수수 줄기 나무좀 (칠로 인푸스카텔루스 (Chilo infuscatellus) Snellen), 방울토마토 나무좀 (네오레우시노데스 엘레간탈리스 (Neoleucinodes elegantalis)

), 녹색 잎말리나방 (크나팔로세루스 메디날리스 (Cnaphalocerus medinalis), 포도 뿔나방 (데스미아 푸네랄리스 (Desmia funeralis)

), 멜론 벌레 (디아파니아 니티달리스 (Diaphania nitidalis) Stoll), 양배추핵 땅벌레 (헬루알라 히드랄리스 (Helluala hydralis)

), 노란 줄기 나무좀 (시르포파가 인세르툴라스 (Scirpophaga incertulas) Walker), 초기 새싹 나무좀 (시르포파가 인푸스카텔루스 (Scirpophaga infuscatellus) Snellen), 하얀 줄기 나무좀 (시르포파가 이노타타 (Scirpophaga innotata) Walker), 새싹끝 나무좀 (시르포파가 니벨라 (Scirpophaga nivella) Fabricius), 이화명나방 (칠로 폴리크리서스 (Chilo polychrysus) Meyrick), 양배추송이 애벌레 (크로시돌로미아 비노탈리스 (Crocidolomia binotalis) English); 잎말이나방과의 잎말이 나방, 모충, 종자충 및 과실나방 (예를 들어, 코들링 나방 (시디아 포모넬라 (Cydia pomonella) Linnaeus), 포도액 나방 (엔도피자 비테아나 (Endopiza viteana) Clemens), 복숭아순 나방 (그라폴리타 몰레스타 (Grapholita molesta) Busck), 인공 감귤 코들링 나방 (크립토플레비아 레우코트레타 (Cryptophlebia leucotreta) Meyrick), 감귤 나무좀 (에크디톨로파 아우란티아나 (Ecdytolopha aurantiana) Lima), 붉은줄무늬 잎말이나방 (아르기로타에니아 벨루티나나 (Argyrotaenia velutinana) Walker), 사선줄무늬 잎말이나방 (코리스토네우라 로사세아나 (Choristoneura rosaceana) Harris), 연갈색 사과나방 (에피피아스 포스트비타나 (Epiphyas postvittana) Walker), 유럽 포도액 나방 (에우포에실리아 암비구엘라 (Eupoecilia ambiguella)

), 사과순 나방 (판데미스 피루사나 (Pandemis pyrusana) Kearfott), 잡식 잎말이나방 (플라티노타 스툴타나 (Platynota stultana) Walsingham), 줄무늬 과수 잎말이나방 (판데미스 세라사나 (Pandemis cerasana)

), 갈색 사과 잎말이나방 (판데미스 헤파라나 (Pandemis heparana)

); 및 다수의 기타 경제적으로 중요한 나비목 (예를 들어, 배추좀나방 (플루텔라 크실로스텔라 (Plutella xylostella) Linnaeus), 분홍면화 씨벌레 (펙티노포라 고시피엘라 (Pectinophora gossypiella) Saunders), 매미나방 (리만트리아 디스파르 (Lymantria dispar) Linnaeus), 복숭아 열매 나무좀 (카르포시나 니포넨시스 (Carposina niponensis) Walsingham), 복숭아 가지 나무좀 (아나르시아 리네아텔라 (Anarsia lineatella) Zeller), 감자나방유충 (프토리마에아 오페르쿨렐라 (Phthorimaea operculella) Zeller), 반점이 있는 굴나방 (리토콜레티스 블란카르델라 (Lithocolletis blancardella) Fabricius), 아시아 사과 굴나방 (리토콜레티스 링고니엘라 (Lithocolletis ringoniella) Matsumura), 흑명나방 (레로데아 에우팔라 (Lerodea eufala) Edwards), 사과 굴나방 (레우코프테라 시텔라 (Leucoptera scitella) Zeller); 바퀴과 및 왕바퀴과로부터의 바퀴벌레를 비롯한 바퀴목의 알, 약충 및 성충 (예를 들어, 동양 바퀴벌레 (블라타 오리엔탈리스 (Blatta orientalis) Linnaeus), 아시아 바퀴벌레 (블라텔라 아사히나이 (Blatella asahinai) Mizukubo), 독일 바퀴벌레 (블라텔라 게르마니카 (Blattella germanica) Linnaeus), 갈색줄무늬 바퀴벌레 (수펠라 롱기팔파 (Supella longipalpa) Fabricius), 미국 바퀴벌레 (페리플라네타 아메리카나 (Periplaneta americana) Linnaeus), 갈색 바퀴벌레 (페리플라네타 브루네아 (Periplaneta brunnea) Burmeister), 마데이라 바퀴벌레 (레우코파에아 마데라에 (Leucophaea maderae) Fabricius), 스모키 브라운 바퀴벌레 (페리플라네타 풀리기노사 (Periplaneta fuliginosa) Service), 호주 바퀴벌레 (페리플라네타 아우스트랄라시아에 (Periplaneta australasiae) Fabr.), 랍스터 바퀴벌레 (나우포에타 시네레아 (Nauphoeta cinerea) Olivier) 및 미끈한 바퀴 벌레 (심플로세 팔렌스 (Symploce pallens) Stephens); 소바구미과, 콩바구미과 및 바구미과로부터의 바구미를 비롯한 딱정벌레목의 알, 엽상 섭취, 과실 섭취, 뿌리 섭취, 종자 섭취 및 수포 조직 섭취 유충 및 성충 (예를 들어, 목화다래 바구미 (안토노무스 그란디스 (Anthonomus grandis) Boheman), 벼 물 바구미 (리소르홉트루스 오리조필루스 (Lissorhoptrus oryzophilus) Kuschel), 곡물 바구미 (시토필루스 그라나리우스 (Sitophilus granarius) Linnaeus), 벼 바구미 (시토필루스 오리자에 (Sitophilus oryzae) Linnaeus), 일년생 새포아풀속 바구미 (리스트로노투스 마쿨리콜리스 (Listronotus maculicollis) Dietz), 새포아풀속 바구미 (스페노포루스 파르불루스 (Sphenophorus parvulus) Gyllenhal), 사냥용 바구미 (스페노포루스 베나투스 베스티투스 (Sphenophorus venatus vestitus), 덴버 바구미 (스페노포루스 시카트리스트리아투스 (Sphenophorus cicatristriatus) Fahraeus)); 잎벌레과의 뜀벼룩감충, 오이잎벌레, 뿌리벌레, 잎벌레, 감자잎벌레 및 굴나방 (예를 들어, 콜로라도 감자잎벌레 (렙티노타르사 데셈리네아타 (Leptinotarsa decemlineata) Say), 서양 옥수수 뿌리벌레 (디아브로티카 비르기페라 비르기페라 (Diabrotica virgifera virgifera) LeConte)); 풍뎅이과로부터의 풍뎅이류 및 기타 갑충 (예를 들어, 일본 알풍뎅이 (포필리아 자포니카 (Popillia japonica) Newman), 등얼룩풍뎅이 (아노말라 오리엔탈리스 (Anomala orientalis) Waterhouse, 엑소말라 오리엔탈리스 (Exomala orientalis) (Waterhouse) Baraud), 북방 마스크 딱정벌레 (시클로세팔라 보레알리스 (Cyclocephala borealis) Arrow), 남방 마스크 딱정벌레 (시클로세팔라 이마쿨라타 (Cyclocephala immaculata) Olivier 또는 시클로세팔라 루리다 (C. lurida) Bland), 말똥구리 및 굼벵이 (아포디우스 종 (Aphodius spp.)), 검은 잔디 아타에니우스 (아타에니우스 스프레툴루스 (Ataenius spretulus) Haldeman), 떡갈잎 풍뎅이 (코티니스 니티다 (Cotinis nitida) Linnaeus), 아시아 정원 풍뎅이 (말라데라 카스타네아 (Maladera castanea) Arrow), 5/6월 풍뎅이 (필로파가 종 (Phyllophaga spp.) 및 유럽 딱정벌레 (리조트로구스 마잘리스 (Rhizotrogus majalis) Razoumowsky); 수시렁이과로부터의 수시렁이; 방아벌레과로부터의 방아벌레; 나무좀과로부터의 나무좀 및 거저리과로부터의 밀가루갑충이 포함된다.
또한, 농경학적 및 비농경학적 해충으로는 집게벌레과로부터의 집게벌레를 비롯한 집게벌레목의 알, 성충 및 유충 (예를 들어, 유럽 집게 벌레 (포르피쿨라 아우리쿨라리아 (Forficula auricularia) Linnaeus), 검은 집게벌레 (첼리소체스 모리오 (Chelisoches morio) Fabricius)); 가슴점병대벌레 및 매미목의 알, 미성숙충, 성충 및 약충, 예를 들어, 장님노린재과로부터의 노린재, 매미과로부터의 매미, 매미충과로부터의 매미충 (예를 들어, 빈대과로부터의 빈대 (예를 들어, 시멕스 렉툴라리우스 (Cimex lectularius) Linnaeus), 꽃매미상과 및 멸구과로부터의 멸구, 뿔매미과로부터의 뿔매미, 나무이과로부터의 나무이, 가루이과로부터의 가루이, 진디과로부터의 진디, 뿌리혹벌레과로부터의 뿌리혹벌레, 가루깍지벌레과로부터의 깍지벌레, 밀깍지벌레과, 깍지벌레과 및 이세리아깍지벌레과로부터의 개각충, 방패벌레과로부터의 방패벌레, 노린재과로부터의 노린재, 친치 빈대 (예를 들어, 털 친치 빈대 (블리수스 레우코프테루스 히르투스 (Blissus leucopterus hirtus) Montandon) 및 남방 친치 빈대 (블리수스 인술라리스 (Blissus insularis) Barber)) 및 노린재과로부터의 기타 종자 빈대, 거품벌레과로부터의 거품벌레, 허리노린재과로부터의 호박 노린재, 및 별노린재과로부터의 붉은 빈대 및 목화를 해치는 별박이노린재가 포함된다.
농경학적 및 비농경학적 해충으로는 또한 먼지진드기목 (좀진드기)의 알, 유충, 약충 및 성충, 예를 들어, 잎응애과의 거미 좀진드기 및 붉은 좀진드기 (예를 들어, 유럽 붉은 좀진드기 (파노니쿠스 울미 (Panonychus ulmi) Koch), 2개의 반점이 있는 거미 좀진드기 (테트라니쿠스 우르티카에 (Tetranychus urticae) Koch), 맥다니엘 좀진드기 (테트라니쿠스 맥다니엘리 (Tetranychus mcdanieli) McGregor)); 주름응애과의 평 좀진드기 (예를 들어, 감귤 평 좀진드기 (브레비팔푸스 레위시 (Brevipalpus lewisi) McGregor)); 혹응애과의 녹 및 눈 좀진드기, 및 기타의 잎섭취 좀진드기, 및 인간 및 동물 건강에서 중요한 좀 진드기, 즉, 배홈응애과의 먼지 좀진드기, 모낭진드기과의 소포 좀진드기, 당진드기과의 둥근 좀진드기; 참진드기로 보통 알려진, 참진드기과의 진드기 (예를 들어, 사슴 진드기 (익소데스 스카풀라리스 (Ixodes scapularis) Say), 호주 마비 진드기 (익소데스 홀로시클루스 (Ixodes holocyclus) Neumann), 미국 개 진드기 (데르마센토르 바리아빌리스 (Dermacentor variabilis) Say), 고립 성상 진드기 (암블리옴마 아메리카눔 (Amblyomma americanum) Linnaeus)) 및 물렁 진드기로 보통 알려진, 공주진드기과의 진드기 (예를 들어, 재귀열 진드기 (오르니토도로스 투리카타 (Ornithodoros turicata), 일반 닭 진드기 (아르가스 라디아투스 (Argas radiatus)); 귀진드기과, 물집진드기과 및 옴진드기과의 딱지 및 가려움 좀진드기; 여치, 메뚜기 및 귀뚜라미를 비롯한 메뚜기목의 알, 성충 및 미성숙충 (예를 들어, 이동 여치 (예를 들어, 멜라노플루스 산구이니페스 (Melanoplus sanguinipes) Fabricius, 멜라노플루스 디페렌티알리스 (M. differentialis) Thomas), 미국 여치 (예를 들어, 스키스토세르카 아메리카나 (Schistocerca americana) Drury), 사막 메뚜기 (스키스토세르카 그레가리아 (Schistocerca gregaria) Forskal), 이동 메뚜기 (로쿠스타 미그라토리아 (Locusta migratoria) Linnaeus), 관목 메뚜기 (조노세루스 (Zonocerus) 종), 집 귀뚜라미 (아체타 도메스티쿠스 (Acheta domesticus) Linnaeus), 땅강아지 (예를 들어, 황갈색 땅강아지 (스캅테리스쿠스 비시누스 (Scapteriscus vicinus) Scudder) 및 남방 땅강아지 (스캅테리스쿠스 보렐리이 (Scapteriscus borellii) Giglio-Tos)); 파굴파리 (예를 들어, 리리오미자 (Liriomyza) 종, 예를 들어, 채소 잎굴파리 (리리오미자 사티바에 (Liriomyza sativae) Blanchard)), 등에, 초파리 (과실파리과), 꽃파리 (예를 들어, 오스시넬라 프리트 (Oscinella frit) Linnaeus), 땅구더기, 집파리 (예를 들어, 무스카 도메스티카 (Musca domestica) Linnaeus), 아기 집파리 (예를 들어, 파니아 카니쿨라리스 (Fannia canicularis) Linnaeus, 파니아 페모랄리스 (F. femoralis) Stein), 침파리 (예를 들어, 스토목시스 칼시트란스 (Stomoxys calcitrans) Linnaeus), 얼굴 파리, 뿔파리, 큰 검정파리 (예를 들어, 크리소미아 (Chrysomya) 종, 포르미아 (Phormia) 종) 및 기타 무스코이드 파리 해충, 말 파리 (예를 들어, 타바누스 (Tabanus) 종), 말파리 (예를 들어, 가스트로필루스 (Gastrophilus) 종, 오에스트루스 (Oestrus) 종), 쇠파리 (예를 들어, 히포데르마 (Hypoderma) 종), 사슴파리 (예를 들어, 크리솝스 (Chrysops) 종), 케드 (ked) (예를 들어, 멜로파구스 오비누스 (Melophagus ovinus) Linnaeus) 및 기타 짧은뿔파리아목, 모기 (예를 들어, 아에데스 (Aedes) 종, 아노펠레스 (Anopheles) 종, 쿨렉스 (Culex) 종), 먹파리 (예를 들어, 프로시물리움 (Prosimulium) 종, 시물리움 (Simulium) 종), 무는 등에, 모래 파리, 뿌리이리응애, 및 기타 긴뿔파리아목을 비롯한 파리목의 알, 성충 및 미성숙충; 양파 삽주벌레 (트립스 타바치 (Thrips tabaci) Lindeman), 꽃 삽주벌레 (프란클리니엘라 (Frankliniella) 종) 및 기타의 잎 섭취 삽주벌레를 비롯한 총채벌레목의 알, 성충 및 미성숙충; 플로리다 왕개미 (캄포노투스 플로리다누스 (Camponotus floridanus) Buckley), 붉은 왕개미 (캄포노투스 페루기네우스 (Camponotus ferrugineus) Fabricius), 검은 왕개미 (캄포노투스 펜실바니쿠스 (Camponotus pennsylvanicus) De Geer), 흰발마디 개미 (테크노미르멕스 알비페스 (Technomyrmex albipes) fr. Smith), 큰머리 개미 (페이돌레 (Pheidole) 종), 유령 개미 (타피노마 멜라노세팔룸 (Tapinoma melanocephalum) Fabricius); 애집개미 (모노모리움 파라오니스 (Monomorium pharaonis) Linnaeus), 작은 불개미 (와스만니아 아우로푼크타타 (Wasmannia auropunctata) Roger), 불개미 (솔레놉시스 게미나타 (Solenopsis geminata) Fabricius), 수입된 붉은 불개미 (솔레놉시스 인빅타 (Solenopsis invicta) Buren), 아르헨티나 개미 (이리도미르멕스 후밀리스 (Iridomyrmex humilis) Mayr), 크레이지 개미 (파라트레키나 론기코르니스 (Paratrechina longicornis) Latreille), 주름 개미 (테트라모리움 카에스피툼 (Tetramorium caespitum) Linnaeus), 옥수수밭 개미 (라시우스 알리에누스 (Lasius alienus)

) 및 냄새나는 집개미 (타피노마 세실레 (Tapinoma sessile) Say)를 비롯한 개미과의 개미를 비롯한 벌목의 곤충 해충이 포함된다. 꿀벌 (호박벌 포함), 왕벌, 장수말벌, 말벌 및 잎벌 (네오디프리온 (Neodiprion) 종; 세푸스 (Cephus) 종))을 비롯한 기타 벌목; 테르미티다에과 (Termitidae) (예를 들어, 마크로테르메스 (Macrotermes) 종, 오돈토테르메스 오베수스 (Odontotermes obesus) Rambur), 칼로테르미티다에과 (Kalotermitidae) (예를 들어, 크립토테르메스 (Cryptotermes) 종), 및 리노테르미티다에과 (Rhinotermitidae) (예를 들어, 레티쿨리테르메스 (Reticulitermes) 종, 코프토테르메스 (Coptotermes) 종, 헤테로테르메스 테누이스 (Heterotermes tenuis) Hagen)의 흰개미, 동양 지하 흰개미 (레티쿨리테르메스 플라비페스 (Reticulitermes flavipes) Kollar), 서양 지하 흰개미 (레티쿨리테르메스 헤스페루스 (Reticulitermes hesperus) Banks), 포르모산 (Formosan) 지하 흰개미 (코프토테르메스 포르모사누스 (Coptotermes formosanus) Shiraki), 서양 인디언 건조목 흰개미 (인시시테르메스 이미그란스 (Incisitermes immigrans) Snyder), 분말 포스트 흰개미 (크립토테르메스 브레비스 (Cryptotermes brevis) Walker), 건조목 흰개미 (인시시테르메스 스니데리 Incisitermes snyderi) Light), 남동양 지하 흰개미 (레티쿨리테르메스 비르기니쿠스 (Reticulitermes virginicus) Banks), 서양 건조목 흰개미 (인시시테르메스 미노르 (Incisitermes minor) Hagen), 수목 흰개미, 예를 들어, 나수티테르메스 (Nasutitermes) 종 및 경제적으로 중요한 기타 흰개미를 비롯한 흰개미목의 곤충 해충; 좀목의 곤충 해충, 예를 들어, 좀벌레 (레피스마 사카리나 (Lepisma saccharina) Linnaeus) 및 얼룩좀 (테르모비아 도메스티카 (Thermobia domestica) Packard); 머릿니 (페디쿨루스 후마누스 카피티스 (Pediculus humanus capitis) De Geer), 몸이 (페디쿨루스 후마누스 (Pediculus humanus) Linnaeus), 닭 몸이 (메나칸투스 스트라미네우스 (Menacanthus stramineus) Nitszch), 개 무는 이 (트리코덱테스 카니스 (Trichodectes canis) De Geer), 보풀이 (고니오코테스 갈리나에 (Goniocotes gallinae) De Geer), 양 몸이 (보비콜라 오비스 (Bovicola ovis) Schrank), 짧은코 소 이 (하에마토피누스 에우리스테르누스 (Haematopinus eurysternus) Nitzsch), 긴코 소 이 (리노그나투스 비툴리 (Linognathus vituli) Linnaeus) 및 인간 및 동물을 공격하는 다른 흡혈 및 무는 기생 이를 비롯한 털이목의 곤충 해충; 동양 쥐벼룩 (크세놉실라 체오피스 (Xenopsylla cheopis) Rothschild), 고양이 벼룩 (크테노세팔리데스 펠리스 (Ctenocephalides felis) Bouche), 개 벼룩 (크테노세팔리데스 카니스 (Ctenocephalides canis) Curtis), 닭 벼룩 (세라토필루스 갈리나에 (Ceratophyllus gallinae) Schrank), 진드기 벼룩 (에치드노파가 갈리나세아 (Echidnophaga gallinacea) Westwood), 인간 벼룩 (풀렉스 이리탄스 (Pulex irritans) Linnaeus) 및 포유동물 및 조류를 괴롭히는 기타의 벼룩을 비롯한 벼룩목의 곤충 해충이 포함된다. 포함되는 추가의 절지동물 해충으로는 거미목으로부터의 거미, 예를 들어, 갈색 은둔 거미 (록소스셀레스 레클루사 (Loxosceles reclusa) Gertsch & Mulaik) 및 검은 과부 거미 (라트로덱투스 막탄스 (Latrodectus mactans) Fabricius), 및 그리마목으로부터의 지네, 예를 들어, 돈벌레 (스쿠티게라 콜레오프트라타 (Scutigera coleoptrata) Linnaeus)가 있다.
저장된 곡류의 무척추 해충의 예에는 곡식왕개나무좀 (larger grain borer; 프로스테파너스 트런케츄스 (Prostephanus truncatus)), 가루개나무좀 (lesser grain borer; 리조퍼타 도미니카 (Rhyzopertha dominica)), 쌀 바구미 (스티오필루스 오리자에 (Stiophilus oryzae)), 옥수수 바구미 (스티오필루스 제아마이스 (Stiophilus zeamais)), 넉점콩 바구미 (cowpea weevil; 칼로소브루쿠스 마큘라투스 (Callosobruchus maculatus)), 거짓 쌀도둑 거저리 (트리볼륨 카스타네움 (Tribolium castaneum)), 그라나리 바구미 (스티오필루스 그라나리우스 (Stiophilus granarius)), 화랑곡 나방 (플로디아 인터펀크텔라 (Plodia interpunctella)), 쌀겨얼룩명나방 (Mediterranean flour beetle; 에페스티아 쿠니엘라 (Ephestia kuhniella)) 및 갈색머리대장 (flat or rusty grain beetle; 크립톨레스티스 페루기네우스 (Cryptolestis ferrugineus))가 포함된다.
화합물 1의 고체 형태는 특히 나방목의 해충 (예를 들어, 알라바마 아르길라세아 (Alabama argillacea)

(목화 잎 벌레), 아르칩스 아르기로스필라 (Archips argyrospila) Walker (과수 잎말이나방), 아르칩스 로사나 (A. rosana) Linnaeus (유럽 잎말이나방) 및 기타 아르칩스 종, 칠로 수프레살리스 (Chilo suppressalis) Walker (벼 줄기 나무좀), 크나팔로크로시스 메디날리스 (Cnaphalocrosis medinalis)

(벼 잎말이나방), 크람부스 칼리기노셀루스 (Crambus caliginosellus) Clemens (옥수수 뿌리 불나방), 크람부스 테테르렐루스 (Crambus teterrellus) Zincken (새포아풀속 불나방), 시디아 포모넬라 (Cydia pomonella) Linnaeus (코들링 나방), 에아리아스 인술라나 (Earias insulana) Boisduval (가시 목화다래벌레), 에아리아스 비텔라 (Earias vittella) Fabricius (반점 목화다래벌레), 헬리코베르파 아르미게라 (Helicoverpa armigera)

(미국 목화다래벌레), 헬리코베르파 제아 (Helicoverpa zea) Boddie (왕 담배나방유충), 헬리오티스 비레센스 Fabricius (담배 나방), 헤르페토그람마 리카르시살리스 (Herpetogramma licarsisalis) Walker (잔디 나방), 로베시아 보트라나 (Lobesia botrana)

(포도액 나방), 펙티노포라 고시피엘라 (Pectinophora gossypiella) Saunders (분홍면화 씨벌레), 필로크니스티스 시트렐라 (Phyllocnistis citrella) Stainton (감귤 굴나방), 피에리스 브라시카에 (Pieris brassicae) Linnaeus (큰 흰나비), 피에리스 라파에 (Pieris rapae) Linnaeus (작은 흰나비), 플루텔라 크실로스텔라 (Plutella xylostella) Linnaeus (배추좀나방), 스포돕테라 엑시구아

(파밤나방), 스포돕테라 리투라 (Spodoptera litura) Fabricius (담배거세미나방, 송이 애벌레), 스포돕테라 프루기페르다 J. E. Smith (추기 거염벌레), 트리코플루시아 니

(양배추 자벌레) 및 투타 압솔루타 (Tuta absoluta) Meyrick (토마토 굴나방))에 대해 높은 활성을 나타낸다.
화합물 1의 고체 형태는 또한 아시르토시폰 피숨 (Acyrthosiphon pisum) Harris (완두콩 진디), 아피스 크라시보라 (Aphis craccivora) Koch (아카시아 진디), 아피스 파바에 (Aphis fabae) Scopoli (검은콩 진디), 아피스 고시피이 (Aphis gossypii) Glover (면화 진디, 멜론 진디), 아피스 포미 (Aphis pomi) De Geer (사과 진디), 아피스 스피라에콜라 (Aphis spiraecola) Patch (장미 진디), 아울라코르툼 솔라니 (Aulacorthum solani) Kaltenbach (싸리수염 진디), 차에토시폰 프라가에폴리이 (Chaetosiphon fragaefolii) Cockerell (딸기 진디), 디우라피스 녹시아 (Diuraphis noxia) Kurdjumov/Mordvilko (러시아 밀 진디), 디사피스 플란타기네아 (Dysaphis plantaginea) Paaserini (장미빛 사과 진디), 에리오소마 라니게룸 (Eriosoma lanigerum) Hausmann (털 사과 진디), 히알로프테루스 프루니 (Hyalopterus pruni) Geoffroy (복숭아 가루 진디), 리파피스 에리시미 (Lipaphis erysimi) Kaltenbach (순무 진디), 메토폴로피움 디르호둠 (Metopolophium dirrhodum) Walker (곡물 진디), 마크로시품 에우포르비아에 (Macrosiphum euphorbiae) Thomas (감자 진디), 미주스 페르시카에 (Myzus persicae) Sulzer (복숭아-감자 진디, 복숭아 혹 진디), 나소노비아 리비스니그리 (Nasonovia ribisnigri) Mosley (양상추 진디), 펨피구스 (Pemphigus) 종 (뿌리 진디 및 혹 진디), 로팔로시품 마이디스 (Rhopalosiphum maidis) Fitch (옥수수 잎 진디), 로팔로시품 파디 (Rhopalosiphum padi) Linnaeus (새 버찌-귀리 진디), 스키자피스 그라미눔 (Schizaphis graminum) Rondani (노린재), 시토비온 아베나에 (Sitobion avenae) Fabricius (영국 곡물 진디), 테리오아피스 마쿨라타 (Therioaphis maculata) Buckton (반점 자주개자리 진디), 톡소프테라 아우란티이 (Toxoptera aurantii) Boyer de Fonscolombe (흑색 감귤 진디), 및 톡소프테라 시트리시다 (Toxoptera citricida) Kirkaldy (갈색 감귤 진디); 아델제스 (Adelges) 종 (솜벌레); 필록세라 데바스타트릭스 (Phylloxera devastatrix) Pergande (피칸 포도나무뿌리 진디); 베미시아 타바시 (Bemisia tabaci) Gennadius (담배 가루이, 고구마 가루이), 베미시아 아르겐티폴리이 (Bemisia argentifolii) Bellows & Perring (은잎 가루이), 디알레우로데스 시트리 (Dialeurodes citri) Ashmead (감귤 가루이) 및 트리알레우로데스 바포라리오룸 (Trialeurodes vaporariorum) Westwood (온실 가루이); 엠포아스카 파바에 (Empoasca fabae) Harris (감자 매미충), 라오델팍스 스트리아텔루스 (Laodelphax striatellus) Fallen (애멸구), 마크롤레스테스 쿠아드릴리네아투스 (Macrolestes quadrilineatus) Forbes (성상체 매미충), 네포테틱스 신티셉스 (Nephotettix cinticeps) Uhler (녹색 매미충), 네포테틱스 니그로픽투스 (Nephotettix nigropictus)

(벼 매미충), 닐라파르바타 루겐스 (Nilaparvata lugens)

(벼멸구), 페레그리누스 마이디스 (Peregrinus maidis) Ashmead (옥수수멸구), 소가텔라 푸르시페라 (Sogatella furcifera) Horvath (흰등 멸구), 소가토데스 오리지콜라 (Sogatodes orizicola) Muir (벼 델파시드), 티플로시바 포마리아 (Typhlocyba pomaria) McAtee (백색 사과 매미충), 에리트로네오우라 (Erythroneoura) 종 (포도 매미충); 마기시다다 세프텐데심 (Magicidada septendecim) Linnaeus (주기 매미); 이세리야 푸르차시 (Icerya purchasi) Maskell (감귤깍지벌레), 쿠아드라스피디오투스 페르니시오수스 (Quadraspidiotus perniciosus) Comstock (배깍지벌레); 플라노코쿠스 시트리 (Planococcus citrii) Risso (감귤벚나무깍지벌레); 슈도코커스 (Pseudococcus) 종 (기타 벚나무깍지벌레 복합체); 카코프실라 피리콜라 (Cacopsylla pyricola) Foerster (배나무 진디), 트리오자 디오스피리 (Trioza diospyri) Ashmead (감나무진디)를 비롯한 매미목으로부터의 구성원에 대해 높은 활성을 갖는다.
본 발명의 화합물은 또한 아크로스테르눔 힐라레 (Acrosternum hilare) Say (풀색 노린재), 아나사 트리스티스 (Anasa tristis) De Geer (호박 노린재), 블리수스 레우코프테루스 레우코프테루스 (Blissus leucopterus leucopterus) Say (친치 빈대), 시멕스 렉툴라리우스 (Cimex lectularius) Linnaeus (빈대), 코리투카 고시피이 (Corythuca gossypii) Fabricius (목화 방패벌레), 시르토펠티스 모데스타 (Cyrtopeltis modesta) Distant (토마토 노린재), 디스데르쿠스 수투렐루스 (Dysdercus suturellus)

(목화를 해치는 별박이노린재), 에우키스투스 세르부스 (Euchistus servus) Say (갈색 노린재), 에우키스투스 바리올라리우스 (Euchistus variolarius) Palisot de Beauvois (1-반점 노린재), 그라프토스테투스 (Graptosthetus) 종 (복합종자 벌레), 레프토글로수스 코르쿨루스 (Leptoglossus corculus) Say (큰허리 노린재), 리구스 리네올라리스 (Lygus lineolaris) Palisot de Beauvois (장님 노린재), 네자라 비리둘라 (Nezara viridula) Linnaeus (남방풀색 노린재), 오에발루스 푸그낙스 (Oebalus pugnax) Fabricius (벼 노린재), 온코펠투스 파스시아투스 (Oncopeltus fasciatus) Dallas (대형 밀크위드 노린재), 수다토모스셀리스 세리아투스 (Pseudatomoscelis seriatus) Reuter (목화 노린재)를 비롯한 노린재목으로부터의 구성원에 대해 활성을 가질 수 있다. 화합물 1의 고체 형태에 의해 구제되는 기타 곤충 목으로는 총채벌레목 (예를 들어, 프란클리니엘라 옥시덴탈리스 (Frankliniella occidentalis) Pergande (서구 꽃 삽주벌레), 시르토트립스 시트리 (Scirthothrips citri) Moulton (감귤 삽주벌레), 세리코트립스 바리아빌리스 (Sericothrips variabilis) Beach (대두 삽주벌레), 및 트립스 타바시 (Thrips tabaci) Lindeman (양파 삽주벌레); 및 딱정벌레목 (예를 들어, 레프티노타르사 데셈리네아타 (Leptinotarsa decemlineata) Say (콜로라도 감자 벌레), 에필라크나 바리베스티스 (Epilachna varivestis) Mulsant (멕시코 콩 무당벌레) 및 아그리오테스 (Agriotes) 속, 아토우스 (Athous) 속 또는 리모니우스 (Limonius)속의 애벌레)이 포함된다.
또한 본 발명의 화합물은 원선충목, 회충목, 요충목, 원충목, 선미선충목 및 유침목, 예를 들어, 비제한적으로, 경제적으로 중요한 농경학적 해충 (즉, 뿌리혹선충 (Meloidogyne) 속의 근류선충병 선충류, 뿌리썩이선충 (Pratylenchus) 속의 병변 선충류, 궁침선충 (Trichodorus) 속의 그루터기 뿌리 선충류 등) 및 동물 및 인간 건강 해충 (즉, 모든 경제적으로 중요한 흡충류, 촌충 및 회충, 예를 들어, 말에서의 스트론길루스 불가리스 (Strongylus vulgaris), 개에서의 톡소카라 카니스 (Toxocara canis), 양에서의 하에몬쿠스 콘토르투스 (Haemonchus contortus), 개에서의 디로필라리아 이미티스 (Dirofilaria immitis) Leidy, 말에서의 아노플로세팔라 페르폴리아타 (Anoplocephala perfoliata), 반추동물에서의 파스시올라 헤파티카 (Fasciola hepatica) Linnaeus 등)의 경제적으로 중요한 구성원을 비롯한 선충강류, 촌충강류, 흡충강류 및 구두충강류의 구성원에 대해 활성을 갖는다.
몇몇 동시대의 분류 체계에 의하면 매미목이 노린재목 내 하위목으로서 배치됨을 주목한다.
감자 매미충 (엠포아스카 파바에)의 구제에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도가 주목된다. 옥수수멸구 (페레그리누스 마이디스)의 구제에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도가 주목된다. 목화 진딧물 (cotton melon aphid) (아피스 고시피이)의 구제에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도가 주목된다. 복숭아혹 진딧물 (green peach aphid) (미주스 페르시카에)의 구제에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도가 주목된다. 배추좀나방 (플루텔라 자일로스텔라)의 구제에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도가 주목된다. 추기 거염벌레 (스포돕테라 프루기페르다)의 구제에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도가 주목된다.
서던 그린 노린재 (southern green stink bug) (네자라 비리둘라 (Nezara viridula)), 웨스턴 장님 노린재 (리구스 헤스페루스 (Lygus hesperus)), 벼 물 바구미 (리소르홉트루스 오리조필루스 (Lissorhoptrus oryzophilus)), 벼멸구 (닐라파르바타 루겐스 (Nilaparvata lugens)), 벼 녹색 매미충 (네포테틱스 비레센스 (Nephotettix virescens)) 및 이화명충 (칠로 수프레살리스 (Chilo suppressalis))의 구제에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도가 주목된다.
화합물 1의 고체 형태는 또한 살충제, 살진균제, 살선충제, 살세균제 (bactericide), 진드기 구충제, 제초제, 제초제 완화제, 생장 조절제, 예컨대 곤충 탈피 억제제 (insect molting inhibitor) 및 발근 촉진제 (rooting stimulant), 불임화제, 신호 화학물질 (semiochemical), 방충제, 유인 물질, 페로몬, 섭식 촉진 물질, 다른 생물 활성 화합물 또는 곤충병원성 세균, 곤충병원성 바이러스 또는 곤충병원성 진균을 비롯한 하나 이상의 다른 생물 활성 화합물 또는 생물 활성제와 혼합되어, 훨씬 더 광범위한 농경학적 및 비농경학적 유용성을 부여하는 다성분 농약을 형성할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 화합물 1의 고체 형태와, 유효량의 적어도 하나의 추가의 생물 활성 화합물 또는 생물 활성제를 포함하는 조성물에 관한 것으로, 추가로 계면활성제, 고체 희석제 또는 액체 희석제 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 본 발명의 혼합물의 경우, 다른 생물 활성 화합물 또는 생물 활성제는 화합물 1의 고체 형태와 함께 제형화되어 프리믹스 (premix)를 형성할 수 있거나, 다른 생물 활성 화합물 또는 생물 활성제는 화합물 1의 고체 형태와 별도로 제형화되고 적용 전에 두 제형이 (예를 들어, 분무 탱크에서) 함께 배합되거나, 연속하여 적용될 수 있다.
화합물 1의 고체 형태와 함께 제형화될 수 있는 이러한 생물 활성 화합물 또는 생물 활성제의 예로는 살충제, 예컨대 아바멕틴, 아세페이트, 아세퀴노실, 아세타미프리드, 아크리나트린, 아미도플루메트, 아미트라즈, 아버멕틴, 아자디라크틴, 아진포스-메틸, 비펜트린, 비페나제이트, 비스트리플루론, 보레이트, 부프로페진, 카두사포스, 카바릴, 카르보푸란, 칼탑, 카졸, 클로란트라닐리프롤, 클로르페나피르, 클로르플루아주론, 클로르피리포스, 클로르피리포스-메틸, 크로마페노자이드, 클로펜테진, 클로티아니딘, 시안트라닐리프롤, 사이플루메토펜, 사이플루트린, 베타-사이플루트린, 사이할로트린, 감마-사이할로트린, 람다-사이할로트린, 사이퍼메트린, 알파-사이퍼메트린, 제타-사이퍼메트린, 사이로마진, 델타메트린, 디아펜티우론, 디아지논, 디엘드린, 디플루벤주론, 디메플루트린, 디메하이포, 디메토에이트, 디노테푸란, 디오페놀란, 에마멕틴, 엔도설판, 에스펜발레레이트, 에티프롤, 에토펜프록스, 에톡사졸, 펜부타틴 옥사이드, 페노티오카브, 페녹시카브, 펜프로파트린, 펜발레레이트, 피프로닐, 플로니카미드, 플루벤디아미드, 플루사이트리네이트, 플루페네림, 플루페녹수론, 플루발리네이트, 타우-플루발리네이트, 포노포스, 포메타네이트, 포스티아제이트, 할로페노자이드, 헥사플루무론, 헥시티아족스, 하이드라메틸논, 이미다클로프리드, 인독사카브, 살충 비누, 아이소펜포스, 루페누론, 말라티온, 메타플루미존, 메트알데히드, 메타미도포스, 메티다티온, 메티오디카브, 메토밀, 메토프렌, 메톡시클로르, 메토플루트린, 모노크로토포스, 메톡시페노자이드, 니텐피람, 니티아진, 노발루론, 노비플루무론, 옥사밀, 파라티온, 파라티온-메틸, 퍼메트린, 포레이트, 포살론, 포스메트, 포스파미돈, 피리미카브, 프로페노포스, 프로플루트린, 프로파자이트, 프로트리펜부트, 피메트로진, 피라플루프롤, 피레트린, 피리다벤, 피리달릴, 피리플루퀴나존, 피리프롤, 피리프록시펜, 로테논, 리아노딘, 스피네토람, 스피노사드, 스피로디클로펜, 스피로메시펜, 스피로테트라마트, 설프로포스, 테부페노자이드, 테부펜피라드, 테플루벤주론, 테플루트린, 터부포스, 테트라클로르빈포스, 테트라메트린, 티아클로프리드, 티아메톡삼, 티오디카브, 티오설탑-소듐, 톨펜피라드, 트랄로메트린, 트라이아자메이트, 트라이클로르폰, 트라이플루무론, 바실러스 투린지엔시스 델타-내독소, 곤충병원성 세균, 곤충병원성 바이러스 및 곤충병원성 진균이 있다.
살충제, 예컨대 아바멕틴, 아세타미프리드, 아크리나트린, 아미트라즈, 아버멕틴, 아자디라크틴, 비펜트린, 부프로페진, 카두사포스, 카르바릴, 칼탑, 클로란트라닐리프롤, 클로르페나피르, 클로르피리포스, 클로티아니딘, 시안트라닐리프롤, 사이플루트린, 베타-사이플루트린, 사이할로트린, 감마-사이할로트린, 람다-사이할로트린, 사이퍼메트린, 알파-사이퍼메트린, 제타-사이퍼메트린, 사이로마진, 델타메트린, 디엘드린, 디노테푸란, 디오페놀란, 에마멕틴, 엔도설판, 에스펜발레레이트, 에티프롤, 에토펜프록스, 에톡사졸, 페노티오카브, 페녹시카브, 펜발레레이트, 피프로닐, 플로니카미드, 플루벤디아미드, 플루페녹수론, 플루발리네이트, 포메타네이트, 포스티아제이트, 헥사플루무론, 하이드라메틸논, 이미다클로프리드, 인독사카브, 루페누론, 메타플루미존, 메티오디카브, 메토밀, 메토프렌, 메톡시페노자이드, 니텐피람, 니티아진, 노발루론, 옥사밀, 피메트로진, 피레트린, 피리다벤, 피리달릴, 피리프록시펜, 리아노딘, 스피네토람, 스피노사드, 스피로디클로펜, 스피로메시펜, 스피로테트라마트, 테부페노자이드, 테트라메트린, 티아클로프리드, 티아메톡삼, 티오디카브, 티오설탑-소듐, 트랄로메트린, 트라이아자메이트, 트라이플루무론, 바실러스 투린지엔시스 델타-내독소, 바실러스 투린지엔시스의 모든 균주 및 핵다각체병 바이러스의 모든 균주가 주목된다.
화합물 1의 고체 형태와 혼합하기 위한 생물 작용제의 일 실시 형태는 바실러스 투린지엔시스와 같은 곤충병원성 세균, 및 캡슐화된 바실러스 투린지엔시스 델타-내독소, 예컨대 셀캡 (Cellcap)^® 과정에 의해 제조되는 MPV^® 및 MPVII^® 생물살충제 (셀캡^®, MPV^® 및 MPVII^®는 마이코젠 코퍼레이션 (Mycogen Corporation; Indianapolis, Indiana, USA 소재)의 상표명임); 곤충병원성 진균, 예컨대 녹강균 (green muscardine fungus); 및 바큘로바이러스, 핵다각체병 바이러스 (NPV), 예를 들어, 헬리코베르파 제아 (Helicoverpa zea) 핵다각체병 바이러스 (㎐NPV), 아나그라파 팔시페라 (Anagrapha falcifera) 핵다각체병 바이러스 (AfNPV)를 비롯한 곤충병원성 (자연 발생 및 유전자 변형된 것) 바이러스; 및 과립병 바이러스 (granulosis virus, GV), 예컨대 시디아 포모넬라 (Cydia pomonella) 과립병 바이러스 (CpGV)를 포함한다.
다른 무척추 해충 구제 활성 성분이 화합물 1의 고체 형태와 상이한 화학적 분류에 속하거나 작용 부위가 상이한 그러한 배합물에 특히 주목해야 한다. 경우에 따라서는, 유사한 구제 범위를 갖지만, 작용 부위가 상이한 적어도 하나의 다른 무척추 해충 구제 활성 성분과의 배합물이 저항성 관리에 특히 유리할 것이다. 따라서, 본 발명의 조성물은 유사한 구제 범위를 갖지만 상이한 화학적 분류에 속하거나 작용 부위가 상이한 적어도 하나의 추가의 무척추 해충 구제 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다. 이들 추가의 생물 활성 화합물 또는 생물 활성제는 나트륨 채널 조절제, 예를 들어 비펜트린, 사이퍼메트린, 사이할로트린, 람다-사이할로트린, 사이플루트린, 베타-사이플루트린, 델타메트린, 디메플루트린, 에스펜발레레이트, 펜발레레이트, 인독사카브, 메토플루트린, 프로플루트린, 피레트린 및 트랄로메트린; 콜린에스테라아제 저해제, 예를 들어 클로르피리포스, 메토밀, 옥사밀, 티오디카브 및 트라이아자메이트; 네오니코티노이드, 예를 들어 아세타미프리드, 클로티아니딘, 디노테푸란, 이미다클로프리드, 니텐피람, 니티아진, 티아클로프리드 및 티아메톡삼; 살충성 거대환식 락톤, 예를 들어 스피네토람, 스피노사드, 아바멕틴, 아버멕틴 및 에마멕틴; GABA (γ-아미노부티르산) 의존성 클로라이드 채널 길항제, 예를 들어, 아버멕틴 또는 차단제, 예를 들어, 에티프롤 및 피프로닐; 키틴 합성 저해제, 예를 들어 부프로페진, 사이로마진, 플루페녹수론, 헥사플루무론, 루페누론, 노발루론, 노비플루무론 및 트라이플루무론; 유약 호르몬 유사체 (juvenile hormone mimic), 예를 들어 디오페놀란, 페녹시카브, 메토프렌 및 피리프록시펜; 옥토파민 수용체 리간드, 예를 들어 아미트라즈; 탈피 억제제 및 엑디손 작용제, 예를 들어 아자디라크틴, 메톡시페노자이드 및 테부페노자이드; 리아노딘 수용체 리간드, 예를 들어 리아노딘, 안트라닐릭 디아미드, 예를 들어 클로란트라닐리프롤, 시안트라닐리프롤 및 플루벤디아미드; 네레이스톡신 유사체, 예를 들어 칼탑; 미토콘드리아 전자 수송 저해제, 예를 들어 클로르페나피르, 하이드라메틸논 및 피리다벤; 지질 생합성 저해제, 예를 들어 스피로디클로펜 및 스피로메시펜; 사이클로다이엔 살충제, 예를 들어 디엘드린 또는 엔도설판; 피레트로이드; 카르바메이트; 살충성 우레아; 및 핵다각체병 바이러스 (NPV), 바실러스 투린지엔시스의 구성원, 캡슐화된 바실러스 투린지엔시스 델타-내독소, 및 기타 자연 발생 또는 유전자 변형된 살충성 바이러스를 비롯한 생물 작용제가 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
화합물 1의 고체 형태와 함께 제형화될 수 있는 생물 활성 화합물 또는 생물 활성제의 추가 예로는 살진균제, 예컨대 아시벤졸라, 알디모르프, 아미설브롬, 아자코나졸, 아족시스트로빈, 베날락실, 베노밀, 벤티아발리카브, 벤티아발리카브-아이소프로필, 비노미알, 비페닐, 비터타놀, 블라스티시딘-S, 보르도액 (Bordeaux mixture) (삼염기성 황산구리), 보스칼리드/니코비펜, 브로무코나졸, 부피리메이트, 부티오베이트, 카르복신, 카르프로파미드, 캡타폴, 캡탄, 카벤다짐, 클로로넵, 클로로탈로닐, 클로졸리네이트, 클로트리마졸, 옥시염화구리, 구리 염, 예컨대 황산구리 및 수산화구리, 시아조파미드, 사이플루나미드, 사이목사닐, 사이프로코나졸, 사이프로디닐, 디클로플루아니드, 디클로사이메트, 디클로메진, 디클로란, 디에토펜카브, 디페노코나졸, 디메토모르프, 디목시스트로빈, 디니코나졸, 디니코나졸-M, 디노캡, 디스코스트로빈, 디티아논, 도데모르프, 도딘, 에코나졸, 에타코나졸, 에디펜포스, 에폭시코나졸, 에타복삼, 에티리몰, 에트리다이아졸, 파목사돈, 페나미돈, 페나리몰, 펜부코나졸, 펜카라미드, 펜푸람, 펜헥사미드, 페녹사닐, 펜피클로닐, 펜프로피딘, 펜프로피모르프, 펜틴 아세테이트, 펜틴 하이드록사이드, 퍼밤, 퍼푸라조에이트, 페림존, 플루아지남, 플루디옥소닐, 플루메토버, 플루피콜라이드, 플루옥사스트로빈, 플루퀸코나졸, 플루퀸코나졸, 플루실라졸, 플루설파미드, 플루톨라닐, 플루트리아폴, 폴페트, 포세틸-알루미늄, 푸베리다졸, 푸랄락실, 푸라메트피르, 헥사코나졸, 하이멕사졸, 구아자틴, 이마잘릴, 이미벤코나졸, 이미녹타딘, 요오도카브, 이프코나졸, 이프로벤포스, 이프로디온, 이프로발리카브, 아이소코나졸, 아이소프로티올란, 카수가마이신, 크레속심-메틸, 만코젭, 만디프로파미드, 마넵, 마파니피림, 메페녹삼, 메프로닐, 메탈락실, 메트코나졸, 메타설포카브, 메티람, 메토미노스트로빈/페노미노스트로빈, 메파니피림, 메트라페논, 미코나졸, 마이클로부타닐, 네오-아소진 (메탄아르손산제이철 (ferric methanearsonate)), 누아리몰, 옥틸리논, 오푸레이스, 오리사스트로빈, 옥사딕실, 옥솔린산, 옥스포코나졸, 옥시카르복신, 파클로부트라졸, 펜코나졸, 펜사이쿠론, 펜티오피라드, 퍼푸라조에이트, 포스폰산, 프탈라이드, 피코벤즈아미드, 피콕시스트로빈, 폴리옥신, 프로베나졸, 프로클로라즈, 프로사이미돈, 프로파모카브, 프로파모카브-하이드로클로라이드, 프로피코나졸, 프로피넵, 프로퀴나지드, 프로티오코나졸, 피라클로스트로빈, 피라조포스, 피리페녹스, 피리메타닐, 피리페녹스, 피롤니트린, 피로퀼론, 퀸코나졸, 퀴녹시펜, 퀸토젠, 실티오팜, 시메코나졸, 스피록사민, 스트렙토마이신, 황, 테부코나졸, 테크라젠, 테클로프탈람, 텍나젠, 테트라코나졸, 티아벤다졸, 티플루자미드, 티오파네이트, 티오파네이트-메틸, 티람, 티아디닐, 톨클로포스-메틸, 톨리플루아니드, 트라이아디메폰, 트라이아디메놀, 트라이아리몰, 트라이아족사이드, 트라이데모르프, 트라이모르파미드 트라이사이클라졸, 트라이플록시스트로빈, 트라이포린, 트라이티코나졸, 유니코나졸, 발리다마이신, 빈클로졸린, 지넵, 지람, 및 족사미드; 살선충제, 예를 들어 알디카브, 이미시아포스, 옥사밀 및 페나미포스; 살세균제, 예켄대 스트렙토마이신; 진드기 구충제, 예컨대 아미트라즈, 키노메티오나트, 클로로벤질레이트, 사이헥사틴, 디코폴, 디에노클로르, 에톡사졸, 페나자퀸, 펜부타틴 옥사이드, 펜프로파트린, 펜피록시메이트, 헥시티아족스, 프로파자이트, 피리다벤 및 테부펜피라드가 있다.
경우에 따라서는, 화합물 1의 고체 형태와 다른 생물 활성 (특히 무척추 해충 구제) 화합물 또는 생물 활성제 (즉, 활성 성분)의 배합물은 상가 작용 이상 (즉, 상승) 효과를 가져올 수 있다. 효과적인 해충 구제를 보장하면서 환경에서 방출되는 활성 성분의 양을 감소시키는 것이 항상 바람직하다. 무척추 해충 구제 활성 성분의 상승 작용이 농학적으로 만족스러운 레벨의 무척추 해충 구제를 부여하는 적용량으로 일어나는 경우에는, 이러한 배합물은 작물 생산비를 감소시키고 환경 부하를 저감시키는데 유리할 수 있다.
화합물 1의 고체 형태 및 이의 조성물은 무척추 해충에 유독한 단백질 (예를 들어, 바실러스 투린지엔시스 델타-내독소)을 발현하도록 유전적으로 형질전환된 식물에 적용될 수 있다. 그러한 응용은 더 넓은 범위의 식물 보호를 제공할 수 있으며 저항성 관리에 유리할 수 있다. 외부로부터 적용된 본 발명의 화합물의 효과는 발현된 독소 단백질로 상승 작용이 일어날 수 있다.
이들 농업용 보호제 (즉, 살충제, 살진균제, 살선충제, 진드기 구충제, 제초제 및 생물 작용제)에 관한 일반적인 참고문헌으로는 문헌 [참조: The Pesticide Manual, 13th Edition, C. D. S. Tomlin, Ed., British Crop Protection Council, Farnham, Surrey, U.K., 2003] 및 문헌 [The BioPesticide Manual, 2^nd Edition, L. G. Copping, Ed., British Crop Protection Council, Farnham, Surrey, U.K., 2001]을 들 수 있다.
이들 다양한 혼합 파트너 중 하나 이상을 사용하는 실시 형태의 경우, 화합물 1의 고체 형태에 대한 이들 다양한 혼합 파트너 (전체)의 중량비는 전형적으로 약 1:3000 내지 약 3000:1이다. 약 1:300 내지 약 300:1 (예를 들어, 약 1:30 내지 약 30:1의 비)의 중량비에 주목해야 한다. 당업자는 원하는 생물학적 활성 범위에 필요한 활성 성분의 생물학적 유효량을 간단한 실험을 통하여 용이하게 결정할 수 있다. 이들 추가의 성분을 포함시키면, 구제되는 기생 선충의 범위를 화합물 1의 고체 형태 단독에 의해 구제되는 범위 이상으로 확대시킬 수 있음이 명백할 것이다.
표 A는 본 발명의 혼합물, 조성물 및 방법을 예시하는 화합물 1의 고체 형태와 다른 무척추 해충 구제제의 구체적인 배합을 열거하며, 적용량에 있어서의 중량비 범위의 추가의 실시 형태를 포함한다. 표 A의 첫 번째 컬럼은 구체적인 무척추 해충 구제제 (예를 들어, 첫 번째 행의 "아바멕틴")를 열거한다. 표 A의 두 번째 컬럼은 무척추 해충 구제제의 작용 모드 (알려진 경우) 또는 화학적 분류를 열거한다. 표 A의 세 번째 컬럼은 무척추 해충 구제제가 화합물 1의 고체 형태에 대하여 적용될 수 있는 비율에 있어서의 중량비의 범위의 실시 형태(들) (예를 들어, 중량 기준으로 "50:1 내지 1:50"의 화합물 1의 고체 형태에 대한 아바멕틴)를 열거한다. 따라서, 예를 들어, 표 A의 첫 번째 행은 구체적으로 화합물 1의 고체 형태와 아바멕틴의 배합이 50:1 내지 1:50의 중량비로 적용될 수 있음을 개시한다. 표 A의 나머지 행들은 유사하게 해석될 것이다.
[표 A]

적어도 하나의 추가의 생물 활성 화합물 또는 생물 활성제가 상기 표 A에 열거된 무척추 해충 구제제 중에서 선택되는 본 발명의 조성물이 주목된다.
추가의 무척추 해충 구제제에 대한 화합물 1의 고체 형태의 중량비는 전형적으로 1000:1 내지 1:1000이며, 일 실시 형태에서는 500:1 내지 1:500이고, 다른 실시 형태에서는 250:1 내지 1:200이며, 또 다른 실시 형태에서는 100:1 내지 1:50이다.
화합물 1의 고체 형태 (다형체 형태 A) 및 추가의 무척추 해충 구제제를 포함하는 특정 조성물의 실시 형태가 하기에 표 B에 기재되어 있다.
[표 B]

화합물 1의 고체 형태 (다형체 형태 A) 및 추가의 살진균제를 포함하는 특정 조성물의 실시 형태가 하기에 표 C에 기재되어 있다.
[표 C]

무척추 해충은 전형적으로 조성물 형태인 화합물 1의 고체 형태를 생물학적 유효량으로 농경학적 및/또는 비농경학적 침입 장소를 포함하는 해충 환경에, 보호될 영역에, 또는 구제될 해충에 직접적으로 적용함으로써 농경학적 및 비농경학적 응용에서 구제된다.
따라서, 본 발명은 무척추 해충 또는 이의 환경을 생물학적 효량의 화합물 1의 고체 형태, 또는 적어도 하나의 그러한 화합물을 포함하는 조성물 또는 적어도 하나의 그러한 화합물 및 적어도 하나의 추가의 생물 활성 화합물 또는 생물 활성제를 포함하는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 농경학적 및/또는 비농경학적 응용에서 무척추 해충을 구제하는 방법을 포함한다. 화합물 1의 고체 형태 및 적어도 하나의 추가의 생물 활성 화합물 또는 생물 활성제를 포함하는 적절한 조성물의 예로는 추가의 활성 화합물이 본 발명의 화합물과 동일한 과립 상에 존재하거나 본 발명의 화합물과 별도의 과립 상에 존재하는 과립형 조성물을 포함한다.
본 발명의 방법의 실시 형태는 환경에 접촉시키는 것을 포함한다. 환경이 식물인 방법에 주목된다. 또한 환경이 동물인 방법에 주목된다. 또한 환경이 종자인 방법에 주목된다.
무척추 해충으로부터 농작물을 보호하기 위하여 본 발명의 화합물 1의 고체 형태 또는 조성물과 접촉시키기 위해서는, 화합물 1의 고체 형태 또는 조성물은 전형적으로 식재 전에 작물의 종자에, 작물 식물의 경엽 (예를 들어, 잎, 줄기, 꽃, 과실)에, 또는 작물이 식재되기 전 또는 후에 토양 또는 다른 성장 매질에 적용된다.
접촉 방법의 일 실시 형태는 분무에 의한 것이다. 대안적으로, 본 발명의 화합물을 포함하는 과립형 조성물은 식물 경엽 또는 토양에 적용될 수 있다. 화합물 1의 고체 형태는 또한 식물을, 액체 제형의 토양 관주액으로서, 토양에의 과립형 제형으로서, 육묘 상자 처리제 또는 이식 침지액으로서 적용되는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시킴으로써 식물 흡수를 통해 효과적으로 전달될 수 있다. 토양 관주용 액체 제형의 본 발명의 조성물이 주목된다. 또한 무척추 해충 또는 이의 환경을 생물학적 유효량의 화합물 1의 고체 형태 또는 생물학적 유효량의 화합물 1의 고체 형태를 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 무척추 해충의 구제 방법이 주목된다. 추가로, 환경이 토양이고 조성물이 토양 관주 제형으로서 토양에 적용되는 무척추 해충의 구제 방법이 주목된다. 추가로, 화합물 1의 고체 형태가 또한 침입 장소에의 국소 적용에 의해 효과적임이 주목된다. 다른 접촉 방법은 직접 및 잔류 분무, 공기 분무, 젤, 종자 코팅, 마이크로캡슐화, 전신 흡수, 미끼, 귀 태그, 볼루스, 연무기, 훈연제, 에어로졸, 분제 및 다수의 다른 것에 의한 본 발명의 화합물 1의 고체 형태 또는 조성물의 적용을 포함한다. 접촉 방법의 일 실시 형태는 본 발명의 화합물 1의 고체 형태 또는 조성물을 포함하는 치수 안정성 비료 과립, 스틱 또는 정제를 포함한다. 화합물 1의 고체 형태는 또한 무척추 동물 구제 장치 (예를 들어, 포충망)를 제작하기 위한 물질 내로 함침될 수 있다.
화합물 1의 고체 형태는 또한 무척추 해충으로부터 종자를 보호하기 위한 종자 처리에 유용하다. 본 발명의 명세서 및 특허청구범위와 관련하여, 종자 처리는 종자를, 전형적으로는 본 발명의 조성물로 제형화된 생물학적 유효량의 화합물 1의 고체 형태와 접촉시키는 것을 의미한다. 이러한 종자 처리로 인해 무척추 해충 토양으로부터 종자가 보호되며, 일반적으로 발아한 종자로부터 발육된 모종의 토양과 접촉하고 있는 뿌리 및 다른 식물 부분이 또한 보호될 수 있다. 종자 처리는 또한 발육하고 있는 식물 내로의 화합물 1 또는 제 2 활성 성분의 전위에 의해 경엽을 보호할 수 있다. 종자 처리는 특수 형질을 발현하도록 유전적으로 형질전환된 식물이 발아될 종자를 비롯한 모든 유형의 종자에 적용될 수 있다. 유전적으로 형질전환된 식물의 대표적인 예로는 기생 선충에 유해한 단백질을 발현하는 것, 예컨대 바실러스 투린지엔시스 독소 또는 제초제 내성을 발현하는 것, 예컨대 글리포세이트 내성을 제공하는 글리포세이트 아세틸트랜스퍼라아제를 들 수 있다.
종자 처리의 한 방법은 파종 전에 화합물 1의 고체 형태 (즉, 제형화된 조성물로서)를 종자에 분무하거나 살포함에 의한 것이다. 종자 처리용으로 제형화된 조성물은 일반적으로 필름 형성제 또는 고착제 (adhesive agent)를 포함한다. 따라서, 전형적으로 본 발명의 종자 코팅 조성물은 생물학적 유효량의 화합물 1의 고체 형태 및 필름 형성제 또는 고착제를 포함한다. 종자는 유동성 액상 수화제를 직접적으로 종자의 텀블링층 (tumbling bed) 내로 분무한 다음 종자를 건조시킴으로써 코팅될 수 있다. 대안적으로, 수중에서의 습윤 분말, 용액, 유현탁제, 유제 및 에멀젼과 같은 다른 제형 유형이 종자 상에 분무될 수 있다. 이 공정은 종자 상에 필름 코팅을 적용하는 데 특히 유용하다. 다양한 코팅기 및 코팅 방법을 당업자가 이용가능하다. 적절한 방법에는 문헌 [P. Kosters et al., Seed Treatment: Progress and Prospects, 1994 BCPC Mongraph No. 57] 및 여기에 기재된 참고문헌에 열거된 것들이 포함된다.
화합물 1의 고체 형태 및 이의 조성물은 단독으로나 다른 살충제, 살선충제, 및 살진균제와 병용하여, 옥수수 또는 콘, 대두, 목화, 곡류 (예를 들어, 밀, 귀리, 보리, 호밀 및 쌀), 감자, 채소류 및 평지를 포함하나, 이에 한정되지 않는 작물의 종자 처리에 특히 유용하다.
화합물 1의 고체 형태와 함께 제형화되어, 종자 처리에 유용한 혼합물을 제공할 수 있는 다른 살충제 또는 살선충제로는 아바멕틴, 아세타미프리드, 아크리나트린, 아미트라즈, 아버멕틴, 아자디라크틴, 벤설탑, 비펜트린, 부프로페진, 카두사포스, 카르바릴, 카르보푸란, 칼탑, 클로란트라닐리프롤, 클로르페나피르, 클로르피리포스, 클로티아니딘, 시안트라닐리프롤, 사이플루트린, 베타-사이플루트린, 사이할로트린, 감마-사이할로트린, 람다-사이할로트린, 사이퍼메트린, 알파-사이퍼메트린, 제타-사이퍼메트린, 사이로마진, 델타메트린, 디엘드린, 디노테푸란, 디오페놀란, 에마멕틴, 엔도설판, 에스펜발레레이트, 에티프롤, 에토펜프록스, 에톡사졸, 페노티오카브, 페녹시카브, 펜발레레이트, 피프로닐, 플로니카미드, 플루벤디아미드, 플루페녹수론, 플루발리네이트, 포메타네이트, 포스티아제이트, 헥사플루무론, 하이드라메틸논, 이미다클로프리드, 인독사카브, 루페누론, 메타플루미존, 메티오디카브, 메토밀, 메토프렌, 메톡시페노자이드, 니텐피람, 니티아진, 노발루론, 옥사밀, 피메트로진, 피레트린, 피리다벤, 피리달릴, 피리프록시펜, 리아노딘, 스피네토람, 스피노사드, 스피로디클로펜, 스피로메시펜, 스피로테트라마트, 설폭사플로르, 테부페노자이드, 테트라메트린, 티아클로프리드, 티아메톡삼, 티오디카브, 티오설탑-소듐, 트랄로메트린, 트라이아자메이트, 트라이플루무론, 바실러스 투린지엔시스 델타-내독소, 바실러스 투린지엔시스의 모든 균주 및 핵다각체병 바이러스의 모든 균주를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
화합물 1의 고체 형태와 함께 제형화되어, 종자 처리에 유용한 혼합물을 제공할 수 있는 살진균제로는 아미설브롬, 아족시스트로빈, 보스칼리드, 카벤다짐, 카르복신, 사이목사닐, 사이프로코나졸, 디페노코나졸, 디메토모르프, 플루아지남, 플루디옥소닐, 플루퀸코나졸, 플루오피콜라이드, 플루옥사스트로빈, 플루트리아폴, 플룩사피록사드, 이프코나졸, 이프로디온, 메탈락실, 메페녹삼, 메트코나졸, 마이클로부타닐, 파클로부트라졸, 펜플루펜, 피콕시스트로빈, 프로티오코나졸, 피라클로스트로빈, 세닥산, 실티오팜, 테부코나졸, 티아벤다졸, 티오파네이트-메틸, 티람, 트라이플록시스트로빈 및 트라이티코나졸을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
종자 처리에 유용한 화합물 1의 고체 형태를 포함하는 조성물은 식물 병원성 진균 또는 세균 및/또는 토양 개재성 동물, 예컨대 선충의 유해성으로부터 보호하는 능력을 갖는 세균 및 진균을 추가로 포함할 수 있다. 살선충성을 나타내는 세균으로는 바실러스 퍼뮤스 (Bacillus firmus), 바실러스 세레우스 (Bacillus cereus), 바실러스 서브틸리스 (Bacillius subtilis) 및 파스테우리아 페네트란스 (Pasteuria penetrans)를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 적절한 바실러스 퍼뮤스 균주는 바이오넴 (BioNem)™으로서 시판 중인 균주 CNCM I-1582 (GB-126)이다. 적절한 바실러스 세레우스 균주는 균주 NCMM I-1592이다. 양 바실러스 균주는 미국 특허 제6,406,690호에 개시되어 있다. 살선충 활성을 나타내는 다른 적절한 세균은 바실러스 아밀로리퀴파시엔스 (B. amyloliquefaciens) IN937a 및 바실러스 서브틸리스 균주 GB03이다. 살진균성을 나타내는 세균으로는 바실러스 푸밀러스 (B. pumilus) 균주 GB34를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 살선충성을 나타내는 진균종으로는 미로테시움 베르루카리아 (Myrothecium verrucaria), 패실로마이세스 릴라시누스 (Paecilomyces lilacinus) 및 푸르푸레오실리움 릴라시눔 (Purpureocillium lilacinum)을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
종자 처리는 또한 하나 이상의 천연 유래의 살선충제, 예를 들어 특정 세균 식물 병원균, 예컨대 에르위니아 아밀로보라 (Erwinia amylovora)로부터 단리된 하핀 (harpin)으로 불리우는 엘리시터 (elicitor) 단백질을 포함할 수 있다. 일례로는 N-Hibit™ Gold CST로서 이용가능한 하핀-N-Tek 종자 처리 기술이다.
종차 처리는 또한 콩과 식물 뿌리혹 세균, 예컨대 미생물 공생 (microsymbiotic) 질소 고정 세균, 브라디리조비움 자포니쿰 (Bradyrhizobium japonicum)의 하나 이상의 종을 포함할 수 있다. 이러한 접종원 (inoculant)은 임의로 하나 이상의 리포 키토올리고사카라이드 (LCO)를 포함할 수 있으며, 콩과 식물의 뿌리혹 형성 개시 시에 뿌리혹 세균에 의해 발생되는 뿌리혹 형성 인자 (nodulation (Nod) factor)이다. 예를 들어, 옵티마이즈 (Optimize)® 브랜드 종자 처리 기술은 접종원과 병용되는 LCO 프로모터 테크놀러지 (Promoter Technology)™를 포함한다.
종자 처리는 또한 균근균에 의해 뿌리 정착 레벨을 증가시킬 수 있는 하나 이상의 아이소플라본을 포함할 수 있다. 균근균은 영양소, 예컨대 물, 황산염, 질산염, 인산염 및 금속의 뿌리 흡수를 증진시켜 식물 성장을 향상시킨다. 아이소플라본의 예로는 제니스테인, 바이오카닌 A, 포르모노네틴, 다이드제인, 글리시테인, 헤스페레틴, 나린제닌 및 프라텐세인을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 포르모노네틴은 균근 접종원 제품, 예컨대 피에이치씨 콜로나이즈 (PHC Colonize)^® 아게 (AG)의 활성 성분으로서 이용가능하다.
종자 처리는 또한 병원균에 의한 접촉 후에 식물에 전신 획득 저항성을 유도하는 하나 이상의 식물 활성화제를 포함할 수 있다. 이러한 방어 기작 (protective mechanism)을 유도하는 식물 활성화제의 일례로는 아시벤졸라-S-메틸이 있다.
처리된 종자는 전형적으로 종자 100 ㎏ 당 약 0.1 g 내지 1 ㎏ (즉, 처리 전 종자의 약 0.0001 내지 1 중량%)의 양의 화합물 1의 고체 형태를 포함한다. 종자 처리용으로 제형화된 유동성 현탁제는 전형적으로 활성 성분 약 0.5 내지 약 70%, 필름 형성 접착제 약 0.5 내지 약 30%, 분산제 약 0.5 내지 약 20%, 증점제 0 내지 약 5%, 안료 및/또는 염료 0 내지 약 5%, 소포제 0 내지 약 2%, 방부제 0 내지 약 1%, 및 휘발성 액체 희석제 0 내지 약 75%를 포함한다.
화합물 1의 고체 형태는 무척추 해충에 의해 소비되거나, 덫, 미끼집 등과 같은 장치 내에서 사용되는 미끼 조성물 내로 혼입될 수 있다. 그러한 미끼 조성물은 (a) 활성 성분, 즉 화합물 1의 고체 형태의 생물학적 유효량 (b) 하나 이상의 식품 재료; 임의로 (c) 유인 물질, 및 임의로 (d) 하나 이상의 습윤제를 포함하는 과립 형태일 수 있다. 매우 낮은 적용량으로, 특히 직접 접촉에 의한 것이라기보다는 오히려 섭취에 의해 치명적으로 되는 활성 성분의 용량으로 토양 무척추 해충을 구제하기에 효과적인, 약 0.001 내지 5%의 활성 성분, 약 40 내지 99%의 식품 재료 및/또는 유인 물질; 및 임의로 약 0.05 내지 10%의 습윤제를 포함하는 과립 또는 미끼 조성물이 주목된다. 일부의 식품 재료는 음식 공급원 및 유인 물질 둘 모두로서의 기능을 할 수 있다. 식품 재료에는 탄수화물, 단백질 및 지질이 포함된다. 식품 재료의 예로는 야채 가루, 당, 전분, 동물성 지방, 식물유, 효모 추출물 및 밀크 고형분이 있다. 유인 물질의 예로는 취기제 및 풍미제, 예를 들어, 과실 또는 식물 추출물, 방향제, 또는 기타 동물 또는 식물 성분, 페로몬, 또는 무척추 해충 표적을 유인하는 것으로 알려진 기타 제제가 있다. 습윤제, 즉 습기 보유제의 예로는 글리콜 및 기타 폴리올, 글리세린 및 소르비톨이 있다. 개미, 흰개미 및 바퀴벌레로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 무척추 해충을 구제하기 위해 사용되는 미끼 조성물 (및 그러한 미끼 조성물을 이용하는 방법)이 주목된다. 무척추 해충 구제를 위한 장치는 본 발명의 미끼 조성물과 상기 미끼 조성물을 수용하도록 구성된 하우징을 포함할 수 있으며, 여기서 하우징은 무척추 해충의 개구 통과를 가능케 하는 크기의 적어도 하나의 개구를 가져 무척추 해충이 하우징 바깥의 위치로부터 상기 미끼 조성물에 접근할 수 있도록 하며, 하우징은 추가로 무척추 해충에 대한 잠재적이거나 알려진 활성 장소 내 또는 그 장소 근처에 위치하도록 구성된다.
화합물 1의 고체 형태는 기타 보조제 없이 적용될 수 있지만, 가장 흔히는 적용은 하나 이상의 활성 성분을 적절한 담체, 희석제 및 계면활성제와 함께 포함하고, 가능하게는 고려된 최종 용도에 따라 식품과 조합된 제형의 적용일 것이다. 한 가지 적용 방법은 본 발명의 화합물의 수 분산액 또는 정제유 용액을 분무하는 것을 포함한다. 분무 오일, 분무 오일 농축액, 적용기 스티커, 보조제, 기타 용매, 및 상승제, 예를 들어, 피페로닐 부톡사이드와의 조합은 흔히 화합물 효능을 향상시킨다. 비농경학적 용도의 경우, 그러한 스프레이는 캔, 병, 또는 기타 용기와 같은 분무 용기로부터, 펌프에 의하거나 또는 가압 용기, 예를 들어, 가압 에어로졸 분무 캔으로부터 이를 방출함으로써 적용될 수 있다. 그러한 분무 조성물은 다양한 형태, 예를 들어, 스프레이, 연막, 폼, 훈연 또는 연무의 형태를 취할 수 있다. 따라서 그러한 분무 조성물은 적용을 위해 필요에 따라 추가로 추진제, 발포제 등을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 조성물의 생물학적 유효량과 담체를 포함하는 분무 조성물이 주목된다. 그러한 분무 조성물의 일 실시 형태는 본 발명의 화합물 또는 조성물의 생물학적 유효량과 추진제를 포함한다. 대표적인 추진제는 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 아이소부탄, 부텐, 펜탄, 아이소펜탄, 네오펜탄, 펜텐, 하이드로플루오로카본, 클로로플루오로카본, 다이메틸 에테르, 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 모기, 먹파리, 침파리, 사슴파리, 쇠등에, 말벌, 땅벌, 호박벌, 진드기, 거미, 개미, 각다귀 등 - 개별적인 또는 조합된 것을 포함함 -로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 무척추 해충을 구제하기 위해 사용되는 분무 조성물 (및 분무 용기로부터 분배되는 그러한 분무 조성물의 사용 방법)이 주목된다.
비농경학적 용도는 작물 식물 분야 이외의 분야에서의 무척추 해충 구제를 말한다. 본 발명의 화합물 및 조성물의 비농경학적 용도는 저장된 곡류, 콩 및 기타 식료품, 및 의류 및 카페트와 같은 직물에서의 무척추 해충 구제를 포함한다. 본 발명의 화합물 및 조성물의 비농경학적 용도는 또한 관상용 식물, 숲, 뜰에서, 길가 및 철도 관로를 따라, 그리고 뗏장, 예를 들어 잔디밭, 골프 코스 및 목초지에서의 무척추 해충 구제를 포함한다. 본 발명의 화합물 및 조성물의 비농경학적 용도는 또한 사람 및/또는 반려 동물, 농장 동물, 목장 동물, 동물원 동물 또는 기타 동물이 점유할 수 있는 주택 및 기타 건물에서의 무척추 해충 구제를 포함한다. 본 발명의 화합물 및 조성물의 비농경학적 용도는 또한 건물에서 사용되는 목재 또는 다른 구조재를 손상시킬 수 있는 흰개미와 같은 해충의 구제를 포함한다.
화합물 1의 고체 형태는 또한 종자 이외의 식물 번식 물질, 예컨대 열매, 덩이 줄기 또는 식물 모종의 처리에 적합하다. 번식 물질은 식재 전에 화합물로 처리될 수 있거나, 화합물은 번식 물질이 식재 중일 때에 식재지에 적용될 수 있다.
농경학적 응용의 경우, 효과적인 구제에 필요한 적용량 (즉, "생물학적 유효량")은 구제될 무척추 동물의 종, 해충의 생활 주기, 생활 단계, 그 크기, 위치, 1년 중 시기, 숙주 작물 또는 동물, 섭식 행동, 교배 행동, 환경 습도, 온도 등과 같은 인자에 의존할 것이다. 보통 환경 하에서, 헥타르 당 약 0.01 내지 2 ㎏의 활성 성분의 적용률이 농경학적 생태계에서 해충을 구제하기에 충분하지만, 0.0001 ㎏/헥타르만큼 적은 양이 충분할 수 있거나 8 ㎏/헥타르만큼 많은 양이 요구될 수도 있다. 비농경학적 응용의 경우, 효과적인 사용률은 약 1.0 내지 50 ㎎/제곱미터의 범위일 것이지만, 0.1 ㎎/제곱미터만큼 적은 양이 충분할 수 있거나 또는 150 ㎎/제곱미터만큼 많은 양이 요구될 수도 있다. 당업자는 원하는 무척추 해충 구제 수준에 필요한 생물학적 유효량을 쉽게 결정할 수 있다.

Claims (18)

1. 적어도 2θ 반사 위치
   

   

   
   를 갖는 실온 분말 Cu(Kα1)-X선 회절 패턴을 특징으로 하는, 형태 A로 나타낸 1-[(2-클로로-5-티아졸릴)메틸]-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-하이드록시-9-메틸-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미디늄 내염의 다형체.
2. 적어도 2θ 반사 위치
   

   

   
   를 갖는 실온 분말 Cu(Kα1)-X선 회절 패턴을 특징으로 하는, 형태 B로 나타낸 1-[(2-클로로-5-티아졸릴)메틸]-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-하이드록시-9-메틸-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미디늄 내염의 다형체.
3. 형태 B, 비결정 형태, 및 상술한 것들 중 어느 하나와 형태 A의 혼합물의 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 1-[(2-클로로-5-티아졸릴)메틸]-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-하이드록시-9-메틸-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미디늄 내염의 고체 형태의 용매와의 슬러리를 형성하는 단계 및 1-[(2-클로로-5-티아졸릴)메틸]-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-하이드록시-9-메틸-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미디늄 내염의 고체 형태를 다형체 형태 A로 전환시키는 동안에 슬러리를 유지하는 단계를 포함하는, 제 1 항의 다형체 형태 A의 제조 방법.
4. 제 3 항에 있어서, 1-[(2-클로로-5-티아졸릴)메틸]-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-하이드록시-9-메틸-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미디늄 내염의 고체 형태는 다형체 형태 B를 포함하는 방법.
5. 제 3 항에 있어서, 제 1 항의 다형체 형태 A의 종자 결정을 슬러리에 첨가하는 방법.
6. 제 3 항, 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, 슬러리를 교반시키는 방법.
7. 제 3 항, 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, 슬러리를 교반시키고, 30℃ 내지 용매의 비점의 온도로 가열하는 방법.
8. 제 3 항, 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, 용매는 물, C₄-C₈ 에스테르, C₂-C₄ 알칸올, C₃-C₈ 케톤, C₄-C₈ 에테르, C₂-C₇ 니트릴 또는 C₇-C₉ 방향족 탄화수소 중 하나 이상을 포함하는 방법.
9. 제 8 항에 있어서, 용매는 물, 아세트산에틸, 아세톤, 아세토니트릴 또는 톨루엔 중 하나 이상을 포함하는 방법.
10. (A) 2-(3,5-다이클로로페닐)프로판다이오일 다이클로라이드 및 N-[(2-클로로-5-티아졸릴)메틸]-3-메틸-2-피리딘아민을 제 1 용매의 존재하에 접촉시켜, 1-[(2-클로로-5-티아졸릴)메틸]-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-하이드록시-9-메틸-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미디늄 내염의 중간 고체 형태를 포함하는 반응 혼합물을 형성하는 단계,
    (B) 임의로 1-[(2-클로로-5-티아졸릴)메틸]-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-하이드록시-9-메틸-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미디늄 내염의 중간 고체 형태를 분리하는 단계, 및
    (C) 1-[(2-클로로-5-티아졸릴)메틸]-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-하이드록시-9-메틸-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미디늄 내염의 중간 고체 형태를 제 2 용매와 접촉시키고, 임의로 30℃ 내지 제 2 용매의 비점의 온도로 가열하여, 중간 고체 형태를 제 1 항의 다형체 형태 A로 전환시키는 단계를 포함하는, 제 1 항의 다형체 형태 A의 제조 방법.
11. 제 10 항에 있어서, 1-[(2-클로로-5-티아졸릴)메틸]-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-하이드록시-9-메틸-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미디늄 내염의 중간 고체 형태는 제 2 항의 형태 B인 방법.
12. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 단계 (C)에서 1-[(2-클로로-5-티아졸릴)메틸]-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-하이드록시-9-메틸-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미디늄 내염의 중간 고체 형태를 제 1 항의 다형체 형태 A의 종자 결정과 접촉시키는 방법.
13. 제 10 항, 제 11항 또는 제 12 항에 있어서, 제 1 및 제 2 용매는 톨루엔을 포함하며, 제 2 용매를 90℃ 내지 110℃의 온도로 가열하는 방법.
14. 2-(3,5-다이클로로페닐)프로판다이오일 다이클로라이드 및 N-[(2-클로로-5-티아졸릴)메틸]-3-메틸-2-피리딘아민을 임의로 30℃ 내지 용매의 비점의 온도로 가열된 용매의 존재하에 접촉시켜, 1-[(2-클로로-5-티아졸릴)메틸]-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-하이드록시-9-메틸-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미디늄 내염의 다형체 형태 A를 포함하는 반응 혼합물을 형성하는 것을 포함하는, 제 1 항의 다형체 형태 A의 제조 방법.
15. 제 14 항에 있어서, 용매는 다이클로로메탄을 포함하는 방법.
16. (a) 제 1 항의 다형체 형태 A, 및 (b) 계면활성제, 고체 희석제 및 액체 담체로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 추가 성분을 포함하는 무척추 해충 구제용 조성물.
17. (a) 제 1 항의 다형체 형태 A, 및 (b) 적어도 하나의 다른 살선충제, 살충제 또는 살진균제를 포함하는 무척추 해충 구제용 조성물.
18. 제 1 항의 다형체 형태 A를 포함하는 1-[(2-클로로-5-티아졸릴)메틸]-3-(3,5-다이클로로페닐)-2-하이드록시-9-메틸-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미디늄 내염의 생물학적 유효량을 식물 또는 종자, 또는 식물 또는 종자의 환경에 적용하는 것을 포함하는, 무척추 해충을 구제하는 방법.

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