CN104356079A - β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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周宇波
马磊
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Abstract

本发明涉及一种β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物，其特征在于，具有式(I)的结构：其中，当m＝0时，R’＝H；当m＝1时，R’＝H或R’＝CH3；R为芳基、具有式(II)结构的基团或具有式(III)结构的基团：

Description

β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物合成领域，特别涉及环烯酮类NF-κB抑制剂类的合成，具体涉及一种β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物及其制备方法和应用。 
背景技术
核转录因子NF-κB(Nuclear factor-κB)是一类能识别并结合特异性DNA序列位点(GGRNNYYCC)的二聚体转录因子。NF-κB信号通路广泛参与多种生物学效应，如免疫反应，炎症反应，细胞凋亡等，是高等生物细胞中最重要的信号通路之一。越来越多的证据表明该信号通路调控着肿瘤的发生和发展。在恶性肿瘤细胞中NF-κB通常高表达，而且在包括实体瘤如乳腺癌，肝癌，头颈癌，肺癌，前列腺癌，卵巢癌和淋巴恶性肿瘤的不同类型肿瘤中NF-κB信号通路经常是持续激活状态。所以NF-κB信号通路也是极具前景的抗肿瘤靶点之一。 
而且NF-κB信号通路的持续激活与肿瘤细胞对放疗化疗诱导的凋亡抵抗成正相关。如胰岛癌细胞株Capan-1和A818-4较BxPC3和PT45-P1对常用化疗药物拓扑异构酶-II抑制剂依托泊甙(Etoposide)和多柔比星(doxorubicin)耐受，主要是由于Capan-1和A818-4细胞中的NF-κB信号通路处于持续激活状态。另一方面许多常用的化疗药物如多柔比星，依托泊甙，顺铂，长春碱，喜素碱，紫杉醇等单独使用还会激活NF-κB信号通路。所以NF-κB信号通路抑制剂与常用化疗药物联用会促进化疗药物的疗效，如蛋白酶体抑制剂PS34119，IκB-α磷酸化抑制剂BAY 11-7085以及NF-κB入核抑制剂SN-5012等。 
目前临床应用的抗肿瘤化疗药物一般毒性大，而且长期使用易产生耐药性。对人体会产生损害，所以一种不同于现有的抗肿瘤药物的、能够特异性地抑制NF-κB信号通路的活性、且毒性小的化合物是十分具有医疗前景的。 
发明内容
本发明的目的是为了克服上述现有技术中的缺点，提供一种不同于现有的抗肿瘤药物成分的、能够特异性地抑制NF-κB信号通路的活性、且毒性小的、和其他抗肿瘤药物合用 不产生耐药性的β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物及其制备方法和应用。 
为了实现上述目的，本发明一方面提供了一种β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物，其主要特点是，具有式(I)的结构： 
其中，当m＝0时，R’＝H；当m＝1时，R’＝H或R’＝CH3； 
R为芳基、具有式(II)结构的基团或具有式(III)结构的基团： 
较佳地，所述的具有式(II)结构的基团中，X为S、O、NH中的一种，Y为H或Cl。 
较佳地，所述的具有式(III)结构的基团中，X为芳基或烷基。 
较佳地，所述的R为取代的或未取代的1H-四氮唑、苯并噻唑、苯并噁唑或苯并咪唑。 
较佳地，所述的衍生物为式(1)结构的化合物： 
较佳地，所述的衍生物为式(2)结构的化合物： 
较佳地，所述的衍生物为式(3)结构的化合物： 
较佳地，所述的衍生物为式(4)结构的化合物： 
较佳地，所述的衍生物为式(5)结构的化合物： 
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较佳地，所述的衍生物为式(36)结构的化合物： 
较佳地，所述的衍生物为式(37)结构的化合物： 
较佳地，所述的衍生物为式(38)结构的化合物： 
本发明另一方面提供了上述的β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物的制备方法，其特点在于，所述的β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物采用唑类化合物与3-氯环己-2-烯酮、3-氯环戊-2-烯酮或3-氯-5,5-二甲基环己-2-烯酮在碱性条件下烃化后得到。 
较佳地，所述的唑类化合物为5-巯基四氮唑类、苯并噻唑类、苯并噁唑类或苯并咪唑类。 
更佳地，所述的5-巯基四氮唑类通过采用取代胺或未取代胺与二硫化碳反应生成异硫氰酸酯类，再将所述的异硫氰酸酯类与叠氮化钠缩合得到。 
较佳地，所述的3-氯环己-2-烯酮、3-氯环戊-2-烯酮或3-氯-5,5-二甲基环己-2-烯酮分别通过1,3-环己二酮或1,3-环戊二酮或5,5-二甲基-1,3-环己二酮卤化得到。 
本发明第三方面提供了上述的β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物在制备抗NF-κB信号通路药物中的应用。 
采用了本发明的α,β-环烯酮类NF-κB抑制剂，由于其为β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物，具有良好的特异的抑制NF-κB信号通路的活性，可用于与NF-κB信号通路相关疾病的治疗，具有良好的临床应用前途。进而可以开发为抗炎药物。而且通过初步药效学研究(体外抗肿瘤细胞测试)，结果显示这类化合物大多数具有较好的抗肿瘤细胞活性，可以进一步研制开发新型抗肿瘤药物。其制备方法简单，效果好，显示出较好的抑制NF-κB信号通路的活性，可用于与NF-κB信号通路相关的疾病，如肿瘤、炎症等的治疗，具有良好的开发前景。 
且本发明的β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物是新型结构的化合物，作用机理不同 于现有的抗肿瘤药物，而且该类化合物的毒性小。本发明化合物可用于与NF-κB信号通路相关疾病的治疗，与目前临床应用的抗肿瘤药物作用机理不同，与其他抗肿瘤药物合用不产生耐药性，具有良好的临床应用前途。 
具体实施方式
为了能够更清楚地理解本发明的技术内容，下面对本发明的具体实施方法作进一步说明。 
实施例1 
合成化合物1，5,5-二甲基-3-((1-苯基-1H-四氮唑-5-基)硫代)环己-2-烯酮，以苯胺为原料，与二硫化碳反应生成异硫氰酸苯酯，再和叠氮化钠缩合得到中间体1-苯基-5-巯基四氮唑。5,5-二甲基-1,3-环己二酮经氯化反应得到3-氯-5,5-二甲基环己-2-烯酮。1-苯基-5-巯基四氮唑与3-氯-5,5-二甲基环己-2-烯酮在碱性条件下烃化后得到化合物1。 
步骤一：异硫氰酸苯酯的制备 
将5毫升苯胺和42毫升三乙胺溶于60毫升四氢呋喃中，在氮气氛保护下，滴加4.1毫升二硫化碳，滴加过程保持反应液温度0-5度，滴加结束后反应液温度自然升至室温，反应16小时。用冰水将反应液冷至5度，一次性加入11.5克对甲苯磺酰氯，然后将反应液温度自然升至室温，搅拌16小时，加入50毫升6摩尔盐酸溶液和50毫升甲基叔丁基醚，分层，水层再用50毫升甲基叔丁基醚萃取1次。有机层合并后用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸干后残留物经真空减压蒸馏得到4.8克无色液体(1毫米汞柱，58-60度)，收率66％。 
步骤二：1-苯基-5-巯基-1H-四氮唑的制备 
将10克异硫氰酸苯酯，7.2克叠氮钠投入150毫升水中，加热回流4小时，冷却至室温，用浓盐酸调节反应液的pH值至3，析出大量白色固体，减压抽滤，滤饼用水洗至近中性，抽干后，室温真空干燥得到12.3克白色固体粉末，收率92％。 
1H NMR(400MHz,d6-DMSO   ppm：7.89(d,J＝7.7Hz,2H),7.65-7.56(m,3H)。 
步骤三：3-氯-5,5-二甲基环己-2-烯酮的制备 
将15克二甲酮溶于40毫升氯仿，在30分钟内于室温下小心滴加18.3毫升草酰氯，滴加结束后回流20分钟，冷至室温，蒸去溶剂，残留物经真空减压蒸馏得到12.2克无色透明液体(5毫米汞柱，72度)，收率72％。 
1H NMR(400MHz,CDCl3   ppm：6.21(s,1H),2.55(s,2H),2.24(s,2H),1.09(s,6H) 
步骤四：5,5-二甲基-3-((1-苯基-1H-四氮唑-5-基)硫代)环己-2-烯酮的制备 
将356毫克1-苯基-5-巯基-1H-四氮唑溶于5毫升无水乙醇，在氮气氛保护下，加入163毫克乙醇钠，反应液在室温下搅拌30分钟，加入208毫克3-氯-5,5-二甲基环己-2-烯酮，反应液温度升至50度，搅拌反应过夜。减压蒸去溶剂。残留物溶于50毫升乙酸乙酯，然后用10％碳酸钠水溶液洗(15毫升)，水洗(15毫升)，饱和氯化钠洗(15毫升)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸干后残留物用乙酸乙酯和石油醚重结晶得到392毫克淡黄色晶体，收率82％。 
1H NMR(CDCl3)  ppm：7.61(m,3H),7.56(m,2H),6.04(s,1H),2.42(s,2H),2.24(s,2H),1.04(s,6H)。13C-NMR(CDCl3)  ppm：191.1,148.4,143.2,128.4,126.2,125.2,122.2,119.7,45.9,39.1,29.7,23.1。HRMS(MALDI)：C15H17N4OS，计算值：301.1118，实测值：301.1125。 
实施例2 
合成化合物2，3-((1-苯基-1H-四氮唑-5-基)硫代)环己-2-烯酮，1,3-环己二酮经氯化反应得到3-氯环己-2-烯酮。1-苯基-5-巯基四氮唑与3-氯环己-2-烯酮在碱性条件下烃化后得到化合物2。 
步骤一：3-氯环己-2-烯酮的制备 
将15克1,3-环己二酮溶于40毫升氯仿，在30分钟内于室温下小心滴加28.7毫升草酰氯，滴加结束后回流20分钟，冷至室温，蒸去溶剂，残留物经真空减压蒸馏得到13.7克无色透明液体(20毫米汞柱，110度)，收率79％。 
1H NMR(400MHz,CDCl3   ppm：6.22(s,1H),2.68(t,J＝6.1Hz,2H),2.40(t,J＝6.8Hz,2H),2.14-2.04(m,2H)。 
步骤二：3-((1-苯基-1H-四氮唑-5-基)硫代)环己-2-烯酮的制备 
1-苯基-5-巯基-1H-四氮唑与3-氯环己-2-烯酮反应，合成过程同1。收率75％。 
1H NMR(CDCl3)  ppm：7.60(m,3H),7.55(m,2H),6.08(s,1H),2.55(m,2H),2.39(t,2H),2.06(m,2H)。13C-NMR(CDCl3)  ppm：195.7,155.3,148.0,133.1,131.0,129.9,127.9,124.5,36.8,30.3,22.5,。HRMS(MALDI)：C13H13N4OS，计算值：273.1043，实测值：273.1062。 
实施例3 
合成化合物3，3-((1-(2-甲基)苯基-1H-四氮唑-5-基)硫代)环己-2-烯酮，以2-甲基苯胺为原料，与二硫化碳反应生成2-甲基异硫氰酸苯酯，再和叠氮化钠缩合得到中间体1-(2-甲基)苯基-5-巯基四氮唑。1-(2-甲基)苯基-5-巯基四氮唑与3-氯环己-2-烯酮在碱性条件下烃化后得到化合物3。 
参考实施例1的方法，制备1-(2-甲基)苯基-5-巯基四氮唑，然后与3-氯环己-2-烯酮反应， 
合成过程同1。收率65％。 
1H NMR(CDCl3)  ppm：7.53(m,1H),7.42(m,2H),7.22(d,1H,J＝7.6Hz),6.17(s,1H),2.56(m,2H),2.40(t,2H,J＝6.4Hz),2.08(m,5H)。13C-NMR(CDCl3)  ppm：195.7,145.9,149.5,135.0,131.9,131.8,131.6,128.1,127.3,126.7,36.8,30.4,22.5,17.4。HRMS(MALDI)：C14H15N4OS，计算值：287.0961，实测值：287.0968。 
实施例4 
合成化合物4，3-((1-(3-甲基)苯基-1H-四氮唑-5-基)硫代)环己-2-烯酮，以3-甲基苯胺为原料，与二硫化碳反应生成3-甲基异硫氰酸苯酯，再和叠氮化钠缩合得到中间体1-(3-甲基)苯基-5-巯基四氮唑。1-(4-甲基)苯基-5-巯基四氮唑与3-氯环己-2-烯酮在碱性条件下烃化后得到化合物4。 
参考实施例1的方法，制备1-(3-甲基)苯基-5-巯基四氮唑，然后与3-氯环己-2-烯酮反应，合成过程同1。收率74％。 
1H NMR(CDCl3)  ppm：7.80(m,1H),7.42(m,1H),7.34(m,2H),6.05(d,1H,J＝1.2Hz),2.55(m,2H),2.47(s,3H),2.38(s,2H),2.06(s,2H)。13C-NMR(CDCl3)  ppm：195.7,155.4,148.0,140.3,132.9,131.7,129.6,127.8,125.1,121.5,36.8,30.3,22.5,21.3。HRMS(MALDI)：C14H15N4OS，计算值：287.0961，实测值：287.0962。 
实施例5 
合成化合物5，3-((1-(4-甲基)苯基-1H-四氮唑-5-基)硫代)环己-2-烯酮，以4-甲基苯胺为原料，与二硫化碳反应生成4-甲基异硫氰酸苯酯，再和叠氮化钠缩合得到中间体1-(4-甲基)苯基-5-巯基四氮唑。1-(4-甲基)苯基-5-巯基四氮唑与3-氯环己-2-烯酮在碱性条件下烃化后得到化合物5。 
参考实施例1的方法，制备1-(4-甲基)苯基-5-巯基四氮唑，然后与3-氯环己-2-烯酮反应，合成过程同1。收率80％。 
1H NMR(CDCl3)  ppm：7.42–7.32(m,4H),6.02(s,1H),2.51(t,J＝5.5Hz,2H),2.44(s,3H),2.35(t,J＝6.4Hz,2H),2.08–1.97(m,2H)。13C-NMR(CDCl3)  ppm：195.7,155.3,148.0,141.5,130.7,130.5,128.1,124.4,36.9,30.3,22.6,21.4。HRMS(MALDI)：C14H15N4OS，计算值：287.0961，实测值：287.0962。 
实施例6 
合成化合物6，3-((1-(2-氯)苯基-1H-四氮唑-5-基)硫代)环己-2-烯酮，以2-氯苯胺为原料，与二硫化碳反应生成2-氯异硫氰酸苯酯，再和叠氮化钠缩合得到中间体1-(2-氯)苯基-5-巯基 四氮唑。1-(2-氯)苯基-5-巯基四氮唑与3-氯环己-2-烯酮在碱性条件下烃化后得到化合物6。 
参考实施例1的方法，制备1-(2-氯)苯基-5-巯基四氮唑，然后与3-氯环己-2-烯酮反应，合成过程同1。收率78％。 
1H NMR(CDCl3)  ppm：7.66(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.64-7.59(dt,J＝7.5,1.9Hz,1H),7.52(dt,J＝7.5,1.9Hz,1H),7.44(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),6.14(s,1H),2.55(t,J＝5.5Hz,2H),2.41(t,J＝6.4Hz,2H),2.10-2.04(m,2H)。13C-NMR(CDCl3)  ppm：195.71,155.02,149.80,133.00,131.29,130.93,130.52,128.71,128.27,127.84,36.77,30.21,22.45。HRMS(ESI)：C13H11N4OSClNa，计算值：329.0234，实测值：329.0228。 
实施例7 
合成化合物7，3-((1-(4-氯)苯基-1H-四氮唑-5-基)硫代)环己-2-烯酮，以4-氯苯胺为原料，与二硫化碳反应生成4-氯异硫氰酸苯酯，再和叠氮化钠缩合得到中间体1-(4-氯)苯基-5-巯基四氮唑。1-(4-氯)苯基-5-巯基四氮唑与3-氯环己-2-烯酮在碱性条件下烃化后得到化合物7。 
参考实施例1的方法，制备1-(4-氯)苯基-5-巯基四氮唑，然后与3-氯环己-2-烯酮反应，合成过程同1。收率72％。 
1H NMR(CDCl3)  ppm：7.58(d,2H,J＝8.8Hz),7.51(d,2H,J＝9.2Hz),6.08(s,1H),2.57(m,2H),2.42(t,2H),2.08(m,2H)。13C-NMR(CDCl3)  ppm：195.5,156.9,145.6,125.8,59.1,36.8,32.8,30.0,25.1,24.6,22.6。HRMS(MALDI)：C13H12N4OSCl计算值：307.0415，实测值：307.0428。 
实施例8 
合成化合物8，3-((1-(3-氟)苯基-1H-四氮唑-5-基)硫代)环己-2-烯酮，以3-氟苯胺为原料，与二硫化碳反应生成3-氟异硫氰酸苯酯，再和叠氮化钠缩合得到中间体1-(3-氟)苯基-5-巯基四氮唑。1-(3-氟)苯基-5-巯基四氮唑与3-氯环己-2-烯酮在碱性条件下烃化后得到化合物8。 
参考实施例1的方法，制备1-(3-氟)苯基-5-巯基四氮唑，然后与3-氯环己-2-烯酮反应，合成过程同1。收率77％。 
1H NMR(CDCl3)  ppm：7.60(dt,J＝7.9,6.1Hz,1H),7.42-7.30(m,3H),6.11(s,1H),2.59(dt,J＝6.2,1.2Hz,2H),2.45-2.40(m,2H),2.14-2.05(m,2H)。13C-NMR(CDCl3)  ppm： 195.7,163.9,161.4,154.7,148.2,134.2,134.1,131.6,131.5,128.6,120.3,120.3,118.3,118.0,112.5,112.2,36.9,30.4,22.6。HRMS(ESI)：C13H11N4OSFNa计算值：313.0530，实测值：313.0539。 
实施例9 
合成化合物9，3-((1-(4-氟)苯基-1H-四氮唑-5-基)硫代)环己-2-烯酮，以4-氟苯胺为原料，与二硫化碳反应生成4-氟异硫氰酸苯酯，再和叠氮化钠缩合得到中间体1-(4-氟)苯基-5-巯基四氮唑。1-(4-氟)苯基-5-巯基四氮唑与3-氯环己-2-烯酮在碱性条件下烃化后得到化合物9。 
参考实施例1的方法，制备1-(4-氟)苯基-5-巯基四氮唑，然后与3-氯环己-2-烯酮反应，合成过程同1。收率81％。 
1H NMR(CDCl3)  ppm：7.55(m,2H),7.29(m,2H),6.07(s,1H),2.56(m,2H),2.41(t,2H,J＝6.4Hz),2.08(m,2H)。13C-NMR(CDCl3)  ppm： 195.6,164.8,162.3,155.0,148.1,129.1,127.9,126.9,126.8,117.2,117.0,36.8,30.3,22.5。HRMS(MALDI)：C13H12N4OSF，计算值：291.0710，实测值：291.0716。 
实施例10 
合成化合物10，3-((1-(3-溴)苯基-1H-四氮唑-5-基)硫代)环己-2-烯酮，以3-溴苯胺为原料，与二硫化碳反应生成3-溴异硫氰酸苯酯，再和叠氮化钠缩合得到中间体1-(3-溴)苯基-5-巯基四氮唑。1-(3-溴)苯基-5-巯基四氮唑与3-氯环己-2-烯酮在碱性条件下烃化后得到化合物10。 
参考实施例1的方法，制备1-(3-溴)苯基-5-巯基四氮唑，然后与3-氯环己-2-烯酮反应，合成过程同1。收率76％。 
1H NMR(CDCl3)  ppm：7.81-7.70(m,2H),7.55-7.46(m,2H),6.11(s,1H),2.59(t,J＝5.5Hz,2H),2.42(t,J＝6.4Hz,2H),2.14-2.05(m,2H)。13C-NMR(CDCl3)  ppm：195.7,154.8,148.2,134.0,131.2,128.5,127.6,123.3,123.2,36.8,30.4,22.5。HRMS(ESI)：C13H11BrN4OSNa，计算值：372.9729，实测值：372.9740。 
实施例11 
合成化合物11，3-((1-(4-甲氧基)苯基-1H-四氮唑-5-基)硫代)环己-2-烯酮，以4-甲氧基苯胺为原料，与二硫化碳反应生成4-甲氧基异硫氰酸苯酯，再和叠氮化钠缩合得到中间体1-(4-甲氧基)苯基-5-巯基四氮唑。1-(4-甲氧基)苯基-5-巯基四氮唑与3-氯环己-2-烯酮在碱性条件下烃化后得到化合物11。 
参考实施例1的方法，制备1-(4-甲氧基)苯基-5-巯基四氮唑，然后与3-氯环己-2-烯酮反应，合成过程同1。收率78％。 
1H NMR(CDCl3)  ppm：7.80(d,2H,J＝9.2Hz),7.06(d,2H,J＝8.8Hz),6.06(s,1H),3.90(s,3H),2.54(m,2H),2.40(t,2H),2.06(m,2H)。13C-NMR(CDCl3)  ppm：195.6, 161.3,155.5,148.0,127.7,126.1,125.7,115.0,55.8,36.8,30.2,22.5。HRMS(MALDI)：C14H15N4O2S，计算值：303.0910，实测值：303.0914。 
实施例12 
合成化合物12，3-((1-(3-硝基)苯基-1H-四氮唑-5-基)硫代)环己-2-烯酮，以3-硝基苯胺为原料，与二硫化碳反应生成3-硝基异硫氰酸苯酯，再和叠氮化钠缩合得到中间体1-(3-硝基)苯基-5-巯基四氮唑。1-(3-硝基)苯基-5-巯基四氮唑与3-氯环己-2-烯酮在碱性条件下烃化后得到化合物12。 
参考实施例1的方法，制备1-(3-硝基)苯基-5-巯基四氮唑，然后与3-氯环己-2-烯酮反应，合成过程同1。收率73％。 
1H NMR(CDCl3)  ppm：8.57-8.44(m,2H),8.03-7.98(m,1H),7.87(t,J＝8.1Hz,1H),6.10(s,1H),2.64(t,J＝5.8Hz,2H),2.45(t,J＝5.8Hz,2H),2.18-2.11(m,2H)。13C-NMR(CDCl3)  ppm：195.8,154.5,148.8,148.3,134.1,131.4,130.2,128.8,125.6,119.6,36.9,30.5,22.7。HRMS(MALDI)：C14H15N4O2S，计算值：303.0910，实测值：303.0914。 
实施例13 
合成化合物13，3-((1-(4-硝基)苯基-1H-四氮唑-5-基)硫代)环己-2-烯酮，以4-硝基苯胺为原料，与二硫化碳反应生成4-硝基异硫氰酸苯酯，再和叠氮化钠缩合得到中间体1-(4-硝基)苯基-5-巯基四氮唑。1-(4-硝基)苯基-5-巯基四氮唑与3-氯环己-2-烯酮在碱性条件下烃化后得到化合物13。 
参考实施例1的方法，制备1-(4-硝基)苯基-5-巯基四氮唑，然后与3-氯环己-2-烯酮反应，合成过程同1。收率68％。 
1H NMR(CDCl3)  ppm：8.50(d,J＝9.0Hz,2H),7.87(d,J＝9.0Hz,2H),6.13(s,1H),2.63(t,J＝5.4Hz,2H),2.44(t,J＝6.0Hz,2H),2.17-2.08(m,2H)。13C-NMR(CDCl3)  ppm：195.7,154.2,148.7,148.6,137.8,128.8,125.5,125.3,36.9,30.4,22.6。HRMS(ESI)：C13H11N5O3SNa，计算值：340.0475，实测值：340.0476。 
实施例14 
合成化合物14，3-((1-苄基-1H-四氮唑-5-基)硫代)环己-2-烯酮，以苄胺为原料，与二硫化碳反应生成异硫氰酸苄酯，再和叠氮化钠缩合得到中间体1-苄基-5-巯基四氮唑。1-苄基-5-巯基四氮唑与3-氯环己-2-烯酮在碱性条件下烃化后得到化合物14。 
参考实施例1的方法，制备1-苄基-5-巯基四氮唑，然后与3-氯环己-2-烯酮反应，合成过程同1。收率72％。 
1H NMR(CDCl3)  ppm：7.35(m,3H),7.29(m,2H),5.72(s,1H),5.60(s,2H),2.28(m,4H),1.93(m,2H)。13C-NMR(CDCl3)  ppm：195.1,155.8,155.8,146.7,132.6,129.1,128.2, 126.3,126.2,52.0,36.6,29.8,22.3。HRMS(MALDI)：C14H15N4OS，计算值：287.0961，实测值：287.0970。 
实施例15 
合成化合物15，3-((1-(2-苯基)乙基-1H-四氮唑-5-基)硫代)环己-2-烯酮，以2-苯乙胺为原料，与二硫化碳反应生成异硫氰酸-2-苯乙酯，再和叠氮化钠缩合得到中间体1-(2-苯基)乙基-5-巯基四氮唑。1-(2-苯基)乙基-5-巯基四氮唑与3-氯环己-2-烯酮在碱性条件下烃化后得到化合物15。 
参考实施例1的方法，制备1-(2-苯基)乙基-5-巯基四氮唑，然后与3-氯环己-2-烯酮反应，合成过程同1。收率77％。 
1H NMR(CDCl3)  ppm：7.26(m,3H),7.02(m,2H),5.77(s,1H),4.61(t,2H,J＝6.8Hz),3.25(t,2H,J＝7.6Hz),2.37(m,2H),2.31(m,2H),2.00(m,2H)。13C-NMR(CDCl3)  ppm：195.3,156.0,147.3,135.7,128.9,128.7,127.4,125.9,49.4,36.7,35.9,29.7,22.5。HRMS(MALDI)：C15H17N4OS，计算值：301.1118，实测值：301.1123。 
实施例16 
合成化合物16，3-((1-异丙基-1H-四氮唑-5-基)硫代)环己-2-烯酮，以异丙胺为原料，与二硫化碳反应生成异硫氰酸异丙酯，再和叠氮化钠缩合得到中间体1-异丙基-5-巯基四氮唑。1-异丙基-5-巯基四氮唑与3-氯环己-2-烯酮在碱性条件下烃化后得到化合物16。 
参考实施例1的方法，制备1-异丙基-5-巯基四氮唑，然后与3-氯环己-2-烯酮反应，合成过程同1。收率75％。 
1H NMR(CDCl3)  ppm：5.84(s,1H),4.83(m,1H),2.54(t,2H,J＝6Hz),2.43(t,2H,J＝6.4Hz),2.10(m,2H),1.62(d,2H,J＝6.8Hz)。13C-NMR(CDCl3)  ppm：195.3,156.7,145.5,125.6,52.2,36.8,29.9,22.5,22.5。HRMS(MALDI)：C10H15N4OS，计算值：239.0961，实测值：239.0963。 
实施例17 
合成化合物17，3-((1-叔丁基-1H-四氮唑-5-基)硫代)环己-2-烯酮，以叔丁胺为原料，与二硫化碳反应生成异硫氰酸叔丁酯，再和叠氮化钠缩合得到中间体1-叔丁基-5-巯基四氮唑。1-叔丁基-5-巯基四氮唑与3-氯环己-2-烯酮在碱性条件下烃化后得到化合物17。 
参考实施例1的方法，制备1-叔丁基-5-巯基四氮唑，然后与3-氯环己-2-烯酮反应，合成过程同1。收率63％。 
1H NMR(CDCl3)  ppm：5.97(s,1H),2.58(t,2H,J＝6Hz),2.44(t,2H,J＝6.4Hz),2.11 (m,2H),1.80(s,9H)。13C-NMR(CDCl3)  ppm：195.7,156.6,145.7,126.9,62.8,36.8,30.1,29.3,22.6。HRMS(ESI)：C11H16N4OSNa，计算值：275.0937，实测值：275.0946。 
实施例18 
合成化合物18，3-((1-环己基-1H-四氮唑-5-基)硫代)环己-2-烯酮，以环己胺为原料，与二硫化碳反应生成异硫氰酸环己酯，再和叠氮化钠缩合得到中间体1-环己基-5-巯基四氮唑。1-环己基-5-巯基四氮唑与3-氯环己-2-烯酮在碱性条件下烃化后得到化合物18。 
参考实施例1的方法，制备1-环己基-5-巯基四氮唑，然后与3-氯环己-2-烯酮反应，合成过程同1。收率67％。 
1H NMR(CDCl3)  ppm：5.86(s,1H),4.39(m,1H),2.53(m,2H),2.43(t,2H,J＝6.4Hz),2.10(m,2H),2.00(m,6H),1.79(d,1H,J＝11.2Hz),1.38(m,4H)。13C-NMR(CDCl3)  ppm：195.4,156.7,145.6,125.9,59.0,36.8,32.7,30.0,25.0,24.6,22.5。HRMS(MALDI)：C13H19N4OS，计算值：279.1274，实测值：279.1288。 
实施例19 
合成化合物19，3-((苯并咪唑-2-基)硫代)环己-2-烯酮，2-巯基苯并咪唑与3-氯环己-2-烯酮在碱性条件下烃化后得到化合物19。 
参考实施例1的方法，2-巯基苯并咪唑与3-氯环己-2-烯酮反应，合成过程同1。收率72％。 
1H NMR(d6-DMSO)  ppm：13.28(brs,1H),7.62(m,2H),7.28(m,2H),5.71(s,1H),2.52(t,2H,J＝5.6Hz),2.32(t,2H,J＝6.8Hz),1.97(m,2H)。13C-NMR(d6-DMSO)  ppm：195.5,162.0,140.8,123.4,123.3,37.0,29.8,22.8。HRMS(MALDI)：C13H13N2OS，计算值：245.0743，实测值：245.0742。 
实施例20 
合成化合物20，3-((苯并噻唑-2-基)硫代)环己-2-烯酮，2-巯基苯并噻唑与3-氯环己-2-烯酮在碱性条件下烃化后得到化合物20。 
参考实施例1的方法，2-巯基苯并噻唑与3-氯环己-2-烯酮反应，合成过程同1。收率75％。 
1H NMR(CDCl3)  ppm：8.07(d,1H,J＝8.0Hz),7.87(d,1H,J＝8.0Hz),7.53(t,1H,J＝8.0Hz),7.45(t,1H,J＝8.0Hz),6.07(s,1H),2.60(t,2H,J＝6.0Hz),2.42(t,2H,J＝6.8Hz),2.07(m,2H)。13C-NMR(CDCl3)  ppm：196.1,160.6,156.4,153.4,137.4,126.8,126.4,125.0,123.7,121.4,37.0,30.2,22.7。HRMS(MALDI)：C13H12NOS2，计算值：262.0355，实测值：262.0351。 
实施例21 
合成化合物21，3-((苯并噁唑-2-基)硫代)环己-2-烯酮，2-巯基苯并噁唑与3-氯环己-2-烯酮在碱性条件下烃化后得到化合物21。 
参考实施例1的方法，2-巯基苯并噁唑与3-氯环己-2-烯酮反应，合成过程同1。收率71％。 
1H NMR(CDCl3)  ppm：7.70–7.61(m,1H),7.50–7.41(m,1H),7.33–7.27(m,2H),6.34(d,J＝1.2Hz,1H),2.60–2.54(m,2H),2.42–2.36(m,2H),2.09–1.99(m,2H)。13C-NMR(CDCl3)  ppm：196.4,156.8,156.6,151.7,141.3,127.3,126.0,125.0,119.9,110.6,36.9,30.4,22.7。HRMS(MALDI)：C13H12NO2S，计算值：246.0583，实测值：246.0589。 
实施例22 
合成化合物22，3-((6-氯苯并噁唑-2-基)硫代)环己-2-烯酮，2-巯基-6-氯苯并噁唑与3-氯环己-2-烯酮在碱性条件下烃化后得到化合物22。 
参考实施例1的方法，2-巯基-6-氯苯并噁唑与3-氯环己-2-烯酮反应，合成过程同1。收率78％。 
1H NMR(CDCl3)  ppm：7.64(d,J＝8.5Hz,1H),7.56(d,J＝1.9Hz,1H),7.37(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),6.43(t,J＝1.3Hz,1H),2.70–2.62(m,2H),2.50–2.45(m,2H),2.20–2.10(m,2H)。13C-NMR(CDCl3)  ppm：196.4,157.9,155.9,151.8,140.1,131.8,127.9,125.8,120.5,111.2,36.9,30.5,22.7。HRMS(MALDI)：C13H12NO2S，计算值：246.0583，实测值：246.0589。 
实施例23 
合成化合物23，3-((1-苯基-1H-四氮唑-5-基)硫代)环戊-2-烯酮，1,3-环戊二酮经氯化反应得到3-氯环戊-2-烯酮。1-苯基-5-巯基四氮唑与3-氯环戊-2-烯酮在碱性条件下烃化后得到化合物23。 
参考实施例1的制备方法，制备3-氯环戊-2-烯酮。 
1H NMR(400MHz,CDCl3ppm 6.25(t,J＝1.8Hz,1H),2.89(m,2H),2.62-2.56(m,2H)。 
参考实施例1的方法，1-苯基-5-巯基-1H-四氮唑与3-氯环戊-2-烯酮反应，合成过程同1。收率75％。 
1H NMR(CDCl3)  ppm：7.63-7.47(m,5H),6.32(t,J＝1.58Hz,1H),2.87-2.78(m,2H),2.46(m,2H)。13C-NMR(CDCl3)  ppm：204.5,167.9,147.9,132.9,131.1,130.7,130.0,124.6,35.4,31.7。HRMS(MALDI)：C12H11N4OS，计算值：259.0648，实测值：259.0654。 
实施例24 
合成化合物24，3-((1-(2-甲基)苯基-1H-四氮唑-5-基)硫代)环戊-2-烯酮，1-(2-甲基)苯基-5-巯基四氮唑与3-氯环戊-2-烯酮在碱性条件下烃化后得到化合物24。 
参考实施例1的方法，制备1-(2-甲基)苯基-5-巯基四氮唑，然后与3-氯环戊-2-烯酮反应，合成过程同1。收率68％。 
1H NMR(CDCl3)  ppm：7.98-7.10(m,4H),6.46(s,1H),2.89(s,2H),2.51(s,2H),2.07(s,3H)。13C-NMR(CDCl3)  ppm：204.6,167.5,149.4,135.1,131.9,131.8,131.6,130.8,127.4,126.8,35.3,31.7,17.4。HRMS(MALDI)：C13H13N4OS，计算值：273.0805，实测值：273.0813。 
实施例25 
合成化合物25，3-((1-(3-甲基)苯基-1H-四氮唑-5-基)硫代)环戊-2-烯酮，1-(3-甲基)苯基-5-巯基四氮唑与3-氯环戊-2-烯酮在碱性条件下烃化后得到化合物25。 
参考实施例1的方法，制备1-(3-甲基)苯基-5-巯基四氮唑，然后与3-氯环戊-2-烯酮反应，合成过程同1。收率70％。 
1H NMR(CDCl3)  ppm：7.50(t,J＝7.7Hz,1H),7.43(d,J＝7.7Hz,1H),7.36(s,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),6.39(s,1H),2.89(dd,J＝4.9,3.1Hz,2H),2.52(m,2H),2.49(s,3H)。 13C-NMR(CDCl3)  ppm：204.5,167.9,147.9,140.5,132.8,131.9,130.7,129.7,125.2,121.6,35.4,31.7,21.3。HRMS(MALDI)：C13H13N4OS，计算值：273.0805，实测值：273.0812。 
实施例26 
合成化合物26，3-((1-(4-甲基)苯基-1H-四氮唑-5-基)硫代)环戊-2-烯酮，1-(4-甲基)苯基-5-巯基四氮唑与3-氯环戊-2-烯酮在碱性条件下烃化后得到化合物26。 
参考实施例1的方法，制备1-(4-甲基)苯基-5-巯基四氮唑，然后与3-氯环戊-2-烯酮反应，合成过程同1。收率76％。 
1H NMR(CDCl3)  ppm：7.46-7.36(m,4H),6.37(t,J＝1.64Hz,1H),2.90-2.83(m,2H),2.53(m,2H),2.48(s,3H)。13C-NMR(CDCl3)  ppm：204.5,168.0,147.8,141.7,130.6,130.6,130.4,124.5,35.4,31.7,21.4。HRMS(MALDI)：C13H13N4OS，计算值：273.0805，实测值：273.0807。 
实施例27 
合成化合物27，3-((1-(2-氯)苯基-1H-四氮唑-5-基)硫代)环戊-2-烯酮，1-(2-氯)苯基-5-巯基四氮唑与3-氯环戊-2-烯酮在碱性条件下烃化后得到化合物27。 
参考实施例1的方法，制备1-(2-氯)苯基-5-巯基四氮唑，然后与3-氯环戊-2-烯酮反应，合成过程同1。收率73％。 
1H NMR(CDCl3)  ppm：7.70-7.59(m,2H),7.53(dt,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.45(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),2.92-2.84(m,2H),2.55-2.50(m,2H)。13C-NMR(CDCl3)  ppm：204.5,167.7, 149.8,133.2,131.4,131.1,130.7,130.5,128.8,128.4,35.4,31.7。HRMS(ESI)：C12H9N4OSClNa，计算值：315.0078，实测值：273.0089。 
实施例28 
合成化合物28，3-((1-(3-氯)苯基-1H-四氮唑-5-基)硫代)环戊-2-烯酮，以3-氯苯胺为原料，与二硫化碳反应生成3-氯异硫氰酸苯酯，再和叠氮化钠缩合得到中间体1-(3-氯)苯基-5-巯基四氮唑。1-(3-氯)苯基-5-巯基四氮唑与3-氯环戊-2-烯酮在碱性条件下烃化后得到化合物28。 
参考实施例1的方法，制备1-(3-氯)苯基-5-巯基四氮唑，然后与3-氯环戊-2-烯酮反应，合成过程同1。收率73％。 
1H NMR(CDCl3)  ppm：7.59(m,3H),7.52-7.48(m,1H),6.41(s,1H),2.92(dd,J＝4.8,3.0Hz,2H),2.57-2.50(m,2H)。13C-NMR(CDCl3)  ppm：204.4,167.2,148.1,135.9,133.8,131.4,131.2,124.9,122.8,35.4,31.7。HRMS(MALDI)：C12H10N4OSCl，计算值：293.0258，实测值：293.0269。 
实施例29 
合成化合物29，3-((1-(4-氯)苯基-1H-四氮唑-5-基)硫代)环戊-2-烯酮，1-(4-氯)苯基-5-巯基四氮唑与3-氯环戊-2-烯酮在碱性条件下烃化后得到化合物29。 
参考实施例1的方法，制备1-(4-氯)苯基-5-巯基四氮唑，然后与3-氯环戊-2-烯酮反应，合成过程同1。收率64％。 
1H NMR(CDCl3)  ppm：7.56(d,J＝8.8Hz,2H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H),6.32-6.28(s,1H),2.84(m,2H),2.50-2.44(m,2H)。13C-NMR(CDCl3)  ppm：204.4,167.5,147.9,137.3,131.3,130.8,130.3,125.9,35.4,31.7。HRMS(MALDI)：C12H10N4OSCl，计算值：293.0258，实测值：293.0271。 
实施例30 
合成化合物30，3-((1-(3-氟)苯基-1H-四氮唑-5-基)硫代)环戊-2-烯酮，1-(3-氟)苯基-5-巯基四氮唑与3-氯环戊-2-烯酮在碱性条件下烃化后得到化合物30。 
参考实施例1的方法，制备1-(3-氟)苯基-5-巯基四氮唑，然后与3-氯环戊-2-烯酮反应，合成过程同1。收率76％。 
1H NMR(CDCl3) ppm：7.67-7.57(m,1H),7.43-7.31(m,3H),6.43(t,J＝1.7Hz,1H),2.95-2.88(m,2H),2.58-2.53(m,2H)。13C-NMR(CDCl3)  ppm：204.4,167.2,164.0,161.5,148.0,134.0,133.9,131.7,131.6,131.1,120.4,120.4,118.5,118.3,112.7,112.4,35.4,31.8。HRMS(ESI)：C12H9FN4OSNa，计算值：299.0373，实测值：299.0385。 
实施例31 
合成化合物31，3-((1-(4-氟)苯基-1H-四氮唑-5-基)硫代)环戊-2-烯酮，1-(4-氟)苯基-5-巯基四氮唑与3-氯环戊-2-烯酮在碱性条件下烃化后得到化合物31。 
参考实施例1的方法，制备1-(4-氟)苯基-5-巯基四氮唑，然后与3-氯环戊-2-烯酮反应，合成过程同1。收率61％。 
1H NMR(CDCl3)  ppm：7.57(m,2H),7.30(t,J＝8.33Hz,2H),6.33(s,1H),2.87(dd,J＝4.7,3.3Hz,2H),2.50(t,J＝8.4Hz,2H)。13C-NMR(CDCl3)  ppm：204.4,167.6,164.9,162.4,148.1,130.7,128.9,127.0,126.9,117.4,117.2,35.4,31.7。HRMS(MALDI)：C12H10FN4OS，计算值：277.0554，实测值：277.0566。 
实施例32 
合成化合物32，3-((1-(3-溴)苯基-1H-四氮唑-5-基)硫代)环戊-2-烯酮，1-(3-溴)苯基-5-巯基四氮唑与3-氯环戊-2-烯酮在碱性条件下烃化后得到化合物32。 
参考实施例1的方法，制备1-(3-溴)苯基-5-巯基四氮唑，然后与3-氯环戊-2-烯酮反应，合成过程同1。收率70％。 
1H NMR(CDCl3)  ppm：7.80-7.72(m,2H),7.54-7.48(m,2H),6.43(s,1H),2.95-2.86(m,2H),2.58-2.52(m,2H)。13C-NMR(CDCl3)  ppm：204.5,167.2,148.1,134.3,133.9,131.3,131.2,127.8,123.5,123.3,35.4,31.0。HRMS(ESI)：C12H9BrN4OSNa，计算值：358.9573，实测值：358.9580。 
实施例33 
合成化合物33，3-((1-(4-甲氧基)苯基-1H-四氮唑-5-基)硫代)环戊-2-烯酮，1-(4-甲氧基)苯基-5-巯基四氮唑与3-氯环戊-2-烯酮在碱性条件下烃化后得到化合物33。 
参考实施例1的方法，制备1-(4-甲氧基)苯基-5-巯基四氮唑，然后与3-氯环戊-2-烯酮反应，合成过程同1。收率73％。 
1H NMR(CDCl3)  ppm：7.37(d,J＝7.3Hz,2H),6.99(d,J＝7.3Hz,2H),6.23(s,1H),3.80(s,3H),2.80-2.74(m,2H),2.43-2.37(m,2H)。13C-NMR(CDCl3)  ppm：204.6,168.3,168.3,161.3,147.9,130.2,130.2,126.1,125.3,115.0,55.7,35.3,31.6。HRMS(MALDI)：C13H13N4O2S，计算值：289.0754，实测值：289.0761。 
实施例34 
合成化合物34，3-((1-(4-硝基)苯基-1H-四氮唑-5-基)硫代)环戊-2-烯酮，1-(4-硝基)苯基-5-巯基四氮唑与3-氯环戊-2-烯酮在碱性条件下烃化后得到化合物34。 
参考实施例1的方法，制备1-(4-硝基)苯基-5-巯基四氮唑，然后与3-氯环戊-2-烯酮反应，合成过程同1。收率63％。 
1H NMR(CDCl3)  ppm：8.51(d,J＝9.0Hz,2H),7.87(d,J＝9.0Hz,2H),6.45(t,J＝1.6Hz,1H),2.99-2.90(m,2H),2.60-2.55(m,2H)。13C-NMR(CDCl3)  ppm：204.2,166.4,148.9,148.3,137.7,131.7,125.7,125.5,35.5,31.9。HRMS(ESI)：C12H9N5O3SNa，计算值：326.0318，实测值：326.0325。 
实施例35 
合成化合物35，3-((1-异丙基-1H-四氮唑-5-基)硫代)环戊-2-烯酮，1-异丙基-5-巯基四氮唑与3-氯环戊-2-烯酮在碱性条件下烃化后得到化合物35。 
参考实施例1的方法，制备1-异丙基-5-巯基四氮唑，然后与3-氯环戊-2-烯酮反应，合成过程同1。收率67％。 
1H NMR(CDCl3)  ppm：6.00(t,J＝1.6Hz,1H),4.86-4.74(m,1H),2.81-2.69(m,2H),2.50-2.43(m,2H),1.57(d,J＝6.7Hz,6H)。13C-NMR(CDCl3)  ppm：204.2,169.4,145.8,129.6,52.4,35.5,31.5,22.5。HRMS(MALDI)：C9H13N4OS，计算值：225.0805，实测值：225.0809。 
实施例36 
合成化合物36，3-((1-环己基-1H-四氮唑-5-基)硫代)环戊-2-烯酮，1-环己基-5-巯基四氮唑与3-氯环戊-2-烯酮在碱性条件下烃化后得到化合物36。 
参考实施例1的方法，制备1-环己基-5-巯基四氮唑，然后与3-氯环戊-2-烯酮反应，合成过程同1。收率68％。 
1H NMR(CDCl3)  ppm：6.12(t,J＝1.7Hz,1H),4.48-4.38(m,1H),2.86-2.81(m,2H),2.58-2.52(m,2H),2.07-1.95(m,6H),1.83-1.76(m,1H),1.53-1.31(m,3H)。13C-NMR(CDCl3)  ppm：204.3,169.5,145.9,129.8,59.3,35.5,32.8,31.6,25.2,24.7。HRMS(MALDI)：C12H17N4OS，计算值：265.1118，实测值：265.1125。 
实施例37 
合成化合物37，3-((1-苄基-1H-四氮唑-5-基)硫代)环戊-2-烯酮，1-苄基-5-巯基四氮唑与3-氯环戊-2-烯酮在碱性条件下烃化后得到化合物37。 
参考实施例1的方法，制备1-苄基-5-巯基四氮唑，然后与3-氯环戊-2-烯酮反应，合成过程同1。收率63％。 
1H NMR(CDCl3)  ppm：7.47-7.23(m,5H),5.99(s,1H),5.64(s,2H),2.53-2.49(m,2H), 2.37-2.33(m,2H)。13C-NMR(CDCl3)  ppm：204.1,168.7,146.9,132.4,129.9,129.4,129.2,128.3,52.2,35.3,31.4。HRMS(MALDI)：C13H13N4OS，计算值：273.0805，实测值：273.0810。 
实施例38 
合成化合物38，3-((1-(2-苯乙基)-1H-四氮唑-5-基)硫代)环戊-2-烯酮，1-(2-苯乙基)-5-巯基四氮唑与3-氯环戊-2-烯酮在碱性条件下烃化后得到化合物38。 
参考实施例1的方法，制备1-(2-苯乙基)-5-巯基四氮唑，然后与3-氯环戊-2-烯酮反应，合成过程同1。收率68％。 
1H NMR(CDCl3)  ppm：7.29-7.18(m,3H),7.04-6.96(m,2H),5.95(s,1H),4.67(t,J＝6.7Hz,2H),3.27(t,J＝6.7Hz,2H),2.52-2.46(m,2H),2.43-2.37(m,2H)。13C-NMR(CDCl3)  ppm：204.2,169.0,147.4,135.6,129.6,129.0,128.8,127.5,49.6,35.9,35.4,31.2。HRMS(MALDI)：C14H15N4OS，计算值：287.0961，实测值：287.0964。 
实施例39 
化合物体外NF-κB抑制活性的测试 
293/NF-kB细胞接种于96孔细胞培养板(Corning,USA)，24小时后，加入化合物及TNFa处理，然后加入Luciferase substrate reagent，避光孵育30分钟后，EnVisionTM检测luciferase信号强度。半数抑制量IC50采用Logit法计算。 
本发明化合物对NF-κB抑制活性结果见表1。 
表1 
结果表明，本发明中大多数化合物显示出较好的抑制NF-κB信号通路的活性，可用于与NF-κB信号通路相关的疾病，如肿瘤、炎症等的治疗，具有良好的开发前景。 
采用了本发明的α,β-环烯酮类NF-κB抑制剂，由于其为β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物，具有良好的抑制NF-κB信号通路的活性，可用于与NF-κB信号通路相关疾病的治疗，具有良好的临床应用前途。进而可以开发为抗炎药物。而且通过初步药效学研究(体外抗肿瘤细胞测试)，结果显示这类化合物大多数具有较好的抗肿瘤细胞活性，可以进一步研制开发新型抗肿瘤药物。其制备方法简单，效果好。 
且本发明的β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物是新型结构的化合物，作用机理不同于现有的抗肿瘤药物，而且该类化合物的毒性小。本发明化合物可用于与NF-κB信号通路相关疾病的治疗，与目前临床应用的抗肿瘤药物作用机理不同，与其他抗肿瘤药物合用不产生耐药性，具有良好的临床应用前途。 
在此说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以做出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书应被认为是说明性的而非限制性的。 

Claims (47)

1.一种β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物，其特征在于，具有式(I)的结构：
其中，当m＝0时，R’＝H；当m＝1时，R’＝H或R’＝CH3；
R为芳基、具有式(II)结构的基团或具有式(III)结构的基团：
2.根据权利要求1所述的β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物，其特征在于，所述的具有式(II)结构的基团中，X为S、O、NH中的一种，Y为H或Cl。
3.根据权利要求1所述的β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物，其特征在于，所述的具有式(III)结构的基团中，X为芳基或烷基。
4.根据权利要求1所述的β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物，其特征在于，所述的R为取代的或未取代的1H-四氮唑、苯并噻唑、苯并噁唑或苯并咪唑。
5.根据权利要求1所述的β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物，其特征在于，所述的衍生物为式(1)结构的化合物：
6.根据权利要求1所述的β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物，其特征在于，所述的衍生物为式(2)结构的化合物：
7.根据权利要求1所述的β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物，其特征在于，所述的衍生物为式(3)结构的化合物：
8.根据权利要求1所述的β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物，其特征在于，所述的衍生物为式(4)结构的化合物：
9.根据权利要求1所述的β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物，其特征在于，所述的衍生物为式(5)结构的化合物：
10.根据权利要求1所述的β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物，其特征在于，所述的衍生物为式(6)结构的化合物：
11.根据权利要求1所述的β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物，其特征在于，所述的衍生物为式(7)结构的化合物：
12.根据权利要求1所述的β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物，其特征在于，所述的衍生物为式(8)结构的化合物：
13.根据权利要求1所述的β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物，其特征在于，所述的衍生物为式(9)结构的化合物：
14.根据权利要求1所述的β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物，其特征在于，所述的衍生物为式(10)结构的化合物：
15.根据权利要求1所述的β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物，其特征在于，所述的衍生物为式(11)结构的化合物：
16.根据权利要求1所述的β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物，其特征在于，所述的衍生物为式(12)结构的化合物：
17.根据权利要求1所述的β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物，其特征在于，所述的衍生物为式(13)结构的化合物：
18.根据权利要求1所述的β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物，其特征在于，所述的衍生物为式(14)结构的化合物：
19.根据权利要求1所述的β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物，其特征在于，所述的衍生物为式(15)结构的化合物：
20.根据权利要求1所述的β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物，其特征在于，所述的衍生物为式(16)结构的化合物：
21.根据权利要求1所述的β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物，其特征在于，所述的衍生物为式(17)结构的化合物：
22.根据权利要求1所述的β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物，其特征在于，所述的衍生物为式(18)结构的化合物：
23.根据权利要求1所述的β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物，其特征在于，所述的衍生物为式(19)结构的化合物：
24.根据权利要求1所述的β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物，其特征在于，所述的衍生物为式(20)结构的化合物：
25.根据权利要求1所述的β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物，其特征在于，所述的衍生物为式(21)结构的化合物：
26.根据权利要求1所述的β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物，其特征在于，所述的衍生物为式(22)结构的化合物：
27.根据权利要求1所述的β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物，其特征在于，所述的衍生物为式(23)结构的化合物：
28.根据权利要求1所述的β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物，其特征在于，所述的衍生物为式(24)结构的化合物：
29.根据权利要求1所述的β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物，其特征在于，所述的衍生物为式(25)结构的化合物：
30.根据权利要求1所述的β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物，其特征在于，所述的衍生物为式(26)结构的化合物：
31.根据权利要求1所述的β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物，其特征在于，所述的衍生物为式(27)结构的化合物：
32.根据权利要求1所述的β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物，其特征在于，所述的衍生物为式(28)结构的化合物：
33.根据权利要求1所述的β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物，其特征在于，所述的衍生物为式(29)结构的化合物：
34.根据权利要求1所述的β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物，其特征在于，所述的衍生物为式(30)结构的化合物：
35.根据权利要求1所述的β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物，其特征在于，所述的衍生物为式(31)结构的化合物：
36.根据权利要求1所述的β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物，其特征在于，所述的衍生物为式(32)结构的化合物：
37.根据权利要求1所述的β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物，其特征在于，所述的衍生物为式(33)结构的化合物：
38.根据权利要求1所述的β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物，其特征在于，所述的衍生物为式(34)结构的化合物：
39.根据权利要求1所述的β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物，其特征在于，所述的衍生物为式(35)结构的化合物：
40.根据权利要求1所述的β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物，其特征在于，所述的衍生物为式(36)结构的化合物：
41.根据权利要求1所述的β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物，其特征在于，所述的衍生物为式(37)结构的化合物：
42.根据权利要求1所述的β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物，其特征在于，所述的衍生物为式(38)结构的化合物：
43.一种根据权利要求1～42任一所述的β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述的β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物采用唑类化合物与3-氯环己-2-烯酮、3-氯环戊-2-烯酮或3-氯-5,5-二甲基环己-2-烯酮在碱性条件下烃化后得到。
44.根据权利要求43所述的β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述的唑类化合物为5-巯基四氮唑类、苯并噻唑类、苯并噁唑类或苯并咪唑类。
45.根据权利要求44所述的β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述的5-巯基四氮唑类通过采用取代胺或未取代胺与二硫化碳反应生成异硫氰酸酯类，再将所述的异硫氰酸酯类与叠氮化钠缩合得到。
46.根据权利要求43所述的β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述的3-氯环己-2-烯酮、3-氯环戊-2-烯酮或3-氯-5,5-二甲基环己-2-烯酮分别通过1,3-环己二酮或1,3-环戊二酮或5,5-二甲基-1,3-环己二酮卤化得到。
47.一种根据权利要求1～42任一所述的β-芳香基硫醚取代的α,β-环烯酮衍生物在制备抗NF-κB信号通路药物中的应用。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106986843A (zh) * 2017-04-25 2017-07-28 湖南理工学院 一种α‑杂环硫醚酮类化合物的制备方法
CN108947922A (zh) * 2018-07-02 2018-12-07 浙江普康化工有限公司 一种1-苯基-5-巯基四氮唑的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0125523A2 (en) * 1983-04-18 1984-11-21 Fuji Photo Film Co., Ltd. Silver halide photographic light-sensitive material
JPH06118531A (ja) * 1991-12-10 1994-04-28 Konica Corp 鮮鋭性、粒状性、保存性等の良好なハロゲン化銀写真感光材料
CN101921319A (zh) * 2010-07-21 2010-12-22 中国科学院昆明植物研究所 茜草科类型环肽,以其为活性成分的药物组合物,其制备方法和应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0125523A2 (en) * 1983-04-18 1984-11-21 Fuji Photo Film Co., Ltd. Silver halide photographic light-sensitive material
JPH06118531A (ja) * 1991-12-10 1994-04-28 Konica Corp 鮮鋭性、粒状性、保存性等の良好なハロゲン化銀写真感光材料
CN101921319A (zh) * 2010-07-21 2010-12-22 中国科学院昆明植物研究所 茜草科类型环肽,以其为活性成分的药物组合物,其制备方法和应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ACS: "RN:1565756-09-3", 《STN-REGISTRY》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106986843A (zh) * 2017-04-25 2017-07-28 湖南理工学院 一种α‑杂环硫醚酮类化合物的制备方法
CN108947922A (zh) * 2018-07-02 2018-12-07 浙江普康化工有限公司 一种1-苯基-5-巯基四氮唑的制备方法

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