CN1043534C - 高密度纤维素颗粒的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种改进的纤维素色谱载体以及，特别涉及一种本体为球形高密度的纤维素颗粒。本发明还涉及一种制备这些球形高密度纤维素颗粒的方法以及，特别涉及一种在一种液体分散剂和乳化剂形成的稳定的乳浊液中，从高分子量的粘胶形成球形纤维素的方法。

Description

高密度纤维素颗粒的制备方法
本发明涉及一种改进的未交联纤维素色谱载体，特别涉及一种本体为球形的高密度纤维素颗粒的载体。本发明还涉及一种制备此类本体为球形的高密度纤维素颗粒的方法，特别涉及一种在含液体分散剂和乳化剂的稳定的乳浊液中从粘胶制备球形纤维素颗粒的方法。
纤维素和纤维素衍生物已经被用作色谱载体和聚合载体。在色谱学中通常的应用包括：在分析和制备色谱、薄层色谱、离子交换色谱、凝胶色谱中的应用以及用作螯合和亲合吸附剂。另外，纤维素颗粒也可用作药物、化妆品和食品的填料和填充剂。尽管纤维素的天然储量非常丰富而且容易得到，并且有大量的已知的衍生物系列，因而使得纤维素成为一种有吸引力的色谱载体，但它通常却存在几种缺陷，其中最明显的就是机械不稳定性和流动特性差。
纤维素是一种由葡萄糖单体联结形成的天然聚合物。天然纤维素中，相邻的聚合葡萄糖链在一些区域的氢键非常强，而在其他一些区域的氢键则比较弱。氢键相对较强的区域称为“微晶区”，而氢键较弱的区域则称为无定形区。对于色谱应用来说，通常希望限制无定形区，而利用纤维状或微粒状的纤维。此类纤维状和微粒状的物质通常是通过使大量纤维素进行有限的酸性水解来制备的，所述的有限酸性水解优先使链间的无定形区破坏并使微晶区增加。纤维状和微粒状的纤维素组合物通常都称为微晶纤维素。
用于制备微晶纤维素的经典方法往往导致颗粒凝集，这种颗粒聚集物需要经研磨和颗粒分级后才能成为适于色谱用途的物质。而且，单个的微晶纤维素颗粒相对来说，形状不规则而且易碎。这些特性不利于这类物质作为色谱床或色谱柱的载体物质使用。因为微晶纤维素有容易堵塞管路和容易被压紧的倾向。另外，当这些物质受压时将被破坏并产生细粉。这些缺陷可能导致其流动特性不能满足要求以及低的色谱分离效果。
采用交联的小球或球形颗粒形式的纤维素可能会部分克服微晶纤维素色谱载体流动特性差的缺陷。但是，当采用已知方法将纤维素制成小球时，纤维素颗粒的孔隙率和其宽范围的尺寸大小分布将引起所述的小球在用于填充床或填充柱时发生机械破碎。尽管机械稳定性可通过加入交联剂而得到改善。但这些交联剂也许会使载体的成本增加、制备方法复杂化并限制其作为载体应用时的通用性。
进一步地，当将多孔的纤维素颗粒放置于水溶液中时，将产生非常明显的溶胀。溶胀的多孔纤维素小球对洗脱缓冲液和洗脱溶剂中的离子强度的变化很敏感。因此，常用的可溶胀的纤维素载体必须在一特定的较窄的离子强度范围内使用。如果离子强度超出这一特定的范围，溶胀的纤维素颗粒将会被压紧或起皱，而这将导致其流动特性变差，并引起色谱分离效果变差或是根本就没有分离效果。
已知有几种制备球形纤维素颗粒的方法。纤维素小球的一种制备方法是将粘胶经一喷嘴高速挤入一个旋转着的酸性凝集池中。另一种方法是采用表面活性剂在有机溶剂中形成分散液，然后将该分散液倾入到一酸性溶液中以使其凝聚。由这些方法生产的多孔纤维素颗粒的尺寸大小分布易变且不能控制，同时还伴生一些不希望得到的凝聚物、附聚物以及形状不规则及可变形的堆集物。这些问题被认为是由于纤维素的凝聚是在流体力学条件变化的情况下进行的。第三种方法是热法形成纤维素颗粒，该方法是在搅拌着的、粘度相对较低且与水不混溶的液体中加热低分子量的黄原酸纤维素钠盐的水基悬浮液。尽管该方法采用了相对稳定的流体力学环境条件以成球，但是黄原酸纤维素钠盐的热分解将导致形成尺寸大小分布范围宽的多孔颗粒。
因此希望有一种球形高密度纤维素色谱载体，该载体的机械稳定性优异，能在很宽的PH值范围以及很宽的离子强度范围内应用，而且能用一可重复的通用方法很容易地制备，并且由该方法制得的颗粒的大小以及形状均匀。
本发明的一个目的是为了克服如上所述的一个或多个问题。
本发明涉及一种本体为球形的高密度纤维素颗粒的纤维素色谱载体，这里，所述的颗粒的干堆积密度约为0.65至0.85g/ml，每一颗粒的平均直径小于200微米，并且所述的颗粒在水溶液或有机溶液中基本上不溶胀，优选是，所述的纤维素颗粒进一步地应具有以下的特性：ⅰ)在不同的离子强度以及氢键破坏能力的溶液中，包括分别在浓度高达至少3.0M的氯化钾溶液和8M的尿素溶液中，有增强的稳定性；ⅱ)在pH值为3至12的范围内稳定，ⅲ)与水基溶剂及有机溶剂都具有相容性；ⅳ)能被色谱配位体改性；以及ⅴ)当用作柱色谱载体时，具有优异的流通性。
本发明的球形的纤维素颗粒可用由共价键键合的色谱配位体化学改性形成具有高承载率的颗粒。这里，所谓的“承载率”是指单位质量的颗粒上配位体的摩尔数。合适的配位体包括：氨乙基、二乙氨基乙基、表氯醇三乙醇胺、聚乙烯亚胺、甲基聚乙烯亚胺、苄基二乙胺乙基、二乙基-[2-羟丙基]-氨乙基、三乙氨基乙基、硫代丙基、羧甲基、磺酸盐、季铵盐乙基、抗原和抗体。一种特别优选的配位体是聚乙烯亚胺，该配位体使得改性的载体可用作离子交换载体。
本发明还涉及一种制备本体为球形的高密度纤维素颗粒的方法，该方法包括下述步骤：ⅰ)在至少一种乳化剂和一种液体分散剂的存在下，制备工业粘胶的稳定乳浊液，这里，在乳浊液的形成过程中，所述的粘胶的温度不会使其发生热分解；ⅱ)在一定的时间范围内，在静态流体力学条件下连续搅拌使所述的粘胶在无酸存在的条件下凝结或部分再生出纤维素以得到一种大小均匀、可变形的颗粒的分散液，ⅲ)使所述的可变形颗粒的分散液与一种溶剂混合，该溶剂能从所述的乳浊液中部分萃取出所述的液体分散剂，并使所述的可变形颗粒开始部分硬化，以及ⅳ)硬化可变形颗粒，例如，在一酸性醇溶液中通过搅拌使其硬化。形成所述的乳浊液并使其凝结或再生出纤维素的优选温度为30℃以下，更优选的温度是约20℃至30℃。使粘胶部分凝结或再生出纤维素的最佳时间范围优选是在6至18小时之间。合适的液体分散剂室温下的粘度优选是大于100cm2/s。
优选的高粘度的液体分散剂在室温下用标准方法测得的粘度应大于150cm2/s；最优选的液体分散剂是平均分子量约为1200、温度在20至30℃之间的粘度约为160cm2/s的聚丙二醇。
在一酸性醇溶液中搅拌部分硬化的颗粒可使其进一步硬化，优选的酸性醇溶液是含有30％醋酸的乙醇溶液，含有30％丙酸的丙醇溶液，或是含有20％磷酸的乙醇溶液。
本发明的其他目的以及优点可从下面的详细说明中很清楚地看出来，所述的详细说明包括本发明颗粒的说明性的实施例。
图1是直径为25至45微米的球形纤维素颗粒的显微照片(放大500倍)。图2是单个纤维素颗粒机械地切成两半时的显微照片(放大2000倍)。图3也是切成两半的嵌镶在一块聚合物薄膜上的纤维素颗粒的SEM显微照片(放大2000倍)。
本发明涉及一种本体为球形的高密度纤维素颗粒的纤维素色谱载体。本发明的颗粒的干堆积密度为0.65至0.85g/ml，每一颗粒的平均直径小于200微米，而且所述的颗粒在水溶液或有机溶液中基本上不溶胀。
此处所使用的词组“基本上不溶胀”是指：当纤素颗粒与水基或有机溶剂或溶液接触时，其体积并不发生明显的变化。也就是说，本发明的纤维素颗粒被放置到介电常数或极化率不同的各种有机溶剂中时，它们既能防止溶胀又能防止收缩。在非极性溶剂中，例如己烷、甲苯以及苯或极性溶剂中，例如水、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中都不会发生明显的体积变化。另外，能破坏氢键的溶剂，例如8M尿素也不会引起任何体积变化。这一性质与已知的纤维素小球所具有的性质形成鲜明对照，后者在水或其他溶剂中溶胀明显。可以认为，本发明的球形颗粒的体积保持特性是由于该颗粒具有相对较高的密度以及相应的较低的孔隙率。例如，10至25微米的颗粒的干堆积显密度为0.8045g/ml；25至53微米的颗粒显密度为0.7923g/ml；而53至177微米的颗粒的显密度为0.6789g/ml。
如图2和图3所示，本发明的颗粒的孔隙率很低。用SEM放大2000倍进行显微观察，可以看到颗粒基本上为固体。图1和图2所示的显微照片是用JEOL JSM-354型扫描电镜拍摄的。图3所示的显微照片是用JEOL 840型扫描电镜拍摄的。显微照片中所示的纤维素颗粒是先将其嵌镶在一块硝棉胶聚合物薄膜上然后将其切成一半。
所述的纤维素颗粒也可以化学改性成共价键键合的色谱配位体颗粒。合适的配位体包括多种已知的极性或非极性配位中的任意一种。极性配位体可以是阳离子化合物，也可以是阴离子化合物，而非极性配位体可以是非荷电或中性化合物。特别地，共价键键合的聚乙烯亚胺使改性载体可用作离子交换载体。其他一些已知的配位体也可以得到一些适用于亲合色谱，反相色谱以及疏水色谱的载体。合适的配位体可包括：氨乙基、二乙氨基乙基、表氯醇三乙醇胺、聚乙烯亚胺、二乙基-[2-羟丙基]-氨乙基、三乙氨基乙基、硫代丙基、羧甲基、磺酸盐、季铵盐乙基、抗原和抗体。
已知的色谱配位体可利用双官能团分子使其与颗粒的可及表面上的羟基基团发生共价键合，每一个双官能团分子都有两个反应活性部位。已知的任一可与纤维素中的羟基进行反应的双官能团分子都可以被使用。特别优选带两个反应活性部位的联接基团包括表氯醇、苯醌、以及烷基二醇的二环氧甘油醚。在进行这一键合步骤时，联接基团典型地是在适合于使联接分子的一个反应活性部位与纤维素共价键键合的条件下与所述的纤维素颗粒接触。然后使得到的中间体与一种已知的反应活性的色谱配位体接触，该配位体与联接基团的第二反应活性部位键合。合适的反应活性色谱配位体是该领域中熟练技术人员公知的多种配位体中的任意一种。形成离子交换色谱载体的一种优选配位体是一种反应活性的聚乙烯亚胺。
本发明的纤维素颗粒具有几种理想的特性。例如，本发明的纤维素颗粒具有机械稳定性。在各种酸性水溶液或有机溶剂中用强的磁力搅拌5至12小时，颗粒不会发生机械破碎。
所述的纤维素颗粒用于色谱柱时，既使在加压时也是稳定的。球形纤维素颗粒在一定的压力范围内及一定条件下，能保持优异的流动速率。例如，当所述的纤维素颗粒被填充到一柱子中并在由流度计泵提供的中等压力，即在压力至少为8.27×105Pa的条件下持续一段时间后不会发生机械破碎，而且流速不会明显降低或者说压力增加时色谱床的体积不会明显减小。
制备本发明的本体为球形的高密度纤维素颗粒的方法包括以下的步骤：ⅰ)在不使工业粘胶发生热分解的条件下，在一液体分散剂中制备工业粘胶的稳定乳浊液；ⅱ)使纤维素再生以形成可变形的球形颗粒，以及ⅲ)进一步使所述的可变形颗粒硬化。
此处所使用的词组“工业粘胶”是指从纸浆制得的一种水溶液，该溶液含有高分子量的纤维素、氢氧化钠以及硫，硫是用黄原酸基团取代羟基而引入的。合适的工业粘胶可能含有约7.0％的高分子量纤维素，约50％氢氧化钠以及约1.7％的硫。这种粘胶中约20％的羟基可能被黄原酸基团取代。U.S.Patent 4,778,639描述了从木材纸浆制备合适的粘胶的方法。
此处所使用的词组“液体分散剂”指的是一种液体溶剂，该溶剂室温下的粘度优选是大于100cm2/s，更优选地是在20至30℃之间的温度范围内的粘度大于150cm2/g。该溶剂在乳化剂的存在下，能与粘胶形成稳定的乳浊液。此处所使用的词组“稳定的乳浊液”指的是一种粘胶的乳浊液，该乳浊液是利用乳化剂在一种液体分散剂中形成的，以使得该乳浊液在从粘胶再生出纤维素所需要的时间范围内不会发生破乳现象。稳定的乳浊液是重要的，因为这使得从粘胶再生出纤维素的过程可以一种有控制的方式进行。如果再生过程是无控制地进行或者是再生过程中二硫化碳的产生速度太快，则会形成多孔状的产物。另外，如果再生过程中乳浊液发生破乳，随后产生的颗粒可能会丧失其理想的球形状并且可能会形成不希望有的不规则形状的凝集物和附聚物。
经验上的观察结果表明，典型的低粘度溶剂和高分子量粘胶的混合不会形成稳定的乳浊液。例如，乳化剂和粘度相对较低的溶剂如二氯苯、氯仿、氯仿和链烷烃、链烷烃、己烷、环己烷、硅油、矿物油以及甲苯都不能与高分子量的粘胶形成稳定的乳浊液。一般来说，不能产生稳定的乳浊液将会导致大量的不能使用的部分黄原酸盐化的纤维素的块状物、而不是球形纤维素颗粒的产生。
还观察到随着溶剂的粘度增加，乳浊液的稳定性也随着增加。例如，Arcoprime(粘度约为78.5cm2/s)形成一稳定性相对较差的乳浊液，从而得到尺寸大小和形状不规则的颗粒。高粘度溶剂例如聚丙二醇1200(粘度约160cm2/s),Polymeg 650(粘度约650)以及Cargille B型浸渍油(粘度约1250cm2/s)当与乳化剂共同使用时将得到稳定的乳浊液，并进而得到满意的球形颗粒。一种优选的溶剂是聚丙二醇1200。
为了改变乳浊液的稳定性，乳化剂也可进行优化选择。与平均分子量约1200的聚丙二醇共同使用的优选的乳化剂包括：脱水山梨糖单油酸醇酯和吐温-80(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯)和Trylox CO-5。聚丙二醇中，脱水山梨糖醇单油酸酯与吐温-80的重量比优选是75-98％的脱水山梨糖醇单油酸酯和2-25％的吐温-80。聚丙二醇中，脱水山梨糖醇单油酸酯与吐温-80特别优选的重量比分别是80-20％和96.5-3.5％。聚丙二醇中，脱水山梨糖醇单油酸酯与Trylox CO-5的重量比优选是9-30％的脱水山梨糖醇单油酸酯和70-91％的Trylox CO-5。其特别优选的重量比是9.724％的脱水山梨糖醇单油酸酯和90.276％的Trylox CO-5。
可以很容易地用合适的试验来确定一种最优的乳浊液系统，该试验是通过将工业粘胶(0.3ml)加入到一预先已与不同的重量百分数的乳化剂(0.1ml)旋转混匀后的、平均分子量约为1200的聚丙二醇中(1.5ml)而制得一种混合物样品。该混合物样品被旋转混合1分钟，然后将其注入到Wintrobe红血球沉降管中。每种混合物装二根管，然后将此管离心分离5分钟。离心分离后得到仍然呈乳化状的粘胶的量与沉降管中全部流体的体积之比的比值。一般认为，具有最高的乳化粘胶与总流体体积之比值的乳浊液，其乳化剂的浓度是最佳的。通常，乳浊液系统实验必须重复进行而且实验结果必须被平均比。粘胶的温度、室温、或者离心分离的准确时间的细微差别可用早先按所控制的条件选定的最佳浓度来进行校正。
确定一种特定的乳浊液系统的一种方法是目视法实验。该实验是这样进行的，首先，将一滴可见的粘胶乳液放置到一块干净的玻璃片上，而将另一块玻璃片稍微偏置于此滴乳浊液的上面。然后将底部的玻璃片拿起并使其向下倾斜一定的角度，以使得上面一块玻璃片慢慢向下滑动，这样在原来的那块玻璃片上形成一层乳浊液滴层。然后将该块玻璃片垂直放置并干燥。干燥二天后，将该玻璃片放入装有丙酮的科普林缸中约1至或2天以除去残留的溶剂。待该玻璃片上的溶剂除去后，将其放置于一台低功率的显微镜下直接观察，这样便可以观察到在乳浊液形成时乳化粘胶的尺寸大小。
用这些简单的试验，可以千分之一左右的精度水平来确定液体分散剂中乳化剂的重量百分比浓度。为了获得实施本发明的方法的最佳的乳浊液系列，这一准确度是必须优先保证的。
按照本发明，当使用一种工业粘胶来制备纤维素颗粒时，优选是将一种盐溶液加到该粘胶中。由此便得到球形颗粒，而且这些球形颗粒的尺寸比采用同样的方法、但是不往粘胶乳浊液中加盐溶液时获得的球形颗粒的尺寸要小。典型的盐溶液可包括氯化钾溶液。
另一种生产较小的球形颗粒的方法是在形成粘胶乳浊液时增加调合时间。
在无酸存在的条件下，理想的球形的纤维素颗粒的形成还有赖于形成乳浊液时的温度以及粘胶再生出纤维素时所采用的温度。温度高于室温时，随温度的增加，颗粒的尺寸大小分布范围一般随着增加，这种颗粒更容易形成凝集物和块状物，而且它们可能随环境压力的变化而变得更软和更加多孔。优选地，当在大气压下实施本发明的方法时，必须使温度保持在30℃以下；最优选的乳化和再生温度是在20℃至30℃之间。环境压力的增加以及使温度降至20℃以下可能形成孔隙率降低的颗粒；但是，相应地也降低产率增加了再生时间。还观察到当所使用的溶剂是储存于冷藏室中的溶剂时，所述的乳浊液的最终温度比较低，而且调合器冷却池的温度亦低。
再生后获得的颗粒相对较软，而且如果处理不当很易变形。因此，再生的纤维素颗粒优选是被悬浮于一种非极性溶剂中，例如己烷或甲苯中，以萃取出液体分散剂并促使颗粒硬化。颗粒的进一步硬化是在一酸性醇溶液中，例如在30％的醋酸乙醇溶液，30％的丙酸丙醇溶液，或20％的磷酸乙醇溶液中搅拌进行的。所述的颗粒在酸性醇溶液的进一步硬化优选是在-30至30℃的低温范围内进行的。
作为本发明方法的最后一个步骤，使颗粒在温度为-30至30℃的范围内，与逐级梯度加入的二甲亚砜和特丁基甲基醚，二甲亚砜和二乙醚，或是二甲亚砜和丙醇溶液接触可加速颗粒的硬化，温度越高，反应速度越快；温度越低，得到的颗粒形状越规则。
然后将硬化的颗粒洗涤、过滤，并用已知方法干燥即可得到能自由流动的干燥颗粒。
本发明所述的本体为球形的高密度纤维素颗料有各种各样的用途。当所述的纤维素颗粒被一种极性色谱配位体改性后可用于高效薄层色谱吸附剂以分离生物物质，例如核酸、低核苷酸或相应的化合物。同一改性物质可用于一小柱子中作为离子交换吸附剂以提纯生物分子。当所述的纤维素颗粒被一种非极性的色谱配位体改性后，得到的物质可用于固相萃取，例如药品检验的分析过程，或是从水溶液中萃取出难分离的有机物质。本发明所述的纤维素颗粒的异常物理特性还可使这种颗粒以未改性的状态作为化妆品、药物和食品的基料或填充剂而使用。
以下的几个例子描述了本发明的各种具体实例。这些实例仅仅是为了说明本发明而并非对本发明的内容进行限制。
实施例1
200ml、粘度为1250cm2/s的Cargille B型浸渍油与1.064g(表面活性剂的总重量)含80％(重量)的脱水山梨糖醇单油酸酯和20％(重量)的吐温-80(Tween-80)的表面活性剂简单调合并加入到用33.5ml水稀释33.5ml工业粘胶形成的溶液中。采用Hamiton Beach掺合器，在其最高速度下将所述的混合物调合2分钟，在38℃的恒温下加热并以377转/分的速度搅拌过夜。将100ml环己烷加入到反应混合物中；过滤出生成的颗粒并用乙醇洗涤。然后在40％的醋酸乙醇溶液中搅拌所述的颗粒物质。搅拌1小时后，用丙醇-1洗涤所述的颗粒，然后再用如下所述的溶剂混合物浸渍该颗粒，每一种溶剂混合物的浸渍时间最长为1小时。所采用的第一种溶剂是100％的二甲亚砜(DMSO)，随后是下述溶液：75％DMSO/25％特丁基甲基醚(TBME)、50％DMSO/50％TBME、25％DMSO/75％TBME以及100％的TBME。最后一次用TBME洗涤后，小球在一玻璃漏斗中抽滤干燥。干燥过筛后，得到的颗粒大小分布为：53～177微米-90％；25～53微米-10％。
实施例2
将33.5ml工业粘胶加入到33.5水中，搅拌直至获得均匀的粘胶溶液。200ml、粘度为78.9cm2/s的Arcoprime 350与1.064g(表面活性剂的总重量)含80％(重量)的脱水山梨糖醇单油酸酯和20％(重量)的吐温-80(Tween-80)的表面活性剂在一个分离烧瓶中调合10-15秒，并将所述的粘胶溶液加到其中，得到的混合物高速下搅拌调合2分钟，然后转移到一反应容器中并在39℃的恒温下，以400转/分的转速搅拌过夜。按实施例1描述的方式洗涤得到的颗粒并将其浸渍到溶剂混合物中。经干燥过筛后得到的颗粒大小分布结果为：53～177微米-61％；25～53微米-29％；大于177微米-10％。
实施例3
将35ml工业粘胶加入到35ml水中，得到的溶液加入到由200ml MW为1200、粘度为160cm2/s的聚丙二醇1200(PPG)与1.064g(表面活性剂的总重)含80％(重量)的脱水山梨糖醇单油酸酯和20％(重量)的吐温一80的表面活性剂形成的溶液中。该混合物调合30秒，然后停止调合15秒。该同一程序重复四次，以使总的调合时间为2分钟。将该混合物转移到一个反应容器中并在41℃的恒温下、以330转/分的转速搅拌过夜。得到的颗粒21℃时以2500转/分的转速离心分离2分半钟。将液相从颗粒中滗去。滗去液相后的颗粒与已烷一起搅拌并滗去液相。该颗粒再次与己烷混合后搅拌并滗去液相，然后与乙醇混合后搅拌。在一玻璃过滤漏斗中过滤出所述的颗粒，并用30％的醋酸乙醇溶液处理。按实施例1所述的同一方式，将所得到的颗粒浸渍到溶剂混合物中并进行处理，只是用乙醇取代TBME。最后，将所述的颗粒与蒸馏水混合后搅拌，用一玻璃过滤器过滤并空气干燥。硫的钼酸盐定性实验以及硫的元素分析结果都表明无硫存在。干燥过筛得到的颗粒大小分布结果为：53～177微米-97％；25～53微米-3％。
实施例4
将100ml工业粘胶加入到100ml水中，得到的溶液加入到用600ml PPG 1200与1.064g(表面活性剂的总重量)含80％(重量)的脱水山梨糖醇单油酸酯和20％(重量)的吐温-80(Tween-80)的表面活性剂调合后形成的溶液中。按实施例3所述的同一方式进行此实验，只是搅拌过夜时的温度保持在23℃。干燥过筛得到的颗粒大小分布结果为：53～177微米-67％；25～53微米-32％,10～25微米-1％。
实施例5
将550ml PPG 1200与1.064g(表面活性剂的总重量)含80％(重量)的脱水山梨糖醇单油酸酯和20％(重量)的吐温-80(Tween-80)的表面活性剂调合后加入到100ml未稀释的工业粘胶中。随后按实施例3所述的同一方式继续实施该方法，只是反应温度为24℃。干燥过筛得到的颗粒大小分布结果为：53～177微米-97％； 25～83微米-3％。
实施例6
将600ml PPG 1200与1.064g(表面活性剂的总重量)含80％(重量)的脱水山梨糖醇单油酸酯和20％(重量)的吐温-80的表面活性剂调合后加入到100ml未稀释的工业粘胶中。采用一活塞式流化器在高压下使该混合物乳化，随后在一反应器中23℃时，以375转/分的转速搅拌过夜。然后按照实施例3所述的同一方式继续实施该方法。干燥过筛得到的颗粒大小分布结果为：53～177微米-82％；25～53微米-18％。
实施例7
300ml PPG 1200与1.064g(表面活性剂的总重量)含80％(重量)的脱水山梨糖醇单油酸酯和20％(重量)的吐温-80的表面活性剂调合后加入到100ml工业粘胶中。在22℃的恒温下，以500转/分的转速在一反应容器中搅拌该混合物。随后按实施例3中描述的同一方式继续实施该方法。干燥过筛得到的颗粒大小分布为：53～177微米-82％；25～53微米-5％，大于177微米-13％。
实施例8
将600ml PPG 1200与3.18g(表面活性剂的总重量)含80％(重量)的脱水山梨糖醇单油酸酯和20％(重量)的吐温-80的表面活性剂调合后加入到由100.5ml工业粘胶和100.5ml水形成的溶液中。该混合物采用Waring Commercial掺合器在高速下调合4分钟，所述的掺合器装备一个冷却夹套和一根冷却盘管，循环冷却水的温度为-10℃。该混合物在24℃时以200转/分的转速搅拌过夜。然后按实施例3所述的同一方式继续实施该方法。干燥过筛得到的颗粒大小分布为：53～177微米-11％；25～53微米-77％；10～25微米-8％；大于177微米-4％。
实施例9
将600ml PPG 1200与24ml含96.5％(重量)的脱水山梨糖醇单油酸酯和3.5％(重量)的吐温-80的乳化剂调合后加入到200ml未稀释的粘胶中。然后按实施例8所述的同一方式继续实施该方法。干燥过筛得到的颗粒大小分布结果为：53～177微米-72％；25～53微米-28％。
实施例10
将300ml Polymeg 650(聚亚丁基乙二醇醚)与12ml含96.5％(重量)的脱水山梨糖醇单油酸酯和3.5％(重量)的吐温-80的乳化剂调合后加入到100ml未稀释的粘胶中。该混合物采用WaringCommercial掺合器在高速下调合7分钟，所述的掺合器装备有一个冷却夹套和一根冷却盘管，循环冷却水的温度为-10℃。上述混合物继续在24℃条件下，以628转/分的速度搅拌过夜。而后在21℃时，以2500转/分的转速离心分离2.5分钟后，将液体部分滗析除去。将得到的颗粒与丙醇混合后搅拌并滗析除去液相部分，如此处理两次。过滤出颗粒后将其加入到20％的醋酸乙醇溶液中。所述的颗粒用实施例3描述的方法洗涤。干燥过筛得到的颗粒大小分布结果为：53～177微米-98％；25～53微米-2％。
实施例11
将100ml工业粘胶用100ml 1M的氯化钾溶液稀释，然后将得到的溶液加入到由500ml PPG 1200和22ml(表面活性剂的总体积)含95.9％(重量)的脱水山梨糖醇单油酸酯和4.1％(重量)的吐温-80的表面活性剂调合后形成的溶液中。然后按上述实施例8所述的方法形成颗粒。干燥过筛得到的颗粒大小分布结果为：25～53微米-80％；10～25微米-20％。显微观察结果表明在10～25微米大小范围内的颗粒中尺寸大小小于10微米的颗粒占相当大的百分比，但是采用常规的过筛方法不能分离出这些质量小的颗粒。
实施例12
将100ml工业粘胶用5.56克氯化钾在25ml水中形成的氯化钾水溶液稀释，使稀释后的粘胶溶液中钾盐的浓度约为1M。得到的溶液加入到用275ml PPG1200与12ml(表面活性剂的总体积)含95.9％(重量)的脱水山梨糖醇单油酸酯和4.1％(重量)的吐温-80的表面活性剂调合成的溶液中。所述的混合物按实验8所述的同一方式采用Waring Commercial掺合器在6#速度下调合10分钟，随后再在7#速度下调合2分钟，并按如上实施例4所述的方法形成颗粒。干燥过筛得到的颗粒大小分布结果为：25～53微米-78％；10～25微米-22％。与过筛法得到的颗粒大小分布结果形成对照的是，颗粒的显微观察结果表明直径在10～25微米范围内的颗粒中，有许多尺寸大小小于10微米的颗粒，但是采用常规的过筛方法不能分离出这些小质量的颗粒。
实施例13
将120ml工业粘胶加入到由300ml PPG 1200与22ml(表面活性剂的总体积)含9.724％(重量)的脱水山梨糖醇单油酸酯和90.276％(重量)的TryloxCO-5调合成的溶液中，Trylox-5是由Emery公司制备的一种乙氧基化蓖麻油，其中，每摩尔的蓖麻油即含有5摩尔的环氧乙烷。采用Waring Commercial掺合器，按实施例8所述的同一方式在低速下将该混合物总共调合3分钟，并按如上实施例4所述的方法形成颗粒。干燥过筛得到的颗粒大小分布结果为：38～53微米-52％；25～38微米-37％；10～25微米-11％。
实施例14
600ml工业粘胶加入到由1500ml PPG 1200与110ml(表面活性剂的总体积)含30.0％(重量)的脱水山梨糖醇单油酸酯和70.0％(重量)的Trylox CO-5的表面活性剂调合成的溶液中。采用WaringCommercial掺合器，按实施例8所述的同一方式在低速下将该混合物在低速下总共调合3分钟，并按实施例4所述的方法形成颗粒。干燥过筛得到的颗粒大小分布结果为：38～53微米-86％；25～38微米-14％。得到的颗粒主要是单个的球体，也有一些球体簇。
实施例15
将125ml工业粘胶加入到由250ml PPG 1200与15ml(表面活性剂的总体积)含有9.725％(重量)的脱水山梨糖醇单油酸酯和90.275％(重量)的TryloxCO-5调合成的溶液中。采用Waring Commercial掺合器，按照实施例8所述的同一方式在中速下将该混合物总共调合15分钟，并按如上实施例4所描述的方式形成颗粒。干燥过筛得到的颗粒大小分布结果为：38～53微米-11％；25～38微米-82％；10～25微米-7％。
实施例16
采用Ace Michel-Miller公司的技术手册上描述的匀浆法填充技术，将38～53微米的纤维素颗粒填充到一根0.5×0.8cm的Michel-Miller柱子中。采用一流体计量泵使该柱子在约8.27×105Pa的反压下装填。然后在约6.89×105Pa的反压下用溶剂(水或2M KCl溶液)冲洗所述的填料床64小时以上。在一稳定的床体积下，记录到的流速为每小时370ml。所述的纤维素颗粒在显微镜(1000×)下的检验结果表明颗粒没有发生明显的变形。
类似地，将38～53微米的纤维素颗粒干法填充到一根8.5×0.8cm的Michel-Miller柱子中，并使其与一流体计量泵相连，所述的泵在约2.76×105Pa的反压下操作。润湿后，床体积增加了6％。将5升2MKCl溶液流经此柱，在此实验过程中，床体积保持为常数。
实施例17
使20～38微米的纤维素颗粒在水中浸渍2小时，此后将其在一多孔玻璃过滤器上过滤，并在室温下空气干燥过夜。然后称重(2.9917g)。随后使经空气干燥后的颗粒在一真空烘干机中减压(10-3mm Hg)干燥24小时，并再次称重(2.7799g)。由于吸附在颗粒上的水而使其失重约7％。
实施例18
采用苯醌使PEI与纤维素连接
采用苯醌而使聚乙烯亚胺(PEI)与纤维素的连接方式如下。将0.417g纤维素放置于0.1M、pH值为5.4的醋酸盐缓中溶液中1小时然后过滤。将50ml由1.6215g苯醌溶解于60ml乙醇中形成的溶液以及240ml醋酸盐缓冲液加入到纤维素滤液中，并使反应容器缓缓转动1小时。滤出纤维素，用0.5M氯化钠水溶液和醋酸盐缓冲液洗涤，直到洗出液不与碱反应为止。然后将111.3mg PEI18在100ml乙醇中形成的溶液加入到该湿纤维素中。该混合物避光保存并使反应容器缓缓转动过夜。得到的固体用500ml醋酸盐缓冲液、500ml氯化钠、以及500ml甲醇洗涤。将醋酸(20％)-醋酸盐缓冲液加入到该固体中，得到的混合物离心分离、滗去液体然后压滤。这一过程重复四次。对该颗粒进行检测胺的定性试验，试验结果是肯定的，表明PEI与纤维素颗粒发生了共价连接。
实施例19
采用表氯醇使PEI与纤维素连接
采用表氯醇使PEI与纤维素连接的方法如下。用0.1M、pH值为5.4的醋酸盐缓中液使1.0g的纤维素颗粒平衡1小时然后过滤。将5ml硼氢化钠溶液加入到该平衡后的纤维素颗粒的溶液中(所述的硼氨化钠溶液是按如下方法制备的：2.5克硼氢化钠与500ml 2N氢氧化钠溶液混合，然后将该混合物与水以1∶2的比例稀释)。将1.0ml表氯醇加入到所述的混合物中，并使反应容器在60℃时缓缓转动1小时。混合物用60℃的温水洗涤并与4ml PEI18溶液(37mg PEI/ml)混合，反应容器在60℃再缓缓转动30分钟。得到的产物用热盐水洗涤。元素分析结果为：3.03％氮，相当于每克纤维素键合了96.06mg的PEI。
实施例20
采用二环氧甘油醚使PEI与纤维素连接
将1ml含有2mg硼氢化钠的0.6％的氢氧化钠溶液加入到1.0ml 1,4-丁二醇二环氧甘油醚中，该混合物加入到1.0g纤维素中并使反应容器在30℃转动7小时。所述的纤维素用水洗涤并加入4ml含148.78mg PEI18的溶液，反应容器在35℃转动30分钟，产物用80-90℃的温水和1M NaCl/NaOH水溶液洗涤。元素分析结果为：3.60％氮，相当于每克纤维素键合了110.57mg的PEI。

Claims (34)

1．一种本体为球形的高密度纤维素颗粒的制备方法，包括在至少一种乳化剂和一种液体分散剂的存在下形成一种粘胶的稳定乳浊液的步骤，其特征在于
在所述的乳浊液的形成过程中，所述的粘胶的温度不会使所述的粘胶热分解；进一步还包括下述步骤：
无酸存在时，一定的时间范围内，在静态流体力学条件下，经连续搅拌使从所述的粘胶中再生出纤维素，得到一种大小均匀以及可变形的颗粒的分散液；以及
用一种合适的溶剂与所述的可变形的颗粒的分散液混合以部分地从所述的乳浊液中将所述的分散剂萃取出来，其特征在于所述的可变形的颗粒部分硬化。
2．按照权利要求1的方法，其特征在于所述的温度低于30℃。
3．按照权利要求2的方法，其特征在于所述的温度为20至30℃。
4．按照权利要求1的方法，其特征在于所述的分散剂的粘度大于150mm2/s。
5．按照权利要求4的方法，其特征在于所述的分散体是平均分子量为1200、温度在20至30℃时的粘度为160mm2/s的聚丙二醇。
6．按照权利要求1的方法，其特征在于所述的乳浊液是在至少二种乳化剂的存在下形成的。
7．按照权利要求6的方法，其特征在于所述的乳化剂是从由脱水山梨糖醇、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯以及一种乙氧基化蓖麻油组成的一组中选出的中性表面活性剂。
8．按照权利要求1的方法，其特征在于所述的颗粒硬化步骤包括在一酸性醇溶液中搅拌所述的可变形的颗粒。
9．一种本体为球形的高密度纤维素颗粒的制备方法，包括在至少一种乳化剂以及一种液体分散剂的存在下形成一种稳定的粘胶乳浊液的步骤，其特征在于：
在所述的乳浊液的形成过程中保持所述的粘胶的温度在所述的粘胶的热分解温度以下；进一步包括以下的步骤：
在无酸存在的条件下，一定时间范围内，在静态流体力学条件下连续搅拌所述的乳浊液，从所述的粘胶中凝聚或部分再生出纤维素，得到一种可变形的颗粒的分散液；
使所述的颗粒的分散液与一种合适的溶剂混合以从所述的乳浊液中部分萃取出所述的液体分散剂，其特征在于所述的颗粒被硬化。
10．按照权利要求9的方法，其特征在于对所述的颗粒进行进一步的洗涤和干燥步骤以得到干燥的、自由流动的颗粒。
11．按照权利要求9的方法，其特征在于在一种溶剂的溶液中进一步硬化所述的颗粒的步骤。
12．按照权利要求11的方法，其特征在于所述的温度低于30℃。
13．按照权利要求12的方法，其特征在于所述的温度为20至30℃。
14．按照权利要求11的方法，其特征在于所述的液体分散剂在温度为20至30℃时的粘度大于150mm2/s。
15．按照权利要求14的方法，其特征在于所述的液体分散剂是平均分子量为1200、温度在20至30℃的粘度大于150mm2/s的聚丙二醇。
16．按照权利要求11的方法，其特征在于所述的乳浊液是在至少两种乳化剂的存在下形成的。
17．按照权利要求16的方法，其特征在于所述的乳化剂是从由脱水山梨糖醇、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯以及一种乙氧基化蓖麻油组成的一组中选出的中性表面活性剂。
18．按照权利要求11的方法，其特征在于所述的颗粒硬化包括在一酸性醇溶液中搅拌所述的可变形的颗粒。
19．按照权利要求11的方法，进一步包括将一种盐溶液加入到的所述的粘胶乳浊液中。
20．按照权利要求9的方法，其特征在于硬化所述的颗粒以提供一种在至少高达8.27×105Pa的压力下保持稳定的色谱载体的进一步的步骤。
21．按照权利要求9的方法，其特征在于在一种酸性醇溶液中搅拌以使所述的颗粒硬化的进一步的步骤。
22．按照权利要求9的方法，其特征在于所述的颗粒的堆积密度为0.65-0.85g/ml。
23．按照权利要求9的方法，其特征在于使色谱配位体与所述的颗粒共价连接的进一步的步骤。
24．按照权利要求23的方法，其特征在于所述的配位体是极性的。
25．按照权利要求23的方法，其特征在于所述的配位体是非极性的。
26．按照权利要求23的方法，其特征在于所述的配位体包括：氨乙基、二乙氨基乙基、表氯醇三乙醇胺、聚乙烯亚胺、甲基聚乙烯亚胺、苄基二乙胺乙基、二乙基-[2-羟丙基]-氨乙基、三乙氨基乙基、硫代丙基、羧甲基、磺酸盐、季铵盐乙基。
27．按照权利要求9的方法，其特征在于得到的干燥后的颗粒的堆集密度至少为0.8045g/ml。
28．按照权利要求9的方法，其特征在于得到的干燥后的颗粒的堆集密度至少为0.7923g/ml。
29．按照权利要求9的方法，其特征在于得到的干燥后的颗粒的堆集密度至少为0.6789g/ml。
30．按照权利要求9的方法，其特征在于得到的干燥后的颗粒的直径为10至25微米。
31．按照权利要求9的方法，其特征在于得到的干燥后的颗粒的直径为25至53微米。
32．按照权利要求9的方法，其特征在于得到的干燥后的颗粒的直径为53至177微米。
33．按照权利要求9的方法，其特征在于得到的干燥后的颗粒的直径小于10微米。
34．按照权利要求27的方法，其特征在于得到的干燥后的颗粒的直径小于10微米。
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