CN104356087B - 一氧化氮供体型hdac抑制剂及其制备方法和医药用途 - Google Patents

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CN104356087B CN201410536444.7A CN201410536444A CN104356087B CN 104356087 B CN104356087 B CN 104356087B CN 201410536444 A CN201410536444 A CN 201410536444A CN 104356087 B CN104356087 B CN 104356087B
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Abstract

本发明公开了新型一氧化氮供体型HDAC抑制剂及其制备方法和医药用途，产品为式（Ⅰ）、式（Ⅱ）化合物。具有抗肝癌、肺癌、乳腺癌、脑胶质瘤、结肠癌等肿瘤的效果。

Description

一氧化氮供体型HDAC抑制剂及其制备方法和医药用途
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及一系列新型的一氧化氮供体型HDAC抑制剂及制备方法和医药用途，特别是在抗肿瘤方面的作用。
背景技术
一氧化氮(NO)是哺乳动物体内重要的信使物质和效应分子，对机体内多种生理病理过程起到重要的调节作用。NO在肿瘤治疗领域的作用成为近年来研究热点之一，高浓度的NO对肿瘤细胞具有毒性，能够诱导肿瘤细胞凋亡，阻止其扩散和转移。然而，NO是一种活泼的自由基气体分子，易于透过生物膜，半衰期较短，在体内作用广泛，在一些情况下能够产生毒副作用，可控性和靶向性较差，设计制备新型NO供体型抗肿瘤药物具有重要的意义。
羟肟酸类化合物是最早发现迄今研究最为广泛的一类组氨酸去乙酰化酶抑制剂，羟肟酸作为锌离子结合基团，结构简单具有较强的酶活性抑制作用。HDAC抑制剂一般都具有明显的肿瘤细胞抑制作用，引起肿瘤生长停滞、分化或凋亡，对多种肿瘤都有明显的效果，尤其对一些产生耐药性的肿瘤细胞仍然具有较好的效果。将HDAC抑制剂与其它作用机制的抗肿瘤药物以及临床上常用的细胞毒性药物联合使用是新的趋势。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有抗肿瘤作用的新型一氧化氮供体型HDAC抑制剂及其制备方法和医药用途。
本发明的技术解决方案是：
一种一氧化氮供体型HDAC抑制剂，其特征是：为式(Ⅰ)、式(Ⅱ)化合物：
其中：R选自H或OCH3；n＝1‐3。
式(Ⅰ)化合物包括：
Ⅰ1：4‐(2‐羟基氨基‐2‐氧代乙氧基)‐3‐苯磺酰基‐2‐氧‐1，2，5‐噁二唑；
Ⅰ2：4‐(3‐羟基氨基‐3‐氧代丙氧基)‐3‐苯磺酰基‐2‐氧‐1，2，5‐噁二唑；
Ⅰ3：4‐(4‐羟基氨基‐4‐氧代丁氧基)‐3‐苯磺酰基‐2‐氧‐1，2，5‐噁二唑；
式(Ⅱ)化合物包括：
Ⅱ1：(E)‐4‐(2‐((4‐(3‐羟基氨基‐3‐氧代‐1‐丙烯基)苯氧基)羰基氨基)乙氧基)‐3‐苯磺酰基‐2‐氧‐1，2，5‐噁二唑；
Ⅱ2：(E)‐4‐(3‐((4‐(3‐羟基氨基‐3‐氧代‐1‐丙烯基)苯氧基)羰基氨基)丙氧基)‐3‐苯磺酰基‐2‐氧‐1，2，5‐噁二唑；
Ⅱ3：(E)‐4‐(4‐((4‐(3‐羟基氨基‐3‐氧代‐1‐丙烯基)苯氧基)羰基氨基)丁氧基)‐3‐苯磺酰基‐2‐氧‐1，2，5‐噁二唑；
Ⅱ4：(E)‐4‐(2‐((4‐(3‐羟基氨基‐3‐氧代‐1‐丙烯基)‐2‐甲氧基苯氧基)羰基氨基)乙氧基)‐3‐苯磺酰基‐2‐氧‐1，2，5‐噁二唑；
Ⅱ5：(E)‐4‐(3‐((4‐(3‐羟基氨基‐3‐氧代‐1‐丙烯基)‐2‐甲氧基苯氧基)羰基氨基)丙氧基)‐3‐苯磺酰基‐2‐氧‐1，2，5‐噁二唑；
Ⅱ6：(E)‐4‐(4‐((4‐(3‐羟基氨基‐3‐氧代‐1‐丙烯基)‐2‐甲氧基苯氧基)羰基氨基)丁氧基)‐3‐苯磺酰基‐2‐氧‐1，2，5‐噁二唑。
一种一氧化氮供体型HDAC抑制剂的制备方法，其特征是：
式(Ⅰ)化合物的制备方法包括如下步骤：
a)烷基醇酸,THF,30％NaOH,rt,4‐8h；b)EDCI/DMAP,85℃,3h；c)TFA,CH2Cl2,rt,2‐4h。
步骤1：在碱性试剂作用下，3,4‐二苯磺酰基‐2‐氧‐1,2,5‐噁二唑与相应的烷基醇酸反应制得2a‐c所示的化合物；其中，n为1‐3；所述碱性试剂为氢氧化钠，溶剂为四氢呋喃，反应温度为室温，反应时间为4‐8小时；
步骤2：2a‐c与O‐(四氢‐2H‐吡喃‐2‐基)氧胺在EDCI/DMAP催化缩合下制得3a‐c，反应温度为85℃，反应时间为3h；
然后经三氟乙酸脱保护基获得4a‐c，即式(Ⅰ)化合物，反应溶剂为CH2Cl2，反应温度为室温，反应时间为2‐4h。
一种一氧化氮供体型HDAC抑制剂的制备方法，其特征是：
式(Ⅱ)化合物的制备方法包括如下步骤：
a)醇胺,THF,30％NaOH,2‐3h；b)双(三氯甲基)碳酸酯；c)NH2OH·HCl,KOH,1‐3h。
步骤1：在碱性试剂作用下，3,4‐二苯磺酰基‐2‐氧‐1,2,5‐噁二唑与相应的醇胺反应，制备获得2a‐c；其中，n为1‐3，所述碱性试剂为氢氧化钠，溶剂为四氢呋喃，反应温度为室温，反应时间为2‐3小时；
步骤2：2a‐c与3‐R‐4‐羟基苯丙烯酸甲酯在双(三氯甲基)碳酸酯作用下制备获得3a‐f；其中，R＝H或OCH3；
步骤3：在碱性试剂作用下，化合物3a‐f与盐酸羟胺在碱性试剂作用下反应，制备获得目标化合物4a‐f，即式(Ⅱ)化合物，反应温度为室温，反应时间为1‐3小时，所述碱性试剂选自氢氧化钾，溶剂为CH2Cl2。
一种式(Ⅰ)、式(Ⅱ)化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征是：所述肿瘤为肝癌、肺癌、乳腺癌、脑胶质瘤、结肠癌。
本发明化合物抗肿瘤活性的药理实验方法与结果如下：
(1)一氧化氮供体型HDAC抑制剂的体外抗肿瘤活性测试：
采用公认的可用于大规模抗肿瘤药物筛选、细胞毒性试验测定的四甲基氮唑蓝比色法(MTT)评价目标化合物对5种人癌细胞株的抗增殖活性。阳性对照药为临床上广泛使用的抗肿瘤药物阿霉素(ADR)及Vorinostat(SAHA)。
细胞株：人肝癌细胞HepG2，人乳腺癌细胞MCF7，人肺癌细胞A549，人结肠癌细胞SW480，脑胶质瘤细胞U87。
实验方法：将所制备的化合物用DMSO溶解，用PBS稀释成浓度分别为1×10‐7，1×10‐,6，1×10‐,5mol/L的溶液。取对数生长期、生长状态良好、90％融合的细胞一瓶，加入0.25％胰蛋白酶消化，制备成每毫升含2‐4×104个细胞的悬液。取细胞悬液接种于96孔板，每孔180μL，置于CO2培养箱中培养24h。换液，加入药物溶液，每孔20μL，培养48h。将MTT加入96孔板中，每孔20μL，继续培养4h。去除上清液，加入DMSO，每孔150μL，避光于摇床振摇5min。用酶标仪测定570nm处每孔吸光度，计算细胞生长抑制率。部分实验结果如表1所示。
细胞增殖抑制率＝(阴性对照组OD值—药物组OD值)*100％/阴性对照组OD值
表1为本发明化合物对肿瘤细胞增殖的抑制率％(10μmol/L)
由实验数据可知Ⅰ1—Ⅰ3、Ⅱ1—Ⅱ6对于HepG2、A549、SW480肿瘤细胞的抑制率明显高于阳性对照药物ADR及SAHA；Ⅱ1—Ⅱ6对于MCF7肿瘤细胞的抑制率弱于ADR及SAHA，Ⅰ1—Ⅰ3对MCF7的抑制作用稍优于ADR；Ⅱ4对于U87抑制作用低于ADR外，其余化合物都优于阳性对照药物ADR；Ⅰ1—Ⅰ2、Ⅱ1—Ⅱ3、Ⅱ5与SAHA相当对于U87都具有较好的抑制作用，Ⅰ3、Ⅱ6稍弱于SAHA。
(2)一氧化氮供体型HDAC抑制剂对组蛋白去乙酰化酶活性的测定：
按照艾美捷科技有限公司提供的HDAC组蛋白去乙酰化酶抑制剂药物筛选试剂盒的说明，进行HDAC酶活性测定。将制备的化合物稀释成1.0μM浓度，Vorinostat(SAHA)作为抑制HDAC活性的阳性对照药。Blank组:BufferII和底物在37℃下孵育1h后加入预先配置好的含TSA的DevelopII中，在37℃继续孵育10min后，在(360nmV460nm)测定荧光强度，即得空白荧光值。100％荧光值:先将BufferII与HDACs混合5min，加入Substrate在37℃反应1h后加入预先配置好的含TSA的DevelopII中，37℃孵育10min，在(360nmV460nm)测定荧光强度，即得100％荧光值。药物组:不同浓度的抑制剂与HDACs混合预先孵育5min，然后加入Substrate在37℃下反应1h后加入预先配置好的含TSA的DevelopII在37℃下再孵育10min，在(360nmV460nm)测定荧光强度，即得不同浓度化合物荧光值。Hela细胞核提取物作为常规检测环境。部分实验数据见表2.
抑制率(％)＝[(100％荧光平均值‐药物组平均荧光值)/(100％荧光平均值‐Blank组平均荧光值)]*100.
表2为本发明化合物1.0μM时对HDAC活性的抑制率数据
由实验数据可知所制备化合物在1.0μM时对组蛋白去乙酰化酶活性抑制作用皆相当或者优于阳性对照SAHA。
具体实施方式：
为进一步阐述本发明，下面给出一系列具体例子，如下所述例子完全为例证性的，仅用于对本发明具体描述，不应当理解为对本发明的限制。本发明所用试剂购自于国药集团，纯度＞95％。
实施例1
4‐羧甲氧基‐3‐苯磺酰基‐2‐氧‐1,2,5‐噁二唑(2a)
将0.15mL(3mmol)乙醇酸和0.92g(2.5mmol)3,4‐二苯磺酰基‐2‐氧‐1,2,5‐噁二唑溶解于10mLTHF中，滴入0.5mL30％NaOH,室温搅拌反应4小时，反应结束后将反应液倒入20mL水中，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，水‐甲醇重结晶得到白色固体0.48g，收率65％；
4‐(2‐氧代‐2‐(四氢‐2H‐吡喃‐2‐基氧氨基)乙氧基)‐3‐苯磺酰基‐2‐氧‐1,2,5‐噁二唑(3a)
将2a(0.45g,1.1mmol)溶解于含有1.5g(1.3mmol)O‐(四氢‐2H‐吡喃‐2‐基)氧胺的50mL无水吡啶溶液中，于85℃，EDCI/DMAP催化缩合下反应3h，反应结束后将混合物倾入冰水，乙酸乙酯萃取(3×30mL)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，获得粗产物0.20g,收率44％；
4‐(2‐羟基氨基‐2‐氧代乙氧基)‐3‐苯磺酰基‐2‐氧‐1，2，5‐噁二唑(Ⅰ1)
将粗产物真空干燥，和盐酸羟胺一起溶解于干燥二氯甲烷溶液中，滴加1mLCF3COOH，室温搅拌2小时，减压去除溶剂，缓慢加入含有2mL三乙胺的CH2Cl2溶液，柱色谱纯化(MeOH/CH2Cl2＝1:8)，获得目标化合物(Ⅰ1)，产率83％。
1HNMR(DMSO‐d6,300MHz):δ2.0(s,1H,‐OH),4.63(s,2H,‐OCH2),7.60‐7.62(t,J＝7.4Hz,2H,‐ArH),7.71‐7.75(t,J＝7.4Hz,1H,‐ArH),8.00‐8.02(d,J＝7.5Hz,2H,‐ArH),8.05(s,1H,‐NH)。
ESI‐MS：316[M+H]+。
实施例2
4‐羧乙氧基‐3‐苯磺酰基‐2‐氧‐1,2,5‐噁二唑(2b)
参照实施例1中2a的制备方法，由丙醇酸制得白色固体2b；
4‐(3‐氧代‐3‐(四氢‐2H‐吡喃‐2‐基氧氨基)丙氧基)‐3‐苯磺酰基‐2‐氧‐1,2,5‐噁二唑(3b)
参照实施例1中3a的制备方法，由2b制得白色固体3b；
4‐(3‐羟基氨基‐3‐氧代丙氧基)‐3‐苯磺酰基‐2‐氧‐1，2，5‐噁二唑(Ⅰ2)
参照Ⅰ1的制备方法，由3b制得白色固体Ⅰ2，产率82％。
1HNMR(DMSO‐d6,300MHz):δ2.05(s,1H,‐OH),2.48‐2.55(t,J＝3.0Hz,2H,‐CH2CO),4.23(t,J＝3.0Hz,2H,‐OCH2),7.60‐7.62(t,J＝7.5Hz,2H,‐ArH),7.72‐7.75(t,J＝7.6Hz,1H,‐ArH),8.02‐8.04(d,J＝7.6Hz,2H,‐ArH),8.01(s,1H,‐NH).
ESI‐MS：330[M+H]+
实施例3
4‐羧丙氧基‐3‐苯磺酰基‐2‐氧‐1,2,5‐噁二唑(2c)
参照实施例1中2a的制备方法，由丁醇酸制得白色固体2c；
4‐(4‐氧代‐4‐(四氢‐2H‐吡喃‐2‐基氧氨基)丁氧基)‐3‐苯磺酰基‐2‐氧‐1,2,5‐噁二唑(3c)
参照实施例1中3a的制备方法，由2c制得白色固体3c；
4‐(2‐羟基氨基‐2‐氧代丁氧基)‐3‐苯磺酰基‐2‐氧‐1，2，5‐噁二唑(Ⅰ3)
参照Ⅰ1的制备方法，由3c制得白色固体Ⅰ3，产率89％。
1HNMR(DMSO‐d6,300MHz):δ2.03(s,1H,‐OH),2.08‐2.12(m,2H,‐CH2CH 2),2.35‐2.38(t,2H,‐CH2CO),4.03‐4.06(t,J＝3.5Hz,2H,‐CH 2CH2),7.58‐7.62(t,J＝7.6Hz,2H,‐ArH),7.72‐7.76(t,J＝7.6Hz,1H,‐ArH),8.04‐8.06(d,J＝7.7Hz,2H,‐ArH),8.02(s,1H,‐NH).
ESI‐MS：344[M+H]+
实施例4
4‐(2‐氨基乙氧基)‐3‐苯磺酰基‐2‐氧‐1,2,5‐噁二唑(2a)
将0.71mL(10mmol)乙醇胺和1.1g(3.0mmol)3,4‐二苯磺酰基‐2‐氧‐1,2,5‐噁二唑溶解于10mLTHF中，滴入0.5mL30％NaOH,室温搅拌反应3h，反应结束后将反应液倒入20mL水中，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，水‐甲醇重结晶得到白色固体0.64g，产率75％；
(E)‐4‐(2‐((4‐(3‐甲氧基‐3‐氧代‐1‐丙烯基)苯氧基)羰基氨基)乙氧基)‐3‐苯磺酰基‐2‐氧‐1,2,5‐噁二唑(3a)
将2a(0.55g,2.0mmol)及双(三氯甲基)碳酸酯0.6g(2.0mmol)溶解于30mL无水哌啶‐吡啶溶液中，加入4‐羟基苯丙烯酸甲酯，于0℃反应2h，反应结束后将混合物倾入冰水，乙酸乙酯萃取(3×30mL)，有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，获得粗产物3a0.62g，产率65％；
(E)‐4‐(2‐((4‐(3‐羟基氨基‐3‐氧代‐1‐丙烯基)苯氧基)羰基氨基)乙氧基)‐3‐苯磺酰基‐2‐氧‐1,2,5‐噁二唑(Ⅱ1)
将粗产物真空干燥，倒入含有羟胺盐酸盐的10mL干燥二氯甲烷溶液中，滴入0.5mL30％KOH,室温搅拌反应3小时，反应结束后将反应液倒入20mL冰水中，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩柱色谱纯化(MeOH/CH2Cl2＝1:6)，获得目标化合物Ⅱ1，产率71％。
1HNMR(DMSO‐d6,300MHz):δ2.03(s,1H,‐OH),3.29‐3.32(t,J＝3.0Hz,2H,‐CH2CH 2),4.25‐4.27(t,J＝3.0Hz,2H,‐CH 2CH2),6.87‐6.90(d,J＝16.5Hz,1H,‐CH＝CH),7.36‐7.39(d,J＝16.5Hz,1H,‐CH＝CH),7.25‐7.30(m,2H,‐ArH),7.68‐7.71(m,2H,‐ArH),7.56‐7.62(t,J＝7.6Hz,2H,‐ArH),7.70‐7.74(t,J＝7.6Hz,1H,‐ArH),8.04‐8.06(d,J＝7.4Hz,2H,‐ArH),8.00(s,1H,‐NHOH),8.05(s,1H,‐CH2NH).
ESI‐MS：491[M+H]+.
实施例5
4‐(3‐氨基丙氧基)‐3‐苯磺酰基‐2‐氧‐1,2,5‐噁二唑(2b)
参照实施例4中2a的制备方法，由丙醇胺制得白色固体2b；
(E)‐4‐(3‐((4‐(3‐甲氧基‐3‐氧代‐1‐丙烯基)苯氧基)羰基氨基)丙氧基)‐3‐苯磺酰基‐2‐氧‐1,2,5‐噁二唑(3b)
参照实施例4中3a的制备方法，由2b制得白色固体3b；
(E)‐4‐(3‐((4‐(3‐羟基氨基‐3‐氧代‐1‐丙烯基)苯氧基)羰基氨基)丙氧基)‐3‐苯磺酰基‐2‐氧‐1,2,5‐噁二唑(Ⅱ2)
参照Ⅱ1的制备方法，由3b制得白色固体Ⅱ2，产率69％。
1HNMR(DMSO‐d6,300MHz):δ1.94‐1.98(m,J＝3.5Hz,2H,‐CH2CH 2CH2),2.03(s,1H,‐OH),3.16‐3.19(t,J＝3.2Hz,2H,‐CH 2CH2CH2),4.04‐4.07(t,J＝3.2Hz,2H,‐CH2CH2CH 2),6.87‐6.90(d,J＝16.5Hz,1H,‐CH＝CH),7.36‐7.39(d,J＝16.5Hz,1H,‐CH＝CH),7.25‐7.30(m,2H,‐ArH),7.68‐7.71(m,2H,‐ArH),7.56‐7.62(t,J＝7.6Hz,2H,‐ArH),7.70‐7.74(t,J＝7.6Hz,1H,‐ArH),8.04‐8.06(d,J＝7.4Hz,2H,‐ArH),8.02(s,1H,‐NHOH),8.06(s,1H,‐CH2NH).
ESI‐MS：505[M+H]+.
实施例6
4‐(4‐氨基丁氧基)‐3‐苯磺酰基‐2‐氧‐1,2,5‐噁二唑(2c)
参照实施例4中2a的制备方法，由丁醇胺制得白色固体2c；.
(E)‐4‐(4‐((4‐(3‐甲氧基‐3‐氧代‐1‐丙烯基)苯氧基)羰基氨基)丁氧基)‐3‐苯磺酰基‐2‐氧‐1,2,5‐噁二唑(3c)
参照实施例4中3a的制备方法，由2c制得白色固体3c；
(E)‐4‐(4‐((4‐(3‐羟基氨基‐3‐氧代‐1‐丙烯基)苯氧基)羰基氨基)丁氧基)‐3‐苯磺酰基‐2‐氧‐1,2,5‐噁二唑(Ⅱ3)
参照Ⅱ1的制备方法，由3c制得白色固体Ⅱ3，产率74％。
1HNMR(DMSO‐d6,300MHz):δ1.50‐1.72(m,4H,‐CH2CH 2CH 2CH2),2.03(s,1H,‐OH),3.16‐3.19(t,2H,‐CH 2CH2CH2CH2),4.04‐4.07(t,2H,‐CH2CH2CH2CH 2),6.87‐6.90(d,1H,‐CH＝CH),7.36‐7.39(m,1H,‐CH＝CH),7.25‐7.30(m,2H,‐ArH),7.68‐7.71(m,2H,‐ArH),7.56‐7.62(t,J＝7.6Hz,2H,‐ArH),7.70‐7.74(t,J＝7.6Hz,1H,‐ArH),8.04‐8.06(d,J＝7.4Hz,2H,‐ArH),8.02(s,1H,‐NHOH),8.05(s,1H,‐CH2NH).
ESI‐MS：519[M+H]+.
实施例7
4‐(2‐氨基乙氧基)‐3‐苯磺酰基‐2‐氧‐1,2,5‐噁二唑(2a)
同实施例4中2a的制备方法.
(E)‐4‐(2‐((2‐甲氧基‐4‐(3‐甲氧基‐3‐氧代‐1‐丙烯基)苯氧基)羰基氨基)乙氧基)‐3‐苯磺酰基‐2‐氧‐1,2,5‐噁二唑(3d)
参照实施例4中3a的制备方法，由2a制得白色固体3d；
(E)‐4‐(2‐((4‐(3‐羟基氨基‐3‐氧代‐1‐丙烯基)‐2‐甲氧基苯氧基)羰基氨基)乙氧基)‐3‐苯磺酰基‐2‐氧‐1,2,5‐噁二唑(Ⅱ4)
参照Ⅱ1的制备方法，由3d制得白色固体Ⅱ4，产率68％。
1HNMR(DMSO‐d6,300MHz):δ2.01(s,1H,‐OH),3.31‐3.34(t,2H,‐CH2CH 2),3.82(s,3H,‐OCH3),4.23‐4.27(m,2H,‐CH 2CH2),6.85‐6.89(m,1H,‐CH＝CH),7.35‐7.39(d,1H,‐CH＝CH),7.15‐7.30(m,3H,‐ArH),7.58‐7.62(t,J＝7.6Hz,2H,‐ArH),7.72‐7.76(m,J＝7.6Hz,1H,‐ArH),8.04‐8.06(d,J＝7.6Hz,2H,‐ArH),8.02(s,1H,‐NHOH),8.04(s,1H,‐CH2NH).
ESI‐MS：521[M+H]+.
实施例8
4‐(3‐氨基丙氧基)‐3‐苯磺酰基‐2‐氧‐1,2,5‐噁二唑(2b)
参照实施例4中2a的制备方法，由丙醇胺制得白色固体2b；
(E)‐4‐(3‐((2‐甲氧基‐4‐(3‐甲氧基‐3‐氧代‐1‐丙烯基)苯氧基)羰基氨基)丙氧基)‐3‐苯磺酰基‐2‐氧‐1,2,5‐噁二唑(3e)
参照实施例4中3a的制备方法，由2b制得白色固体3e；
(E)‐4‐(3‐((4‐(3‐羟基氨基‐3‐氧代‐1‐丙烯基)‐2‐甲氧基苯氧基)羰基氨基)丙氧基)‐3‐苯磺酰基‐2‐氧‐1,2,5‐噁二唑(Ⅱ5)
参照Ⅱ1的制备方法，由3e制得白色固体Ⅱ5，产率75％。
1HNMR(DMSO‐d6,300MHz):δ1.95‐1.98(m,2H,‐CH2CH 2CH2),2.03(s,1H,‐OH),3.16‐3.19(t,2H,‐CH 2CH2CH2),3.80(s,3H,‐OCH3),4.05‐4.07(t,2H,‐CH2CH2CH 2),6.87‐6.90(d,J＝16.5Hz,1H,‐CH＝CH),7.36‐7.39(d,J＝16.5Hz,1H,‐CH＝CH),7.25‐7.30(m,2H,‐ArH),7.68‐7.71(m,2H,‐ArH),7.56‐7.62(t,J＝7.6Hz,2H,‐ArH),7.70‐7.74(m,J＝7.6Hz,1H,‐ArH),8.04‐8.06(d,J＝7.6Hz,2H,‐ArH),8.00(s,1H,‐NHOH),8.05(s,1H,‐CH2NH).
ESI‐MS：535[M+H]+.
实施例9
4‐(4‐氨基丁氧基)‐3‐苯磺酰基‐2‐氧‐1,2,5‐噁二唑(2c)
参照实施例4中2a的制备方法，由丁醇胺制得白色固体2c；
(E)‐4‐(4‐((2‐甲氧基‐4‐(3‐甲氧基‐3‐氧代‐1‐丙烯基)苯氧基)羰基氨基)丁氧基)‐3‐苯磺酰基‐2‐氧‐1,2,5‐噁二唑(3f)
参照实施例4中3a的制备方法，由2c制得白色固体3f；
(E)‐4‐(4‐((4‐(3‐羟基氨基‐3‐氧代‐1‐丙烯基)‐2‐甲氧基苯氧基)羰基氨基)丁氧基)‐3‐苯磺酰基‐2‐氧‐1,2,5‐噁二唑(Ⅱ6)
参照Ⅱ1的制备方法，由3f制得白色固体Ⅱ6，产率72％。
1HNMR(DMSO‐d6,300MHz):δ1.50‐1.72(m,4H,‐CH2CH 2CH 2CH2),2.03(s,1H,‐OH),3.16‐3.19(t,2H,‐CH 2CH2CH2CH2),3.84(s,3H,‐OCH3),4.05‐4.07(t,2H,‐CH2CH2CH2CH 2),6.87‐6.90(d,J＝16.5Hz,1H,‐CH＝CH),7.36‐7.39(d,J＝16.5Hz,1H,‐CH＝CH),7.26‐7.31(m,2H,‐ArH),7.68‐7.71(m,2H,‐ArH),7.57‐7.64(t,J＝7.6Hz,2H,‐ArH),7.68‐7.73(t,J＝7.6Hz,1H,‐ArH),8.04‐8.06(d,J＝7.4Hz,2H,‐ArH),8.02(s,1H,‐NHOH),8.06(s,1H,‐CH2NH).
ESI‐MS：549[M+H]+。

Claims (1)

1.一种一氧化氮供体型HDAC抑制剂的制备方法，其特征是：
式(Ⅱ)化合物的制备方法包括如下步骤：
步骤1：在碱性试剂作用下，3,4‐二苯磺酰基‐2‐氧‐1,2,5‐噁二唑与相应的醇胺反应，制备获得2a‐c；其中，n为1‐3，所述碱性试剂为氢氧化钠，溶剂为四氢呋喃，反应温度为室温，反应时间为2‐3小时；
步骤2：2a‐c与3‐R‐4‐羟基苯丙烯酸甲酯在双(三氯甲基)碳酸酯作用下制备获得3a‐f；其中，R＝H或OCH3；
步骤3：在碱性试剂作用下，化合物3a‐f与盐酸羟胺在碱性试剂作用下反应，制备获得目标化合物4a‐f，即式(Ⅱ)化合物，反应温度为室温，反应时间为1‐3小时，所述碱性试剂选自氢氧化钾，溶剂为CH2Cl2。
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