CN104478865B - 用于治疗例如癌症的疾病的取代的嘧啶 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(1)化合物，其中A、B、X、R1至R3如权利要求1中所定义，其适于治疗特征为过度或异常细胞增殖的疾病，且涉及其用于制备具有上述特性的药物的用途。

Description

用于治疗例如癌症的疾病的取代的嘧啶
本申请是中国发明申请(发明名称：用于治疗例如癌症的疾病的取代的嘧啶；申请号：200980155031.1；申请日：2009.11.24)的分案申请。
本发明涉及通式(1)的新的嘧啶
其中基团A、B、X、R1至R3具有权利要求及说明书中所给出的含义，涉及其同分异构体、用于制备这些嘧啶的方法及其作为药物的用途。
发明背景
获得侵入及转移特性的肿瘤细胞需要特定存活信号。这些信号使其能克服尤其通过细胞失去粘着触发的特殊的细胞凋亡机制(失巢凋亡(anoikis))。在该过程中，粘着斑激酶(FAK/PTK2)为主要信号分子之一，其一方面通过所谓的“粘着斑(focal adhesion)”控制细胞-基质作用，另一方面赋予失巢凋亡抗性。通过抑制PTK2干涉这些机制可导致肿瘤细胞的凋亡性细胞死亡，并限制肿瘤的侵入性及转移性生长。此外，粘着斑激酶对与肿瘤有关的内皮细胞的生长、迁移及存活具有重要意义。因此，抗血管生成活性还可通过抑制PTK2达成。
众所周知嘧啶为激酶抑制剂。因而，例如，国际专利申请WO 2008038011公开了作为aurora激酶抑制剂的嘧啶，这些嘧啶在4位具有氧基-甲基-哌啶基团且在5位具有氟作为取代基。
本发明的目的在于公开可用来预防和/或治疗特征为过度或异常细胞增殖的疾病的新的活性物质。
发明详述
已经出乎意料地发现，其中基团A、B、X及R1-R3具有下文所给含义的通式(1)化合物可用作具体酪氨酸激酶的抑制剂。因此，本发明化合物可用于例如治疗与具体酪氨酸激酶的活性有关且特征为过度或异常细胞增殖的疾病。
本发明涉及通式(1)化合物
其中
A表示选自C3-10环烷基、3-8元杂环烷基、C6-15芳基及5-12元杂芳基的基团，所述基团任选被一个或多个相同或不同的R1取代；
B表示9-11元碳-或杂双环体系，其任选被一个或多个相同或不同的R2取代，
X表示O、S或CH2；
R1及R2各自相互独立地表示氢或选自Ra、Rb及被一个或多个相同或不同的Rc和/或Rb取代的Ra的基团；
R3表示选自氢、卤素、-ORc、-OCF3、-SRc、-NRcRc、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、C1-3烷基、C1-3卤代烷基及C1-3卤代烷基氧基的基团；
各Ra相互独立地选自C1-6烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元杂环烷基、4-14元杂环烷基烷基、5-12元杂芳基及6-18元杂芳基烷基；
各Rb为适宜基团且独立地选自＝O、-ORc、C1-3卤代烷基氧基、-OCF3、＝S、-SRc、＝NRc、＝NORc、＝NNRcRc、＝NN(Rg)C(O)NRcRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-N(Rg)NRcRc、卤素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)SRc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rg)NRcRc、-C(O)N(Rg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NOH)Rc、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)SRc、-OC(O)NRcRc、-OC(NRg)NRcRc、-SC(O)Rc、-SC(O)ORc、-SC(O)NRcRc、-SC(NRg)NRcRc、-N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]2、-N(ORg)C(O)Rc、-N(Rg)C(NRg)Rc、-N(Rg)N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]NRcRc、-N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(O)Rc、-N(Rg)S(O)ORc、-N(Rg)S(O)2Rc、-N[S(O)2Rc]2、-N(Rg)S(O)2ORc、-N(Rg)S(O)2NRcRc、-N(Rg)[S(O)2]2Rc、-N(Rg)C(O)ORc、-N(Rg)C(O)SRc、-N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(O)NRgNRcRc、-N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(S)NRcRc、-[N(Rg)C(O)]2Rc、-N(Rg)[C(O)]2Rc、-N{[C(O)]2Rc}2、-N(Rg)[C(O)]2ORc、-N(Rg)[C(O)]2NRcRc、-N{[C(O)]2ORc}2、-N{[C(O)]2NRcRc}2、-[N(Rg)C(O)]2ORc、-N(Rg)C(NRg)ORc、-N(Rg)C(NOH)Rc、-N(Rg)C(NRg)SRc及-N(Rg)C(NRg)NRcRc，
各Rc相互独立地表示氢或选自C1-6烷基、C3-10环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元杂环烷基、4-14元杂环烷基烷基、5-12元杂芳基及6-18元杂芳基烷基的基团，所述基团任选被一个或多个相同或不同的Rd和/或Re取代；
各Rd为适宜基团且独立地选自＝O、-ORe、C1-3卤代烷基氧基、-OCF3、＝S、-SRe、＝NRe、＝NORe、＝NNReRe、＝NN(Rg)C(O)NReRe、-NReRe、-ONReRe、-N(Rg)NReRe、卤素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)Re、-S(O)ORe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2NReRe、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)2ORe、-OS(O)NReRe、-OS(O)2NReRe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)SRe、-C(O)NReRe、-C(O)N(Rg)NReRe、-C(O)N(Rg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NOH)Re、-C(NOH)NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)SRe、-OC(O)NReRe、-OC(NRg)NReRe、-SC(O)Re、-SC(O)ORe、-SC(O)NReRe、-SC(NRg)NReRe、-N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]2、-N(ORg)C(O)Re、-N(Rg)C(NRg)Re、-N(Rg)N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]NReRe、-N(Rg)C(S)Re、-N(Rg)S(O)Re、-N(Rg)S(O)ORe、-N(Rg)S(O)2Re、-N[S(O)2Re]2、-N(Rg)S(O)2ORe、-N(Rg)S(O)2NReRe、-N(Rg)[S(O)2]2Re、-N(Rg)C(O)ORe、-N(Rg)C(O)SRe、-N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(O)NRgNReRe、-N(Rg)N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(S)NReRe、-[N(Rg)C(O)]2Re、-N(Rg)[C(O)]2Re、-N{[C(O)]2Re}2、-N(Rg)[C(O)]2ORe、-N(Rg)[C(O)]2NReRe、-N{[C(O)]2ORe}2、-N{[C(O)]2NReRe}2、-[N(Rg)C(O)]2ORe、-N(Rg)C(NRg)ORe、-N(Rg)C(NOH)Re、-N(Rg)C(NRg)SRe及-N(Rg)C(NRg)NReRe，
各Re相互独立地表示氢或选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元杂环烷基、4-14元杂环烷基烷基、5-12元杂芳基及6-18元杂芳基烷基的基团，所述基团任选被一个或多个相同或不同的Rf和/或Rg取代；
各Rf为适宜基团且独立地选自卤素及-CF3；且
各Rg相互独立地表示氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元杂环烷基、4-14元杂环烷基、5-12元杂芳基或6-18元杂芳基烷基；
任选呈其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式、且任选呈其药理上可接受的酸加成盐的形式。
在一个方面中，本发明涉及通式(1)化合物，其中X表示氧。
在另一方面中，本发明涉及通式(1a)化合物，
其中
W及Y相互独立地表示CH2、O、N-Re或N-ORe，且
A、R1、R2及R3均如权利要求1中所定义。
在另一方面中，本发明涉及通式(1b)化合物，
其中
W及Y相互独立地表示CH2、O、N-Re或N-ORe，且
A、R1、R2及R3均如权利要求1中所定义。
在另一方面中，本发明涉及通式(1c)化合物，
其中
W及Y相互独立地表示CH2、O、N-Re或N-ORe，且
A、R1、R2及R3均如权利要求1中所定义。
在另一方面中，本发明涉及通式(1)、(1a)、(1b)或(1c)的化合物，其中A为苯基。
在另一方面中，本发明涉及通式(1d)化合物，
其中
W及Y各自相互独立地表示CH2、O、N-Re或N-ORe，且
R1表示氢或选自Ra、Rb及被一个或多个相同或不同的Rc和/或Rb取代的Ra；
各Ra相互独立地选自C1-6烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元杂环烷基、4-14元杂环烷基烷基、5-12元杂芳基及6-18元杂芳基烷基；
各Rb为适宜基团且独立地选自＝O、-ORc、C1-3卤代烷基氧基、-OCF3、＝S、-SRc、＝NRc、＝NORc、＝NNRcRc、＝NN(Rg)C(O)NRcRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-N(Rg)NRcRc、卤素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)SRc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rg)NRcRc、-C(O)N(Rg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NOH)Rc、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)SRc、-OC(O)NRcRc、-OC(NRg)NRcRc、-SC(O)Rc、-SC(O)ORc、-SC(O)NRcRc、-SC(NRg)NRcRc、-N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]2、-N(ORg)C(O)Rc、-N(Rg)C(NRg)Rc、-N(Rg)N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]NRcRc、-N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(O)Rc、-N(Rg)S(O)ORc、-N(Rg)S(O)2Rc、-N[S(O)2Rc]2、-N(Rg)S(O)2ORc、-N(Rg)S(O)2NRcRc、-N(Rg)[S(O)2]2Rc、-N(Rg)C(O)ORc、-N(Rg)C(O)SRc、-N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(O)NRgNRcRc、-N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(S)NRcRc、-[N(Rg)C(O)]2Rc、-N(Rg)[C(O)]2Rc、-N{[C(O)]2Rc}2、-N(Rg)[C(O)]2ORc、-N(Rg)[C(O)]2NRcRc、-N{[C(O)]2ORc}2、-N{[C(O)]2NRcRc}2、-[N(Rg)C(O)]2ORc、-N(Rg)C(NRg)ORc、-N(Rg)C(NOH)Rc、-N(Rg)C(NRg)SRc及-N(Rg)C(NRg)NRcRc，
各Rc相互独立地表示氢或选自C1-6烷基、C3-10环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元杂环烷基、4-14元杂环烷基烷基、5-12元杂芳基及6-18元杂芳基烷基的基团，所述基团任选被一个或多个相同或不同的Rd和/或Re取代；
各Rd为适宜基团且独立地选自＝O、-ORe、C1-3卤代烷基氧基、-OCF3、＝S、-SRe、＝NRe、＝NORe、＝NNReRe、＝NN(Rg)C(O)NReRe、-NReRe、-ONReRe、-N(Rg)NReRe、卤素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)Re、-S(O)ORe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2NReRe、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)2ORe、-OS(O)NReRe、-OS(O)2NReRe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)SRe、-C(O)NReRe、-C(O)N(Rg)NReRe、-C(O)N(Rg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NOH)Re、-C(NOH)NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)SRe、-OC(O)NReRe、-OC(NRg)NReRe、-SC(O)Re、-SC(O)ORe、-SC(O)NReRe、-SC(NRg)NReRe、-N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]2、-N(ORg)C(O)Re、-N(Rg)C(NRg)Re、-N(Rg)N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]NReRe、-N(Rg)C(S)Re、-N(Rg)S(O)Re、-N(Rg)S(O)ORe、-N(Rg)S(O)2Re、-N[S(O)2Re]2、-N(Rg)S(O)2ORe、-N(Rg)S(O)2NReRe、-N(Rg)[S(O)2]2Re、-N(Rg)C(O)ORe、-N(Rg)C(O)SRe、-N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(O)NRgNReRe、-N(Rg)N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(S)NReRe、-[N(Rg)C(O)]2Re、-N(Rg)[C(O)]2Re、-N{[C(O)]2Re}2、-N(Rg)[C(O)]2ORe、-N(Rg)[C(O)]2NReRe、-N{[C(O)]2ORe}2、-N{[C(O)]2NReRe}2、-[N(Rg)C(O)]2ORe、-N(Rg)C(NRg)ORe、-N(Rg)C(NOH)Re、-N(Rg)C(NRg)SRe及-N(Rg)C(NRg)NReRe，
各Re相互独立地表示氢或选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元杂环烷基、4-14元杂环烷基烷基、5-12元杂芳基及6-18元杂芳基烷基的基团，所述基团任选被一个或多个相同或不同的Rf和/或Rg取代；
各Rf为适宜基团且独立地选自卤素及-CF3；且
各Rg相互独立地表示氢、C1-6烷基、C3-8环烷基，且R1'及R1″各自相互独立地表示选自氢、卤素及-ORc的基团，且
R2及R3均如权利要求1中所定义。
在另一方面中，本发明涉及通式(1)、(1a)、(1b)、(1c)或(1d)的化合物，其中R3为Cl或CF3。
在另一方面中，本发明涉及选自下列的化合物：
在另一方面中，本发明涉及通式(1)、(1a)、(1b)、(1c)或(1d)的化合物或其药学上有效盐，其用作药物。
在另一方面中，本发明涉及通式(1)、(1a)、(1b)、(1c)或(1d)的化合物或其药学上有效盐，其用于制备具有抗增殖活性和/或促细胞凋亡活性的药物。
在另一方面中，本发明涉及药物制剂，其包含任选与常规的赋形剂和/或载体组合的作为活性物质的一种或多种通式(1)、(1a)、(1b)、(1c)或(1d)的化合物或其生理上可接受的盐。
在另一方面中，本发明涉及通式(1)、(1a)、(1b)、(1c)或(1d)的化合物在制备用于治疗和/或预防癌症、感染、炎症及自身免疫性疾病的药物中的用途。
在另一方面中，本发明涉及药物制剂，其包含通式(1)、(1a)、(1b)、(1c)或(1d)的化合物及至少一种不同于式(1)、(1a)、(1b)、(1c)或(1d)的其它抑制细胞生长或细胞毒性活性物质，该化合物任选呈其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式，且任选呈其药理上可接受的酸加成盐的形式。
定义
除非另有说明，否则适用本文所用的下列定义：
烷基由饱和烃链与不饱和烃链的亚群组成，其中后者可进一步细分为含双键的烃链(烯基)及含叁键的烃链(炔基)。
烯基含有至少一个双键，炔基含有至少一个叁键。若烃链同时含有至少一个双键以及至少一个叁键，则根据定义其属于炔基亚群。所有上述亚群可进一步细分为直链(非支链)及支链的。若烷基被取代，则在各情况下该取代可在所有具有氢的碳原子上相互独立地单取代或多取代。
个别亚群的实例列举如下：
直链(非支链)或支链的饱和烃链：
甲基、乙基、正-丙基、异丙基(1-甲基乙基)、正-丁基、1-甲基丙基、异丁基(2-甲基丙基)、仲-丁基(1-甲基丙基)、叔-丁基(1,1-二甲基乙基)、正-戊基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、异戊基(3-甲基丁基)、新戊基(2,2-二甲基-丙基)、正-己基、2,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-甲基-戊基、3-甲基戊基、正-庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2,2,3-三甲基丁基、3-乙基戊基、正-辛基、正-壬基、正-癸基等。
直链(非支链)或支链的烯基：
乙烯基(vinyl)(乙烯基(ethenyl))、丙-1-烯基、烯丙基(丙-2-烯基)、异丙烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基-丙-2-烯基、2-甲基-丙-1-烯基、1-甲基-丙-2-烯基、1-甲基-丙-1-烯基、1-亚甲基丙基(1-methylidenepropyl)、戊-1-烯基、戊-2-烯基、戊-3-烯基、戊-4-烯基、3-甲基-丁-3-烯基、3-甲基-丁-2-烯基、3-甲基-丁-1-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、己-5-烯基、2,3-二甲基-丁-3-烯基、2,3-二甲基-丁-2-烯基、2-亚甲基-3-甲基丁基、2,3-二甲基-丁-1-烯基、己-1,3-二烯基、己-1,4-二烯基、戊-1,4-二烯基、戊-1,3-二烯基、丁-1,3-二烯基、2,3-二甲基丁-1,3-二烯基等。
直链(非支链)或支链的炔基：
乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、1-甲基-丙-2-炔基等。
术语丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等在无任何其它定义时是指含有相应碳原子数的饱和烃基，包括所有异构体形式。
术语丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等在无任何其它定义时是指含有相应碳原子数及一个双键的不饱和烃基，适用时包括所有异构体形式即(Z)/(E)异构体。
术语丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、庚二烯基、辛二烯基、壬二烯基、癸二烯基等在无任何其它定义时是指含有相应碳原子数及两个双键的不饱和烃基，适用时包括所有异构体形式即(Z)/(E)异构体。
术语丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等在无任何其它定义时是指含有相应碳原子数及一个叁键的不饱和烃基，包括所有异构体形式。
术语杂烷基是指来自上文以其最广泛意义所定义的烷基衍生的基团，其烃链中一个或多个基团-CH3相互独立地被基团-OH、-SH或-NH2替换、一个或多个基团-CH2-相互独立地被基团-O-、-S-或-NH-替换、一个或多个基团
被以下基团替换：
一个或多个基团＝CH-经基团＝N-替换、一个或多个基团＝CH2经基团＝NH取代或一个或多个基团≡CH经基团≡N替换，同时在杂烷基中可仅存在总数最多3个的杂原子，在两个氧原子之间及两个硫原子之间或一个氧原子与一个硫原子之间必须含有至少一个碳原子且该基团作为整体必须具有化学稳定性。
由烷基的间接定义/来源可立即明了，杂烷基由含杂原子的饱和烃链、杂烯基及杂炔基的亚群构成，且其可进一步细分为直链(非支链)及支链的。若杂烷基被取代，则在各情况下该取代可在所有具有氢的氧、硫、氮和/或碳原子上相互独立地单取代或多取代。杂烷基自身作为取代基可经碳原子及经杂原子二者与分子连接。
典型实例列举如下：
二甲氨基甲基；二甲氨基乙基(1-二甲氨基乙基；2-二甲氨基乙基)；二甲氨基丙基(1-二甲氨基丙基，2-二甲氨基丙基，3-二甲氨基丙基)；二乙氨基甲基；二乙氨基乙基(1-二乙氨基乙基，2-二乙氨基乙基)；二乙氨基丙基(1-二乙氨基丙基，2-二乙氨基丙基，3-二乙氨基丙基)；二异丙氨基乙基(1-二异丙氨基乙基，2-二异丙氨基乙基)；双-2-甲氧基乙氨基；[2-(二甲氨基-乙基)-乙基-氨基]-甲基；3-[2-(二甲氨基-乙基)-乙基-氨基]-丙基；羟甲基；2-羟基-乙基；3-羟丙基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；甲氧基甲基；2-甲氧基乙基等。
卤素表示氟、氯、溴和/或碘原子。
卤代烷基衍生自上文以其最广泛意义所定义的烷基，其烃链的一个或多个氢原子相互独立地经可相同或不同的卤素原子取代。由烷基的间接定义/来源可立即明了，卤代烷基由饱和卤代烃链、卤代烯基及卤代炔基亚群构成，且其可进一步细分为直链(非支链)及支链的。若卤代烷基被取代，则在各情况下该取代可在所有具有氢的碳原子上相互独立地单取代或多取代。
典型实例包含-CF3；-CHF2；-CH2F；-CF2CF3；-CHFCF3；-CH2CF3；-CF2CH3；-CHFCH3；-CF2CF2CF3；-CF2CH2CH3；-CF＝CF2；-CCl＝CH2；-CBr＝CH2；-CI＝CH2；-C≡C-CF3；-CHFCH2CH3；及-CHFCH2CF3。
环烷基由单环烃环、双环烃环及螺烃环亚群构成，同时各亚群可进一步细分为饱和的与不饱和的(环烯基)。术语不饱和是指在所述环体系中含有至少一个双键但并不形成芳香体系。在双环烃环中，两个环相连接使得其共用至少两个碳原子。在螺烃环中，一个碳原子(螺原子)由两个环共享。若环烷基被取代，则在各情况下该取代可在所有具有氢的碳原子上相互独立地单取代或多取代。环烷基自身可作为取代基经环体系的任一适宜位置与分子连接。
个别亚群的典型实例列举如下。
单环饱和烃环：
环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
单环不饱和烃环：
环丙-1-烯基、环丙-2-烯基、环丁-1-烯基、环丁-2-烯基、环戊-1-烯基、环戊-2-烯基、环戊-3-烯基、环己-1-烯基、环己-2-烯基、环己-3-烯基、环庚-1-烯基、环庚-2-烯基、环庚-3-烯基、环庚-4-烯基、环丁-1,3-二烯基、环戊-1,4-二烯基、环戊-1,3-二烯基、环戊-2,4-二烯基、环己-1,3-二烯基、环己-1,5-二烯基、环己-2,4-二烯基、环己-1,4-二烯基、环己-2,5-二烯基等。
饱和及不饱和的双环烃环：
双环[2.2.0]己基、双环[3.2.0]庚基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛基、双环[4.3.0]壬基(八氢茚基)、双环[4.4.0]癸基(十氢萘)、双环[2.2.1]庚基(降冰片烷基)、双环[2.2.1]庚-2,5-二烯基(降冰片-2,5-二烯基)、双环[2.2.1]庚-2-烯基(降冰片烯基)、双环[4.1.0]庚基(降蒈基)、双环[3.1.1]庚基(蒎基)等。
饱和及不饱和的螺烃环：
螺[2.5]辛基、螺[3.3]庚基、螺[4.5]癸-2-烯基等。
环烷基烷基表示上文在各情况下以其最广泛意义所定义的基团烷基与环烷基的组合。烷基作为取代基直接与分子连接且其又被环烷基取代。两个基团中的烷基与环烷基可经适用于此目的的任一碳原子连接。烷基与环烷基的相应亚群还纳入两基团的组合中。
芳基表示具有至少一个芳香环的单、二或三环碳环。若芳基被取代，则在各情况下该取代可在所有具有氢的碳原子上相互独立地单取代或多取代。芳基自身可作为取代基经环体系的任一适宜位置与分子连接。
典型实例包含苯基、萘基、茚满基(2,3-二氢茚基)、1,2,3,4-四氢萘基及芴基。
碳-双环体系包含例如茚满基、1,2,3,4-四氢萘基及6,7,8,9-四氢苯并环庚基。
芳基烷基表示如上文在各情况下以其最广泛意义所定义的基团烷基与芳基的组合。烷基作为取代基直接与分子连接且其又被芳基取代。两个基团中的烷基与芳基可经适用于此目的的任一碳原子连接。烷基与芳基的相应亚群还纳入两基团的组合中。
典型实例包含苄基；1-苯乙基；2-苯乙基；苯乙烯基；苯基烯丙基等。
杂芳基表示单环芳香环或含有至少一个芳香环的多环，其与相应芳基或环烷基相比，除了含一个或多个碳原子，还含有一个或多个相互独立地选自氮、硫及氧的相同或不同的杂原子，同时所得基团必须在化学上稳定。若杂芳基被取代，则在各情况下该取代可在所有具有氢的碳原子和/或氮原子上相互独立地单取代或多取代。杂芳基自身作为取代基可经环体系的任一适宜位置(碳及氮二者)与分子相连接。
典型实例列举如下。
单环杂芳基：
呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡啶基-N-氧化物、吡咯基-N-氧化物、嘧啶基-N-氧化物、哒嗪基-N-氧化物、吡嗪基-N-氧化物、咪唑基-N-氧化物、异唑基-N-氧化物、唑基-N-氧化物、噻唑基-N-氧化物、二唑基-N-氧化物、噻二唑基-N-氧化物、三唑基-N-氧化物、四唑基-N-氧化物等。
多环杂芳基：
吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、喹喔啉基、噌啉基(cinnolinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)、喹唑啉基、苯并三嗪基、吲嗪基、唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、二氮杂萘基、二氢吲哚基、异色满基、色满基、四氢异喹啉基、异二氢吲哚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、苯并唑基、吡啶并吡啶基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢-噻吩基、嘌呤基、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、吩嗪基、吩噻嗪基、蝶啶基(pteridinyl)、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、二氢苯并异嗪基、苯并异嗪基、苯并嗪基、二氢苯并异噻嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、香豆素基、异香豆素基、色酮基(chromonyl)、色满酮基、四氢喹啉基、二氢喹啉基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、二氢香豆素基、二氢异香豆素基、异吲哚酮基、苯并二氧杂环己烯基、苯并唑酮基、喹啉基-N-氧化物、吲哚基-N-氧化物、二氢吲哚基-N-氧化物、异喹啉基-N-氧化物、喹唑啉基-N-氧化物、喹喔啉基-N-氧化物、酞嗪基-N-氧化物、吲嗪基-N-氧化物、吲唑基-N-氧化物、苯并噻唑基-N-氧化物、苯并咪唑基-N-氧化物、苯并噻喃基-S-氧化物及苯并噻喃基-S,S-二氧化物等。
杂双环体系包含例如二氢苯并呋喃基、二氢异苯并呋喃基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢苯并噻吩基、二氢异苯并噻吩基、二氢吲唑基、1,2-苯并异唑基、1H-1,2-苯并异唑基、1,2-苯并噻唑基、2,3-四氢-1H-异喹啉基、3,4-四氢-2H-异喹啉基、四氢喹啉基、色满基、异色满基、异色烯基、硫色满基(thiochromanyl)、硫色烯基(thiochromenyl)、二氢-2H-呔嗪基、四氢噌啉基、四氢喹唑啉基、四氢苯并二氮杂基及四氢苯并氧氮杂基。
杂芳基烷基表示如上文所定义的所述烷基与杂芳基的组合，其均具有其最广泛的含义。烷基作为取代基直接与分子连接且其又被杂芳基取代。烷基与杂芳基的连接可在烷基侧经适合此目的的任何碳原子来达成，且可在杂芳基侧经适合此目的的任何碳或氮原子来达成。烷基与杂芳基的各自亚群还可纳入该两基团的组合中。
术语杂环烷基是指衍生自上文所定义的环烷基的基团，若烃环中一个或多个-CH2-基团彼此独立地被-O-、-S-或-NH-基团替代，或一个或多个＝CH-基团经＝N-基团替代，且总共不超过5个杂原子可能存在，在两个氧原子之间及在两个硫原子之间或在一个氧原子与一个硫原子之间必须存在至少一个碳原子且整个基团必须在化学上稳定。杂原子可同时以所有可能的氧化阶段(硫→亚砜-SO-、砜-SO2-；氮→N-氧化物)存在。根据其由环烷基间接定义/衍生即可明了，杂环烷基由单环杂环、双环杂环及螺杂环等亚群所组成，其中各亚群还可进一步细分为饱和及不饱和(杂环烯基)。术语不饱和是指在所述环体系中存在至少一个双键，但无芳香体系形成。在双环杂环中，两个环的连接方式使得其共有至少两个原子。在螺杂环中，两个环共享一个碳原子(螺原子)。若杂环烷基被取代，则在各情况下该取代可为所有含氢的碳原子和/或氮原子上彼此独立地单取代或多取代。自身作为取代基的杂环烷基可经环体系的任一适合位置与分子连接。
个别亚群的典型的实例列举如下。
单环杂环(饱和及不饱和)：
四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、噻唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丙烷基(oxiranyl)、氮杂环丙烷基(aziridinyl)、氮杂环丁烷基、1,4-二氧杂环己烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、硫吗啉基(thiomorpholinyl)、高吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基、高硫吗啉基、硫吗啉基-S-氧化物、硫吗啉基-S,S-二氧化物、1,3-二氧杂环戊烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、[1,4]-氧氮杂环庚烷基、四氢噻吩基、高硫吗啉基-S,S-二氧化物、唑烷酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基-S-氧化物、四氢噻吩基-S,S-二氧化物、高硫吗啉基-S-氧化物、2,3-二氢氮杂环丁二烯(dihydroazet)、2H-吡咯基、4H-吡喃基、1,4-二氢吡啶基等。
双环杂环(饱和及不饱和)：
8-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氮杂双环[5.1.0]辛基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基、3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛基、2,5-二氮杂-双环-[2.2.1]庚基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基、3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛基、3,9-二氮杂-双环[4.2.1]壬基、2,6-二氮杂-双环[3.2.2]壬基、六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃基等。
螺杂环(饱和及不饱和)：
1,4-二氧杂-螺[4.5]癸基、1-氧杂-3.8-二氮杂-螺[4.5]癸基、2,6-二氮杂-螺[3.3]庚基、2,7-二氮杂-螺[4.4]壬基、2,6-二氮杂-螺[3.4]辛基、3,9-二氮杂-螺[5.5]十一烷基、2,8-二氮杂-螺[4.5]癸基等。
杂环烷基烷基表示上文在各情况下以其最广泛意义所定义的烷基与杂环烷基的组合。烷基作为取代基直接与分子连接且其又被杂环烷基取代。烷基与杂环烷基的连接可经适合于该目的的任何碳原子在烷基侧达成，且可经适合于该目的的任何碳或氮原子在杂环烷基侧达成。烷基与杂环烷基的相应亚群还可纳入两基团的组合中。
术语“适宜取代基”是指一方面化合价适合且另一方面使得体系在化学上稳定的取代基。
“前药”是指呈其前体代谢物形式的活性物质。部分多部分载体-前药系统与生物转化系统之间有区别。后者包括呈需要化学或生物代谢过程的形式的活性物质。熟练技术人员应熟悉此类前药系统(Sloan,Kenneth B.；Wasdo,Scott C.The role of prodrugs inpenetration enhancement，Percutaneous Penetration Enhancers(第2版)(2006).51-64；Lloyd,Andrew W.Prodrugs.Smith及William.Introduction to the Principles ofDrug Design and Action(第4版)(2006),211-232；Neervannan,Seshadri.Strategies toimpact solubility and dissolution rate during drug lead optimization:saltselection and prodrug design approaches.American Pharmaceutical review(2004),7(5),108.110-113)。适宜前药包括例如经可酶切的连结基(例如氨基甲酸酯、磷酸酯、N-糖苷或二硫化物基团)以及促溶解物质(例如四乙二醇、糖类、氨基酸)连接的通式的物质。载体-前药系统包括例如结合至掩蔽基团的活性物质，该掩蔽基团可以最简单可控的机制脱除。在本发明化合物中，本发明的掩蔽基团的作用为中和电荷以改良细胞摄取。若本发明化合物使用掩蔽基团，则其还可额外影响其它药理学参数，例如口服生物利用度、组织分布、药代动力学及对抗非特异性磷酸酶的稳定性。活性物质的延迟释放还可包括持续释放的效果。而且，可产生改良的代谢过程，因此达成活性物质的更高效力或器官特异性。在前药制剂情况下，选择掩蔽基团或将掩蔽基团结合至活性物质的连结基，以使该前药具有足够亲水性从而溶解于血清中，具有足够化学及酶稳定性从而抵达活性位点，以及具有足够亲水性从而确保其适用于扩散-控制膜转运系统。而且，在合理时间段内应可化学或酶促诱导释放活性物质，且不言而喻，所释放的辅助组份应无毒。然而，在本发明范围内，可将无掩蔽剂或连结基的化合物及掩蔽剂视为前药，首要条件是其必须在细胞内自所消化化合物通过酶促及生化过程制备。
缩写列表
abs. 绝对，无水
Ac 乙酰基
Bn 苄基
Boc 叔丁氧羰基
Bu 丁基
c 浓度
cHex 环己烷
d 天
TLC 薄层色谱
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙胺
DIPEA N-乙基-N,N-二异丙基胺(Hünig碱)
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
ESI 电喷雾离子化
Et 乙基
EtOH 乙醇
h 小时
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟磷酸盐
hex 己基
HPLC 高效液相色谱
i 异
IR 红外光谱
conc. 浓的
LC 液相色谱
Me 甲基
MeOH 甲醇
min 分钟
MPLC 中压液相色谱
MS 质谱
NMP N-甲基吡咯烷酮
NP 正相
Pd2dba3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Ph 苯基
Pr 丙基
Py 吡啶
Rac 消旋
Rf(Rf) 保留因子
RP 反相
RT 环境温度
TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
Temp. 温度
tert. 叔
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
tRet. 保留时间(HPLC)
UV 紫外
X-Phos 2-双环己基膦酰基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯
由以下详细实施例应明了本发明特征及益处，这些实施例以例示方式阐明本发明的基本原理而非限制其范围：
本发明化合物的制备
概述
所有反应均(除非另有说明)在可市售获得的设备中使用化学实验室中常用的方法进行。
空气-和/或湿气-敏感的起始材料在保护气体下储存且使用这些起始材料的相应反应及操作应在保护气体(氮气或氩气)下进行。
微波反应在由Biotage制造的Initiator或由CEM制造的Explorer中在密封容器(优选2、5或20mL)中、优选在搅拌下进行。
色谱
对于制备型中压色谱(MPLC，正相)，采用由Millipore制备的硅胶(名称：GranulaSilica Si-60A 35-70微米)或由Macherey Nagel制备的C-18RP-硅胶(RP相)(名称：Polygoprep 100-50C18)。
薄层色谱在由Merck制造的预制硅胶60TLC玻璃板(含有荧光指示剂F-254)上进行。
制备型高压色谱(HPLC)使用由Waters(名称：XTerra Prep.MS C18，5微米，30×100毫米或XTerra Prep.MS C18，5微米，50×100毫米OBD或Symmetrie C18，5微米，19×100毫米或Sunfire C18OBD，19×100毫米，5微米或Sunfire Prep C 10微米OBD 50×150毫米或X-Bridge Prep C185微米OBD 19×50毫米)、Agilent(名称：Zorbax SB-C85微米PrepHT21.2×50毫米)及Phenomenex(名称：Gemini C185微米AXIA 21.2×50毫米或Gemini C1810微米50×150毫米)制造的色谱柱进行，分析型HPLC(反应控制)使用由Agilent(名称：Zorbax SB-C8，5微米，21.2×50毫米或Zorbax SB-C83.5微米2.1×50毫米)及Phenomenex(名称：Gemini C183微米2×30毫米)制造的色谱柱进行。
HPLC质谱法/UV光谱法
用于表征实施例的保留时间/MS-ESI+使用由Agilent制造的HPLC-MS装置(带有质量检测器的高效液相色谱)获得。指定以进样峰洗脱的化合物的保留时间tRet.＝0.00。
方法A：
方法B：
方法C：
方法D：
方法E：
方法F：
本发明化合物通过下文所述合成方法制备，其中通式的取代基具有上文所指出的含义。这些方法意在阐明本发明，而非将本发明限定于其内容或将所要求保护化合物的范围限定于这些实施例。当起始化合物的制备未加以阐述时，则它们可市售获得或可由类似于本文所述的已知化合物或方法制备。文献中所述物质根据已公布的合成方法制备。
反应方案A
(1)型实施例化合物由2,4-二氯-嘧啶A-1，通过用苯酚OR2、硫代苯酚SR2或通过偶合苄基金属卤化物HalMetR2亲核芳香取代该嘧啶的4位的氯且随后通过胺A-NH2交换第二个氯制备。或者，由2,4-二氯嘧啶A-1起始，还可用胺A-NH2交换该嘧啶的2位的氯且随后用苯酚OR2、硫代苯酚SR2或通过偶合苄基金属卤化物HalMetR2取代在该嘧啶的4位的氯进行。作为常规的亲核取代的替代方案，还可实施A-NH2与相应2-氯嘧啶A-2的过渡金属催化反应。R1及R2各自为取得实施例化合物的适宜基团。
在A-1、A-2及A-3的亲核芳香取代使用自文献(例如：WO 2008/040951)已知方法在常见溶剂(例如THF、DCM、NMP、DMSO、甲苯或DMF)中使用碱(例如DIPEA、吡啶、LiOH、Cs2CO3或KOtBu)、酸(例如HCl)或刘易斯酸(Lewis acid)(例如ZnCl2)进行。所用醇OR2、硫化物SR2、有机金属化合物HalMetR2及胺A-NH2均可市售获得或通过自文献已知方法合成。通过这些反应方法可直接获得的(1)型2-氨基-4-氧代嘧啶、2-氨基-4-硫代嘧啶或2-氨基-4-卡巴嘧啶(carbapyrimidine)可在R1及R2中于适宜点处以自文献所熟知的方式或与文献类似的方式进一步修饰以形成其它(1)型衍生物。因而，例如，易于直接获得的(1)型2-氨基-4-氧代-嘧啶、2-氨基-4-硫代嘧啶或2-氨基-4-卡巴嘧啶的基团R1及R2(其由羧酸、磺酸、经卤素或氨基取代的芳基或杂芳基组成)可通过取代(于杂芳基自身处)、烷基化、酰化、胺化或加成反应转化。
起始原料
当起始原料的制备未加以阐述时，则它们可市售获得、自文献已知或通过熟练技术人员使用通用方法容易地获得，例如
4-氨基-2-氯-5-甲氧基-苯甲酸、4-氨基-2-氟-5-甲氧基-苯甲酸(WO2008/040951)
4-(4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酸(WO2007003596)
4-(4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-苯甲酸，
4-(4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氯-5-甲氧基-苯甲酸，
4-(4-氯-5-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-2-氟-5-甲氧基-苯甲酸(与WO2007003596类似)
7-氨基-2-甲基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(WO 2005/016894)
4-苄基氨基-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(J.Med.Chem.(1999),42(12),2087-2104)
8-氨基-2-甲基-3,4-二氢-异喹啉-1-酮(WO 2005/016894)
(3S,4S)-4-叔丁氧基羰基氨基-3-羟基-哌啶-1-甲酸苄基酯及
(3R,4R)-4-叔丁氧基羰基氨基-3-羟基-哌啶-1-甲酸苄基酯(WO2004/058144)
7-羟基-2-甲基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮
将7-氨基-2-甲基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(5g)悬浮于冰(12.6g)与浓H2SO4(8.62g)的混合物中。逐滴添加亚硝酸钠水溶液(2.5mol，16mL)，并使温度不会升至0℃以上，并将溶液在此温度搅拌15分钟。随后，添加H2O(60mL)并将溶液加热至80℃持续30分钟。对于后处理，将其与10％NaCl溶液(100mL)混合并用100mL的CH2Cl2萃取两次。将合并的有机相经硫酸镁干燥，滤掉干燥剂并在真空下去除溶剂。通过制备型HPLC进行最后纯化。
(R)-7-羟基-2,3-二甲基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮及(S)-7-羟基-2,3-二甲基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮
a)2-甲基-3-亚甲基-7-硝基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮
将2-乙酰基-6-硝基苯甲酸乙酯(11.12g)悬浮于MeOH(70mL)与MgSO4的混合物中。逐滴添加甲胺(2M的THF溶液，28.13mL)并将溶液在此温度搅拌15分钟。随后，将其预热至70℃持续18小时。在真空下去除溶剂，将残余物溶于二氯甲烷(100mL)中，用氯化钠溶液(10％)洗涤，经硫酸镁干燥，滤掉干燥剂并在真空下去除溶剂。对于纯化，使其自甲苯(250mL)重结晶。
b)7-氨基-2,3-二甲基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮
将2-甲基-3-亚甲基-7-硝基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(13.96g)悬浮于THF中且与一刮勺尖的Pd/C(5％)混合，并在H2压力(3巴)下氢化。对于后处理，滤掉催化剂并在真空下去除溶剂。
c)7-羟基-2,3-二甲基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮
将7-氨基-2,3-二甲基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(11.45g)悬浮于冰(27g)与浓H2SO4(9.70mL)的混合物中并冷却至-10℃。逐滴添加亚硝酸钠水溶液(2.5mol，31.18mL)，并使温度不会升至0℃以上，并将溶液在此温度搅拌15分钟。随后，添加H2O(135mL)并将溶液加热至80℃持续15分钟。对于后处理，将其与10％NaCl溶液(100mL)混合并用100mL的CH2Cl2萃取两次。用NaOH溶液(0.2M)萃取有机相，且随后酸化水相(浓HCl水溶液)并用CH2Cl2再次萃取。有机相经硫酸镁干燥，滤掉干燥剂并在真空下去除溶剂。
d)(R)-7-羟基-2,3-二甲基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮及(S)-7-羟基-2,3-二甲基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮
两种对映异构体通过外消旋体的色谱经由手性修饰柱(OD-I，正庚烷/CH2Cl250/50)分离。
7-羟基-2,3,3-三甲基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮
a)2-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙腈
将NaH(14.13g，60％)悬浮于THF(400mL)中并冷却至0℃。将(3-甲氧基苯基)-乙腈(20g)溶于THF(20mL)中并逐滴添加。在此温度30分钟后，添加在THF(20mL)中的碘甲烷(19.46mL)。在0℃16小时后，将反应混合物与H2O混合并用CH2Cl2萃取3次。将合并的有机相经硫酸镁干燥，滤掉干燥剂并在真空下去除溶剂。残余物未经任何进一步纯化即用于下一反应步骤中。
b)2-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酸
将2-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙腈(28.55g，80％)溶于乙二醇中，与KOH(14.48g)混合并加热至150℃。18小时后，将反应混合物溶于NaCl水溶液(10％)中并用CH2Cl2及EtOAc萃取3次。随后，用HCl(1M，水溶液)酸化水相并用EtOAc进行萃取。所得有机相用HCl(1M，水溶液)再萃取3次，经硫酸镁干燥，滤掉干燥剂并在真空下去除溶剂。残余物未经任何进一步纯化即用于下一反应步骤中。
c)1-(1-异氰酸基-1-甲基乙基)-3-甲氧基苯
将2-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酸(24.40g)溶于甲苯(120mL)中并冷却至0℃。添加三乙胺(16.61mL)及叠氮磷酸二苯酯(diphenylphosphorylazide)(24.37g)。0.5小时后，将混合物加热至110℃。3小时后，反应混合物经EtOAc稀释，冷却至0℃，用NaHCO3溶液及NaCl溶液(H2O，10％)萃取，经硫酸镁干燥，滤掉干燥剂并在真空下去除溶剂。残余物未经任何进一步纯化即用于下一反应步骤中。
d)5-甲氧基-3,3-二甲基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮及7-甲氧基-3,3-二甲基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮
将FeCl3(40.00g)悬浮于二氯乙烷(10mL)中并冷却至0℃。逐滴添加1-(1-异氰酸基-1-甲基乙基)-3-甲氧基苯(21.40g，溶于10mL二氯乙烷中)。1.5小时后，添加H2O并将混合物搅拌15分钟。添加CH2Cl2后，分离水相并丢弃。有机相经酒石酸水溶液萃取，经硫酸镁干燥，滤掉干燥剂并在真空下去除溶剂。两种区域异构体使用硅胶柱(cHex/EtOAc 20:80至0:100)分离。
e)7-甲氧基-2,3,3-三甲基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮
将7-甲氧基-3,3-二甲基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(3.16g)溶于THF(50mL)中并分批添加NaH(7.88g)。5分钟后，添加碘甲烷(7.18mL)。在0℃18小时后，使反应混合物与H2O/AcCN以及Isolute混合并通过RP HPLC进行纯化。
f)7-羟基-2,3,3-三甲基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮
将7-甲氧基-2,3,3-三甲基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(0.18g)溶于CH2Cl2(4.5mL)中并冷却至-78℃。添加BBr3(1M的CH2Cl2溶液，2.92mL)后，在3小时内使反应混合物温热至-10℃。对于后处理，将其经CH2Cl2稀释并用NaCl溶液(H2O，10％)进行萃取。有机相经硫酸镁干燥，滤掉干燥剂并在真空下去除溶剂。残余物未经任何进一步纯化即用于下一反应步骤中。
(3R,4R)-3-甲氧基-1-甲基-哌啶-4-基胺
a)(3R,4R)-4-叔丁氧基羰基氨基-3-甲氧基-哌啶-1-甲酸苄基酯
将(3S,4S)-4-叔丁氧基羰基氨基-3-羟基-哌啶-1-甲酸苄基酯(5.00g)溶于THF(6mL)中并与30mL半浓的(hemiconcentrated)NaOH水溶液、苄基三乙基氯化铵以及硫酸二甲酯(2.26mL)混合。22小时后，添加H2O(200mL)并用EtOAc(150mL)萃取混合物。有机相经硫酸镁干燥，滤掉干燥剂并在真空下去除溶剂。使用硅胶柱(cHex/EtOAc 65/35)进行纯化。
b)((3R,4R)-3-甲氧基-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
将(3R,4R)-4-叔丁氧基羰基氨基-3-甲氧基-哌啶-1-甲酸苄基酯(2.88g)溶于乙醇中且与一刮勺尖的Pd/C混合，并在H2压力(4巴)下氢化。18小时后，滤掉催化剂并在真空下去除溶剂。残余物未经任何进一步纯化即用于下一反应步骤中。
c)((3R,4R)-3-甲氧基-1-甲基-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
用甲醛(1.79mL，37％溶液的H2O溶液)及乙酸(100μL)在DMF中溶液溶解((3R,4R)-3-甲氧基-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(2.88g)。随后，添加Na(OAc)3BH(12.59g)。20小时后，使反应混合物与NaHCO3水溶液(用NaCl饱和)混合并用EtOAc萃取5次。将合并的有机相经硫酸镁干燥，滤掉干燥剂并在真空下去除溶剂。残余物未经任何进一步纯化即用于下一反应步骤中。
d)(3R,4R)-3-甲氧基-1-甲基-哌啶-4-基胺
使((3R,4R)-3-甲氧基-1-甲基-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(3.01g)与HCl(4M的二烷溶液，25mL)混合。1小时后，在真空下将反应混合物去除溶剂且其未经任何进一步纯化即用于下一步骤中。
(3R,4S)-4-氨基-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(3R,4S)-4-苄基氨基-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.13g)悬浮于THF中且与一刮勺尖的Pd(OH)2混合并在H2压力(7巴)下氢化。对于后处理，滤掉催化剂并在真空下去除溶剂且残余物未经任何进一步纯化即用于下一步骤中。
实施例1：2-氯-4-[5-氯-4-(2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧基)-嘧啶-2-基氨基]-5-甲氧基-苯甲酸苄基酯
a)7-(2,5-二氯-嘧啶-4-基氧基)-2-甲基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮
将2,4,5-三氯嘧啶(0.20g)及7-羟基-2-甲基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮溶于DCM(10mL)中，冷却至0℃并与碳酸铯(0.75g)混合。撤去冷却浴并将混合物搅拌16小时。对于后处理，使混合物与10％NaCl溶液(100mL)混合并用75mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相经硫酸镁干燥，滤掉干燥剂并在真空下去除溶剂。
b)2-氯-4-[5-氯-4-(2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧基)-嘧啶-2-基氨基]-5-甲氧基-苯甲酸苄基酯
将7-(2,5-二氯-嘧啶-4-基氧基)-2-甲基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮(0.10g)、4-氨基-2-氯-5-甲氧基-苯甲酸苄基酯(0.28g)、Pd2dba3(18mg)、X-Phos(37mg)及Cs2CO3称量至微波小瓶中并进行氩气冲洗。随后，添加甲苯(1mL)及NMP(50μL)，再次进行氩气冲洗，并将该混合物在微波中于150℃搅拌5分钟。对于后处理，混合物经CAN(20mL)稀释并与Isolute(Separtis GmbH)混合。在真空下去除溶剂且随后通过制备型HPLC进行纯化(IC50＝53nmol)。
实施例2：2-氯-4-[5-氯-4-(2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧基)-嘧啶-2-基氨基]-5-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺
a)2-氯-4-[5-氯-4-(2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧基)-嘧啶-2-基氨基]-5-甲氧基-苯甲酸
将2-氯-4-[5-氯-4-(2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧基)-嘧啶-2-基氨基]-5-甲氧基-苯甲酸苄酯(75mg)溶于THF(150mL)中，添加Pd(OH)2(0.01g)并将混合物在H2气体下搅拌2小时。对于后处理，混合物经CAN(20mL)稀释并添加Isolute。将溶剂滤掉催化剂并在真空中去除溶剂。
b)2-氯-4-[5-氯-4-(2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧基)-嘧啶-2-基氨基]-5-甲氧基-N-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺
将2-氯-4-[5-氯-4-(2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基氧基)-嘧啶-2-基氨基]-5-甲氧基-苯甲酸(65mg)、TBTU(60mg)及DIPEA(0.1mL)悬浮于DMF(0.50mL)中并搅拌5分钟。添加1-甲基哌啶-4-胺(18mg)并将反应混合物再搅拌20分钟。未进行处理即通过HPLC对反应混合物进行纯化(IC50＝1nmol)。
以下化合物3至215以类似方式合成，其中以相应的2-氯嘧啶作为起始物：
表1：实施例3-215
下列实施例阐述本发明化合物的生物活性而非将本发明限定于这些实施例。
PTK2酶测试
该测试使用活性PTK2酶(Invitrogen Code PV3832)及聚Glu-Tyr(4:1，Sigma P-0275)作为激酶底物。在DELFIATM分析中，激酶活性通过底物的磷酸化来检测。磷酸化的底物用铕标记的磷酸酪氨酸抗体PY20(Perkin Elmer，编号：AD0038)检测。
为了采用PTK2-抑制剂测定浓度-活性曲线，使化合物在10％DMSO/H2O中连续稀释，并将10μL各稀释液分配在96孔微量滴定板(透明的U形底板，Greiner编号650101)的每个孔中(抑制剂一式两份进行测试)，并与10μL/孔的PTK2激酶(0.01μg/孔)混合。相应地预先用激酶稀释缓冲液(20mM TRIS/HCl pH 7.5，0.1mM EDTA，0.1mM EGTA，0.286mM原钒酸钠，10％甘油，同时添加新制备的BSA(组份V，1mg/mL)及DTT(1mM))稀释PTK2激酶。将测试化合物及PTK2激酶在室温预先培养1小时并在500rpm下振荡。随后，添加20μL的ATP Mix(30mMTRIS/HCl pH 7.5，0.02％Brij，0.2mM原钒酸钠，10mM乙酸镁，0.1mM EGTA，1×磷酸酶抑制剂混合剂1(Sigma，编号：P2850)，50μM ATP(Sigma，编号：A3377；15mM储备液))。该反应通过添加10μL/孔的聚(Glu,Tyr)底物(25μg/孔聚(Glu,Tyr)、溶于250mM TRIS/HCl pH 7.5中的0.05μg/孔生物素化的聚(Glu,Tyr)、9mM DTT)起始，DMSO的最终浓度为2％。激酶反应(将这些培养盘在500rpm下振荡)1小时后，通过添加12μL/孔的100mM EDTA,pH 8停止反应。并在室温再振荡5分钟(500U/分钟)。
将55μL反应混合物转移至链亲和素板(由Roche制造的Strepta Well High Bind(透明的，96-孔)，编号：11989685001)中，并在室温培养1小时(在500rpm下振荡)。随后，微量滴定板用200μL/孔D-PBS(Invitrogen，编号：14190)洗涤3次。随后，添加100μL的1:2000稀释的DELFIA Eu-N1抗磷酸酪氨酸PY20抗体(Perkin Elmer，编号：AD0038，1:2000稀释于DELFIA测试缓冲液(Perkin Elmer，编号：1244-111)中)，并将其在室温培养1小时(在500rpm下振荡)。随后，用200μL/孔DELFIA洗涤缓冲液(Perkin Elmer，编号：1244-114)将板洗涤3次，添加200μL/孔加强溶液(Perkin Elmer，编号：1244-105)，并将整体在室温培养10分钟(在300rpm下振荡)。
随后，在微量滴定板读数计(Victor,Perkin Elmer)中测量时间延迟的(time-delayed)铕荧光。阳性对照由含溶剂(2％DMSO在测试缓冲液中)的孔组成，且呈现未被抑制的激酶活性。含测试缓冲液而非酶的孔用作背景激酶活性的对照。
IC50值通过迭代计算使用S型曲线分析算法(FIFTY，基于GraphPAD Prism Version3.03)采用可变Hill系数由浓度-活性分析来确定。
软琼脂测试
该细胞测试用于测定PTK2-抑制剂对PC-3前列腺癌细胞在软琼脂中生长的影响(“锚定不依赖性生长(anchorage-independent growth)”)。培养两周时间后，细胞活力由Alamar Blue(刃天青(resazurin))染色证实。
使PC-3细胞(ATCC CRL-1435)在含有F12Kaighn's培养基(Gibco，编号：21127)的细胞培养烧瓶(175cm2)中生长，该培养基补充有10％胎牛血清(Invitrogen，编号：16000-044)。在培养箱中于37℃及5％CO2下培养培养物且每周进行两次。测试I在微量滴定板(Greiner，编号：655185)中实施，且所述板由含1.2％琼脂糖(Invitrogen，4％琼脂糖凝胶1×液体40mL，编号：18300-012)的90μL培养基构成的底层、在60μL培养基及0.3％琼脂糖中的细胞层及最后的包括30μL培养基且含有测试化合物的顶层(未添加琼脂糖)组成。为了制备底层，将4％琼脂糖与10×D-PBS(Gibco，编号：14200)及H2O一起蒸煮，然后预稀释于1×D-PBS中的3％琼脂糖上。用培养基(F12Kaighn's/10％FCS)及FCS将后者调节成在含10％FCS的F12Kaighn's培养基中的1.2％琼脂糖的最终稀释液。微量滴定板的各孔均供应底层用的90μL悬浮液，并冷却至室温持续1小时。对于细胞层，使用胰蛋白酶(Gibco，0.05％；编号：25300)分离PC-3细胞、计数并接种于添加0.3％琼脂糖的60μL的F12Kaighn's(10％FCS)中(37℃)。冷却至室温持续1小时后，添加测试化合物(30μL，来自连续稀释液)用于一式四份测量。测试化合物的浓度通常在10μM至0.3nM的测试范围内。使化合物(储备液：10mM的100％DMSO溶液)预先在F12Kaighn's培养基+6％DMSO中稀释，以获得1％DMSO的最终浓度。将细胞在37℃及5％CO2下于蒸气饱和的气氛中培养14天。随后，用染料Alamar Blue(AbDSerotec，编号：BUF012B)证实活细胞的代谢活性。为此，添加18μL/孔Alamar Blue悬浮液并将整体在培养箱中于37℃培养约8小时。阳性对照由空白孔组成，这些空白孔填充有18μL通过高压灭菌减少的Alamar Blue与180μL的F12Kaighn's培养基(10％FCS)的混合物。荧光强度通过荧光光谱计(SpectraMAX GeminiXS，Molecular Devices)测定。激发波长为530纳米，发射波长为590纳米。
EC50值通过迭代计算使用S型曲线分析算法(FIFTY，基于GraphPAD Prism Version3.03)采用可变Hill系数由浓度-活性分析来测定。
磷酸化-PTK2(pY397)测试
该细胞测试用于测定PTK2-抑制剂对酪氨酸397(pY397)位的PTK2-磷酸化状态的影响。
使PC-3细胞(前列腺癌，ATCC CRL-1435)在含有添加10％胎牛血清(Invitrogen，编号：16000-044)的F12Kaighn's培养基(Gibco，编号：21127)的细胞培养烧瓶(175cm2)中生长。使培养物在培养箱中于37℃及5％CO2下培养且每周进行两次。
对于测试，将2×104个细胞/孔/90μL培养基铺在96-孔微量滴定板(Costar，编号：3598)中，并在培养箱中于37℃及5％CO2下培养过夜。第二天添加测试化合物(10μL，来自系列稀释液)。测试化合物的浓度通常在50μM及0.8nM的范围内。将测试化合物(储备液：10mM的100％DMSO溶液)稀释在培养基/培养基10％DMSO中以使最终浓度为1％DMSO。随后，使细胞在培养箱中于37℃及5％CO2下培养2小时。随后，去除培养物上清液并在室温用150μL的4％甲醛的D-PBS溶液将细胞固定20分钟。细胞坪(cell lawn)用200μL的0.1％Triton X-100的D-PBS溶液洗涤5次，每次5分钟，且随后与阻断缓冲液(5％脱脂奶粉(MaresiFixmilch)于TBST(25mM Tris/HCl，pH 8.0，150mM NaCl，0.05％Tween 20)中)一起培养90分钟。用以1:200稀释于阻断缓冲液中的50μL抗-磷酸化PTK2[pY397]兔单克隆一抗(Invitrogen/Biosource，编号：44-625G)替代阻断缓冲液。出于对照目的，备选使用以1:400稀释于阻断缓冲液中的PTK2[总]抗体(克隆4.47小鼠单克隆，Upstate，编号：05-537)。在4℃培养过夜。随后，细胞坪用100μL的0.1％Tween的D-PBS溶液洗涤5次，每次5分钟，并添加50μL/孔的二抗。为了检测结合磷酸化-PTK2[pY397]抗体，使用山羊抗兔抗体，其与辣根过氧化物酶(Dako，编号：P0448；在阻断缓冲液中的1:500稀释液)偶合。为了检测结合PTK2[总]-抗体，使用兔抗小鼠抗体，其也与辣根过氧化物酶(Dako，编号：PO161；在阻断缓冲液中的1:1000稀释液)偶合。在室温边轻轻振荡边培养1小时。随后，细胞坪再次用100μL的0.1％Tween的D-PBS溶液洗涤5次，每次5分钟。过氧化物酶染色通过添加100μL染色溶液(TMB过氧化物酶底物(KPL，编号：50-76-02)与过氧化物酶溶液B(H2O2)(KPL，编号：50-65-02)的1:1混合物)进行。此染色的显色在黑暗中进行10-30分钟。通过添加100μL/孔的1M磷酸溶液停止反应。吸收以光度计量方式在450纳米用吸收测量装置(VICTOR3PerkinElmer)测定。抗-磷酸化PTK2[pY397]免疫染色的抑制用于测定EC50值。用抗-PTK2[总]-抗体染色用于对照目的，且在抑制剂影响下应保持不变。EC50值通过迭代计算通过S型曲线分析算法(FIFTY，基于GraphPAD Prism Version 3.03)采用可变Hill系数由浓度-活性分析测定。
本发明物质为PTK2激酶抑制剂。鉴于通式(1)或(1a)的新的化合物、其同分异构体及其生理上可接受的盐的生物学特性，其适于治疗特征为过度或异常细胞增殖的疾病。
所述疾病包括例如：病毒感染(例如，HIV及卡波西肉瘤)；炎症及自身免疫性疾病(例如，结肠炎、关节炎、阿尔兹海默氏病、肾小球肾炎及伤口愈合)；细菌、真菌和/或寄生感染；白血病、淋巴瘤及实体瘤(例如，癌及肉瘤)、皮肤疾病(例如牛皮癣)；与细胞(例如成纤维细胞、肝细胞、骨及骨髓细胞、软骨或平滑肌细胞或上皮细胞(例如子宫内膜增生))数量增加有关的增生疾病；骨病及心血管疾病(例如再狭窄及肥大)。
例如，以下癌症可用本发明化合物治疗，但不限于这些癌症：脑瘤(例如听神经鞘瘤(acoustic neurinoma))、星形细胞瘤(例如纤维性星形细胞瘤、原浆性星形细胞瘤、饲肥星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、毛细胞性星形细胞瘤、神经胶质母细胞瘤、神经胶质肉瘤、多形性黄色星形细胞瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤及促纤维增生性婴儿型星形细胞瘤(desmoplastic infantile astrocytoma))；脑淋巴瘤、脑转移瘤、垂体肿瘤(例如催乳素瘤、垂体偶发瘤(hypophyseal incidentaloma)、HGH(人类生长激素)产生的腺瘤及促肾上腺皮质素腺瘤)、颅咽管瘤、神经管胚细胞瘤、脑膜瘤及少突神经胶质瘤；神经肿瘤(例如植物神经系统的肿瘤，例如神经胚细胞瘤、神经节瘤、副神经节瘤(亲铬性细胞瘤、嗜铬细胞瘤)及颈动脉球肿瘤，末梢神经系统上的肿瘤(例如截肢性神经瘤、神经纤维瘤、神经细胞瘤(neurinoma)(神经鞘瘤(neurilemmoma)、神经鞘瘤(Schwannoma))及恶性神经鞘瘤)，以及中枢神经系统的肿瘤(例如脑瘤及骨髓肿瘤)；肠癌(例如直肠、结肠、肛门及十二指肠的癌)；眼睑肿瘤(眼睑器官的基底细胞癌或腺癌)；视网膜母细胞瘤；胰腺癌；膀胱癌；肺肿瘤(支气管癌-小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)例如梭形细胞板上皮癌、腺癌(腺泡癌、乳突癌、细支气管-肺泡癌)及大细胞支气管癌(巨细胞癌、透明细胞癌))；乳腺癌(例如导管、小叶、粘液或小管癌、佩吉特氏癌(Paget's carcinoma))；非霍奇金淋巴瘤(B-淋巴或T-淋巴NHL)(例如毛细胞白血病、伯基特淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)或蕈状肉芽肿病(mucosis fungoides))；霍奇金病；子宫癌(子宫体癌或子宫内膜癌)；CUP综合征(未知原发性癌症)；卵巢癌(卵巢癌-粘液或浆液性囊瘤、子宫内膜肿瘤、透明细胞肿瘤、布伦纳氏肿瘤(Brenner's tumour))；胆囊癌；胆管癌(例如肝门胆管肿瘤(Klatskin tumor))；睾丸癌(生殖或非生殖细胞肿瘤)；喉癌(例如声带的声门上、声门及声门下肿瘤)；骨癌(例如骨软骨瘤、软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液性纤维瘤、软骨肉瘤、骨瘤、骨样骨瘤、骨胚细胞瘤、骨肉瘤、非骨化性骨纤维瘤、纤维骨瘤、促纤维化骨纤维瘤、骨纤维肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、破骨细胞瘤或巨细胞肿瘤、尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、及浆细胞瘤)，头颈肿瘤(HNO肿瘤)(例如唇及口腔的肿瘤(唇、舌、口腔的癌)、鼻咽癌(鼻的肿瘤、淋巴上皮瘤)、咽癌、口咽癌、扁桃腺癌(扁桃体恶性黑色素瘤(tonsil malignoma))及舌(底)的癌、下咽癌、喉癌(喉头癌)、副鼻窦及鼻腔的肿瘤、唾液腺及耳的肿瘤)；肝细胞癌(liver cellcarcinoma)(肝细胞瘤(hepatocellular carcinoma)(HCC))；白血病(例如急性白血病(例如急性淋巴/淋巴母细胞白血病(ALL)、急性髓细胞性白血病(AML))；慢性淋巴性白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML))；胃癌(乳突、小管或粘液腺癌、腺鳞状细胞癌、鳞状或未分化癌；恶性黑色素瘤(例如浅表播散性(SSM)、结节性(NMM)、恶性雀斑性(LMM)、肢端性(ALM)或无黑色素性恶性黑素瘤(AMM))；肾癌(例如肾细胞癌(肾上腺瘤或格拉维茨氏肿瘤(Grawitz's tumour)))；食道癌；阴茎癌；前列腺癌；阴道癌或阴道癌；甲状腺癌(例如乳突、滤泡、髓或未分化性甲状腺癌)；胸腺癌(胸腺瘤)；尿道癌(尿道癌、尿道上皮癌)及外阴癌。
这些新的化合物还任选与放射疗法或其它“本领域水平”的化合物(例如抑制细胞生长或细胞毒性物质、细胞增殖抑制剂、抗血管生成物质、甾体或抗体)组合用于预防、短期或长期治疗上述疾病。
通式(1)化合物可单独使用或与本发明其它活性物质组合使用，还任选与其它药理活性物质组合使用。
可与本发明化合物组合给药的化学治疗药剂包括(但不限于)激素、激素类似物及抗激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、氟维司群、乙酸甲地孕酮、氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、氨鲁米特、醋酸环丙孕酮、非那雄胺、醋酸布舍瑞林、氟氢可的松、氟甲睾酮、甲羟孕酮、奥曲肽)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、利阿唑、伏氯唑、依西美坦、阿他美坦)、LHRH激动剂及拮抗剂(例如醋酸性瑞林、亮丙瑞林(luprolide))、生长因子抑制剂(生长因子为例如“血小板衍生生长因子”及“肝细胞生长因子”，抑制剂为例如“生长因子”抗体、“生长因子受体”抗体及酪氨酸激酶抑制剂，例如吉非替尼、拉帕替尼及曲妥珠单抗)；信号转导抑制剂(例如伊马替尼和索拉非尼(sorafenib))；抗代谢药(例如抗叶酸剂，例如胺甲喋呤、培美曲塞(premetrexed)和雷替曲塞；嘧啶类似物，例如5-氟尿嘧啶、卡培他滨及吉西他滨；嘌呤及腺苷类似物，例如巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、克拉屈滨及喷司他丁、阿糖胞苷、氟达拉滨)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环抗生素，例如多柔比星、柔红霉素、表柔比星及伊达比星、丝裂霉素-C、博莱霉素、放线菌素D、普卡霉素、链佐星)；铂衍生物(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂)；烷基化试剂(例如雌莫司汀、双氯乙基甲胺(meclorethamine)、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、达卡巴嗪、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、亚硝基脲(例如卡莫司汀及洛莫司汀、噻替哌)；抗有丝分裂试剂(例如长春花生物碱例如长春碱、长春地辛(vindesin)、长春瑞滨(vinorelbin)及长春新碱；及紫杉烷，例如紫杉醇、多西紫杉醇)；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，例如依托泊苷及凡毕复、替尼泊苷、安吖啶、拓扑替康、伊立替康、米托蒽醌)及各种化学治疗药剂，例如胺磷汀、阿那格雷、氯膦酸盐、非尔司亭、干扰素α、亚叶酸钙、利妥昔单抗、丙卡巴肼、左旋咪唑、美司钠、米托坦、帕米膦酸盐及卟菲尔钠。
适宜制剂包括(例如)片剂、胶囊、栓剂、溶液(特别是注射(皮下注射、静脉注射、肌内注射)及输注用溶液)酏剂、乳液或可分散粉剂。药物活性化合物的含量应占全部组合物的0.1-90重量％、优选0.5-50重量％，即足以达成下述剂量范围的量。若需要，每天可分若干次给予指定剂量。
可通过将活性物质与已知赋形剂混合来获得适宜片剂，所述赋形剂例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或乳糖；崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉或明胶；润滑剂，例如硬脂酸镁或滑石粉，和/或延迟释放剂，例如羧甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素或聚乙酸乙烯酯。片剂还可包含若干层。
因此，可通过用常用于片剂包衣的物质(例如可力酮(collidone)或虫胶、阿拉伯胶、滑石粉、二氧化钛或糖)对以类似于片剂的方式得到的片芯进行包衣以制备包衣片剂。为达成延时释放或防止出现不相容性，片芯还可由多层组成。同样，片剂包衣可由多层组成以达成延迟释放，其中可使用上述用于片剂的赋形剂。
含有本发明活性物质或其组合的糖浆或酏剂可另外含有甜味剂(例如糖精、环氨酸盐、甘油或糖)及增味剂，例如调味剂(例如香草醛或柑橘提取物)。其还可含有悬浮液佐剂或增稠剂(例如羧甲基纤维素钠)，润湿剂(例如脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物)或防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)。
注射及输注用溶液按常规方式通过(例如)加入等渗剂、防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)或稳定剂(例如乙二胺四乙酸的碱金属盐)来制备，其中任选使用乳化剂和/或分散剂，其中(例如)若使用水作为稀释剂，则可任选使用有机溶剂作为助溶剂(solvatingagent)或溶解助剂，并将所述溶液转移至注射瓶或安瓿或输注瓶中。
含有一种或多种活性物质或活性物质组合的胶囊可通过(例如)将活性物质与惰性载体(例如乳糖或山梨醇)混合，并将其装入明胶胶囊中来制备。
适宜栓剂可通过(例如)将其与出于此目的提供的载体(例如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)混合来制备。
可用赋形剂包括(例如)水；可药用有机溶剂，例如石蜡(例如石油馏分)、植物油(例如花生油或芝麻油)、一元或多元醇(例如乙醇或甘油)；载体，例如天然矿物粉末(例如高岭土、粘土、滑石粉、白垩)、合成矿物粉末(例如高分散硅酸及硅酸盐)、糖(例如蔗糖、乳糖及葡萄糖)、乳化剂(例如木素、亚硫酸盐废液(spent sulphite liquors)、甲基纤维素、淀粉及聚乙烯基吡咯烷酮)及润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸及月桂基硫酸钠)。
所述制剂通过常规方法给药，优选通过口服或经皮途径给药，更优选通过口服给药。对于口服给药而言，片剂除上述载体外当然还可含有添加剂，例如柠檬酸钠、碳酸钙及磷酸二钙，以及各种添加剂，例如淀粉(优选马铃薯淀粉)、明胶及如此类。此外，压片制程中可同时使用润滑剂，例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石粉。在水性悬浮液的情况下，除上述赋形剂外活性物质可与各种增味剂或着色剂组合。
对于肠胃外使用而言，可使用活性物质与适宜液体载体的溶液。
静脉内使用的剂量介于1至1000mg/小时之间，优选介于5至500mg/小时之间。
然而，根据体重、给药途径、个体对药物的反应、药物制剂的性质及药物给药时间或间隔，有时可能需要偏离指定量。因此，在某些情况下，可能使用低于上述最低剂量的量即已足够，而在其它情况下可能不得不超出上述剂量的上限。当大量给药时，可适当地将其分成许多较小剂量在一天中不同时间给药。
下文的制剂实施例旨在说明本发明而非限制其范围：
药物制剂的实施例：
A)片剂 每片
将精细研磨的活性物质、乳糖及部分玉米淀粉混合在一起。筛分混合物，然后用聚乙烯基吡咯烷酮的水溶液将其润湿，捏合，湿法制粒并干燥。将颗粒、剩余的玉米淀粉及硬脂酸镁过筛并将其混合。压制混合物以产生适宜形状及大小的片剂。
将精细研磨的活性物质、部分玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素及聚乙烯基吡咯烷酮混合，将混合物过筛，并将其与剩余玉米淀粉及水一起处理以形成颗粒，干燥并筛分该颗粒。加入羧甲基淀粉钠及硬脂酸镁并将其混合，压制该混合物以形成适宜尺寸的片剂。
C)安瓿溶液
式(1)活性物质 50mg
氯化钠 50mg
注射用水 5mL
将活性物质溶于水中，其pH为水自身的pH或任选为pH 5.5至6.5，并加入氯化钠使其等渗。过滤所获得溶液使其不含致热原，并在无菌条件下将滤液转移至安瓿中，然后将其灭菌并通过熔化将安瓿密封。安瓿含有5mg、25mg及50mg活性物质。

Claims (12)

1.通式(1c)化合物，
其中
A表示选自C3-10环烷基、3-8元杂环烷基、C6-15芳基及5-12元杂芳基的基团，所述基团任选被一个或多个相同或不同的R1取代；
R1及R2各自相互独立地表示氢或选自Ra、Rb及被一个或多个相同或不同的Rc和/或Rb取代的Ra的基团；
R3表示选自氢、卤素、-ORc、-OCF3、-SRc、-NRcRc、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、C1-3烷基、C1-3卤代烷基及C1-3卤代烷基氧基的基团；
W及Y各自相互独立地表示CH2、O、N-Re或N-ORe；
各Ra相互独立地选自C1-6烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元杂环烷基、4-14元杂环烷基烷基、5-12元杂芳基及6-18元杂芳基烷基；
各Rb为适宜基团且独立地选自＝O、-ORc、C1-3卤代烷基氧基、-OCF3、＝S、-SRc、＝NRc、＝NORc、＝NNRcRc、＝NN(Rg)C(O)NRcRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-N(Rg)NRcRc、卤素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)SRc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rg)NRcRc、-C(O)N(Rg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NOH)Rc、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)SRc、-OC(O)NRcRc、-OC(NRg)NRcRc、-SC(O)Rc、-SC(O)ORc、-SC(O)NRcRc、-SC(NRg)NRcRc、-N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]2、-N(ORg)C(O)Rc、-N(Rg)C(NRg)Rc、-N(Rg)N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]NRcRc、-N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(O)Rc、-N(Rg)S(O)ORc、-N(Rg)S(O)2Rc、-N[S(O)2Rc]2、-N(Rg)S(O)2ORc、-N(Rg)S(O)2NRcRc、-N(Rg)[S(O)2]2Rc、-N(Rg)C(O)ORc、-N(Rg)C(O)SRc、-N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(O)NRgNRcRc、-N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(S)NRcRc、-[N(Rg)C(O)]2Rc、-N(Rg)[C(O)]2Rc、-N{[C(O)]2Rc}2、-N(Rg)[C(O)]2ORc、-N(Rg)[C(O)]2NRcRc、-N{[C(O)]2ORc}2、-N{[C(O)]2NRcRc}2、-[N(Rg)C(O)]2ORc、-N(Rg)C(NRg)ORc、-N(Rg)C(NOH)Rc、-N(Rg)C(NRg)SRc及-N(Rg)C(NRg)NRcRc，
各Rc相互独立地表示氢或选自C1-6烷基、C3-10环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元杂环烷基、4-14元杂环烷基烷基、5-12元杂芳基及6-18元杂芳基烷基的基团，所述基团任选被一个或多个相同或不同的Rd和/或Re取代；
各Rd为适宜基团且独立地选自＝O、-ORe、C1-3卤代烷基氧基、-OCF3、＝S、-SRe、＝NRe、＝NORe、＝NNReRe、＝NN(Rg)C(O)NReRe、-NReRe、-ONReRe、-N(Rg)NReRe、卤素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)Re、-S(O)ORe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2NReRe、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)2ORe、-OS(O)NReRe、-OS(O)2NReRe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)SRe、-C(O)NReRe、-C(O)N(Rg)NReRe、-C(O)N(Rg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NOH)Re、-C(NOH)NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)SRe、-OC(O)NReRe、-OC(NRg)NReRe、-SC(O)Re、-SC(O)ORe、-SC(O)NReRe、-SC(NRg)NReRe、-N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]2、-N(ORg)C(O)Re、-N(Rg)C(NRg)Re、-N(Rg)N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]NReRe、-N(Rg)C(S)Re、-N(Rg)S(O)Re、-N(Rg)S(O)ORe、-N(Rg)S(O)2Re、-N[S(O)2Re]2、-N(Rg)S(O)2ORe、-N(Rg)S(O)2NReRe、-N(Rg)[S(O)2]2Re、-N(Rg)C(O)ORe、-N(Rg)C(O)SRe、-N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(O)NRgNReRe、-N(Rg)N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(S)NReRe、-[N(Rg)C(O)]2Re、-N(Rg)[C(O)]2Re、-N{[C(O)]2Re}2、-N(Rg)[C(O)]2ORe、-N(Rg)[C(O)]2NReRe、-N{[C(O)]2ORe}2、-N{[C(O)]2NReRe}2、-[N(Rg)C(O)]2ORe、-N(Rg)C(NRg)ORe、-N(Rg)C(NOH)Re、-N(Rg)C(NRg)SRe及-N(Rg)C(NRg)NReRe，
各Re相互独立地表示氢或选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元杂环烷基、4-14元杂环烷基烷基、5-12元杂芳基及6-18元杂芳基烷基的基团，所述基团任选被一个或多个相同或不同的Rf和/或Rg取代；
各Rf为适宜基团且独立地选自卤素及-CF3；且
各Rg相互独立地表示氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元杂环烷基、4-14元杂环烷基、5-12元杂芳基或6-18元杂芳基烷基；
任选呈其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式；
或其药理上可接受的酸加成盐。
2.权利要求1的化合物，其中A为苯基。
3.权利要求1的化合物，其为通式(1d)化合物，
其中
W及Y各自相互独立地表示CH2、O、N-Re或N-ORe，且
R1表示氢或选自Ra、Rb及被一个或多个相同或不同的Rc和/或Rb取代的Ra的基团，
各Ra相互独立地选自C1-6烷基、C3-10环烷基、C4-16环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元杂环烷基、4-14元杂环烷基烷基、5-12元杂芳基及6-18元杂芳基烷基；
各Rb为适宜基团且独立地选自＝O、-ORc、C1-3卤代烷基氧基、-OCF3、＝S、-SRc、＝NRc、＝NORc、＝NNRcRc、＝NN(Rg)C(O)NRcRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-N(Rg)NRcRc、卤素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)SRc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rg)NRcRc、-C(O)N(Rg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NOH)Rc、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)SRc、-OC(O)NRcRc、-OC(NRg)NRcRc、-SC(O)Rc、-SC(O)ORc、-SC(O)NRcRc、-SC(NRg)NRcRc、-N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]2、-N(ORg)C(O)Rc、-N(Rg)C(NRg)Rc、-N(Rg)N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]NRcRc、-N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(O)Rc、-N(Rg)S(O)ORc、-N(Rg)S(O)2Rc、-N[S(O)2Rc]2、-N(Rg)S(O)2ORc、-N(Rg)S(O)2NRcRc、-N(Rg)[S(O)2]2Rc、-N(Rg)C(O)ORc、-N(Rg)C(O)SRc、-N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(O)NRgNRcRc、-N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(S)NRcRc、-[N(Rg)C(O)]2Rc、-N(Rg)[C(O)]2Rc、-N{[C(O)]2Rc}2、-N(Rg)[C(O)]2ORc、-N(Rg)[C(O)]2NRcRc、-N{[C(O)]2ORc}2、-N{[C(O)]2NRcRc}2、-[N(Rg)C(O)]2ORc、-N(Rg)C(NRg)ORc、-N(Rg)C(NOH)Rc、-N(Rg)C(NRg)SRc及-N(Rg)C(NRg)NRcRc，
各Rc相互独立地表示氢或选自C1-6烷基、C3-10环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元杂环烷基、4-14元杂环烷基烷基、5-12元杂芳基及6-18元杂芳基烷基的基团，所述基团任选被一个或多个相同或不同的Rd和/或Re取代；
各Rd为适宜基团且独立地选自＝O、-ORe、C1-3卤代烷基氧基、-OCF3、＝S、-SRe、＝NRe、＝NORe、＝NNReRe、＝NN(Rg)C(O)NReRe、-NReRe、-ONReRe、-N(Rg)NReRe、卤素、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)Re、-S(O)ORe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2NReRe、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)2ORe、-OS(O)NReRe、-OS(O)2NReRe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)SRe、-C(O)NReRe、-C(O)N(Rg)NReRe、-C(O)N(Rg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NOH)Re、-C(NOH)NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)SRe、-OC(O)NReRe、-OC(NRg)NReRe、-SC(O)Re、-SC(O)ORe、-SC(O)NReRe、-SC(NRg)NReRe、-N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]2、-N(ORg)C(O)Re、-N(Rg)C(NRg)Re、-N(Rg)N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]NReRe、-N(Rg)C(S)Re、-N(Rg)S(O)Re、-N(Rg)S(O)ORe、-N(Rg)S(O)2Re、-N[S(O)2Re]2、-N(Rg)S(O)2ORe、-N(Rg)S(O)2NReRe、-N(Rg)[S(O)2]2Re、-N(Rg)C(O)ORe、-N(Rg)C(O)SRe、-N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(O)NRgNReRe、-N(Rg)N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(S)NReRe、-[N(Rg)C(O)]2Re、-N(Rg)[C(O)]2Re、-N{[C(O)]2Re}2、-N(Rg)[C(O)]2ORe、-N(Rg)[C(O)]2NReRe、-N{[C(O)]2ORe}2、-N{[C(O)]2NReRe}2、-[N(Rg)C(O)]2ORe、-N(Rg)C(NRg)ORe、-N(Rg)C(NOH)Re、-N(Rg)C(NRg)SRe及-N(Rg)C(NRg)NReRe，
各Re相互独立地表示氢或选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、2-6元杂烷基、3-8元杂环烷基、4-14元杂环烷基烷基、5-12元杂芳基及6-18元杂芳基烷基的基团，所述基团任选被一个或多个相同或不同的Rf和/或Rg取代；
各Rf为适宜基团且独立地选自卤素及-CF3；且
各Rg相互独立地表示氢、C1-6烷基、C3-8环烷基，且
R1'及R1”各自相互独立地表示选自氢、卤素及-ORc的基团，且
各R2相互独立地表示氢或选自Ra、Rb及被一个或多个相同或不同的Rc和/或Rb取代的Ra的基团；
R3表示选自氢、卤素、-ORc、-OCF3、-SRc、-NRcRc、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、C1-3烷基、C1-3卤代烷基及C1-3卤代烷基氧基的基团；
任选呈其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式；
或其药理上可接受的酸加成盐。
4.权利要求1中任一项的化合物，其中R3为Cl或CF3。
5.权利要求2中的化合物，其中R3为Cl或CF3。
6.权利要求3中的化合物，其中R3为Cl或CF3。
7.化合物，其选自
或其药理上可接受的酸加成盐。
8.权利要求1至7中任一项的化合物或其药学上有效盐，其用作药物。
9.权利要求1至7中任一项的化合物或其药学上有效盐，其用于制备具有抗增殖活性和/或促细胞凋亡活性的药物。
10.药物制剂，其包含作为活性物质的一种或多种权利要求1至7中任一项的通式(1c)或(1d)的化合物或其生理上可接受的盐，任选与常规的赋形剂和/或载体组合。
11.权利要求1至7中任一项的通式(1c)或(1d)的化合物在制备用于治疗和/或预防癌症、感染、炎症及自身免疫性疾病的药物组合物中的用途。
12.药物制剂，其包括权利要求1至7中任一项的通式(1c)或(1d)的化合物或其药理上可接受的酸加成盐及至少一种不同于式(1c)或(1d)的其它抑制细胞生长或细胞毒性活性物质，该通式(1c)或(1d)的化合物任选呈其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式。
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