TW202206425A

TW202206425A - 化合物的固體形式

Info

Publication number: TW202206425A
Application number: TW110128408A
Authority: TW
Inventors: 在琪王; 高晶; 桑迎霞
Original assignee: 大陸商應世生物科技（南京）有限公司
Priority date: 2020-08-03
Filing date: 2021-08-02
Publication date: 2022-02-16
Also published as: CL2023000313A1; BR112023001962A2; JP2023536491A; MX2023001418A; PE20231303A1; AU2021323235A1; WO2022028367A1; CN116096713A; EP4190774A4; US20240051942A1; US20230278985A1; KR20230048089A; CA3188244A1; EP4190774A1

Abstract

本發明涉及式(I)化合物或其鹽、或其溶劑化物、或其鹽的溶劑物、或其混合物的固體形式：

Description

化合物的固體形式

本發明是有關於藥物化學領域，且特別是有關於一種化合物的固體形式。

FAK，又稱為蛋白酪氨酸激酶2 (PTK2)，是一種非受體酪氨酸激酶，並且是黏著斑複合體的關鍵組分。FAK在介導整合素和生長因數信號以調節腫瘤細胞的侵襲、增殖和存活方面發揮著重要作用。FAK廣泛表達並且進化保守。過去二十年的研究表明，FAK在多種實體瘤中過度表達，且表達水準與腫瘤預後呈負相關。最近的研究也表明，FAK在調節腫瘤微環境中扮演著重要角色，提示FAK在免疫治療和抗腫瘤治療的適應性耐藥中發揮著重要的作用。

式(I)化合物是一種FAK抑制劑，在多個瘤種的CDX (人源腫瘤細胞系移植小鼠)模型中，表現出抗腫瘤活性。為了製備預期的藥物物質。我們亟需找到一種固體形式，提高化合物的成藥性，尤其是在結晶性、穩定性、吸濕性、溶解度方面具有有益的性質。

一方面，本發明提供了固體形式的式(I)化合物或其鹽、或其溶劑化物、或其鹽的溶劑物、或其混合物：

(I)。

可選的，所述鹽為藥學上可接受的鹽。

可選的，所述固體形式為晶型。

可選的，所述固體形式為式(I)化合物的游離鹼。

可選的，所述固體形式為式(I)化合物游離鹼的晶型A。

可選的，其具有X射線粉末衍射（XRPD）包括位於10.979、19.26、21.581和24.801度2θ的峰。

可選的，其具有X射線粉末衍射（XRPD）包括位於4.781、10.979、19.26、21.581、22.26和24.801度2θ的峰。

可選的，其具有X射線粉末衍射（XRPD）包括位於4.781、9.58、10.979、11.459、14.678、17.402、19.26、21.581、22.26、22.54、24.801和29.219度2θ的峰。

可選的，其具有X射線粉末衍射（XRPD）包括位於4.781、7.361、7.619、9.58、10.54、10.979、11.459、12.34、12.96、13.278、14.678、17.402、18.54、19.26、19.918、21.581、22.26、22.54、23.521、24.217、24.801、25.181、和29.219度2θ的峰。

可選的，其具有X射線粉末衍射（XRPD）包括位於4.781、5.255、6.395、7.361、7.619、8.818、9.58、10.54、10.979、11.459、12.34、12.96、13.278、14.678、15.58、16.377、17.402、18.54、19.26、19.918、20.819、21.581、22.26、22.54、23.22、23.521、24.217、24.801、25.181、26.101、26.439、27.38、28.543、29.219、29.721、31.4、31.717、32.621、33.118、33.118、33.458、34.462、35.178、35.658、36.556、36.999、39.335、39.836、43.02、44.279中的一個或多個峰。可選的，其具有基本上如圖1所示的XRPD譜圖。

可選的，其顯示出如由DSC表徵的吸熱事件，具有位於約 212.95℃的開始溫度和/或位於約214.24℃的峰溫度。

可選的，所述固體形式為式(I)的酒石酸鹽的晶型I。

可選的，其具有X射線粉末衍射（XRPD)包括位於10.34、17.981、18.281和21.901度2θ的峰。

可選的，其具有X射線粉末衍射（XRPD）包括位於4.627、10.34、17.981、18.281、21.901和23.121度2θ的峰。

可選的，其具有X射線粉末衍射（XRPD）包括位於4.627、10.34、13.019、17.981、18.281、21.2、21.901、23.121、27.299、27.541和29.879度2θ的峰。

可選的，其具有X射線粉末衍射（XRPD）包括位於4.627、10.34、13.019、15.76、16.54、17.159、17.981、18.281、20.538、21.2、21.901、23.121、24.721、25.659、27.299、27.541、29.879、32.277和41.821度2θ的峰。

可選的，其具有X射線粉末衍射（XRPD）包括位於4.637、9.143、10.34、11.56、13.019、13.7、14.039、14.838、15.76、16.54、17.159、17.981、18.281、19.14、19.795、20.538、21.2、21.901、23.121、23.879、24.721、25.659、26.179、27.299、27.541、28.22、29.879、30.459、31.723、32.277、33.479、33.941、34.802、35.401、36.234、36.536、37、37.666、38.296、38.777、39.602、39.94、40.877、41.821、42.981、44.403中的一個或多個峰。

可選的，其具有基本上如圖3所示的XRPD譜圖。

可選的，其顯示出如由DSC表徵的吸熱事件，具有位於約 235.42℃的開始溫度和/或位於約235.89℃的峰溫度。

可選的，所述固體形式為式(I)的酒石酸鹽的晶型III。

可選的，其具有X射線粉末衍射（XRPD）包括位於13.2、13.519、15.181、21.901、22.521、23.121和24.9度2θ的峰。

可選的，其具有X射線粉末衍射（XRPD）包括位於13.2、13.519、15.181、18.539、21.901、22.521、23.121、23.219、24.9、26.419和26.62度2θ的峰。

可選的，其具有X射線粉末衍射（XRPD）包括位於8.939、11.199、13.2、13.519、14.02、15.181、18.539、20.921、21.901、22.521、23.121、23.219、24.9、26.419和26.62度2θ的峰。

可選的，其具有X射線粉末衍射（XRPD）包括位於6.159、7.339、8.939、10.179、11.199、11.481、13.2、13.519、14.02、14.719、15.181、16.461、17.64、17.999、18.539、19.22、19.479、20.019、20.442、20.921、21.619、22.521、23.219、23.518、24.019、24.9、25.281、25.9、26.419、26.62、28.198、28.978、28.978、29.703、30.779、31.202、32.357、33.117、33.819、34.183、35.116、36.059、36.519、37.219、38.061、39.161、40.659、41.654、41.903、43.139中的一個或多個峰。

可選的，其具有基本上如圖5所示的XRPD譜圖。

可選的，其為式(I)化合物磷酸鹽。

可選的，其為式(I)化合物磷酸鹽晶型I。

可選的，其具有X射線粉末衍射（XRPD)包括位於13.76、19.08、20.581和22.319度2θ的峰。

可選的，其具有X射線粉末衍射（XRPD)包括位於13.76、15.941、19.08、20.581、22.319和24.642度2θ的峰。

可選的，其具有X射線粉末衍射（XRPD)包括位於13.76、14.52、15.941、19.08、20.581、22.319、23.381、23.818、24.642和28.219度2θ的峰。

可選的，其具有X射線粉末衍射（XRPD)包括位於9.121、10.082、12.6、13.76、14.52、15.941、18.581、19.08、19.781、20.581、22.319、23.381、23.818、24.642、25.66、26.537、28.219、29.419和33.98度2θ的峰。

可選的，其具有基本上如圖10所示的XRPD譜圖。

可選的，其為式(I)化合物馬來酸鹽。

可選的，其為式(I)化合物馬來酸鹽晶型I。

可選的，其具有X射線粉末衍射（XRPD)包括位於18.459、20.237、22.185和24.12度2θ的峰。

可選的，其具有X射線粉末衍射（XRPD)包括位於10.32、15.998、18.459、20.237、22.185和24.12度2θ的峰。

可選的，其具有X射線粉末衍射（XRPD)包括位於6.801、10.32、15.998、18.459、19.761、20.237、22.185、24.12、25.599和35.258度2θ的峰。

可選的，其具有X射線粉末衍射（XRPD)包括位於6.801、9.575、10.32、13.258、13.662、15.041、15.998、18.459、19.761、20.237、20.781、21.498、21.78、22.185、24.12、25.599、27.062、28.203和35.258度2θ的峰。

可選的，其具有基本上如圖12所示的XRPD譜圖。

可選的，其為式(I)化合物苯甲酸酸鹽。

可選的，其為式(I)化合物苯甲酸鹽晶型I。

可選的，其具有X射線粉末衍射（XRPD)包括位於6.639、8.461、20.16和21.699度2θ的峰。

可選的，其具有X射線粉末衍射（XRPD)包括位於6.639、8.461、12.119、14.52、20.16和21.699度2θ的峰。

可選的，其具有X射線粉末衍射（XRPD)包括位於3.981、6.639、8.461、12.119、14.52、15.441、20.16、20.639、21.699和24.659度2θ的峰。

可選的，其具有X射線粉末衍射（XRPD)包括位於3.981、6.639、8.461、9.6、12.119、12.602、14.52、15.441、16.882、18.12、18.941、20.16、20.639、21.699、23.378、23.719、24.659、28.418和29.259度2θ的峰。

可選的，其具有基本上如圖18所示的XRPD譜圖。

另一方面，本發明提供式(I)化合物的酒石酸鹽，

(I)。

可選的，其為式(I)化合物酒石酸鹽晶型I。

可選的，其具有X射線粉末衍射（XRPD)包括位於4.627、10.34、17.981、18.281、21.901和23.121度2θ的峰。

可選的，其具有X射線粉末衍射（XRPD)包括位於4.627、10.34、13.019、17.981、18.281、21.2、21.901、23.121、27.299、27.541和29.879度2θ的峰。

可選的，其具有X射線粉末衍射（XRPD)包括位於4.627、10.34、13.019、15.76、16.54、17.159、17.981、18.281、20.538、21.2、21.901、23.121、24.721、25.659、27.299、27.541、29.879、32.277和41.821度2θ的峰。

可選的，其具有基本上如圖3所示的XRPD譜圖。

另一方面，本發明提供了一種製備式(I)的化合物固體形式的方法，步驟包括：式(I)的化合物的非固體形式暴露於一種或多種溶劑，加熱條件下攪拌一段時間使其溶解，後降至室溫，得到固體形式，所述式(I)的化合物為

(I)。

可選的，所述溶劑為無水乙醇。

另一方面，本發明提供了一種製備式(I)的化合物鹽固體形式的方法，步驟包括：

式(I)的化合物的非固體形式和酸根暴露於一種或多種溶劑，加熱條件下攪拌一段時間使其溶解，後降至室溫，得到化合物鹽固體形式，所述式(I)的化合物為

(I)。

另一方面，本發明提供了一種藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合包括本發明所述的式(I)化合物的固體形式和藥學上可接受的賦形劑。尤其是，有效量的式(I)化合物的固體形式。

另一方面，本發明提供了一種本發明所述的式(I)化合物的固體形式和藥物組合物在用作FAK抑制劑中的用途。

另一方面，本發明提供了一種本發明所述的式(I)化合物的固體形式和藥物組合物在製備用於治療下列疾病中的用途：霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肺癌、肝癌、膽管癌、骨髓增生異常綜合征、白血病、甲狀腺癌、神經膠質瘤、結腸癌、直腸癌、結直腸癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、肉瘤、神經母細胞瘤、腎細胞癌、頭頸部癌、胃癌、食管癌、胃食管結合部癌、胸腺癌、胰腺癌、子宮癌、睾丸癌、黑色素瘤、皮膚癌、間皮瘤、胸腺瘤、生殖細胞癌、膠質母細胞瘤、鼻咽癌、口咽癌、或喉癌；尤其是非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結直腸癌、胰腺癌、白血病、膀胱癌、宮頸癌、膽管癌、食道癌、胃癌、膠質母細胞瘤、肝癌、黑色素瘤、間皮瘤、卵巢癌、前列腺癌、腎癌、肉瘤、甲狀腺癌、睾丸癌、胸腺瘤、或子宮癌。

提供下面的實施例以進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於舉例說明本發明，而不用於限制本發明的範圍。

下列實施例中未注明具體條件的實驗方法均可以按照這類反應的常規條件進行或者按照製造廠商所建議的條件進行。

以下實施例中所用的實驗材料和試劑如無特別說明均可從市售管道獲得。

除非另有定義，否則本文使用的所有技術術語和科技術語具有其與如本領域技術人員通常理解的相同的含義。

本文所用的術語｢約」或｢大約」當與數值或數值範圍組合使用時，指所述值或數值範圍可以偏離本領域普通技術人員認為合理的範圍，例如在實驗變異之內（或在統計學實驗誤差之內），因此所述數值或數值範圍可以在例如在所述數值或數值範圍的1%至15%之間、1%至10%之間、1%至5%之間、0.5%至5%之間和0.5%至1%之間變化。本文公開的其中數值或數值範圍之前有術語｢約」的情形還包括給定值的實施方案。例如｢約3℃」公開溫度為｢3℃」的實施方案。在整個說明書中，術語｢約」和｢大約」可完全互換地使用。術語｢在…之間」包括氛圍界限兩端的端點數位，例如，在｢3至5之間」描述的範圍包括數位｢3」和｢5」。如本文使用的數值或數值範圍之前的波浪線（即“~”）指｢約」或｢大約」。

本文所用的術語｢混合」指使一種或多種化學實體與另外的一種或多種化學實體形成混合。混合包括將一種或多種化合物加入到一種或多種化合物（相同的或者其他化學實體）的固體、液體或氣體的混合物、或液體溶液或多相液體混合物的過程（例如，鍵形成或裂解；鹽形成、溶劑化物形成、螯合、或其他改變非鍵的締合）的步驟。混合的作用可以包括改變一種或多種化合物，比如通過異構化（例如，互變、一種異構體與另一種異構體的拆分或外消旋）。

本文所用的術語｢藥學上可接受的」指的是無毒的、生物學上可耐受的，適合給受試者施用的。

本文所用的術語｢藥學上可接受的鹽」指的是無毒的、生物學上可耐受的適合給受試者施用的鹽，所述化合物藥學上可接受的鹽指的是無毒的、生物學上可耐受的適合給受試者施用的酸加成鹽，包括但不限於：所述化合物與無機酸形成的酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、硝酸鹽等；以及所述化合物與有機酸形成的酸加成鹽，例如甲酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽和與式HOOC-(CH₂ )n-COOH (其中n是0-4)的鏈烷二羧酸形成的鹽等。另外，如果本發明的化合物由酸加成鹽獲得，則可以通過鹼化酸性鹽的溶液獲得游離鹼。相反，如果產物為游離鹼，則可通過由游離鹼化合物製備酸加成鹽的常規方法，通過將游離鹼溶於合適的有機溶劑中，並用酸處理該溶液製備藥學上可接受的鹽。本領域技術人員應當認識可用於製備藥學上可接受的鹽的各種合成方法。在一些實施方案中，所述鹽為酒石酸鹽、鹽酸鹽、丁二酸鹽、水楊酸鹽或富馬酸鹽。在一些實施方案中，所述鹽為酒石酸鹽。

本文所用的術語｢溶劑化物」指還進一步包括化學計量的或非化學計量的通過非共價鍵分子間力結合的溶劑的化合物。例如，當溶劑為水時，溶劑化物為｢水合物」。溶劑化物可以是通道溶劑化物。應當理解，本文所使用術語｢溶劑化物」包括化合物和化合物的溶劑化物，以及其混合物。

除另有說明，否則本文所用的術語｢溶劑」、｢有機溶劑」和｢惰性溶劑」各自指在所描述的與其相結合的反應條件下為惰性有機溶劑，包括但不限於苯、甲苯、乙腈（MeCN）、乙酸乙酯（EtOAc）、乙酸異丙酯（IPAc）、己烷、庚烷、二唖烷、四氫呋喃（THF）、二甲基甲醯胺（DMF）、氯仿、二氯甲烷（DCM）、乙醚、甲醇（MeOH）、乙醇、異丙醇、丁醇、甲基第三丁基醚（MTBE或TBME）、二氧六環、丙酮、2-丁酮（MEK）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）、吡啶等。在一些實施例中，包括但不限於乙酸乙酯（EtOAc）、四氫呋喃（THF）、甲醇（MeOH）、75%乙醇、二氧六環、甲基第三丁基醚、丙酮等。除非有相反規定，否則本文所述反應中使用的溶劑為惰性有機溶劑。

本文所用的術語｢受試者」是指哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物是指哺乳類的任何成員，其包括但不限於：人；非人靈長類動物，如黑猩猩及其他猿類和猴類物種；農場動物，如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家畜，如兔、狗和貓；實驗室動物，包括齧齒類動物，如大鼠、小鼠和豚鼠；等等。非哺乳動物的例子包括但不限於鳥等。術語｢受試者」並不限定特定的年齡或性別。在一些實施方案中，受試者是人。

本文所用術語｢治療」是指獲得期望的藥理和/或生理作用。該作用可以是治療性的，包括部分或基本獲得以下一項或多項結果：部分或全部減輕疾病、病症或綜合症的程度；改善與疾病相關的臨床症狀或指標；或延遲、抑制或降低疾病，病症或綜合症進展的可能性。

本文所用術語｢有效量」是指式(I)的化合物的固體形式，其足以降低或改善疾病或病症的嚴重性，持續時間，進展或發作，延遲或阻止疾病或病症的進展，引起疾病或病症的消退或延遲症狀的復發或進展，或增強或改善另一種療法的治療效果。給予受試者的精確量將取決於各種因素，例如給定的藥物或化合物、藥物製劑、給藥途徑、疾病類型、病症、所治療的受試者或宿主的身份等，但是仍然可以由本領域技術人員常規確定。例如，確定有效量還取決於細胞增殖的程度、嚴重性和類型。技術人員將能夠根據這些和其他因素確定合適的劑量。當與其他治療劑共同給藥時，例如，當與抗癌劑共同給藥時，任何其他治療劑的｢有效量」將取決於所用藥物的類型。合適的劑量對於批准的治療劑是已知的，並且可以由技術人員根據受試者的病情，所治療的病情的類型以及所述化合物或其藥學上可接受的鹽的量進行調整。在沒有明確注明量的情況下，應假定有一些量。所述式(I)的化合物的固體形式的有效劑量可以是10μg- 2000mg。此實施例是非限制性的。

可以通過任何合適的給藥方法來給予式(I)的化合物的固體形式。合適的方法包括對受試者口服，靜脈，肌肉或皮下施用。

如本文所用術語｢藥學上可接受的賦形劑｣或｢藥學上可接受的載體｣包括任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗菌劑、等滲劑、吸收延遲劑等。針對藥物活性物質使用這樣的介質和試劑是本領域技術人員熟知的。除非任何常規的介質或試劑與活性成分不相容，否則考慮其在本文組合物中使用。補充的活性成分也可以加入到藥物組合物中。

因此，所述式(I)的化合物的固體形式可以與藥學上可接受的載體例如惰性稀釋劑或可吸收的食用載體一起口服給藥。它們可以封裝在硬殼或軟殼明膠膠囊中，可以壓製成片劑，或者可以直接與患者的食物混合。對於口服治療性給藥，所述化合物或其藥學上可接受的鹽可以與一種或多種賦形劑組合，並以可攝取的片劑、口腔片劑、錠劑、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿或糯米紙囊劑等形式使用。這些製劑中包含有效量的所述式(I)化合物(或其藥學上可接受的鹽)。

片劑、錠劑、丸劑、膠囊劑等可進一步包括：黏合劑、例如黃芪膠、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；賦形劑，如磷酸二鈣；崩解劑，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、海藻酸等；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；或甜味劑，例如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜；或調味劑。

所述式(I)的化合物的固體形式也可以通過輸注或注射靜脈內或腹膜內給藥。

用於注射或輸注的示例性藥物劑型包括：無菌水溶液、分散液、或包含活性成分的無菌粉末，該無菌粉末適合於臨時製備無菌注射或輸注溶液或分散液。無論如何，最終劑型在生產和儲存條件下均應無菌，流動且穩定。

無菌注射溶液可以通過將所需量的所述圖13酒石酸鹽晶型I的的研磨條件穩定性XRPD圖的化合物的固體形式與所需的上述各種其他成分摻入適當的溶劑中，然後過濾滅菌來製備。對於用於製備無菌注射溶液的無菌粉末，優選的製備方法可以是真空乾燥和冷凍乾燥技術，其可以產生活性成分加上先前無菌過濾後存在的任何其他所需成分的粉末。

用於治療所需的式(I)的化合物的固體形式的量不僅可以隨所選擇的特定鹽而變化，還可以隨給藥途徑，所治療疾病的性質以及患者的年齡和狀況而變化，並且最終可以由主治醫師或臨床醫生自行決定。然而，一般而言，劑量可以在每天約0.1至約50mg / kg體重的範圍內。

所需劑量可以方便地以單劑量或以適當間隔施用的分劑量存在。

本文所用術語｢固體形式」和相關術語指主要不是液態或氣態的物理形式。固體形式可以是結晶的、非結晶的或其混合物。

本文所用術語｢晶型」指晶體形式。其包括單組分晶體形式和多組分晶體形式，並且包括但不限於多晶型物、溶劑化物、以及其他分子複合物、以及其鹽、鹽的溶劑化物、鹽的其他分子複合物、和多晶型物。在一些實施例中，物質的晶型可以基本上不含非晶型和/或其他晶型。在一些實施例中，物質的晶型可以含有以重量計少於約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%的一種或多種非晶型和/或其他晶型。在一些實施例中，物質的晶型可以是物理和/或化學純的。在一些實施例中，物質的晶型可以是約99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%或90%物理和/或化學純的。在一些實施例中，本文所述晶型是基本上純的，即，基本上不含其他晶型和/或其他化合物，含有少於約25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.75%、0.5%、0.25%或0.1%重量的一種或多種其他晶型和/或其他化合物。

晶型可以顯示出不同的物理特徵資料，其是特定晶型比如本文所述晶型所獨特的。這些特徵資料可以通過本領域技術人員已知的各種技術獲得，包括例如x射線粉末衍射（XRPD）、示差掃描量熱法（DSC）、熱解重量分析（TGA）和核磁共振波譜法（HNMR）。這些技術提供的資料可用來鑒定具體的晶型。本領域技術人員可以確定晶型是否與本文提供的被鑒定為具體晶型特有的參比資料｢相符」。與參比晶型的資料｢相符」的特徵資料被本領域技術人員理解為相當於與參比晶型相同的晶型。在資料是否｢相符」的分析中，本領域技術人員應理解為，由於例如實驗誤差和常規樣品間分析導致，具體的特徵資料點可變化至合理程度仍描述給定的晶型。

本文所用｢非晶型」或｢非晶型形式」和相關術語指如通過x射線粉末衍射測定時，所述物質、組分或產品基本上不是結晶的。特別地，術語｢非晶型」描述無序的的固體形式，既缺乏長成的晶序的固體形式。在某些實施例中，物質的非晶型可以基本上不含其他非晶型和/或晶型。在一些實施例中，物質的非晶型可以含有以重量計少於約1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%的一種或多種其他非晶型和/或晶型。在一些實施例中，物質的非晶型可以是物理和/或化學純的。在一些實施例中，物質的非晶型可以是約99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%或90%物理和/或化學純的。

一方面，本發明提供了一種固體形式，包括式(I)的化合物或其鹽、或其溶劑化物、或其鹽的溶劑物、或其混合物：

(I)。

在一些實施例中，包括式(I)的化合物的固體形式可以為晶型、部分結晶形式或晶型和非晶型的混合物。在一些實施例中，所述固體形式可以包括式(I)的化合物、或其鹽、或其溶劑化物、或其鹽的溶劑物、或其混合物的晶型。在一些實施例中，所述固體形式進一步包括共形成物。在一些實施例中，包括式(I)的化合物和共形成物的固體形式的共晶體。在一些實施例中，所述固體形式為非晶型。在一些實施例中，所述固體形式基本上是純的。

在一些實施例中，所述固體形式包括式(I)化合物的游離鹼或其溶劑化物的固體形式。在一些實施例中，所述固體形式包括式(I)化合物的無水游離鹼的固體形式。在一些實施例中，所述固體形式包括式(I)化合物的游離鹼的溶劑化物的固體形式。所述式(I)化合物，或其鹽、或其溶劑化物、或其鹽的溶劑物、或其混合物可以以多種固體形式存在。這樣的固體形式包括晶型、非晶型固體、或晶型和非晶型的混合物。在一些實施例中，所述固體形式基本上為晶型。在一些實施例中，所述固體形式為晶型。

在一些實施例中，所述固體形式中的式(I)化合物與溶劑/水的莫耳比範圍為約10:1至約1:10。在一些實施例中，所述固體形式中的式(I)化合物與溶劑/水的莫耳比範圍為約5:1至約1:5。所述固體形式中的式(I)化合物與溶劑/水的莫耳比範圍為約3:1至約1:3。所述固體形式中的式(I)化合物與溶劑/水的莫耳比範圍為約2:1至約1:2。在一些實施例中，所述莫耳比為約1:2（即，雙溶劑化物）。在一些實施例中所述莫耳比為約1:1（即，單溶劑化物）。在一些實施例中所述莫耳比為約2:1（即，半溶劑化物）。

在一些實施例中，所述固體形式為式(I)化合物的游離鹼的晶型A。在一些實施例中，游離鹼的晶型A基本上不含非晶型。在一些實施例中，游離鹼的晶型A基本上不含其他晶型。在一些實施例中，游離鹼的晶型A基本上不含式(I)化合物的鹽。在一些實施例中，游離鹼的晶型A基本上純的晶型A。

在一些實施例中，游離鹼的晶型A具有x射線粉末衍射（XRPD）包括位於4.8、9.6、11.0、11.5、17.4、19.3、21.6、22.3、22.5和24.8度2θ的峰。在一些實施例中，游離鹼的晶型A具有基本上如圖1所示的XRPD譜圖。

在一些實施例中，游離鹼的晶型A顯示當從約25℃加熱至約172℃時約0.46%的重量損失。在一些實施例中，游離鹼的晶型A具有基本上如圖2a所示的TGA譜圖。從TGA分析，所述式(I)化合物的游離鹼的晶型A非溶劑化物。

在一些實施例中，游離鹼的晶型A顯示出如由DSC表徵的吸熱事件，具有位於約 212.95℃的開始溫度和/或位於約214.24℃的峰溫度。在一些實施例中，游離鹼的晶型A具有基本上如圖2b所示的DSC譜圖。

在一些實施例中，所述固體形式為式(I)化合物的鹽。所述式(I)化合物與酸形成鹽。所述式(I)化合物與酸的比例可以是化學計量的或非化學計量的。在一些實施例中，所述式(I)化合物與酸的比例範圍為約5:1至約1:5。在一些實施例中，所述式(I)化合物與酸的比例範圍為約5:1、4:1、3:1、2.5:1、2:1、1.5:1、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:4或1:5。在一些實施例中，所述式(I)化合物與酸的比例範圍為約1:1。在一些實施方案中，所述酸為下述的一種或多種：酒石酸、鹽酸、丁二酸、水楊酸、硫酸、磷酸、醋酸、馬來酸、富馬酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、葡萄糖酸、天冬氨酸、馬尿酸、谷氨酸、己二酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、2-羥乙基磺酸、對甲苯磺酸、2-萘磺酸和氫溴。在一些實施例中，所述酸為下述的一種或多種：酒石酸、鹽酸、丁二酸、水楊酸和富馬酸。

在一些實施例中，所述固體形式為式(I)化合物的酒石酸鹽的晶型。在一些實施例中，所述固體形式為式(I)化合物的酒石酸鹽的晶型I。所述式(I)化合物的酒石酸鹽的晶型I中式(I)化合物與酒石酸的莫耳比為約1:1。在一些實施例中，其具有x射線粉末衍射（XRPD)包括位於10.3、13.0、18.0、18.3、21.2、21.9、23.1、25.7、27.3和30.0度2θ的峰。在一些實施例中，其具有基本上如圖3所示的XRPD譜圖。

在一些實施例中，所述式(I)化合物的酒石酸鹽的晶型I顯示當從約25℃加熱至約158℃時約0.87%的重量損失。在一些實施例中，其具有基本上如圖4a所示的TGA譜圖。從TGA分析，所述式(I)化合物的酒石酸鹽的晶型I非溶劑化物。

在一些實施例中，所述式(I)化合物的酒石酸鹽的晶型I顯示出如由DSC表徵的吸熱事件，具有位於約 235.42℃的開始溫度和/或位於約235.89℃的峰溫度。在一些實施例中，其具有基本上如圖4b所示的DSC譜圖。

在一些實施方案中，所述式(I)化合物的酒石酸鹽的晶型I顯示當經歷相對濕度從約0提高至約95%相對濕度時約1%的重量增加。在一些實施例中，其具有基本上如圖4c所示的DVS譜圖。

在一些實施例中，本發明提供了一種藥物組合，其特徵在於，所述藥物組合包括式(I)的化合物的固體形式和藥學上可接受的賦形劑。尤其是，有效量的式(I)的化合物的固體形式。

在一些實施例中，本發明提供了一種本發明所述的式(I)化合物的固體形式和藥物組合物在製備用於治療下列疾病中的用途：霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肺癌、肝癌、膽管癌、骨髓增生異常綜合征、白血病、甲狀腺癌、神經膠質瘤、結腸癌、直腸癌、結直腸癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、肉瘤、神經母細胞瘤、腎細胞癌、頭頸部癌、胃癌、食管癌、胃食管結合部癌、胸腺癌、胰腺癌、子宮癌、睾丸癌、黑色素瘤、皮膚癌、間皮瘤、胸腺瘤、生殖細胞癌、膠質母細胞瘤、鼻咽癌、口咽癌、或喉癌；尤其是非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結直腸癌、胰腺癌、白血病、膀胱癌、宮頸癌、膽管癌、食道癌、胃癌、膠質母細胞瘤、肝癌、黑色素瘤、間皮瘤、卵巢癌、前列腺癌、腎癌、肉瘤、甲狀腺癌、睾丸癌、胸腺瘤、或子宮癌。

所用的縮寫含義如下： mg 毫克 ml 毫升 TGA 熱解重量分析 DSC 差示掃描量熱法 DVS 重量分析蒸汽吸收等溫線

測定方法

1. 粉末X射線衍射測定(XRPD)

儀器型號	Rigaku Ultima IV
衍射線	CuKα(40Kv, 30mA)
掃描速率	20∘/min (2θ值)
掃描範圍	3∘~45∘(2θ值)

2. 熱解重量分析(TGA)

儀器型號	TA Q500
升溫速率	10℃/min

3. 差示掃描量熱法(DSC)

儀器型號	TA Q2000
升溫速率	10℃/min

4. 重量分析蒸汽吸收等溫線(DVS)

儀器型號	SMS DVS Intrinsic
溫度	25℃
相對溼度(RH)變化控制過程	40-95-0-95-0%

實施例 1 ：式 (I) 化合物游離鹼的製備

按照WO2010058032公開的方法，製備得到式(I)化合物游離鹼，(M+H)⁺ :589

實施例 2 ：式 (I) 化合物游離鹼晶型的篩選

對於上述得到的游離鹼，在不同溶劑中進行結晶性研究以及可放大性研究，可以發現游離鹼存在多晶型，晶型篩選範圍內得到4種多晶型，但只有晶型A可以放大重複，因此，游離鹼晶型A是式(I)化合物游離鹼的最優選晶型。

表1：式(I)化合物游離鹼結晶性研究

試劑	晶型
懸浮	揮發
75%乙醇	B	B
95%異丙醇	B	B
水	B	NA
2-丁酮	C	C
甲基第三丁基醚	A	B
丙酮	A	A
乙酸乙酯	A	A
異丙醇	A	非晶型
乙腈	A	A
甲醇	B	B
四氫呋喃	A	A
二氧六環	D	B

對於上述得到的游離鹼（1.7g）溶於無水乙醇(170mL)，82-87℃攪拌1-2小時，冷至室溫，減壓蒸餾除去部分溶劑，至有有固體析出，後靜置，收集固體，乾燥，即可得到游離鹼晶型A。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 7.98 – 7.91 (m, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.05 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.67 (s, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.73 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.94 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.79 – 1.71 (m, 2H), 1.52 (qd, J = 11.9, 3.9 Hz, 2H).

式(I)化合物游離鹼結晶A的XRPD表徵數據：

2Ɵ	間距	強度%
4.781	18.4684	27.4
5.255	16.8038	13
6.395	13.8099	6.4
7.361	11.9993	8
7.619	11.5939	7.9
8.818	10.02	2.1
9.58	9.2247	34.6
10.54	8.3863	18
10.979	8.0519	34.6
11.459	7.7157	22.8
12.34	7.167	11.1
12.96	6.8254	6.9
13.278	6.6626	7.7
14.678	6.0299	13.1
15.58	5.683	5.2
16.377	5.408	6.7
17.402	5.0918	23.9
18.54	4.7817	16.6
19.26	4.6045	100
19.918	4.4539	16.5
20.819	4.2631	10.8
21.581	4.1143	54.3
22.26	3.9903	33.7
22.54	3.9414	25.3
23.22	3.8275	5.9
23.521	3.7792	14.9
24.217	3.6721	18.6
24.801	3.587	53.6
25.181	3.5337	12.5
26.101	3.4112	4.8
26.439	3.3683	4.3
27.38	3.2547	10.5
28.543	3.1247	5
29.219	3.0538	17.8
29.721	3.0035	5.8
31.4	2.8466	4.1
31.717	2.8188	2.5
32.621	2.7428	6.1
33.118	2.7027	3.5
33.458	2.676	2.2
34.462	2.6003	2.8
35.178	2.549	1.9
35.658	2.5158	3.9
36.556	2.456	1.5
36.999	2.4276	3.5
39.335	2.2887	1.3
39.836	2.261	2.4
43.02	2.1008	2.6
44.279	2.0439	1.9

實施例 3 ：式 (I) 化合物晶型鹽的篩選

3.1 酸溶液的配製

根據不同酸的溶解性，分別配製酸溶液，具體如下：硫酸、磷酸、醋酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、葡萄糖酸、己二酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、2-羥乙基磺酸、對甲苯磺酸、氫溴酸：甲醇溶液，濃度為1mol/L；天冬氨酸、馬尿酸、谷氨酸：水溶液，濃度為 0.02mol/L； 2-萘磺酸：水溶液，濃度為 0.01mol/L。

游離鹼晶型A 17.6mg（約 0.03mmol）於10mL 樣品瓶中，加入適量反應溶劑，攪拌溶解後分別加入酸溶液（反應莫耳比為1:1），50℃反應3h後降溫至室溫，繼續攪拌過夜，然後放入4℃冰箱靜置8h。對於無固體析出的樣品室溫下揮發得到固體後進行XRPD測定；有固體析出的樣品離心去除溶劑，離心得到的固體與清液揮發得到固體分別乾燥後進行XRPD測定，判定是否成鹽。結果如表2所示。

表2：式(I)化合物酸加成鹽篩選結果

酸溶劑	硫酸	磷酸	醋酸	馬來酸
析出	揮發	析出	揮發	析出	揮發	析出	揮發
75%乙醇	NA	非晶型	NA	非晶型	NA	B	NA	非晶型
丙酮	NA	非晶型	I	NA	NA	B	NA	II
乙酸乙酯	I	非晶型	II	C	NA	C	NA	I
酸溶劑	酒石酸	檸檬酸	乳酸	蘋果酸
析出	揮發	析出	揮發	析出	揮發	析出	揮發
75%乙醇	NA	I	NA	非晶型	NA	I	NA	非晶型
丙酮	I	NA	NA	非晶型	NA	非晶型	NA	非晶型
乙酸乙酯	I	I	I	I	NA	I	NA	非晶型
酸溶劑	葡萄糖酸	馬尿酸	谷氨酸酸	天冬氨酸
析出	揮發	析出	揮發	析出	揮發	析出	揮發
75%乙醇	NA	非晶型	NA	非晶型	NA	非晶型	NA	非晶型
丙酮	NA	B	NA	非晶型	NA	非晶型	NA	非晶型
乙酸乙酯	NA	C	NA	非晶型	NA	非晶型	NA	非晶型
酸溶劑	已二酸	甲磺酸	苯磺酸	2-羥乙基磺酸
析出	揮發	析出	揮發	析出	揮發	析出	揮發
75%乙醇	NA	非晶型	NA	非晶型	NA	非晶型	NA	非晶型
丙酮	NA	非晶型	NA	非晶型	NA	I	NA	非晶型
乙酸乙酯	NA	非晶型	NA	非晶型	非晶型	I	I	非晶型
酸溶劑	苯甲酸	對甲苯磺酸	2-萘磺酸	氫溴酸
析出	揮發	析出	揮發	析出	揮發	析出	揮發
75%乙醇	NA	I	NA	B	B	NA	NA	非晶型
丙酮	NA	I	NA	I	B	NA	NA	非晶型
乙酸乙酯	NA	I	NA	B	NA	非晶型	I	非晶型

備註：上表中所述I或II均是相應酸根成鹽後對應的酸的不同晶型。例如在酸為硫酸，溶劑為乙酸乙酯的情況下，析出得到的晶型I為硫酸鹽的晶型I。以此類推其他晶型。所述A、B和C均為游離鹼晶型A化合物游離鹼的晶型。NA代表沒有獲得樣品。

圖6示出了式(I)化合物游離鹼晶型B的XRPD圖。

圖7示出了式(I)化合物游離鹼晶型C的XRPD圖。

圖8示出了式(I)化合物游離鹼晶型D的XRPD圖。

圖9示出了式(I)化合物硫酸鹽晶型I的XRPD圖。

圖10示出了式(I)化合物磷酸鹽晶型I的XRPD圖。

圖11示出了式(I)化合物磷酸鹽晶型II的XRPD圖。

圖12示出了式(I)化合物馬來酸鹽晶型I的XRPD圖。

圖13示出了式(I)化合物馬來酸鹽晶型II的XRPD圖。

圖14示出了式(I)化合物檸檬酸鹽晶型I的XRPD圖。

圖15示出了式(I)化合物乳酸鹽晶型I的XRPD圖。

圖16示出了式(I)化合物苯磺酸鹽晶型I的XRPD圖。

圖17示出了式(I)化合物2-羥乙磺酸鹽晶型I的XRPD圖。

圖18示出了式(I)化合物苯甲酸鹽晶型I的XRPD圖。

圖19示出了式(I)化合物對甲苯磺酸鹽晶型I的XRPD圖。

圖20示出了式(I)化合物氫溴酸鹽晶型I的XRPD圖。

實施例 4 ：式 (I) 化合物酒石酸鹽晶型 I 的製備

除了由上述酸加成鹽篩選結果中的方法製備所述晶型I之外，還可以具體如下製備：對於上述得到的游離鹼（2.5g）和酒石酸（0.65g）溶於75%乙醇(180mL)，55-65℃攪拌1-3小時，冷至室溫，減壓蒸餾除去部分溶劑，至有有固體析出，後靜置，收集固體，乾燥，即可得到酒石酸鹽晶型I。所述式(I)化合物的酒石酸鹽的晶型I中式(I)化合物與酒石酸的莫耳比為約1:1。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.79 (s, 4H), 3.01 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.86 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.62 (q, J = 11.8 Hz, 2H).

酒石酸鹽晶型I的XRPD表徵數據：

2Ɵ	間距	強度%
4.637	19.0415	17.9
9.143	9.6641	7.3
10.34	8.5481	66.3
11.56	7.6488	10.4
13.019	6.7945	61.7
13.7	6.4582	16.8
14.039	6.3028	7.6
14.838	5.9653	17
15.76	5.6184	30.5
16.54	5.3551	32.9
17.159	5.1633	23.2
17.981	4.9291	77.5
18.281	4.8488	97.4
19.14	4.6333	2.7
19.795	4.4812	5.6
20.538	4.321	34.8
21.2	4.1874	82.3
21.901	4.055	100
23.121	3.8437	55.9
23.879	3.7233	15
24.721	3.5984	13.8
25.659	3.4689	35
26.179	3.4012	7.6
27.299	3.2642	48.9
27.541	3.236	27.1
28.22	3.1597	17
29.879	2.9879	38.5
30.459	2.9323	11.6
31.723	2.8183	7.2
32.277	2.7712	13.9
33.479	2.6744	12.3
33.941	2.639	6.8
34.802	2.5757	6.7
35.401	2.5335	1.4
36.234	2.4771	3.9
36.536	2.4573	3.7
37	2.4276	4.4
37.666	2.3862	2.7
38.296	2.3484	3.5
38.777	2.3203	2.4
39.602	2.2739	4.7
39.94	2.2554	3.6
40.877	2.2059	2.6
41.821	2.1582	11.8
42.981	2.1026	3.5
44.403	2.0385	3.1

實施例 5 ：式 (I) 化合物酒石酸鹽晶型 III 的製備

除了由上述酸加成鹽篩選結果中的方法製備所述晶型III之外，還可以具體如下製備：將上述得到的游離鹼（2.95g）溶於乙酸乙酯(188mL)，加熱到60-65℃，滴加5ml酒石酸甲醇溶液，攪拌1-3小時，冷至室溫，過濾，乾燥，即可得到酒石酸鹽晶型III。所述式(I)化合物的酒石酸鹽的晶型III中式(I)化合物與酒石酸的莫耳比為約1:1。

¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.06 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 2.95 (d, J = 12.4 Hz, 5H), 2.36 (s, 5H), 1.84 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 11.3 Hz, 2H).

酒石酸鹽晶型III的XRPD表徵數據：

2Ɵ	間距	強度%
6.159	14.3388	2.2
7.339	12.0355	15.5
8.939	9.8841	25.5
10.179	8.6833	11.7
11.199	7.894	20.1
11.481	7.7011	5
13.2	6.7016	50.2
13.519	6.5444	29.1
14.02	6.3115	21.2
14.719	6.0132	9
15.181	5.8315	41.7
16.461	5.3809	10
17.64	5.0237	15.3
17.999	4.9242	16.9
18.539	4.7819	34.2
19.22	4.614	11.3
19.479	4.5533	11.2
20.019	4.4317	100
20.442	4.3409	6.7
20.921	4.2426	26.4
21.619	4.1071	16.5
22.521	3.9448	55.5
23.219	3.8276	39.4
23.518	3.7796	6.3
24.019	3.7019	4.8
24.9	3.5729	69.3
25.281	3.5199	4.4
25.9	3.4372	6.7
26.419	3.3708	13.1
26.62	3.3459	13.2
28.198	3.162	2.8
28.978	3.0787	8.1
29.703	3.0052	2.5
30.779	2.9025	9.1
31.202	2.8642	7.2
32.357	2.7645	3.4
33.117	2.7028	1.9
33.819	2.6483	2
34.183	2.6209	2.3
35.116	2.5534	2
36.059	2.4887	1.4
36.519	2.4584	3.5
37.219	2.4138	3.1
38.061	2.3623	3.7
39.161	2.2984	1.3
40.659	2.2172	1.5
41.654	2.1665	1.4
41.903	2.1542	1.5
43.139	2.0953	1.5

實施例 6 ：溶解度測定

稱取一定質量的式(I)化合物游離鹼晶型A、酒石酸鹽晶型I和酒石酸晶型III於5mL樣品瓶中，分別加入去離子水、pH2.0的甘氨酸-鹽酸緩衝液、pH 4.5的Na₂ HPO₄ -檸檬酸緩衝液、pH6.8的Na₂ HPO₄ -檸檬酸緩衝液2mL，置25℃搖床震盪24小時後過濾，濾液採用HPLC測定溶解度；固體通過XRPD 檢測晶型是否轉變。

色譜條件如下：色譜柱：Unitary C18 (5µm, 100A, 4.6×250 mm) 流動相：A 相為 pH=6.2 的乙酸銨，B 相為乙腈，A:B=10:90 檢測波長：230nm 柱溫：35℃ 進樣量：20 μL

溶解度測試結果如表3：

表3：式(I)化合物游離鹼和鹽的溶解度（25℃，mg/mL）

介質	游離鹼無定形	游離鹼晶型A	酒石酸鹽晶型I	酒石酸鹽晶型III
pH 2.0	＞10	＞10	＞10	＞10
pH 4.5	8.5	＞10	5.2	＞10
pH 6.8	0.05	1.06	＞10	＞10
去離子水	1.07	0.033	2.59	＞10

溶解度測試結果表明與游離鹼無定性相比，游離鹼晶型A在pH6.8緩衝鹽溶液中溶解度顯著提高。酒石酸晶型I在去離子水和pH6.8緩衝鹽溶液中溶解度均有顯著提高。酒石酸鹽晶型III在所有溶劑體系中溶解度都非常好。在去離子水中的溶解度提高，極大地降低了製劑難度；在pH6.8緩衝鹽溶液中的溶解度提高，極大地提高了藥物的口服生物利用度。通過XRPD檢測，游離鹼晶型A在pH6.8緩衝鹽溶液和去離子水中晶型未發生轉變；酒石酸晶型I在去離子水中晶型未發生轉變。

實施例 7 ：加速穩定性試驗評價

根據《中國藥典》2015版四部《原料藥物與製劑穩定性試驗指導原則》原料藥穩定性試驗要求對晶型進行影響因素試驗和加速試驗考察。

高溫試驗（T）：粉末置於適宜的密封玻璃瓶中，60℃溫度下放置10天，並於第5 天和第10天取樣，測試固體XRPD。

高濕試驗（H）：將粉末開口置於恆溫恆濕箱中，25℃、90% ±5 %RH條件下放置 10天，並於第5天和第10天取樣，測試固體XRPD。考察其吸濕潮解性能。

強光照射試驗(L)：將粉末開口放在裝有日光燈的光照穩定箱內，於照度為4500±500lx的條件下放置10天，並於第5天和第10天取樣，測試固體XRPD。

加速試驗（A）：將粉末開口置於恆溫恆濕箱中，40℃、75%±5 %RH條件下放置 10天，並於第5天和第10天取樣，測試固體XRPD。

穩定性試驗結果如表4所示，圖譜詳見圖21至圖23。

表4：晶型的穩定性實驗結果

條件	時間	游離鹼晶型A	酒石酸鹽晶型I	酒石酸鹽晶型III
高溫（60℃）	5天	一致	一致	一致
10天	一致	一致	一致
高濕（92.5%RH）	5天	一致	一致	一致
10天	一致	一致	一致，結晶度明顯減弱
強光（4500lx）	5天	一致	一致	一致
10天	一致	一致	一致
加速（40℃/75%）	5天	一致	一致	一致
10天	一致	一致	一致

穩定性結果表明：游離鹼晶型A，酒石酸晶型I、酒石酸鹽晶型III在各實驗條件下均穩定，不會發生晶型轉變。但酒石酸鹽晶型III在高濕環境下結晶度變弱，提示晶型III儲存應注意環境濕度，否則有轉變為無定形的潛在可能。

實施例 8 ：機械應力下的穩定性研究

8.1 壓力條件穩定性

取適量的游離鹼晶型A、酒石酸鹽晶型I和酒石酸鹽晶型III粉末平鋪於粉末壓片機模具底部，模擬製劑工藝中的壓力條件，分別加以2、4、6、8、10N的機械壓力，維持壓力穩定5min 後，取樣測XRPD，考察壓力條件晶型穩定性，圖譜詳見圖24至圖26。XRPD結果比較表明，壓力條件下游離鹼晶型A、酒石酸鹽晶型I和酒石酸鹽晶型III晶型均穩定。

8.2 研磨條件穩定性

取適量的游離鹼晶型A、酒石酸鹽晶型I和酒石酸鹽晶型III粉末平鋪於瑪瑙研缽內，加入瑪瑙珠。模擬製劑工藝中的研磨條件，自動球磨儀振動頻率設為25S-1，分別研磨5、10、15、30 min後，取樣測試XRPD，考察研磨條件晶型穩定性，圖譜詳見圖27至圖29。

XRPD 結果比較表明，研磨條件下游離鹼晶型A和酒石酸鹽晶型III變為無定形，而酒石酸鹽晶型I僅僅是結晶度減弱。因此酒石酸鹽晶型I的研磨條件穩定性更好，在製劑過程中更穩定。

實施例 9 ：式 (I) 化合物酒石酸鹽水吸附與解吸附實驗

採用動態水吸附儀（DVS）考察酒石酸晶型I和III在25℃，0~95%相對濕度範圍內的吸附與解吸實驗，以確定各種不同晶型的引濕性能（詳見圖4d、圖5d）。結果表明，在40-80%RH濕度範圍內，晶型I吸濕量為0.33%，晶型III吸濕量為0.37%，晶型I晶型在高濕條件下（RH ＞ 90%）穩定性明顯優於晶型III。晶型III從90%至95% RH吸濕量 18.1%，而酒石酸鹽晶型I幾乎無吸濕（0.08%）。

實施例 10 ：式 (I) 化合物酒石酸鹽的轉換關係研究

在不同有機溶劑中對晶型I、晶型III進行懸浮競爭轉晶研究，以確定不同條件下的穩定晶型，確定晶型I和晶型III之間的相互轉化關係。稱取晶型I和晶型III各20 mg 於2 mL或10 mL玻璃瓶內，根據溶解度分別加入0.5 mL或1 mL有機溶劑。同一種溶劑配置兩批，分別置於室溫和50℃下懸浮競爭24 h後，將懸浮液離心後（10000 rpm, 3 min）的固體粉末真空乾燥，測試 PXRD（詳見圖30、圖31）。懸浮轉晶試驗結果如表2 所示，結果表明，除了甲基第三丁基醚和環己烷，室溫和50℃下晶型I和晶型III的物理混合物在75%乙醇、無水乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃、甲醇、異丙醇、2-丁酮、甲苯、水等常用溶劑中懸浮競爭後均轉變為晶型I。可以判斷，在這些條件下，晶型I為穩定晶型。

表5：式(I)化合物酒石酸鹽晶型I和III懸浮轉晶試驗結果

編號	試劑	室溫	50℃
1	75%乙醇	I	I
2	無水乙醇	I	I
3	甲基第三丁基醚	混合物	混合物
4	丙酮	I	I
5	乙酸乙酯	I	I
6	乙腈	I	I
7	四氫呋喃	I	I
8	甲醇	I	I
9	異丙醇	I	I
10	2-丁酮	I	I
11	環己烷	混合物	混合物
12	甲苯	I	I
13	水	I	I

綜上所述，酒石酸鹽晶型I和晶型III穩定性評價和溶解度研究，進一步優選出適於開發的酒石酸鹽晶型。穩定性實驗結果表明晶型I的溶劑介導轉晶、研磨、吸濕穩定性均優於晶型III。

在本申請全文中引用的所有參考文獻(包括文獻參考文獻、已發佈的專利、已公開的專利申請和同時待審的專利申請)的內容在此明確地全文引入作為參考。除非另有定義，否則本文所用的所有技術和科學術語均與本領域普通技術人員通常已知的含義一致。

本說明書中公開的所有特徵可以以任何組合進行組合。本說明書中公開的每個特徵可以由具有相同，等同或相似目的的替代特徵代替。因此，除非另有明確說明，否則所公開的每個特徵僅是一系列等同或相似特徵的示例。

根據以上描述，本領域技術人員可以容易地確定本發明的基本特徵，並且在不脫離本發明的精神和範圍的情況下，可以對本發明進行各種改變和修改以使其適應各種用途和條件。因此，其他實施例也在所附權利要求的範圍內。

無

圖1為式(I)化合物的游離鹼晶型A的X射線粉末衍射（XRPD)圖。圖2a示出式(I)化合物的游離鹼晶型A的熱重（TGA）；圖2b示出式(I)化合物的游離鹼晶型A的差式掃描量熱法（DSC）分析結果。圖3為式(I)化合物的酒石酸鹽晶型I的X射線粉末衍射（XRPD)圖。圖4a示出式(I)化合物的酒石酸鹽晶型I的熱重（TGA）；圖4b示出式(I)化合物的酒石酸鹽晶型I的差式掃描量熱法（DSC）分析結果；圖4c示出式(I)化合物的酒石酸鹽晶型I的¹ H NMR (DMSO-d6)圖；圖4d示出式(I)化合物的酒石酸鹽晶型I的動態蒸汽吸附（DVS）等溫線圖。圖5為式(I)化合物的酒石酸鹽晶型III的X射線粉末衍射（XRPD)圖。圖5a示出式(I)化合物的酒石酸鹽晶型III的熱重（TGA）；圖5b示出式(I)化合物的酒石酸鹽晶型III的差式掃描量熱法（DSC）分析結果；圖5c示出式(I)化合物的酒石酸鹽晶型III的¹ H NMR (DMSO-d6)圖；圖5d示出式(I)化合物的酒石酸鹽晶型III的動態蒸汽吸附（DVS）等溫線圖。圖6示出了式(I)化合物游離鹼晶型B的XRPD圖。圖7示出了式(I)化合物游離鹼晶型C的XRPD圖。圖8示出了式(I)化合物游離鹼晶型D的XRPD圖。圖9示出了式(I)化合物硫酸鹽晶型I的XRPD圖。圖10示出了式(I)化合物磷酸鹽晶型I的XRPD圖。圖11示出了式(I)化合物磷酸鹽晶型II的XRPD圖。圖12示出了式(I)化合物馬來酸鹽晶型I的XRPD圖。圖13示出了式(I)化合物馬來酸鹽晶型II的XRPD圖。圖14示出了式(I)化合物檸檬酸鹽晶型I的XRPD圖。圖15示出了式(I)化合物乳酸鹽晶型I的XRPD圖。圖16示出了式(I)化合物苯磺酸鹽晶型I的XRPD圖。圖17示出了式(I)化合物2-羥乙磺酸鹽晶型I的XRPD圖。圖18示出了式(I)化合物苯甲酸鹽晶型I的XRPD圖。圖19示出了式(I)化合物對甲苯磺酸鹽晶型I的XRPD圖。圖20示出了式(I)化合物氫溴酸鹽晶型I的XRPD圖。圖21為游離鹼晶型A的穩定性分析。圖22為酒石酸鹽晶型I的穩定性分析。圖23為酒石酸鹽晶型III的穩定性分析。圖24為游離鹼晶型A的的壓力條件穩定性XRPD圖。圖25為酒石酸鹽晶型I的的壓力條件穩定性XRPD圖。圖26為酒石酸鹽晶型III的壓力條件穩定性XRPD圖。圖27為游離鹼晶型A的的研磨條件穩定性XRPD圖。圖28為酒石酸鹽晶型I的研磨條件穩定性XRPD圖。圖29為酒石酸鹽晶型III的的研磨條件穩定性XRPD圖。圖30為室溫下酒石酸鹽I 和酒石酸鹽 III 的懸浮競爭實驗分析。圖31為50℃下酒石酸鹽I 和酒石酸鹽 III 的懸浮競爭實驗分析。

Claims

一種固體形式，包括式(I)的化合物或其鹽、或其溶劑化物、或其鹽的溶劑物、或其混合物的固體形式：
(I)。
如請求項1所述的固體形式，其為晶型。
如請求項1或2所述的固體形式，其為式(I)化合物的游離鹼。
如請求項3所述的固體形式，其為式(I)化合物游離鹼的晶型A。
如請求項4所述的固體形式，其具有X射線粉末衍射（XRPD）包括位於10.979、19.26、21.581和24.801度2θ的峰。
如請求項4所述的固體形式，其具有X射線粉末衍射（XRPD）包括位於4.781、10.979、19.26、21.581、22.26和24.801度2θ的峰。
如請求項4所述的固體形式，其具有X射線粉末衍射（XRPD）包括位於4.781、9.58、10.979、11.459、14.678、17.402、19.26、21.581、22.26、22.54、24.801和29.219度2θ的峰。
如請求項4所述的固體形式，其具有X射線粉末衍射（XRPD）包括位於4.781、7.361、7.619、9.58、10.54、10.979、11.459、12.34、12.96、13.278、14.678、17.402、18.54、19.26、19.918、21.581、22.26、22.54、23.521、24.217、24.801、25.181和29.219度2θ的峰。
如請求項5所述的固體形式，其具有基本上如圖1所示的XRPD譜圖。
如請求項1或2所述的固體形式，其為式(I)化合物酒石酸鹽。
如請求項10所述的固體形式，其為式(I)化合物酒石酸鹽晶型I。
如請求項10所述的固體形式，其具有X射線粉末衍射（XRPD)包括位於10.34、17.981、18.281和21.901度2θ的峰。
如請求項10所述的固體形式，其具有X射線粉末衍射（XRPD)包括位於4.627、10.34、17.981、18.281、21.901和23.121度2θ的峰。
如請求項10所述的固體形式，其具有X射線粉末衍射（XRPD)包括位於4.627、10.34、13.019、17.981、18.281、21.2、21.901、23.121、27.299、27.541和29.879度2θ的峰。
如請求項10所述的固體形式，其具有X射線粉末衍射（XRPD)包括位於4.627、10.34、13.019、15.76、16.54、17.159、17.981、18.281、20.538、21.2、21.901、23.121、24.721、25.659、27.299、27.541、29.879、32.277和41.821度2θ的峰。
如請求項10所述的固體形式，其具有基本上如圖3所示的XRPD譜圖。
如請求項1或2所述的固體形式，其為式(I)化合物磷酸鹽。
如請求項17所述的固體形式，其為式(I)化合物磷酸鹽晶型I。
如請求項18所述的固體形式，其具有X射線粉末衍射（XRPD)包括位於13.76、19.08、20.581和22.319度2θ的峰。
如請求項18所述的固體形式，其具有X射線粉末衍射（XRPD)包括位於13.76、15.941、19.08、20.581、22.319和24.642度2θ的峰。
如請求項18所述的固體形式，其具有X射線粉末衍射（XRPD)包括位於13.76、14.52、15.941、19.08、20.581、22.319、23.381、23.818、24.642和28.219度2θ的峰。
如請求項18所述的固體形式，其具有X射線粉末衍射（XRPD)包括位於9.121、10.082、12.6、13.76、14.52、15.941、18.581、19.08、19.781、20.581、22.319、23.381、23.818、24.642、25.66、26.537、28.219、29.419和33.98度2θ的峰。
如請求項18所述的固體形式，其具有基本上如圖10所示的XRPD譜圖。
如請求項1或2所述的固體形式，其為式(I)化合物馬來酸鹽。
如請求項24所述的固體形式，其為式(I)化合物馬來酸鹽晶型I。
如請求項25所述的固體形式，其具有X射線粉末衍射（XRPD)包括位於18.459、20.237、22.185和24.12度2θ的峰。
如請求項25所述的固體形式，其具有X射線粉末衍射（XRPD)包括位於10.32、15.998、18.459、20.237、22.185和24.12度2θ的峰。
如請求項25所述的固體形式，其具有X射線粉末衍射（XRPD)包括位於6.801、10.32、15.998、18.459、19.761、20.237、22.185、24.12、25.599和35.258度2θ的峰。
如請求項25所述的固體形式，其具有X射線粉末衍射（XRPD)包括位於6.801、9.575、10.32、13.258、13.662、15.041、15.998、18.459、19.761、20.237、20.781、21.498、21.78、22.185、24.12、25.599、27.062、28.203和35.258度2θ的峰。
如請求項25所述的固體形式，其具有基本上如圖12所示的XRPD譜圖。
如請求項1或2所述的固體形式，其為式(I)化合物苯甲酸酸鹽。
如請求項31所述的固體形式，其為式(I)化合物苯甲酸鹽晶型I。
如請求項32所述的固體形式，其具有X射線粉末衍射（XRPD)包括位於6.639、8.461、20.16和21.699度2θ的峰。
如請求項32所述的固體形式，其具有X射線粉末衍射（XRPD)包括位於6.639、8.461、12.119、14.52、20.16和21.699度2θ的峰。
如請求項32所述的固體形式，其具有X射線粉末衍射（XRPD)包括位於3.981、6.639、8.461、12.119、14.52、15.441、20.16、20.639、21.699和24.659度2θ的峰。
如請求項32所述的固體形式，其具有X射線粉末衍射（XRPD)包括位於3.981、6.639、8.461、9.6、12.119、12.602、14.52、15.441、16.882、18.12、18.941、20.16、20.639、21.699、23.378、23.719、24.659、28.418和29.259度2θ的峰。
如請求項32所述的固體形式，其具有基本上如圖18所示的XRPD譜圖。
一種式(I)化合物的酒石酸鹽，
(I)。
如請求項38所述的固體形式，其為式(I)化合物酒石酸鹽晶型I。
如請求項38所述的固體形式，其具有X射線粉末衍射（XRPD)包括位於10.34、17.981、18.281和21.901度2θ的峰。
如請求項38所述的固體形式，其具有X射線粉末衍射（XRPD)包括位於4.627、10.34、17.981、18.281、21.901和23.121度2θ的峰。
如請求項38所述的固體形式，其具有X射線粉末衍射（XRPD)包括位於4.627、10.34、13.019、17.981、18.281、21.2、21.901、23.121、27.299、27.541和29.879度2θ的峰。
如請求項38所述的固體形式，其具有X射線粉末衍射（XRPD)包括位於4.627、10.34、13.019、15.76、16.54、17.159、17.981、18.281、20.538、21.2、21.901、23.121、24.721、25.659、27.299、27.541、29.879、32.277和41.821度2θ的峰。
如請求項38所述的固體形式，其具有基本上如圖3所示的XRPD譜圖。
一種藥物組合物，其含有請求項1至44中任一項所述的固體形式。
一種請求項1至44中任一項所述的固體形式或請求項45所述的藥物組合物在用作FAK抑制劑中的用途。
一種請求項1至44中任一項所述的固體形式或請求項45所述的藥物組合物在製備用於治療下列疾病藥物中的用途：霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肺癌、肝癌、膽管癌、骨髓增生異常綜合征、白血病、甲狀腺癌、神經膠質瘤、結腸癌、直腸癌、結直腸癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、肉瘤、神經母細胞瘤、腎細胞癌、頭頸部癌、胃癌、食管癌、胃食管結合部癌、胸腺癌、胰腺癌、子宮癌、睾丸癌、黑色素瘤、皮膚癌、間皮瘤、胸腺瘤、生殖細胞癌、膠質母細胞瘤、鼻咽癌、口咽癌、或喉癌；尤其是非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結直腸癌、胰腺癌、白血病、膀胱癌、宮頸癌、膽管癌、食道癌、胃癌、膠質母細胞瘤、肝癌、黑色素瘤、間皮瘤、卵巢癌、前列腺癌、腎癌、肉瘤、甲狀腺癌、睾丸癌、胸腺瘤、或子宮癌。