CN104387370A - 一种小分子酪氨酸激酶抑制剂的制备方法 - Google Patents

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张明会
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    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种小分子酪氨酸激酶抑制剂N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺的制备方法，其通过化合物II与N-甲基哌嗪反应制备得到；该方法具有反应条件温和、收率高、纯度好的优点，实现了产率和纯度的双重提升，能够更好地适用于规模化工业生产，具有实质性特点和显著的技术进步。

Description

一种小分子酪氨酸激酶抑制剂的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种小分子酪氨酸激酶抑制剂N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺的制备方法，该方法反应条件温和，收率高，纯度好，适合规模化工业生产。
背景技术
肿瘤是目前严重威胁人类健康和生命的重要疾病之一。传统的肿瘤治疗是通过发现肿瘤并破坏来实现的，现在随着对细胞信号传导途径研究的不断深入，人们对肿瘤细胞内部的癌基因及抗癌基因的作用了解的越来越深入，针对肿瘤的特异性分子靶点设计新的抗肿瘤药物越来越受到关注，成为研究的热点领域，而靶向抗肿瘤药物作为一种新的治疗方法也已经应用于临床，并在短短几年内得到了显著的进展。
近年来，人们致力于抑制细胞信号转导途径以开发新型靶点抗肿瘤药物。小分子酪氨酸激酶抑制剂作为新的靶向抗肿瘤药物，为肿瘤的治疗和预防打开了一扇新窗口，而且其副作用轻微，有良好的耐受性。WO2011153814公开了N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺化合物，其具有式I所示的化学结构，生物学试验数据表明该化合物有开发成抗肿瘤药物的潜力。但上述文献公开的制备方法收率低，成本高，周期长，且反应产物需要柱层析提纯。由于该化合物的溶解性较差，通过柱层析无法有效实现纯化和精制，而且柱层析会严重影响产品的规模化，不适合规模工业生产，仍需要对该化合物的制备工艺进行改进，以降低其生产成本，提高生产效率。
发明内容
本发明针对上述现有技术存在的缺陷提供一种操作简单、成本低，产率高、纯度好、适于规模化的合成N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(化合物I)的制备方法，该方法包括如下步骤：以化合物II为原料通过与N-甲基哌嗪反应得到化合物I：
其中，上述步骤的反应温度为50～100℃，优选50～90℃，更优选60～80℃；化合物II与N-甲基哌嗪的质量体积(g/ml)比为1：10～30,优选1：15～25，更优选1：20；
优选地，上述化合物II与N-甲基哌嗪的反应在选自如下的溶剂中进行：氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、1，2-二氯乙烷、乙腈，优选N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜。
更具体地，在本发明的一个优选实施例中，该步骤：将化合物II加入到N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入N-甲基哌嗪，60～90℃反应1～2h，降温至0～10℃后离心分离，干燥，得到化合物I。
在本发明的另外一个优选实施例中，该步骤：将化合物II加入到二甲基亚砜中，然后加入N-甲基哌嗪，60～75℃反应1～2h，降温至室温后离心分离，干燥，得到化合物I。
可选地，本发明所述的制备化合物I的方法，还包括用以制备化合物II的如下步骤：化合物III与丙烯酰卤化物反应得到化合物II：
其中，R选自氯、溴、碘，优选氯、溴，更优选氯；化合物III与丙烯酰卤化物的质量摩尔比(g/ml)为1：1～5，优选1：2～4，更优选1：3。
优选地，化合物III与丙烯酰卤化物的反应在选自如下的溶剂中进行：1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、氯仿、乙腈，优选1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃；反应温度为-10～20℃，优选-5～10℃，更优选0～5℃。
具体地，在本发明的一个优选实施例中，上述步骤为：将化合物III加入到1,4-二氧六环中，0～5℃下滴加丙烯酰氯，然后保温反应1～2h，然后向体系中加入纯化水，离心分离，干燥，得化合物II；
在本发明的另一个优选实施例中，上述步骤为：将化合物III加入到四氢呋喃中，0～10℃下滴加丙烯酰氯，然后保温反应1～2h，然后向体系中加入纯化水，离心分离，干燥，得化合物II；
更具体地，在本发明的一个优选技术方案中，本发明提供如下的合成N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(化合物I)的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将化合物III加入到四氢呋喃中，0～10℃下滴加丙烯酰氯，然后保温反应1～2h，然后向体系中加入纯化水，离心分离，干燥，得化合物II；
(2)将化合物II加入到二甲基亚砜中，然后加入N-甲基哌嗪，60～75℃反应1～2h，降温至室温后离心分离，干燥，得到化合物I。
本领域技术人员应当理解，本发明中式I所示的化合物与化合物I具有相同的含义，均指N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺，具有式I所示的化合物结构。
本发明中，如未作特殊说明，所述反应溶剂及相关试剂的用量为反应的常规用量，本领域的技术人员根据现有技术即可确定；本发明使用的试剂均为常规试剂，可以通过市场购买得到，所用起始原料和反应物均可以通过现有技术或公开的现有文献制备得到，例如本发明中的化合物III和II可以分别按照WO2011153814中实施例1、7制备得到，丙烯酰氯可以从上海江莱生物科技有限公司购买得到。
本发明提供的化合物I的制备方法采用与现有技术不同的原料和试剂，实现了产率和纯度的双重提升，为该制备工艺的规模化生产奠定了良好的基础，取得明显的技术进步，主要有以下几点：
(1)本制备方法收率可达到84％以上，相对于现有技术提高了近3倍，大大降低了生产成本，具有较高的原子利用率，符合经济和绿色化学的理念；
(2)本发明制备方法克服了现有技术需要柱层析的技术缺陷，能够更好地应用于规模化生产，有利于实现工艺的工业化；
(3)本发明制备方法得到的产品纯度好，HPLC纯度可达到99％以上，远远高于现有技术方法。
具体实施例
以下通过具体的实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为对本发明保护主题的任何限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术方案均属于本发明的范围。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所进行的操作是本领域常规的室温条件下进行，所述室温具有本领域公知的技术含义，一般是指20～35℃，优选20～30℃，更优选20～25℃。
实施例1、化合物II的制备
将2.72kg的化合物III加入到约80L的1,4-二氧六环中，于0～5℃滴加800ml的丙烯酰氯，然后保温0～5℃反应1h，然后向体系中加入约100L的纯化水，离心,干燥，得2.4kg的化合物VI，收率75％。
实施例2、化合物II的制备
将272g的化合物III加入到约6L的四氢呋喃中，于5～10℃滴加96ml的丙烯酰氯，然后保温5～10℃反应1h，然后向体系中加入约10L的纯化水，离心,干燥，得272g的化合物VI，收率78％。
实施例3、化合物II的制备
将272g的化合物III加入到约6L的乙腈中，于5～10℃滴加136ml的丙烯酰氯，然后保温0℃反应2h，然后向体系中加入约10L的纯化水，离心,干燥，得268g的化合物VI，收率80.8％。
实施例4化合物I的制备
将1.6kg的化合物II加入到8.2L的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，然后加入32.6L的N-甲基哌嗪，80℃反应1h，降温至0～5℃后，离心，50℃干燥得1.7kg的化合物I，收率80.0％，HPLC纯度99.6％。
实施例5化合物I的制备
将1.6kg的化合物II加入到8.2L的二甲基亚砜中，然后加入16L的N-甲基哌嗪，70℃反应1h，降温至0～5℃后，离心，50℃干燥得1.8kg的化合物I，收率84.7％，HPLC纯度99.3％。
实施例6化合物I的制备
将1.6kg的化合物II加入到8.2L的二甲基亚砜中，然后加入24L的N-甲基哌嗪，50℃反应4h，降温至0～5℃后，离心，50℃干燥得1.6kg的化合物I，收率75.4％，HPLC纯度99.5％。
对比试验
将5.48g的N-{5-[5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基}-3-溴-丙酰胺加入到40mlL的N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入8.5g(约9.4ml)的N-甲基哌嗪，50℃反应4h，加入到2000ml乙酸乙酯中，析出固体，过滤，洗涤，干燥，得到2.8g的化合物I，总体收率28.7％，HPLC纯度93.8％。

Claims (9)

1.一种式I所示化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：以化合物II为原料通过与N-甲基哌嗪反应得到化合物I：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应温度为50～100℃，优选50～90℃，更优选60～80℃。
3.根据权利要求1项所述的制备方法，其特征在于，化合物II与N-甲基哌嗪的质量体积(g/ml)比为1：10～30，优选1：15～25，更优选1：20。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物II与N-甲基哌嗪的反应在选自如下的溶剂中进行：氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、1，2-二氯乙烷、乙腈，优选N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜。
5.根据权利要求1～4任一项所述的制备方法，其特征在于，该方法还包括如下步骤：化合物III与丙烯酰卤化物反应得到化合物II，
其中，R选自氯、溴、碘，优选氯、溴，更优选氯。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，化合物III与丙烯酰卤化物的质量摩尔比(g/ml)为1：1～5，优选1：2～4，更优选1：3。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，化合物III与丙烯酰卤化物的反应在选自如下的溶剂中进行：1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、氯仿、乙腈，优选1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，该步骤的反应温度为-10～20℃，优选-5～10℃，更优选0～5℃。
9.一种制备N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亚)甲基)-2，4-二甲基-1氢-吡咯-3-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(即化合物I)的方法，该方法包括以下步骤：
(1)将化合物III加入到四氢呋喃中，0～10℃下滴加丙烯酰氯，然后保温反应1～2h，然后向体系中加入纯化水，离心分离，干燥，得化合物II；
(2)将化合物II加入到二甲基亚砜中，然后加入N-甲基哌嗪，60～75℃反应1～2h，降温至室温后离心分离，干燥，得到化合物I。
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