CN104352506A - 一种兽用长效土霉素注射液及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明属于兽药领域，具体为一种兽用长效土霉素注射液及其制备工艺。本发明中的土霉素注射液每1000ml中是由以下原辅料配制而成的：土霉素50～300g，有机混合溶媒300～800ml，抗氧化剂2～10g，螯合剂4～30g，pH调节剂10～50ml，其余为注射用水。本发明制备的长效土霉素注射液稳定，有效期达两年，且成本低，适合工业化大批量生产。

Description

一种兽用长效土霉素注射液及其制备工艺

技术领域

本发明属于兽药领域，具体为一种兽用长效土霉素注射液及其制备工艺。

背景技术

土霉素又名氧四环素，为广谱抗生素，兽医临床上用于立克次氏体、衣原体、附红细胞体、葡萄球菌、溶血性链球菌、大肠杆菌、沙门氏菌、巴氏杆菌、布氏杆菌等感染的治疗。土霉素作为畜禽动物使用最广泛的抗生素，通常被添加于饲料中或制成注射液，土霉素注射液目前市场需求量大，可以用于保健，但目前生产的土霉素注射液存在性能不稳定，易氧化变质、沉淀、失效，析晶等，国外进口的注射液则生产成本较高，如果农户使用量过大，则会增加生产成本。因此，特别需要一种有效的，能克服以上缺陷的国内土霉素注射液研制上市。

发明内容

本发明的目的是提供一种工艺简单，操作性强、质量稳定性高、生产成本低廉的兽用长效土霉素注射液。

本发明的另一目的是提供一种兽用长效土霉素注射液的制备工艺。

本发明的具体技术方案为：

一种兽用长效土霉素注射液，该注射液包括以下组分：每1000ml中含有土霉素50～300g，有机混合溶媒300～800ml，抗氧化剂2～10g，螯合剂4～50g，pH调节剂10～60ml，其余为注射用水。

所述有机混合溶媒包括α-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、丙二醇、N,N-二甲基乙酰胺中的任意一种或几种的混合物；所述的抗氧化剂为甲醛合次硫酸钠；所述的螯合剂为氧化镁或六水氯化镁；所述的pH调节剂为乙醇胺。

一种兽用长效土霉素注射液制备工艺，该工艺包括以下步骤：先取适量注射用水，向其中加入甲醛合次硫酸钠，搅拌溶解，再加入有机混合溶媒，搅拌均匀，再加入氧化镁，搅拌并加热至55～60℃，然后加入土霉素搅拌成混悬液，加注射用水至接近刻度，保温55～60℃搅拌30分钟，再边缓慢加入50％乙醇胺(滴加前配制)调节pH至8.7左右，然后保温55～60℃搅拌60分钟；用50％乙醇胺调节pH8.7-8.9，搅拌均匀，待检验合格后，无菌过滤，充氮气灌封，包装，在阴暗处保存。

传统的土霉素注射液中，通常直接采用土霉素或盐酸土霉素做原料，而本申请中仅采用土霉素做原料，土霉素的化学名为6-甲基-4-(二甲氨基)-3,5,6,10,12,12α-六羟基-1,11-二氧代-1,4,4α,5,5α,6,11,12α-八氢-2-并四苯甲酰胺，俗称土霉素碱。

本申请中不用甘油缩甲醛，因为不用该试剂即能满足药物稳定性的要求，因此出于节约药物成本考虑，所以弃用该试剂。

本发明的积极效果体现在：

(一)质量稳定，成本低，操作简易，适合工业化大批量生产。

(二)本发明是利用络合剂与不溶于溶剂的土霉素发生的化学反应——络合作用使土霉素与络合剂生成溶于溶剂的络合物(土霉素-镁离子螯合物)；避免了传统工艺中利用土霉素制注射液方法中，先将其溶于有机碱(乙醇胺)，然后采用土霉素与镁离子络合的步骤，也避免了造成制剂不稳定的因素，使生产出的注射液质量更稳定。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进一步说明，但不限制本发明的范围。

实施例1：

兽用长效土霉素注射液，由以下组分组成，每1000ml包括土霉素50g，α-吡咯烷酮20ml，丙二醇40ml，甲醛合次硫酸钠2g，氧化镁4.5g，pH调节剂8ml，其余为注射用水。

实施例2：

兽用长效土霉素注射液，由以下组分组成，每1000ml包括土霉素100g，N-吡咯烷酮20ml，丙二醇10ml，N,N-二甲基乙酰胺30ml，甲醛合次硫酸钠2g，六水氯化镁40g，pH调节剂32ml，其余为注射用水。

实施例3：

兽用长效土霉素注射液，由以下组分组成，每1000ml包括土霉素200g，N-吡咯烷酮20ml，丙二醇20ml，N,N-二甲基乙酰胺20ml，甲醛合次硫酸钠5g，氧化镁17g，pH调节剂40ml，其余为注射用水。

将实施例1-3采用以下制备方法制备注射液：

取适量注射用水，向其中加入甲醛合次硫酸钠，搅拌溶解，再加入有机混合溶媒，搅拌均匀，再加入氧化镁，搅拌并加热至55～60℃，然后加入土霉素搅拌成混悬液，加注射用水至接近刻度，保温55～60℃搅拌30分钟，再边缓慢加入50％乙醇胺(滴加前配制)调节pH至8.7左右，然后保温55～60℃搅拌60分钟；用50％乙醇胺调节pH8.7-8.9，搅拌均匀，待检验合格后，无菌过滤，充氮气灌封，包装，在阴暗处保存。

研究与实验：

1、长期稳定性实验

1.1方法：将制备的三批土霉素注射液(含量分别为5％、10％、20％)放入稳定性试验箱，然后调节培养箱温度和湿度，控制在20±2℃、60±5％，并长期保持以上条件24个月，并于第0、1、2、3、6、9、12、18、24月，按照稳定性重点考察项目检测其含量、色泽、澄明度、pH、不溶性微粒。

1.2试验结果：结果见下表。

表1-1：土霉素注射液(5％)长期稳定试验结果

表1-2：土霉素注射液(10％)长期稳定试验结果

表1-3：土霉素注射液(20％)长期稳定试验结果

1.3结论：利用本发明制备的土霉素注射液质量稳定，有效期可达2年。

2、成本分析

目前，我国兽药土霉素注射液执行的标准是《兽药质量标准》2003年版，该标准采用的有机溶剂是α-吡咯烷酮，因此根据该标准，对比本发明做一个药物成本的分析，见下表。

表2-1土霉素注射液成本比较表

(注：1、单价单位为：元/kg，需求量为：kg；2、α-吡咯烷酮比重：1.120，N-甲基吡咯烷酮比重：1.026，丙二醇比重：1.263，N,N-二甲基乙酰胺比重：0.943；3、其中乙醇胺单价为37元/1000ml，需求量单位为ml)

由上表可见，本发明的方法制备的土霉素注射液有机溶媒选择混合溶媒，比质量标准方法选择单纯的α-吡咯烷酮做溶剂的成本低10元/1000ml左右，5％、10％和20％土霉素注射液质量标准方法比本发明的方法分别高约31.5％、27.2％和16.0％，因此本发明的方法制备土霉素注射液成本低，利于市场推广，可降低养殖业用药成本。

对比例：

1、处方：

兽用长效土霉素注射液，由以下组分组成，每1000ml包括土霉素200g，N-吡咯烷酮20ml，丙二醇20ml，N,N-二甲基乙酰胺20ml，甲醛合次硫酸钠5g，氧化镁17g，pH调节剂40ml，其余为注射用水。

2、制备工艺

2.1本发明制备工艺：

取适量注射用水，向其中加入甲醛合次硫酸钠，搅拌溶解，再加入有机混合溶媒，搅拌均匀，再加入氧化镁，搅拌并加热至55～60℃，然后加入土霉素搅拌成混悬液，加注射用水至接近刻度，保温55～60℃搅拌30分钟，再边缓慢加入50％乙醇胺(滴加前配制)调节pH至8.7左右，然后保温55～60℃搅拌60分钟；用50％乙醇胺调节pH值为8.7-8.9，搅拌均匀，待检验合格后，无菌过滤，充氮气灌封，包装，在阴暗处保存。

2.2其它制备工艺：

取适量注射用水，向其中加入硫代硫酸钠，搅拌溶解，再加入有机混合溶媒，搅拌均匀，加入土霉素搅拌成混悬液，缓慢加入50％乙醇胺(滴加前配制)使土霉素溶解，再加入氧化镁搅拌30分钟，加注射用水至接近刻度，用50％乙醇胺调节pH8.7-8.9，搅拌均匀，待检验合格后，无菌过滤，充氮气灌封，包装，在阴暗处保存。

3、对比方法：

通过温湿加速试验(温度为(40±2)℃，湿度为(75±5)％)条件下放置6个月，对样品的澄明度、外观色泽、不溶性微粒、pH和土霉素的含量进行考察。

4、实验结果

表：工艺对比实例试验结果

注：“-”表示为测定，因有析出现象，故不再测定含量。

5、结论

由此可见，由本发明制备的土霉素注射液稳定，澄清、不变色、不结晶、不析出、含量稳定。

Claims (6)

1.一种兽用长效土霉素注射液，其特征在于：每1000ml注射液包括如下组分：土霉素50～300g，有机混合溶媒300～800ml，抗氧化剂2～10g，螯合剂4～50g， pH调节剂10～60ml，其余为注射用水。

2.如权利要求1所述的兽用长效土霉素注射液，其特征在于：所述有机混合溶媒为α-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、丙二醇、N,N-二甲基乙酰胺中的任意一种或几种的混合物。

3.如权利要求1所述的兽用长效土霉素注射液，其特征在于：所述的抗氧化剂为甲醛合次硫酸钠。

4.如权利要求1所述的兽用长效土霉素注射液，其特征在于：所述的螯合剂为氧化镁或六水氯化镁。

5.如权利要求1所述的兽用长效土霉素注射液，其特征在于：所述的pH调节剂为乙醇胺。

6.一种如权利要求要求1至权利要求5中任意一项权利要求所述的兽用长效土霉素注射液制备工艺，其特征在于该工艺包括以下步骤：取适量注射用水，向其中加入抗氧化剂，搅拌溶解，再加入有机混合溶媒，搅拌均匀，再加入螯合剂，搅拌并加热至55～60℃，然后加入土霉素搅拌成混悬液，加注射用水至接近刻度，保温55～60℃搅拌30分钟，再边缓慢加入质量百分含量为50%乙醇胺调节pH值至8.7，然后在55～60℃的条件下保温并搅拌60分钟；再用质量百分含量为50%乙醇胺调节pH值为8.7-8.9，搅拌均匀，待检验合格后，无菌过滤，充氮气灌封，包装，在阴暗处保存。