CN104398537A - 一种口腔益生菌组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种口腔益生菌组合物，其中含有唾液链球菌K12（StreptococcussalivariusK12），以及中药提取物有效成分丁香酚、茶多酚、甘草酸、薄荷脑、玄参总苷、猴头菇多糖、茯苓多糖、乌梅水提取物、葛根异黄酮中的一种或几种。该组合物可以调整口腔菌群平衡、清洁口腔、改善口气，还具有消炎和缓解咽喉肿痛的功效。

Description

一种口腔益生菌组合物
技术领域
本发明属于生物医药领域，特别涉及一种含有口腔益生菌唾液链球菌K12（Streptococcus salivarius K12）和中药提取物有效成分的组合物。
背景技术
在此处键入技术领域描述段落。本发明所采用的唾液链球菌K12（Streptococcus salivarius K12）是保存在美国模式菌种收集中心的唾液链球菌（Streptococcus salivarius Andrewes and Horder）的生物学纯培养物，序号为ATCC Number :BAA1024。
益生菌是有益于宿主的有活性的微生物，其主要存在于宿主的胃肠道内、口腔内和生殖系统内，能够改善宿主体内的微生态环境，从而促进宿主的身体健康。世界卫生组织将益生菌定义为，适当地摄取后能够对机体产生有益作用的微生物。益生菌的概念最早来源于希腊，意思是“对生命有益”（for life）。目前益生菌被广泛的应用在医疗、食品、农业以及饲料中。益生菌制品为含有益生菌的制品，传统的益生菌产品主要是酸奶、奶酪等。
中国人已普遍接受益生菌的保健理念，益生菌类的食品和保健品具有广阔的市场。目前国内对益生菌的研发主要集中在调整肠道菌群平衡、改善肠胃道消化功能，常用的益生菌包括乳酸杆菌、双歧杆菌等。
口腔是消化道的起始端，最先接触到益生菌并且也有其特有的生态系统，近年来越来越多的研究关注益生菌对口腔菌群平衡的作用。现代人生活压力大，饮食没有规律，咽喉肿痛、口苦、口臭异味的人不在少数。口腔益生菌产品的研发具有重要意义和市场价值，但国内对口腔益生菌的食品和保健品研发很少。
Streptococcus salivarius K12（唾液链球菌K12）是口腔益生菌，能有效地防止咽喉感染和口臭。口臭主要由口腔内细菌，尤其是由聚集在舌后1/3 的革兰阴性厌氧菌发酵产生的挥发性硫化物所引起。S.salivarius K12 产生的细菌素唾液素A和唾液素B能有效抑制产臭菌，减少产臭菌数量，并对链球菌性咽峡炎的病原菌-酿脓链球菌有较强的抑制作用。唾液链球菌K12 对人体免疫系统的影响的研究表明：唾液链球菌K12 能降低IL－8 的分泌水平，调控抗菌肽LL－37 的表达和细胞内的代谢平衡，从而达到抑制口臭的功效。国际市场的口腔益生菌产品主要采用该菌株，其安全性和有效性已充分验证。
中国医药学已有数千年的历史，是中国人民长期同疾病作斗争的极为丰富的经验总结，丁香、茶叶、猴头菇、玄参、甘草和薄荷等很多中草药具有抑菌、消炎、除口臭等疗效，不但经受住了长期医疗实践的检验，而且也已被现代科学研究所证实。
发明内容
本发明旨在提供一种口腔益生菌组合物，其中含有唾液链球菌K12，还含有中药提取物的有效成分，不仅可以调整口腔菌群平衡、清洁口腔、改善口气，还具有消炎和缓解咽喉肿痛的功效。
本发明的组合物中所含有的中药提取物的有效成分，可以为丁香酚、茶多酚、甘草酸、薄荷脑、玄参总苷、猴头菇多糖、茯苓多糖、乌梅水提取物、葛根异黄酮中的一种或几种。本发明的口腔益生菌组合物中，菌粉与中药提取物的有效成分的重量比范围为：99.99:0.01~95:5（W/W）。
中药提取物通常具有抑菌作用，与唾液链球菌K12组合会抑制唾液链球菌的生长，对组合物稳定性造成不良影响。因此，发明人经过筛选选择出前述的中药提取物有效成分与唾液链球菌K12形成组合物，研究发现未对唾液链球菌的生长造成干扰。
体外测定提取物对唾液链球菌K12生长干扰试验：
1.将唾液链球菌K12接种至MRS液体培养基，37℃培养24小时后，十倍系列稀释至20~200cfu/ml；
2.取上述各中药提取物的有效成分经适宜方法溶解后，加入融化并恒温至50℃的MRS固体培养基中，使MRS培养基中中药提取物的有效成分含量为5%（10mg/ml）；
3.取制备的唾液链球菌K12悬液1ml加入9cm平皿，分别加入恒温至45℃的含植物提取物MRS培养基20ml，立即混匀，每一提取物平行测定2块平皿，同时以不加提取物的MRS培养基作为生长对照，置于37℃下在含有5%CO2的培养箱中倒置培养；
4.培养48~72小时后取出计数，以2块平行皿的平均值计算唾液链球菌K12在各植物提取物中的回收率，
回收率%= （各提取物组的平均菌落数/生长对照组平均菌落数）×100%                    
5.回收率测定结果
分组 平均菌落数 回收率
生长对照 115.5 100%
唾液链球菌+丁香酚 102.5 88.7%
唾液链球菌+茶多酚 121.0 104.8%
唾液链球菌+甘草酸 93.5 81.0%
唾液链球菌+薄荷脑 96.0 83.1%
唾液链球菌+玄参总苷 134.5 116.5%
唾液链球菌+猴头菇多糖 121.5 105.2%
唾液链球菌+茯苓多糖 113.5 98.3%
唾液链球菌+乌梅水提取物 104.0 90.0%
唾液链球菌+葛根异黄酮 112.0 97.0%
回收率测定结果在81.0%~116.5%之间，小于微生物计数操作的误差范围，检测结果清楚地表明，各组提取物在最高5%的浓度时，对唾液链球菌K12的生长无干扰。
本发明中的口腔益生菌组合物可以调节口腔菌群平衡，还可以抑制幽门螺杆菌。
（一）该组合物对龋齿主要致病菌口腔变异链球菌的体外抑菌活性：
选择变异链球菌ATCC25175作为检测菌株，接种变异链球菌于TPY液体培养基，37℃厌氧（80%N2，10%H2，10%CO2）培养24小时，稀释培养物至5×105~5×106cfu/ml；
接种唾液链球菌K12于MRS液体培养基，37℃（5%CO2）培养24小时，离心收集菌体用PBS缓冲液（PH7.0）稀释至109cfu/ml，超声破壁，除去活菌，保留活性蛋白；
取唾液链球菌破壁液及中药提取物的有效成分，2倍系列稀释（1:1,1:2,1:4,1:8,1:16,1:32），同时将破壁液与提取物按99:1组合后2倍系列稀释（1:1,1:2,1:4,1:8,1:16,1:32），均作为样品液；取TPY液体培养基0.8ml加入96孔板，另加入各组系列稀释的样品液0.1ml，加入变异链球菌悬液0.1ml；37℃厌氧（80%N2，10%H2,10%CO2）培养24小时；
肉眼观察TPY培养基生长状况，以肉眼未见生长的最低稀释浓度为最低抑菌浓度（MIC）；
MIC测量结果显示，唾液链球菌K12与茶多酚、甘草酸、乌梅水提取物联用，对变异链球菌的最低抑菌浓度降低了4倍，与丁香酚、薄荷脑联用，最低抑菌浓度降低了2倍，MIC结果见下表：
分组 MIC 分组 MIC
唾液链球菌破壁液 1:4 唾液链球菌破壁液+玄参总苷 1:4
唾液链球菌破壁液+丁香酚 1:8 唾液链球菌破壁液+猴头菇多糖 1:4
唾液链球菌破壁液+茶多酚 1:16 唾液链球菌破壁液+茯苓多糖 1:4
唾液链球菌破壁液+甘草酸 1:16 唾液链球菌破壁液+乌梅水提取物 1:16
唾液链球菌破壁液+薄荷脑 1:8 唾液链球菌破壁液+葛根异黄酮 1:4
（二）组合物对胃幽门螺杆菌的体外抑菌活性
接种幽门螺杆菌于幽门螺杆菌液体培养基，37℃微需氧（5%O2，85%H2，10%CO2）培养48小时，稀释培养物至5×105~5×106cfu/ml；
接种唾液链球菌K12于MRS液体培养基，37℃（5%CO2）培养24小时，离心收集菌体用PBS缓冲液（pH7.0）稀释至109cfu/ml，超声破壁，除去活菌，保留活性蛋白；
取唾液链球菌K12破壁液及中药提取物的有效成分，2倍系列稀释（1:1，1:2，1:4，1:8，1:16，1:32），同时将破壁液与提取物按99:1组合后2倍系列稀释（1:1，1:2，1:4，1:8，1:16，1:32），均作为样品液；
取幽门螺杆菌液体培养基0.8ml加入96孔板，另加入各组系列稀释的样品液0.1ml，加入幽门螺杆菌悬液0.1ml；
37℃厌氧（5%O2，85%H2，10%CO2）培养24小时；
肉眼观察幽门螺杆菌液体培养基生长状况，以肉眼未见生长的最低稀释浓度为最低抑菌浓度（MIC）；
MIC测量结果显示，唾液链球菌K12与丁香酚、甘草酸、薄荷脑、玄参总苷联用，对幽门螺杆菌的最低抑菌浓度降低了8倍，与茶多酚、乌梅水提取物联用，最低抑菌浓度降低了4倍，MIC结果见下表：
分组 MIC 分组 MIC
唾液链球菌破壁液 1:1 唾液链球菌破壁液+玄参总苷 1:8
唾液链球菌破壁液+丁香酚 1:8 唾液链球菌破壁液+猴头菇多糖 1:2
唾液链球菌破壁液+茶多酚 1:4 唾液链球菌破壁液+茯苓多糖 1:1
唾液链球菌破壁液+甘草酸 1:8 唾液链球菌破壁液+乌梅水提取物 1:4
唾液链球菌破壁液+薄荷脑 1:8 唾液链球菌破壁液+葛根异黄酮 1:1
本发明提供了上述益生菌的培养方法。经筛选优化后确立了唾液链球菌k12的培养条件，固体培养的最优条件是采用MRS培养基，37℃下在含有5%的CO2的培养箱中倒置培养；液体培养条件为：按照乳糖7g，蔗糖3.5g，葡萄糖3.5g，胰蛋白胨14g，大豆蛋白胨7g，酵母提取物7g，磷酸氢二钾/磷酸二氢钾0.02mol/L，硫酸镁200mg/L，硫酸锰100mg/L，氯化钙60mg/L，VitB1 10mg/L，蒸馏水1L的比例配制液体培养基，调节pH为7.2，37℃下在含有5%的CO2的培养箱中静置培养，培养12小时左右收集菌体，离心、洗涤、冻干。
本发明还提供了口腔益生菌组合物制备的固体制剂，其含有口腔益生菌组合物，还含有质量分数为40%~70%的填充剂、0.5%~5%的助流剂、0.5%~5%的润滑剂、1%~10%的矫味剂。所述的填充剂为木糖醇、甘露醇、微晶纤维素中的一种或几种。所述的助流剂为二氧化硅。所述的润滑剂为植物硬脂酸。所述的矫味剂为食用香精。
本发明还提供了口腔益生菌组合物固体制剂的制备方法，如下步骤：制粒，将菌粉、中药提取物有效成分、填充剂加入湿法制粒机中混合2~8分钟，加入适量纯化水，制粒时间2~10分钟， 8mm×8mm孔径筛网湿整粒；干燥，40~60℃鼓风干燥，测定水份<5%；整粒机整粒；总混，向料斗内加入干颗粒、助流剂、润滑剂、矫味剂进行总混，混合时间5~10分钟；压片，将总混后的物料压片，控制硬度范围10~15kg。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。
实施例1
1.1 唾液链球菌K12菌粉的制备
唾液链球菌K12固体培养采用MRS培养基：酪蛋白胨2g，牛肉膏2g，酵母膏1g，葡萄糖1g，乙酸钠1g，柠檬酸二胺0.4g，吐温-80 0.2g，磷酸氢二钾0.4g，硫酸镁0.04g，硫酸锰0.001g，碳酸钙4g，琼脂3g，蒸馏水200ml，pH7.2，培养条件为37℃下在含有5%的CO2的培养箱中培养。
唾液链球菌K12菌株的液体培养，按照乳糖7g，蔗糖3.5g，葡萄糖3.5g，胰蛋白胨14g，大豆蛋白胨7g，酵母提取物7g，磷酸氢二钾/磷酸二氢钾0.02mol/L，硫酸镁200mg/L，硫酸锰100mg/L，氯化钙60mg/L，VitB1 10mg/L，蒸馏水1L的比例配制液体培养基，调节pH为7.2，37℃下在含有5%的CO2的培养箱中静置培养。菌株在液体培养12小时，收集菌体，离心、洗涤。以10%的脱脂乳、1.5%的谷氨酸钠、3%的甘油配制为冻干保护剂，冻干。
1.2 组合物口含片的制备
按口含片中的质量百分比终浓度，加入中药提取物的有效成分茶多酚0.1%~0.5%；加入木糖醇1%~9%、0.1%~1%硬脂酸镁。压制成口腔益生菌口含片。
 
实施例2
2.1 唾液链球菌K12菌粉的制备
唾液链球菌固体培养，采用牛肉膏4g，蛋白胨2g，淀粉4g，琼脂3g，蒸馏水200mL的比例进行配制，pH为7.2，培养条件为37℃，在含有5%的CO2的培养箱中培养。
2.2 组合物口含片的制备
按口含片中的质量百分比终浓度，加入中药提取物，茶多酚0.1~0.5%，甘草酸0.1~1.0%，薄荷脑0.1~1.0%，丁香酚0.01~0.10%；加入木糖醇1%~9%、0.1%~1%硬脂酸镁。压制成口腔益生菌口含片。
唾液链球菌K12菌株的液体培养，按照乳糖7g，蔗糖3.5g，葡萄糖3.5g，胰蛋白胨14g，大豆蛋白胨7g，酵母提取物7g，磷酸氢二钾/磷酸二氢钾0.02mol/L，硫酸镁200mg/L，硫酸锰100mg/L，氯化钙60mg/L，VitB1 10mg/L，蒸馏水1L的比例配制液体培养基，调节pH为7.2，37℃下在含有5%的CO2的培养箱中静置培养。菌株在液体培养12小时，收集菌体，离心、洗涤。以10%的脱脂乳、1.5%的谷氨酸钠、3%的甘油配制为冻干保护剂，冻干。
实施例3
组合物片剂的制备
处方：
3.1 制粒
3.1.1干混：将处方量的唾液链球菌K12菌粉、植物提取物、木糖醇、微晶纤维素加入湿法制粒机内，在搅拌速度150r/min、制粒转速1500r/min下混合5min。
3.1.2 制粒：在混合转速为200r/min、制粒转速1500r/min下加入适量的纯化水，制粒时间为3min～4min。观察颗粒成形情况，适时停机。
3.1.3湿整粒
选用8mm×8mm孔径筛网进行湿整粒。
3.2 干燥
干燥终点物料温度50℃后测定水分，如水分＜2.0%，烘干结束，否则继续烘干。
3.3 整粒-卸料
整粒机筛网孔径为Φ1.2mm。
3.4总混
在料斗内加入干颗粒、处方量的二氧化硅、植物硬脂酸和食用香精，设置混合转速为15r/min、混合时间为8min，进行总混。
3.5 中间体控制
合格标准：水分：2.0%以下；
3.6 压片
按500mg/片进行压片，硬度控制12~15kg。
3.7 包衣
14%（w/w）的包衣液，将片芯加入包衣锅内，包衣。片床温度：39℃～42℃。包衣增重应在2.0%~4.0%范围内。

Claims (11)

1.一种口腔益生菌组合物，其特征在于：其中含有唾液链球菌K12（Streptococcus salivarius K12），还含有中药提取物的有效成分。
2.根据权利要求1，其中所述的中药提取物的有效成分为丁香酚、茶多酚、甘草酸、薄荷脑、玄参总苷、猴头菇多糖、茯苓多糖、乌梅水提取物、葛根异黄酮中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的口腔益生菌组合物，其特征在于：组合物中菌粉与中药提取物的有效成分的重量比范围为：99.99:0.01~95:5（W/W）。
4.权利要求1所述的口腔益生菌组合物中唾液链球菌K12的培养方法，固体培养采用MRS培养基，37℃下在含有5%的CO2的培养箱中倒置培养；液体培养条件为：按照乳糖7g，蔗糖3.5g，葡萄糖3.5g，胰蛋白胨14g，大豆蛋白胨7g，酵母提取物7g，磷酸氢二钾/磷酸二氢钾0.02mol/L，硫酸镁200mg/L，硫酸锰100mg/L，氯化钙60mg/L，VitB1 10mg/L，蒸馏水1L的比例配制液体培养基，调节pH为7.2，37℃下在含有5%的CO2的培养箱中静置培养，培养12小时，收集菌体，离心、洗涤、冻干。
5.权利要求1所述的口腔益生菌组合物制备的固体制剂，其特征在于：含有口腔益生菌组合物，还含有质量分数为40%~70%的填充剂、0.5%~5%的助流剂、0.5%~5%的润滑剂、1%~10%的矫味剂。
6.根据权利要求5，所述的填充剂为木糖醇、甘露醇、微晶纤维素中的一种或几种。
7.根据权利要求5，所述的助流剂为二氧化硅。
8.根据权利要求5，所述的润滑剂为植物硬脂酸。
9.根据权利要求5，所述的矫味剂为食用香精。
10.权利要求5所述的固体制剂的制备方法，经过如下步骤：
制粒，将唾液链球菌K12菌粉、中药提取物有效成分、填充剂加入湿法制粒机中混合2~8分钟，加入适量纯化水，制粒时间2~10分钟， 8mm×8mm孔径筛网湿整粒；
干燥，40~60℃鼓风干燥，测定水份<5%；
整粒机整粒；
总混，向料斗内加入干颗粒、助流剂、润滑剂、矫味剂进行总混，混合时间5~10分钟；
压片，将总混后的物料压片，控制硬度范围10~15kg。
11.权利要求1至3中任一项所述的口腔益生菌组合物在口腔保健品领域的应用。
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