CS276443B6

CS276443B6 - Spheroidal cellulose particles of high density - production method

Info

Publication number: CS276443B6
Application number: CS903248A
Authority: CS
Inventors: Ioannis Scarpa; Anita M Beavins
Original assignee: Ioannis Scarpa; Anita M Beavins
Priority date: 1989-06-30
Filing date: 1990-06-29
Publication date: 1992-05-13
Also published as: EP0479906B1; AU5957490A; ATE199731T1; CA2063441A1; JPH05500856A; JP3021641B2; DE69033713T2; EP0479906A4; CN1043534C; DK0479906T3; DE69033713D1; EP0479906A1; WO1991000297A1; CN1062739A; CA2063441C

Description

Vynález se týká způsobu výroby v podstatě sférických celulózových částic s vysokou hustotou a zejména způsobu výroby sférických celulózových částic z vysokomolekulárni viskózy ve formě stabilní emulze v kapalném nosiči a emulgačních činidlech. Tímto způsobem se získá zlepšený nezesítovaný celulózový chromatografický nosič, tvořený v podstatě sférickými celulózovými částicemi s vysokou hustotou.

Celulóza a celulózové deriváty již byly použity jako chromatografické nosiče a jako polymerní nosiče. Pokud jde o použití celulózy a celulózových derivátů v chromatografii, potom lze uvést použití těchto látek, zejména při analytické a preparativní sloupcové chromatografii, chromatografii na tenké vrstvě, iontoměnné gelové chromatografii a jakožto chelátové a afinitní sorbenty. Kromě toho mohou být celulózové částice použity jako rozličná plniva a nastavovadla ve farmaceutických, kosmetických a potravinářských produktech.

I když hojný výskyt celulózy v přírodě a její relativně snadná dostupnost, ale i pestré spektrum známých derivátových schémat činí z celulózy přitažlivý chromatografický nosič, má celulóza presto několik nedostatků, které omezují její aplikační možnosti. Nejzávažnější z těchto nedostatků celulózy je její mechanická nestabilita a špatná sypkost.

V současné době je již známo několik způsobů přípravy sférických celulózových částic. Při jedné z těchto známých metod pro přípravu celulózových sférických tělísek se viskóza vytlačuje velikou rychlostí skrze vytlačovaci trysku do kyselé koagulační lázně.

Při jiné metodě přípravy sférických celulózových částic se nejdříve vytvoří disperze viskózy v organickém rozpouštědle obsahujícím povrchově aktivní činidlo a tato disperze se potom nechá zkoagulovat přilitím kyselého roztoku.

Uvedenými postupy se získají porézní celulózové částice proměnlivé a nekontrolovatelné distribuce velikosti částic, přičemž přitom současně dochází k nežádoucí tvorbě agregátů, aglomerátů a konglomerátů nepravidelných tvarů. Předpokládá se, že k těmto nežádoucím jevům dochází v důsledku koagulace celulózy za měnících se hydrodynamických podmínek.

Při třetí známé metodě přípravy sférických celulózových částic se celulózové částice vytvoří zahříváním vodné suspenze nízkomolekulárního xantátu sodného celulózy v míchané, relativně nízkoviskózní s vodou nemísitelné kapalině. I když se v tomto systému používá relativně stálého hydrodynamického prostředí pro tvorbu sférických tělísek, má tepelný rozklad xantátu sodného celulózy za následek tvorbu porézních částic celulózy s relativně širokou distribucí velikosti částic celulózy.

Proto i v současné době existuje poptávka po sférickém celulózovém chromatografickém nosiči s vysokou hustotou, který by měl znamenitou mechanickou stabilitu, který by mohl být použit v širokém rozmezí hodnot pH a iontové síly, a který by mohl být snadno připraven reprodukovatelnou motodou, poskytující sférické částice celulózy s jednotnou velikostí a jednotným sférickým tvarem.

Předmětem vynálezu je způsob výroby v podstatě sférických celulózových částic s vysokou hustotou, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje:

- vytvoření stabilní emulze viskózy v přítomnosti alespoň jednoho emulgačního činidla a kapalného nosiče, přičemž teplota uvedené viskózy v průběhu tvorby uvedené emulze tepelně nerozkládá uvedenou viskózu,

- regeneraci celulózy z uvedené viskózy v nepřítomnosti kyseliny v průběhu určité doby za neustálého míchání a stacionárních hydrodynamických podmínek k získání disperze deformovatelných částic jednotné velikosti,

- uvedení ve styk uvedené disperze deformovatelných částic s rozpouštědlem, schopným způsobit částečnou extrakci uvedeného kapalného nosiče z uvedené emulze a tedy i částečné vytvrzení uvedených deformovatelných částic a

- vytvrzení uvedených deformovatelných částic.

Způsob podle vynálezu je výhodně charakterizován tím, že uvedená teplota je nižší než °C.

CS 276443 Β 6

Způsob podle vynálezu je výhodně charakterizován tím, že uvedená teplota je asi 20 až 30 °C.

Způsob podle vynálezu je výhodně charakterizován tím, že uvedený nosič má viskozitu vyšší než 150 cSt při teplotách asi 20 až 30 °C.

Způsob podle vynálezu je výhodně charakterizován tím, že uvedeným kapalným nosičem je polypropylenglykol mající průměrnou molekulovou hmotnost asi 1 200 a vikozitu asi 160 cSt při teplotách asi 20 až 30 °C.

Způsob podle vynálezu je výhodně charakterizován tím, že uvedená emulze se vytvoří v přítomnosti alespoň dvou emulgačních činidel.

Způsob podle vynálezu je výhodně charakterizován tim, že uvedenými emulgačními činidly jsou neutrální povrchově aktivní látky zvolené ze skupiny zahrnující sorbitonmonooleát, polyoxyethylen/20úsorbitanmonooleát a ethoxylát ricínového oleje.

Způsob podle vynálezu je výhodně charakterizován tím, že uvedené vytvrzení částic se provádí mícháním uvedených deformovatlených částic v kyselém alkoholickém roztoku.

Jak již bylo uvedeno výše, jsou výše popsané nedostatky eliminovány způsobem výroby v podstatě sférických celulózových částic s vysokou hustotou, při kterém se nejdříve vytvoří stabilní emulze technické viskózy v alespoň jednom emulgačním činidle a kapalném nosiči, přičemž při teplotě, při které se uvedená stabilní emulze připravuje, nesmí docházet k tepelnému rozkladu uvedené viskózy. Potom se v průběhu určité doby a v nepřítomnosti kyseliny z uvedené viskózy regeneruje celulóza. Tato regenerace v nepřítomnosti kyseliny se provádí za stálého míchání a za stacionárních hydrodynamických podmínek. Vznikne přitom disperze deformovatelných částic s jednotnou velikostí. Tato disperze se potom kontaktuje s rozpouštědlem, které částečně extrahuje uvedený kapalný nosič z uvedené emulze, což má za následek, že začíná docházet k částečnému vytvrzení deformovatelných částic. Tyto deformovatelné částice se potom vytvrdí.

Výhodnou teplotou pro tvorbu uvedené emulze a regeneraci celulózy je teplota nižší než 30 °C. Obzvláště výhodnou teplotou je v tomto případě teplota asi 20 až 30 °C. Regenerace celulózy z viskózy výhodně probíhá v časovém úseku asi šesti až osmnácti hodin. Výhodným kapalným nosičem je nosič mající při teplotě okolí viskozitu vyšší než asi 100 cSt.

Výhodné vysokovizkozní kapalné nosiče mají viskozitu vyšší než 100 cSt, měřenou standardními technikami při okolní teplotě; nejvýhodnějším kapalným nosičem je polypropylenglykol mající střední molekulovou hmotnost asi 1 200 a viskozitu asi 160 cSt při teplotě asi 20 až 30 °C.

Sférické částice mohou být dále vytvrzeny mícháním částečně vytvrzených částic v kyselém alkoholickém roztoku, obsahujícím s výhodou 30 % kyseliny octové v ethanolu; dalšími výhodnými vytvrzovacími kyselými alkoholickými roztoky jsou roztok obsahující 30 % kyseliny propanoové v propanolu a roztek obsahující 20 % kyseliny fosforečné v ethanolu.

Stručně lze tedy shrnout, že vynález se týká způsobu výroby v podstatě sférických částic celulózy s vysokou hustotou, zahrnujícího tyto stupně: a) vytvoření stabilní emulze technické viskózy v kapalném nosiči bez tepelného rozkladu viskózy; b) regeneraci celulózy za vzniku deformovatelných sférických částic a c) další vytvrzení uvedených deformovatelných částic.

Pod výrazem technická viskoza se rozumí vodný'rotok vytvořený z brečky obsahující vysokomolekulární celulózu, hydroxid sodný a síru, která rezultuje ze substituce hydroxylových skupin xantátovými skupinami. Vhodná viskóza může obsahovat asi 7 ’-s vysokomolekulární celulózy, asi 5 % hydroxidu sodného a asi 1,7 % síry. Tato viskóza může mít asi 20 hydroxylových skupin celulózy substituovaných xantátovými skupinami. Popis způsobu získání vhodné viskózy z dřevné břečky lze nalézt v patentovém spisu US 4 778 639.

CS 276443 Β 6

Pod pojmem kapalný nosič se zde rozumí kapalné rozpouštědlo, které má výhodně viskozitu vyšší než 100 cSt při okolní teplotě, výhodněji vyšší než asi 150 cSt při teplotách asi 20 až 30 °C, a které je schopné vytvořit stabilní emulzi vysokomolekulárni viskózy v přítomnosti emulgačních činidel.

Pod pojmem stabilní emulze se zde rozumí emulze viskózy, vytvořená v kapalném nosiči za použití emulgačních činidel, která nesedimentuje v průběhu časového úseku, nezbytném pro regeneraci celulózy z viskózy. Tato stabilní emulze je výhodná vzhledem k tomu, že regenerace celulózy z viskózy může v tomto případě probíhat regulovaným způsobem. Jestliže totiž uvedená regenerace probíhá nekontrolované nebo jestliže dochází k příliš rychlému uvolňování sirouhlíku, potom to může mít za následek vytvoření velmi porézního produktu. Kromě toho, jestliže v průběhu regenerační periody dochází k sedání emulze, mohou mít vytvořené částice tendenci ztrácet požadovaný sférický tvar a může při tom současně docházet k tvorbě nežádoucích tvarově nepravidelných agregátů a aglomerátů.

Empiricky bylo zjištěno, že při kombinaci nxzkoviskózních rozpouštědel a vysokomolekulární viskózy zpravidla nedochází k vytvoření stabilních emulzí. Tak například emulgační činidla a relativně nizkoviskózní rozpouštědla, jakými jsou například dichlorbenzen, chloroform, směs chloroformu a parafinu, parafín, hexan, cyklohexan, silikonový olej, minerální olej a toluen, jsou nezpůsobilá vytvořit stabilní emulze s vysokomolekulárni viskózou. Obecně taková nezpůsobilost k vytvoření stabilních emulzí vede k tvorbě velkých nepoužitelných hrubek částečně odxantátované celulózy namísto sférických celulózových částic.

Také bylo pozorováno, že s růstem viskozity rozpouštědla roste i stabilita emulze.

Tak například produkt Arcoprime (viskozita asi 78,5 cSt) poskytuje relativně špatnou emulzi a získané částice mají nepravidelnou velikost a nepravidelný tvar. Vysokoviskózní rozpouštědla, jako například polypropylenglykol 1 200 (viskzita asi 160 cSt), Polymeg 650 (viskozita asi 650 cSt) a imerzní olej Cargille typ B (viskozita asi 1 250 cSt) poskytují stabilní emulze v případě, že jsou použity ve spojení s emulgačními činidly; tato rozpouštědla také poskytují uspokojivé sférické částice. Výhodným rozpouštědlem je polypropylenglykol 1 200.

Stabilita uvedených emulzí může být optimalizována emulgačními činidly. Výhodnými emulgačními činidly, použitými v kombinaci s polypropylenglykolem, jsou emulgační činidla mající střední molekulovou hmotnost asi 1 200 a zahrnují sorbitanmonooleát a Tween-80 (polyoxyethylen/20/sorbxtanmonooleát) a Trylox CO-5. Výhodný hmotnostní obsahový poměr sorbitanmonooleátu k Tween-80 v polypropylenglykolu je asi 75 až 98 hmot. % sorbitanmonooleátu a 2 až 25 hmot. % Tweenu 80. Obzvláště výhodnými hmotnostními poměry sorbitanmonooleátu k Tweenu-80 v polypropylenglykolu jsou poměry 60 : 20 hmot. % a 96,5 : 3,5 hmot. 't.

Výhodným hmotnostním poměrem sorbitanmonooleátu k Tryloxu C0-5 v polypropylenglykolu je poměr asi 9 až 30 hmot. % sorbitannioooleátu a 70 až 91 hmot. % Tryloxu CO-5. Obzvláště výhodným hmotnostním poměrem je v tomto případě poměr 9,724 hmot. % sorbitanmonooleátu a 90,276 hmot. % Tryloxu C0-5.

Vhodným testem pro stanovení optimálního emulzního systému může být test, který se snadno provede následujícím způsobem: připraví se vzorková směs přidáním technické viskózy (-0,3 ml) k polyethylengiykolu, mající střední molekulovou hmotnost asi 1 200 (15 ml), přičemž tento polyethylcnglykol byl předběžně prumísen s měnícími se procentovými obsahy onm 1gátorú (0,1 ml). Takto získaná vzorková směs se potom promísí po dobu jedné minuty, potom su nalije do Wintrobe-ovy erythrocytové sedimentační kyvety. pro každou směs se použijí dvě kyvety. Kyvety se potom odstreďují po dobu 5 minut. Po ukončení odstřeďování se pro každou kyvetu stanoví poměr množství ještě emulgované viskózy k celkovému množství kapaliny v sedimentační kyvetě. Tato množství jsou vyjádřena objemově. Optimální obsah emulgátoru potom obsahuje ta emulze, která má nejvyšší obsahový poměr viskózy, která ještě zůstala emulgována po odstředění, k celkovému objemu kapaliny v sedimentační kyvetě.

Jak již bylo naznačeno, provádí se test s každým vzorkem dvakrát a ze získaných vzorků se potom bere průměr.

CS 276443 Β 6

Další metoda stanovení stability každého jednotlivého emulzního systému spočívá ve vizuálním testu. Při provádění tohoto testu se na čisté podložní sklíčko nanese kapka viskózové emulze, určené k vizuálnímu pozorování. Přes vršek uvedené kapky se potom umístí další podložní sklíčko v mírně přesazené poloze. Dolní podložní sklíčko se potom otočí do vertikální polohy a vrchní sklíčko se ponechá zvolna sklouznout po dolním podložním sklíčku, čímž se vytvoří na spodním podložním sklíčku vrstva kapiček emulze. Toto spodní podložní sklíčko se potom ponechá uschnout ve vrtikální poloze. Po dvoudenním sušení se toto podložní sklíčko umístí do exsikátorové nádoby naplněné acetonem na dobu jednoho až dvou dnů za účelem odstranění zbývajícího rozpouštědla. Po odstranění rozpouštědla se spodní podložní sklíčko přímo pozoruje při malém zvětšení pod mikroskopem, čímž se vizálně vyhodnotí velikost emulgované viskózy v okamžiku tvroby emulze.

Za použití výše uvedených jednoduchých testů je možné stanovit hmotnostní procentický obsah emulgačniho činidla v kapalném nosiči na asi jednu tisícinu procenta. Tento obsah je výhodným obsahem emulgačniho činidla k získáni optimálního emulzního systému pro provádění způsobu podle vynálezu.

V případě, že se k tvorbě celulózových částic podle vynálezu použije vysokomolekulární technické viskózy, potom je výhodné přidat k viskóze solný roztok. Získají se rezultující sférické částice a tyto sférické částice jsou menší než částice, které se získají jinak stejným způsobem, avšak bez přidání solného roztoku k viskózové emulzi. Obvyklými použitelnými solnými roztoky jsou vodné roztoky chloridu draselného.

Jiná metoda pro přípravu menších sférických částic spočívá v tom, že se prodlouží doba směšování při přípravě viskózové emulze.

Tvorba požadovaných sférických celulózových částic v nepřítomnosti kyseliny je také závislá na teplotě použité při přípravě emulze a teplotě, při které se celulóza regeneruje z viskózy. Při zvýšených teplotách se dosáhne i vyšší distribuce velikosti částic a tyto částice mají také větší tendenci k tvorbě agregátů a hrudek. Při provádění způsobu podle vynálezu se s výhodou teplota udržuje pod 30 °C; nejvýhodnějši emulgační a regenerační teploty leží v rozmzí mezi asi 20 a 30 °C.

Částice získané po regeneraci jsou relativně měkké a mohou být v případě neadekvátní manipulace snadno deformovány. Proto jsou regenerované celulozové částice s výhodou suspendovány v nepolárním rozpouštědle, jakým je například hexan nebo toluen za účelem extrakce kapalného nosiče a započetí vytvrzování částic. Další vytvrzování částic se potom provádí mícháním částic v kyselém alkoholickém roztoku, jakým je například 30¾ roztok kyseliny octové v ethanolu, 30% roztok kyseliny propanooové v propanolu nebo 20% roztok kyseliny fosforečné v ethanolu. Ve finálním stupni způsobu podle vynálezu se částice s výhodou uvedou ve styk s odstupňovanými gradienty dimethylsulfoxidu a t-butylmethyletheru, dimethylsulfoxidu a diethyletheru nebo dimethylsulfoxidu a propanolu ve formě roztoku.

V podstatě sférické celulozové částice s vysokou hustotou, získané způsobem podle vynálezu, jsou použitelné při mnoha průmyslových aplikacích. V případě, že se celulozové částice modifikují polárním chromatografickým ligandem, mohou být použity jako chromatografický sorbent při tlakové sloupcové chromatografii nebo při chromatografii na tenké vrstvě k oddělení biologických materiálů·, jakými jsou například nukleové kyseliny nebo oligonukleotidy. Stejně modifikovaný materiál může být použit jako iontoměnný sorbent pro malé sloupce k čištění biomolekul.

V případě, že jsou celulozové částice modifikovány nepolárním chromatografickým ligandem, mohou být použity při extrakcích do pevné fáze, které se používají při analytickém testování léků nebo při extrakcích obtížně odstranitelných organických materiálů z vodných roztoků. Pokud jsou získané sférické celulozové částice nemodifikovány, potom je možné tyto částice vzhledem k jejich vynikajícím fyzikálním vlastnostem použít jako plniva nebo nastavovací činidla v kosmetických, farmaceutických nebo potravinářských produktech.

CS 276443 Β 6

Uvedené celulózové částice mohou být také chemicky modifikovány tak, že se na ně naváží chromatografické ligandy kovalentní vazbou. Vhodnými ligandy v tomto případě jsou li bovolné známé polární nebo nepolární ligandy. Polární ligandy mohou být bu3 kationtové, nebo aniontové sloučeniny a nepolárními ligandy mohou být nenabité nebo neutrální sloučeniny. Zejména celulózové částice kovalentně vázané s polyethyleniminy mohou být použity jako iontoměnné nosiče. Jiné známé ligandy mohou zase poskytnout vhodné nosiče pro afinit ní a hydrofobní chromatografii nebo chromatografii s reverzní fází.

Vhodné ligandy mohou zahrnovat aminoethyl, diethylaminoethyl, epichlorhydrin, triethanolamin, polyethylenimin, methylpolyethylenimin, benzyldiethylaminethyl, diethyl(2-hy droxypropyl)aminoethyl, triethylaminoethyl, sulfopropyl, karboxymethyl, sulfonát, kvartér ní amoniumethyl, antigeny a protilátky.

Známé chromatografické ligandy mohou být kovalentně vázané na hydroxylové skupiny na přístupných površích celulózových částic za použití dvoufunkčních spojovacích molekul, které mají dvě reaktivní polohy spojené s každou molekulou. Přitom mohou být použity l'ibivolné dvoufunkční spojovací molekuly, o kterých je známo, že reagují s hydroxylovými skupinami celulózy. Zejména vhodnými spojovacími skupinami se dvěmi reaktivními polohami jsou epichlorhydrin, benzochinon a diglycidylethery alkandiolů.

Při provádění tohoto spojovacího stupně se spojovací skupina zpravidla uvede ve styk s celulózovými částicemi za podmínek, při kterých dojde ke spojení kovalentní vazbou celulózy s jednou reaktivní polohou spojovací molekuly. Rezultující meziprodukt se potom uvede ve styk se známým rekativním chromatografickým ligandem, který se připojí ke druhé reaktivní poloze spojovací skupiny. Vhodnými reaktivními chromatografickými ligandy jsou ligandy, které se k tomuto účelu běžně používají. Výhodným ligandem pro přípravu iontoměnného chromatografického nosiče je reaktivní polyethylenimin.

V podstatě sférické celulózové částice získané způsobem podle vynálezu mají několik žádoucích vlastností. Tak například tyto celulózové částice jsou mechanicky stabilní.

Ani při intenzivním míchání magnetickým míchadlem v rozličných organických rozpouštědlech nebo ve vodných kyselých roztocích po dobu pěti až dvaceti hodin nedochází k žádnému rozpadu těchto částic.

Celulózové částice získané způsobem podle vynálezu jsou také odolné vůči zvýšenému tlaku, jaký panuje v chromatografických sloupcích. Tyto sférické celulózové částice také umožňují dosažení mimořádných průtokových rychlostí v širokém rozmezí tlakových podmínek. Tak například, jsou-li tyto celulózové částice naplněny do chromatografické kolony a vystaveny středním tlakovým podmínkám, zajištěným kapalinovým měrným čerpadlem, potom zde nedochází k žádnému mechanickému opotřebení a rozpadu částic až do tlaku alespoň 0,84 MPa po delší časovou periodu, přičemž zde také nedochází k pozorovatlenému snížení průtoku chromatografickou kolonou nebo objemu chromatografického lože při zvýšení tlaku.

V následující části popisu bude vynález blíže popsán s odkazy na příklady provedení, které mají pouze ilustrativní charakter a vlastní rozsah vynálezu nikterak neomezuji.

Příklad 1

Imerzní olej Cargille typ B (120 ml, viskozita 1 250 cSt) se krátce promísí s 80 hmot. % sorbitanmonooleátu a 20 hmot. % Tweenu-80 (celková hmotnost povrchově aktivních činicel: 1,064 g a získaná směs se přidá k roztoku technické viskozy (33,5 ml) ve vodě (33,5 ml). Tato směs se potom míchá za použití nejvyšší rychlosti míchadla typu Hamilton Beach po dobu dvou minut, zahřívá na konstantní teplotu 38 °C a míchá potom přes noc při rychlosti míchadla 377 otáček za minutu. K reakční směsi se potom přidá cyklohexan (100 ml); rezultující částice se odfiltrují a promyjí ethanolem.

Oddělené částice se potom míchají ve 40% roztoku kyseliny octové v ethanolu. Po jedn hodinovém míchání se částice promyjí 1-propanolem a potom namočí do směsí níže popsaných rozpouštědel na dobu jedné hodiny pro každou rozpouštědlovou směs. Prvním použitým rozCS 276443 Β 6 pouštědlem je 100% dimethylsulfoxid a potom se použijí: roztok obsahující 75 % dimethylsulfoxidu a 25 % t-butylmethylesteru, roztok obsahující 50 % dimethylsulfoxidu a 50 % t-butylmethyletheru a roztok obsahující 25 % dimethylsulfoxidu a 75 % t-butylmethyletheru. Nakonec se použije 100% t-butylmethylether. Po posledním promytí t-butylmethyletherem se částice vysuší odsátím na skleněné filtrační nálevce.

Po prosetí za sucha byla zjištěna následující distribuce velikosti celulózových částic:

% částic s velikostí 53 až 177 mikrometrů, % částic s velikostí 25 až 53 mikrometrů.

Příklad 2

Technická viskóza (33,5 ml) se přidá do vody (33,5 ml) a směs se míchá až do vzniku homogenního viskózového roztoku. V separátní bance se Arcoprime 350 (200 ml, viskozita 78,9 cSt) promisí po dobu 10 až 15 sekund s 80 hmot. % sorbitanmonooleátu a 20 hmot. % Tweenu-80 (celková hmotnost povrchově aktivních činidel: 1,064 g) a k takto získané směsi se potom přidá viskózový roztok získaný výše uvedeným způsobem. Rezultující směs se míchá vysokou rychlostí po dobu dvou minut, potom převede do reakční nádoby a míchá přes noc při konstantní teplotě 39 °C při rychlosti míchadla 400 otáček za minutu.

Rezultující částice se potom promyji a namáčí ve směsích rozpouštědel stejným způsobem, jaký byl popsán v přikladu 1.

Po prosetí za sucha byla zjištěna následující distribuce velikosti částic celulózy:

% částic s celikostí 53 až 177 mikrometrů, % částic s velikostí 25 až 53 mikrometrů a % částic s velikostí větší než 177 mikrometrů.

Přiklad 3

Technická viskóza (35 ml) se přidá k vodě (35 ml) a rezaltující roztok se potom přidá k polypropylenglykolu 1 200 (200 ml, molekulová hmotnost 1 200, viskozita l«60 cSt), který byl předběžně smíšen s 80 hmot. % sorbitanmonooleátu a 20 hmot. % Tweenu-80'(celková hmotnost povrchově aktivních činidel: 1,064 g). Tato směs byla potom míchána po dobu 30 sekund, potom bylo míšení na dobu 15 sekund zastaveno a stejná sekvence byla potom opakována čtyřikrát k dosažení celkové doby míšení dvou minut. Směs byla potom převedena do reakční nádoby a míchána přes noc při konstantní teplotě 41 °C při rychlosti otáčení míchadla 330 otáček za minutu. Resultující částice byly potom odstřeďovány při teplotě 21 °C po dobu dvou a půl minuty při rychlosti otáčení 2 500 otáček za minutu. Kapalná fáze byla od částic oddělena dekantací a oddělené částice byly míchány v hexanu a hexan byl potom také dekantován. Částice byly znovu míchány v.hexanu, který byl potom zase dekantován, potom byly částice míchány s ethanolem.

Částice byly potom odfiltrovány na skleněné filtrační nálevce a uvedeny do styku s 30% roztokem kyseliny octové v ethanolu. Rezultující částice byly dále namočeny ve směsích rozpouštědel a dále zpracovány stejně jako v příkladě 1 s výjimkou, že ethanol byl nahražen t-butylmethyletherem. Nakonec byly částice míchány v destilované vodě, odfiltrovány na skleněné filtrační nálevce a vysušeny na vzduchu. Kvalitativní molybdenanový test na přítomnot síry, stejně jako elementární analýza na síru poskytly negativní výsledky.

Po prosetí za sucha byla zjištěna následující distribuce velikosti částic:

% částic s velikostí 53 až 177 mekrometrů, % částic s velikostí 25 až 53 mikrometrů.

CS 276443 B 6

Příklad 4

Technická viskóza byla přidána v množství 100 ml do vody (100 ml) a takto získaný roztok byl přidán k polypropylenglykolu 1 200 (600 ml), který byl předběžně smíšen s 80 hmot.

% sorbitanmonooleátu a 20 hmot. % Tweenu-80 (celková hmotnost povrchově aktivních činidel: 1,064 g). Dále se postupuje stejně jako v příkladu 3 s výjimkou, že reakčni teplota byla při míchání přes noc udržována na 23 °C.

°-i částic s velikostí 53 až 177 mikrometrů, % částic s velikostí 25 až 53 mikrometrů a % částic s velikostí 10-25 mikrometrů.

Příklad 5

Polypropylenglykol 1 200 (550 ml) se promísí s 80 hmot. % sorbitanmonooleátu a 20 hmot. % Tweenu-80 (celková hmotnost povrchově aktivních činidel: 1,064 g a tato směs se přidá k technické viskóze (100 ml, neředěná). Dále se postupuje stejně jako v příkladu 3 s výjimkou, že reakčni teplota činí 24 °C.

% částic s velikostí 53 až 177 mikrometrů a % částic s velikostí 25 až 53 mikrometrů.

Příklad 6

Polypropylenglykol 1 200 (600 ml) byl smíšen s 80 hmot. % sorbitanomonooleátu a 20 hmot. % Tweenu-80 (celková hmotnost povrchově aktivních látek: 1,064 g a takto získaná směs byla potom přidána k technické viskóze (100 ml, neředěná). Tato směs byla potom převedena na emulzi za vysokého tlaku při použití čeřícího zařízení pístového typu a míchána v reakčni nádobě přes noc při teplotě 23 °C a při rychlosti míchadla 375 otáček za minutu. Dále bylo postupováno jako v příkladu 3.

Příklad 7

Polypropylenglykol 1 200 (300 ml) byl smíšen s 30 hmot. % sorbitanmonooleátu a 20 hmot. % Tweenu-00 (celková hmotnost povrchově aktivních činidel: 1,064 g a takto získaná směs byla potom přidána k technické viskóze (100 ml). Získaná směs se potom míchá v reakční nádobě při rychlosti míchadla 500 otáček za minutu a teplotě 22 °C. Dále se postupuje stejným způsobem jáko v příkladu 3.

’-í částic s velikostí 53 až 177 mikrometrů, % částic s velikostí 25 až 53 mikrometrů a % částic s velikostí větší než 177 mikrometrů.

Příklad 0

Polypropylengylkol 1 200 (600 ml) byl smíšen s 80 hmot. % sorbitanmonooleátu a 20 hmot. % Tween-80 (celková hmotnost povrchově aktivních látek: 3,10 g;a tato směs byla potom přidána k roztoku technické viskózy (100,5 ml) a vody (100,5 ml). Směs byla potom míchána za použití Waringova komerčního směšovače, vybaveného chladicím pláštěm a chladicím hadem (teplota cirkulující vody: -10 °C) po dobu čtyř minut a vysokou rychlostí.

Dále byla směs míchána přes noc při rychlosti otáčení míchadla 200 otáček za minutu a teplotě 24 °C. Dále se postupovalo stejně jako v příkladu 3.

CS 276443 Β 6

% částic s velikostí 53 až 177 mikrometrů, % částic s velikostí 25 až 53 mikrometrů, ¾ částic s velikostí 10 až 25 mikrometrů a % částic s velikostí větší než 177 mikrometrů.

Příklad 9

Polypropylenglykol 1 200 (600 ml) byl smíšen s emulgačním činidlem (24 ml, 96;5 hmot. % sorbitanmonooleátu a 3,5 hmot. % Tweenu-80) a přidán k neředěné viskóze (200 ml). Dále se postupovalo jako v příkladu 8.

Příklad 10

Polymeg 650 (pólytetramethylenetherglykol, 300 ml) byl smíšen s emulgačním činidlem (12 ml, 96,5 hmot. % sorbitanmonooleátu a 3,5 hmot. % Tweenu-80) a tato směs byla potom přidána k neředěné viskóze (100 ml). Tato směs byla potom míšena za použití Waringova komerčního směšovaěe, vybaveného chladicím pláštěm a chladicím hadem (teplota cirkulující vody: 10 °C) po dobu 7 minut při vysoké rychlosti. Směs se potom ještě míchá přes noc při teplotě 24 °C a rychlosti otáčení míchadla 628 otáček za minutu. Po odstřeďování při rychlosti 2 500 otáček za minutu po dobu 2,5 minut a při teplotě 21 °C, byla kapalná fáze dekantována jako odpad. Získané částice byly potom dvakrát míchány v propanolu a odděleny dekantaci. Rezultující částice byly potom zfiltrovány a přidány k roztoku obsahujícímu 20 % kyseliny fosforečné v ethanolu. Částice potom byly vysušeny stejně jako v příkladu 3.

Příklad 11

Technická viskóza (X00 ml) byla zředěna roztokem 1M chloridu draselného (100 ml) a rezultující roztok byl přidán k polypropylenglykolu 1 200 (500 ml), který byl předběžně smíšen s 95,9 hmot. % sorbitanmonooleátu a 4,1 hmot. % Tweenu-80 (celkový objem povrchově aktivních činidel: 22 ml). Tvorba částic byla provedena postupem podle příkladu 4.

% částic s velikostí 25 až 53 mikrometrů 20 % částic s velikostí 10 až 25 mikrometrů.

Mikroskopickým zkoumáním částic bylo zj procentický obsah částic v rozmezí 10 až 25 ještě menší než 10 mikrometrů. Malá hmotnost použití konvenčních sít.

Příklad 12

Technická viskóza (100 ml) byla zředěna chloridu draselného v 25 ml vody) k dosažení toku asi 1 M. Rezultující roztok byl potom p který byl předběžně smíšen s 95,9 hmot. % so (celkový objem povrchově aktivních činidel: ním směšovači po dobu 10 minut při rychlosti stejným způsobem jako v příkadu 4, přičemž i stěno, že tyto částice obsahují mnohem větší likrometrů, přičemž hodně částic má velikost těchto částic však brání jejich oddělení za t

vodným roztokem chloridu draselného (5,56 g koncentrace soli ve zředěném viskózovém rozidán k polypropylenglykolu 1 200 (275 ml), bitanmonooleátu a 4,1 hmot. % Tweenu-80 2 ml). Směs byla míšena ve Waringově komerč6 a potom ještě 2 minuty při rychlosti 7 tvorba částic byla provedena postupem, poCS 276443 Β 6 psaným v příkladu 4.

% částic s velikostí 25-53 mikrometrů a % částic s velikosti 10-25 mikrometrů.

Při mikroskopickém zkoumání částic bylo zjištěno, že částice obsahují mnohem větší obsah částic s velikostí v rozmezí 10 až 25 mikrometrů, přičemž hodně částic bylo dokonce menších než 10 mikrometrů, ale nízká hmotnost těchto částic brání jejich oddělení na konvenčních sítech.

Příklad 13

Technická viskóza (120 ml) se přidá k roztoku polypropylenglykolu 1 200 (300 ml) obsahujícímu 9,724 hmot. % sorbitanmonooleátu a 90,276 hmot. % Tryloxu C0-5 (celkový objem povrchově aktivních činidel: 22 ml; Trylox CO-5 je vyráběn firmou Emery a je tvořen ethoxylátem ricínového oleje, obsahujícím 5 molů ethylenoxidu na mol ricínového oleje). Tato směs se mísí po celkovou dobu 3 minut při nízké rychosti za použití Waringova komerčního směšovače stejným způsobem jako v příkladu 4, přičemž také tvorba částic se provádí stejně jako v příkladu 4.

Po prosetí za sucha byla sjištěna následující distribuce velikosti částic:

52	'i	částic	s	velikostí	38	až	53	'mikrometrů,
37	0,	částic	s	velikostí	25	až	38	mikrometrů a
11	0. Ί1	částic	s	velikostí	10	až	25	mikrometrů.

Příklad 14

Technická viskóza (600 ml) byla přidána k roztoku polypropylenglykolu 1 200 (1 500 ml), obsahujícímu 30 hmot. % sorbitanmonooleátu a 70 hmot. % Tryloxu CO-5 (celkový objem povrchově aktivních činidel: 110 ml). Tato směs byla míšena po celkovou dobu 3 minut při nízké rychlosti za použití Waringova komerčního směšovače stejně jako v příkladu 4, přičemž také tvorba částic byla provedena postupem, popsaným v příkladu 4. /

Po prosetí za sucha byla zjištěna následující distribuce velikostí částic:

% částic s velikostí 38 až 53 mikrometrů, % částic s velikostí 25 až 38 mikrometrů.

Částice byly převážně tvořeny individuálními kuličkami, i když zde bylo možné nalézti také aglomeráty těchto kuliček.

Příklad 15

Technická viskóza (125 ml) byla přidána k roztoku polypropylenglykolu 1 200 (250 ml), obsahujícímu 0,725 hmot. % sorbi tanmonooleá-tu a 90,275 hmot. % Tryloxu CO-5 (celkový objem povrchově aktivních činidel: 15 ml). Tato směs byla míšena po celkovou dobu 15 minut při střední rychlosti za použití Waringova komerčního směšovače stejně jako v příkladu 4, přičemž i tvorba částic byla provedena postupem, popsaným v příkladu 4.

Po prosetí za sucha byla zjištěna následující distribuce částic:

°-í částic s velikostí 38 až 53 mikrometrů, % částic s velikostí 25 až 38 mikrometrů a % částic s velikostí 10 až 25 mikrometrů.

Příklad 16

Celulozové částice (38 až 53 mikrometrů) se uloží do Michel-Millerovy kolonky o velikosti 8,5 x 0,0 cm za použití techniky řídké kaše,popsané v Ace Michel-Millerové brožuře. Kolona se plní při sacím tlaku asi 0,84 MPa za použití kapalinového měrného čerpadla. Potom se skrze lože částic čerpá rozpouštědlo (voda nebo 2M roztok chloridu draselného při

CS 276443 B 6 zpětném tlaku asi 0,7 MPa po dobu 64 hodin. Při stabilním objemu lože byla zjištěna průtoková rychlost 370 ml rozpouštědla za minutu. Zkoumání celulózových částic pod mikroskopem (100 x) prokázalo žádnou viditelnou deformaci celulózových částic.

Při obdobném testu byly celulózové částice (38 až 53 mikrometrů) za sucha uloženy do Michel-Millerovy kolony, která byla potom připojena ke kapalinovému měrnému čerpadlu, provozovanému při sacím tlaku asi 0,28 mPa. Objem lože částic po namočení vzroste asi o 6 %. Skrze kolonu bylo potom vedeno 5 litrů 2 M roztoku chloridu draselného. V průběhu další části testu již objem lože zůstal konstantní.

Příklad 17

Celulózové částice (20 až 38 mikrometrů) se nechaly namočením nasáknout vodou. Částice byly ve vodě namočeny po dobu dvou hodin. Potom byly zfiltrovány na filtrační nálevce se skleněnou fritou a ponechány na vzduchu přes noc při pokojové teplotě za účelem vyschnutí. Po vysušení byly zváženy (2,9917 g). Takto předsušené částice celulózy byly potom dosuseny ve vakuovém exsikátoru za sníženého tlaku po dobu 24 hodin. Dosušení bylo provedeno za tlaku 0,13 Pa. Po dosušení byly částice celulózy opětovně zváženy (konečná hmotnost 2,7799 g). Úbytek hmotnosti, zapříčiněný odstraněním vody adsorbované na částicích, činil asi 7 -i.

Příklad 18

Připojeni polyethyleniminu k celulóze pomocí benzochinonu

Polyethylenimin se připojí k celulóze za použití benzochinonu následujícím způsobem. Celulóza (0,4117 g) se uvede do kontaktu s acetátovým pufrem (0,1 M, pH 5,4) po dobu jedné hodiny, potom se rezultující směs zfiltruje. Padesát mililitrů roztoku, připraveného rozpuštěním benzochinonu (1,6215 g) ve směsi ethanolu (60 ml) a acetátového pufru (240 ml), se přidá k uvedené celulóze a reakční nádoba se mírně otáčí po dobu jedné hodiny. Celulóza se potom odfiltruje a promyje 0,5 M roztokem chloridu sodného a acetátového pufru až do nepřítomnosti bazické reakce.

K mokré celulóze se potom přidá roztok polyethyleniminu (111,3 mg) v .ethanolu (100 ml). Směs se chrání před světlem a reakční nádoba se pomalu otáčí přes noc. Rezultující pevný produkt se promyje acetátovým pufrem (500 ml), chloridem sodným (500 ml) a methanolem (500 ml). K pevnému produktu se potom přidá 20% roztok kyseliny octové v acetátovém pufru, směs se promísí, odstředí, supernatant se dekantuje a pevný podíl se vysuší na savém papíru. Tato posloupnost se opakuje čtyřikrát.

Rezultující částice se potom kvantitativně testují na přítomnost aminů, přičemž výsledky testu jsou pozitivní, což ukazuje na připojení polyethyleniminu k celulózovým částicím kovalentní vazbou.

Příklad 19

Připojení polyethyleniminu k celulóze pomocí epichlorhydrinu

Polyethylenimin byl připojen k celulóze za použití epichlorhydrinu následujícím způsobem. Celulózové částice (1,0 g) byly uvedeny do rovnováhy s acetátovým pufrem (0,1 M, pH 5,4) po dobu jedné hodiny, potom byly odfiltrovány. K takto vyváženým celulózovým částicím byl potom přidán roztok borohydridu sodného (5 ml, připravený smíšením hydroxidu sodného (500 ml, 21!) a borohydridu sodného (2,5 g) a zředěním této směsi vodou v poměru 1 : 2). Ke směsi byl potom přidán epichlorhydrin (1,0 ml) a reakční nádoba sc zvolna otáčela při teplotě 60 °C po dobu jedné hodiny. Směs byla potom promyta teplou vodou (60 °C) a smíšena s roztokem polyethyleniminu (4 ml, 37 mg polyethyleniminu/ml) a reakční nádoba se otáčela po dalších 30 minut při teplotě 60 °C. Produkt byl potom promyt horkou solankou.

Elementární analýza; 3,03 % dusíku, což odpovídá 96,06 mg polyethyleniminu vázaného na 1,0 g celulózy.

CS 276443 B 6

Příklad 20

Připojení polyethyleniminu k celulóze pomocí diglycidyletheru

K 1,4-butandioldiglycidyletheru (1,0 ml) byl přidán roztok borohydridu sodného (1 ml, hydroxid sodný (0,6 M) s obsahem borohydridu, 2 mg). Takto získaná směs byla potom přidána k celulóze (1,0 g) a reakčni nádoba byla otáčena po dobu sedmi hodin při teplotě 30 °C. Celulóza byla potom promyta vodou a přidána k roztoku (4 ml) obsahujícímu polyethylenimin (140,78 mg). Reakčni nádoba byla otáčena při teplotě 35 °C po dobu 30 minut a produkt byl potom promyt teplou vodou (80 až 90 °C) a vodným roztokem chloridu sodného a hydroxidu sodného (1M).

Elementární analýza: 3,60 % dusíku, což odpovídá 110,57 mg polyethyleniminu vázaného na 1 gram celulózy.

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

1. Způsob výrob y v podstatě sférických celulózových částic s vysokou hustotou, vyznačující ,se tím, že zahrnuje vytvoření stabilní emulze viskózy v přítomnosti alespoň jednoho emulgačního činidla a kapalného nosiče, přičemž teplota uvedené viskózy v průběhu tvorby uvedené emulze tepelně nerozkládá uvedenou viskózu, regeneraci celulózy z uvedené viskózy v nepřítomnosti kyseliny v průběhu určité doby za neustálého míchání a stacionárních hydrodynamických podmínek k získání disperze deformovatelných částic jednotné velikosti, uvedení ve styk uvedené disperze deformovatelných částic s rozpouštědlem, schopným způsobit částečnou extrakci uvedeného kapalného nosiče z uvedené emulze a tedy i částečné vytvrzení uvedených deformovatelných částic a vytvrzení uvedených deformovatelných částic.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že uvedená teplota je nižší než 30 °C.
3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že uvedená teplota je asi 20 až 30 °C.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že uvedený kapalný nosič má viskozitu vyšší než 150 cSt při teplotách asi 20 až 30 °C.
5. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že uvedeným kapalným nosičem je polypropylenglykol mající průměrnou molekulovou hmotnost asi 1 200 a viskozitu asi 160 cSt při teplotách asi 20 až 30 °C.
6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že uvedená emulze se vytvoří v přítomnosti alespoň dvou emulgančích činidel.
7. Způsob podle bodu 6, vyznačující se tím, že uvedenými emulgačními činidly jsou neutrální povrchově aktivní látky zvolené ze skupiny zahrnující sorbitanmonooleát, polyoxyothylen/20/sorbitanmonooloát a ethoxylát ricínového oleje.

Q. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že uvedené vytvrzení částic se provádí mícháním uvedených deformovatelných částic v kyselém alkoholickém roztoku.