CN104402836B - 5-氮杂胞嘧啶的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种5-氮杂胞嘧啶的制备方法，甲酸先与部分双氰胺于50～60℃反应，待反应平稳后分批加入余下的双氰胺，于50～60℃保温反应4小时，接着升温到100～110℃反应1小时，然后分2次加入醋酐，升温回流反应2小时，降温至60～70℃后加入乙醇，继续降温至室温，过滤5-氮杂胞嘧啶粗品，再用乙酸乙酯和乙醇的混合液，过滤，烘干，得5-氮杂胞嘧啶成品。本发明的有益效果是：制备得到的5-氮杂胞嘧啶HPLC纯度在98.5％以上，其中杂质1含量小于0.5％，杂质2含量小于0.1％，工艺安全好，无工艺废水，适合于大规模工业化生产。

Description

5-氮杂胞嘧啶的制备方法
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种5-氮杂胞嘧啶的制备方法。
背景技术
核苷类药物在体内可以干扰或直接作用于核酸的代谢过程，阻断蛋白质、核酸的合成，因而这类化合物在抗病毒和抗肿瘤领域中具有非常明显的优势，已引起全球化学家和药物学家们的广泛关注，近十几年来这方面的研发速度非常快，是人类流行病(如艾滋病、乙型肝炎、流感)治疗的首选药物之一。核苷类化合物的共同结构特点是由糖基和碱基构成，对核苷的结构进行修饰或者改造就可能获得新的抗病毒、抗肿瘤药物。其中核苷的碱基部分主要包括嘌呤和嘧啶，碱基改造是研究和筛选药物的一条优质途径。5-氮杂胞嘧啶是经过结构改造的嘧啶类碱基，为目前已上市的核苷类抗肿瘤药物地西他滨、阿扎胞苷的关键中间体。
5-氮杂胞嘧啶的合成按起始原料的不同可分为两种,其中以脒基脲和原甲酸三乙酯为原料，在N,N-二甲基甲酰胺中回流反应得到5-氮杂胞嘧啶，因其收率低于30％，工业生产上较少应用；以双氰胺和甲酸为原料，是目前广泛采用的5-氮杂胞嘧啶制备路线，反应方程式如下：
由于双氰胺在较高的温度时会与水反应生成尿素，尿素与双氰胺反应生成中间态化合物M，然后分别经脱氨反应生成三聚氰酸二酰胺(杂质1)、经脱水反应生成三聚氰胺(杂质2)，反应方程式如下：
由于杂质1和杂质2的结构与5-氮杂胞嘧啶非常相似，在用高效液相色谱(HPLC)进行纯度分析时对洗脱剂有特殊要求，单纯用乙腈-水或者甲醇-水为流动相无法将这两个杂质分离出来，会造成测试纯度较实际偏高。目前国内生产的5-氮杂胞嘧啶实际纯度大多在96％左右。应用此种纯度的5-氮杂胞嘧啶为中间体制备地西他滨和阿扎胞苷，都需要经过多次精制产品质量才能合格，致使最终产品原料成本上升。
另外，由于上述反应放热剧烈，一次性投入全部物料后升温反应会带来非常大的安全隐患，不宜在工业上应用；采用分批加料，然后直接升温到回流反应，能够部分解决安全问题，但不能降低杂质1和杂质2的生成几率，需多次精制5-氮杂胞嘧啶的纯度才能达到98％以上。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：基于上述问题，本发明提供一种5-氮杂胞嘧啶的制备方法，以双氰胺和甲酸为原料，通过采用降低反应温度、分批加料的方式降低了杂质1和杂质2的生成几率，同时通过采用与众不同的后处理方式，制备得到了高品质的5-氮杂胞嘧啶。
按本发明方法制备得到的5-氮杂胞嘧啶采用高效液相色谱分析，应用HP-SCX柱(150mm×4.6mm，5μm)或类似色谱柱，紫外检测器，检测波长240nm，以0.2mol/L的甲酸铵溶液(用甲酸调pH至4.60)为流动相，流速0.6ml/min，理论板数按主峰计算不低于2000，杂质1的相对保留时间约为2.13，杂质2的相对保留时间约为2.90，为制备高纯度的5-氮杂胞嘧啶提供了支持。
本发明解决其技术问题所采用的一个技术方案是：一种5-氮杂胞嘧啶的制备方法，包括以下步骤：
(1)将1.4倍于双氰胺质量的甲酸投入反应釜中，先加入双氰胺质量的20～30％，控制反应温度≤60℃，待反应温度不再上升时，分批慢慢加入余下的双氰胺，控制反应温度≤60℃，50～60℃搅拌反应3.5～4.5小时；
(2)升温至90～120℃，保温反应30～90分钟；
(3)先慢慢加入1.2～1.3倍于双氰胺质量的醋酐，100～110℃搅拌30～60分钟，再慢慢加入0.9～1.0倍于双氰胺质量的醋酐，升温到回流，保持回流反应2小时；
(4)降温至60～70℃，加入1.0～1.5倍于双氰胺质量的乙醇，降温至室温，过滤；
(5)将步骤(4)得到的滤饼投入反应釜，分别加入4.5～5.0倍于双氰胺质量的乙酸乙酯和0.9～1.0倍于双氰胺质量的乙醇，升温至65～75℃，搅拌45～75分钟；
(6)趁热过滤，烘干，得5-氮杂胞嘧啶，5-氮杂胞嘧啶的HPLC纯度大于98.5％，杂质1含量小于0.5％，杂质2含量小于0.1％。
进一步地，步骤(1)中先加入双氰胺的量为双氰胺质量的25％，分批慢慢加入余下双氰胺时的温度为50～60℃，搅拌反应为4小时。
进一步地，步骤(2)中升温温度为100～110℃，保温反应60分钟。
进一步地，步骤(3)中醋酐的总用量为双氰胺质量的2.2倍，搅拌时间为45分钟。
进一步地，步骤(4)中乙醇的用量为双氰胺质量的1.2倍。
进一步地，步骤(5)中乙酸乙酯的用量为双氰胺质量的4.8倍，乙醇的用量为双氰胺质量的0.96倍。
本发明的有益效果是：制备得到的5-氮杂胞嘧啶HPLC纯度在98.5％以上，其中杂质1含量小于0.5％，杂质2含量小于0.1％，工艺安全好，无工艺废水，适合于大规模工业化生产。
具体实施方式
现在结合具体实施例对本发明作进一步说明，以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
将140公斤甲酸投入反应釜中，开启搅拌，投入25公斤双氰胺，反应温度会自行逐渐上升，控制温度在60℃以下，待反应温度不再上升后分批将余下的75公斤双氰胺在4～5小时内加入反应釜，控制温度在50～60℃搅拌反应4小时；然后停止温度控制措施，反应温度自行缓慢上升，温度升至100～110℃保温1小时。
将醋酐120公斤滴入反应釜，滴加过程中保持温度在100～110℃，滴完后，在此温度下搅拌45分钟；再次滴加醋酐100公斤，滴完后，升温至回流，保持回流反应2小时。
回流结束后，搅拌降温至60～70℃，加入乙醇120公斤，并继续降温至室温。过滤，滤饼投入反应釜，加入480公斤醋酸乙酯和96公斤乙醇，加热至65～75℃，搅拌1小时后趁热过滤，滤饼烘干，可得5-氮杂胞嘧啶74公斤，HPLC纯度98.9％，杂质1含量0.34％，杂质2含量0.06％。
实施例2
将140公斤甲酸投入反应釜中，开启搅拌，投入25公斤双氰胺，反应温度会自行逐渐上升，控制温度在60℃以下，待反应温度不再上升后分批将余下的75公斤双氰胺在4～5小时内加入反应釜，控制温度在50～60℃搅拌反应4小时；然后停止温度控制措施，反应温度自行缓慢上升，温度升至110～120℃保温1.5小时。
将醋酐120公斤滴入反应釜，滴加过程中保持温度在100～110℃，滴完后，在此温度下搅拌45分钟；再次滴加醋酐100公斤，滴完后，升温至回流，保持回流反应2小时。
回流结束后，搅拌降温至60～70℃，加入乙醇120公斤，并继续降温至室温。过滤，滤饼投入反应釜，加入480公斤醋酸乙酯和96公斤乙醇，加热至65～75℃，搅拌1小时后趁热过滤，滤饼烘干，可得5-氮杂胞嘧啶77公斤，HPLC纯度98.6％，杂质1含量0.46％，杂质2含量0.08％。

Claims (6)

1.一种5-氮杂胞嘧啶的制备方法，其特征是：包括以下步骤：
(1)将1.4倍于双氰胺质量的甲酸投入反应釜中，先加入双氰胺质量的20～30％，控制反应温度≤60℃，待反应温度不再上升时，分批慢慢加入余下的双氰胺，控制反应温度≤60℃，50～60℃搅拌反应3.5～4.5小时；
(2)升温至90～120℃，保温反应30～90分钟；
(3)先慢慢加入1.2～1.3倍于双氰胺质量的醋酐，100～110℃搅拌30～60分钟，再慢慢加入0.9～1.0倍于双氰胺质量的醋酐，升温到回流，保持回流反应2小时；
(4)降温至60～70℃，加入1.0～1.5倍于双氰胺质量的乙醇，降温至室温，过滤；
(5)将步骤(4)得到的滤饼投入反应釜，分别加入4.5～5.0倍于双氰胺质量的乙酸乙酯和0.9～1.0倍于双氰胺质量的乙醇，升温至65～75℃，搅拌45～75分钟；
(6)趁热过滤，烘干，得5-氮杂胞嘧啶，5-氮杂胞嘧啶的HPLC纯度大于98.5％，三聚氰酸二酰胺含量小于0.5％，三聚氰胺含量小于0.1％。
2.根据权利要求1所述的5-氮杂胞嘧啶的制备方法，其特征是：所述的步骤(1)中先加入双氰胺的量为双氰胺质量的25％，分批慢慢加入余下双氰胺时的温度为50～60℃，搅拌反应为4小时。
3.根据权利要求1所述的5-氮杂胞嘧啶的制备方法，其特征是：所述的步骤(2)中升温温度为100～110℃，保温反应60分钟。
4.根据权利要求1所述的5-氮杂胞嘧啶的制备方法，其特征是：所述的步骤(3)中醋酐的总用量为双氰胺质量的2.2倍，搅拌时间为45分钟。
5.根据权利要求1所述的5-氮杂胞嘧啶的制备方法，其特征是：所述的步骤(4)中乙醇的用量为双氰胺质量的1.2倍。
6.根据权利要求1所述的5-氮杂胞嘧啶的制备方法，其特征是：所述的步骤(5)中乙酸乙酯的用量为双氰胺质量的4.8倍，乙醇的用量为双氰胺质量的0.96倍。
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